JP6267254B2 - 舌下用アポモルフィン - Google Patents
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Description
本発明のフィルムは、例えば、Listerine(登録商標) PocketPak(登録商標)口内清涼剤を製造するために用いられるフィルムと違わない。PocketPakフィルムでは、用いられるポリマーは、典型的には、プルラン、ペクチン、ローカストビーンガム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴムなどの多糖ベースまたは多糖・糖タンパク質ベースのガムである。これらの同じポリマーを、本発明のフィルムで用いることができる。
本発明の多層フィルムは、塩基性ポリマーから形成されたフィルムを含むことができる。本発明の単位投与剤形で用いることができるポリアミンとしては、アクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、アクリル酸ジメチルアミノプロピル、メタクリル酸ジメチルアミノプロピル、または他の類似のアミノ官能化アクリレートのホモポリマーおよびコポリマー、キトサンまたは実質的に塩基性形態の部分的に加水分解されたキチン、ポリエチレンイミン(polyethyleimine)、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、またはポリビニルアミンのホモポリマーおよびコポリマーが挙げられる。一部の実施形態では、ポリアミンは、Eudragit E100である。
可塑剤、浸透促進剤、香料、保存料、着臭剤、着色剤などを、本発明の単位投与剤形に含めることができる。
本明細書中に記載された医薬製剤は、約1ミクロン〜約10ミクロンの有効粒径を有するアポモルフィン粒子を含有することができる。出発アポモルフィン組成物は、主に結晶性、主に非晶質、またはそれらの混合物であり得、非修飾型アポモルフィンまたはアポモルフィンプロドラッグを含有することができる。
1つのアプローチでは、ミクロン粒子もしくはサブミクロン粒子を取得するために、アポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、またはそれらの塩を粉砕する。粉砕プロセスは、乾式プロセス(例えば、乾式ローラー粉砕プロセス)、または湿式プロセス(すなわち、湿式粉砕)であり得る。湿式粉砕プロセスは、米国特許第4,540,602号、同第5,145,684号、同第6,976,647号および第EPO 498,482号に記載されている(これらの開示内容は、参照により本明細書中に組み入れられる)。つまり、湿式粉砕プロセスは、これらの刊行物に記載されているものなどの液体分散媒体および分散剤または湿潤化剤と組み合わせて実施することができる。有用な液体分散媒体としては、ベニバナ油、エタノール、n-ブタノール、ヘキサン、またはグリコール、とりわけ、公知の有機製薬用賦形剤(米国特許第4,540,602号および同第5,145,684号を参照されたい)から選択される液体が挙げられ、製剤中のアポモルフィンもしくはアポモルフィンプロドラッグの総重量に基づいて、2.0〜70重量%、3〜50重量%、または5〜25重量%の量で存在することができる。
アポモルフィン粒子は、米国特許第5,560,932号および同第5,665,331号(参照により具体的に本明細書中に組み入れられる)に記載されたものと類似の方法を用いて、湿潤化剤または分散剤の存在下での均一核生成および沈殿によっても、調製することができる。そのような方法は、以下のステップを含むことができる:(1)好適な液体媒体中にアポモルフィンまたはアポモルフィンプロドラッグを分散するステップ;(2)ステップ(1)からの混合物を、少なくとも1種の分散剤もしくは湿潤化剤を含有する混合物に添加し、適切な温度で、アポモルフィンまたはアポモルフィンプロドラッグを溶解させるステップ;ならびに(3)適切な貧溶媒を用いてステップ(2)からの配合物を沈殿させるステップ。該方法に続いて、慣用の手段による分散物の透析または濾過および濃縮によって、いずれかの形成された塩の除去(存在する場合)を行なうことができる。一実施形態では、アポモルフィン粒子は、本質的に純粋な形態で存在し、好適な液体分散媒体中に分散している。このアプローチでは、アポモルフィン粒子は、得られる混合物中で分離した相である。有用な分散剤、湿潤化剤、溶媒、および貧溶媒は、実験的に決定することができる。
アポモルフィン粒子はまた、高圧ホモジナイゼーションによっても調製することができる(米国特許第5,510,118号を参照されたい)。このアプローチでは、アポモルフィン粒子を、液体分散媒体中に分散させ、アポモルフィン粒子の粒径を所望の有効平均粒径まで低下させるために、繰り返しホモジナイゼーションに供する。アポモルフィン粒子は、少なくとも1種以上の分散剤または湿潤化剤の存在下で、粒径を低下させることができる。あるいは、磨砕の前後いずれかに、アポモルフィン粒子を、1種以上の分散剤または湿潤化剤と接触させることができる。希釈剤などの他の材料を、粒径低下プロセスの前、その途中、またはその後に、アポモルフィン/分散剤混合物に添加することができる。例えば、未処理のアポモルフィンまたはアポモルフィンプロドラッグを、実質的に不溶性の液体媒体に添加し、プレミックスを形成させることができる(すなわち、約0.1〜60%w/wアポモルフィンまたはアポモルフィンプロドラッグ、および約20〜60%w/w分散剤または湿潤化剤)。プレミックス懸濁液の見かけの粘性は、好ましくは、約1000センチポアズ未満である。続いて、プレミックスをマイクロフルイダイザーに移し、所望の粒径低下が達成されるまで、初めは低圧で、次に最大能力(すなわち、3,000〜30,000psi)で、連続的に循環させることができる。得られるアポモルフィン粒子の分散液を、当技術分野で周知の技術を用いて、本発明の舌下用医薬製剤にスプレーコーティングすることができる。
ナノ化の際の発泡は、製剤化の問題をもたらし、粒径低下に対してマイナスの結果を有する場合がある。例えば、ミル中の高レベルの泡または気泡は、粘性の大幅な上昇を引き起こし、粉砕プロセスを行なえなくする場合がある。非常に低レベルの空気の存在でさえ、粉砕効率を劇的に低下させ、所望の粒径を達成できなくする場合がある。これは、結果として生じるミル中の空気が、粉砕ボールをクッションし、粉砕効率を制限するためである可能性がある。空気はまた、粉砕された成分とのマイクロエマルションを形成する場合があり、これは、正確な用量の送達および口当たりに関して、多数の問題をもたらす。少量のシメチコンの添加は、非常に有効な消泡剤であり、粉砕のばらつきまたは粉砕プロセスへの空気の導入を回避するための特別な操作技術を最小限に抑える。
アポモルフィン粒子は、例えば、アポモルフィン粒子の表面に吸着する1種以上の湿潤化剤および/または分散剤を用いて調製することができる。粒径低下の前、その途中もしくはその後に、アポモルフィン粒子を湿潤化剤および/または分散剤と接触させることができる。一般的に、湿潤化剤および/または分散剤は、以下の2つの分類に分けられる:非イオン性物質およびイオン性物質。最も一般的な非イオン性物質は、結合剤、充填剤、界面活性剤および湿潤化剤として知られるクラスに含まれる賦形剤である。非イオン性表面安定化剤の限定的な例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プラスドン(Plasdone)、ポリビニルアルコール、プルロニック、Tweenおよびポリエチレングリコール(PEG)である。イオン性物質は、典型的には、イオン結合を有する有機分子であり、それにより該分子は製剤中で荷電しており、例えば、長鎖スルホン酸塩などである(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホコハク酸ジオクチルナトリウム)。
本発明の舌下用製剤を用いて治療可能な疾患および症状の代表例は、本明細書中、上記で列挙した通りであり、限定するものではないが、パーキンソン病、性機能障害、ならびに大うつおよび双極性障害などの抑うつ障害が挙げられる。
第一層の作製:
ゼラチンおよびマンニトールを精製水に分散し、十分に混合し(すなわち、真空混合機を用いて)、ホモジナイズする。塩酸アポモルフィンを添加し、混合物を再びホモジナイズして、塩酸アポモルフィンの完全な溶解を確実にする。溶液のpHを約3.0に調整する(すなわち、クエン酸などの好適な酸の添加により)。続いて溶液をシート上に注ぎ、加熱したオーブンで乾燥させる。
エチルセルロース、ポリ(エチレンオキシド)、およびヒドロキシプロピルセルロースを、無水エタノールに溶解する。得られた溶液に、pH改変剤(すなわち、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸鉄、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、およびそれらの混合物)を添加する。あるいは、pH改変剤は、Eudragit E100などのポリアミンであり得る。
エチルセルロース、ポリ(エチレンオキシド)、およびヒドロキシプロピルセルロースを無水エタノールに溶解し、溶液を形成させる。
すべての材料を使用前に脱気し、すべてのステップは窒素雰囲気下で行なう。
第一層の作製:
アポモルフィン(遊離塩基)をアルギン酸と併せて、アポモルフィン-アルギン酸複合体を形成させる。この複合体に、ゼラチン、マンニトール、および精製水を添加する。混合物を十分に混合し(すなわち、真空混合機を用いて)、ホモジナイズする。溶液のpHを約3.0に調整する。続いて溶液をシート上に注ぎ、加熱したオーブンで乾燥させる。
エチルセルロース、ポリ(エチレンオキシド)、およびヒドロキシプロピルセルロースを無水エタノールに溶解する。得られた溶液に、pH改変剤(すなわち、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸鉄、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、およびそれらの混合物)を添加する。あるいは、pH改変剤は、Eudragit E100などのポリアミンであり得る。
ナノ粒子状塩酸アポモルフィンは、本明細書中に記載されたように固体塩酸アポモルフィンを粉砕することにより調製する。
アポモルフィン(遊離塩基)をアルギン酸と併せて、アポモルフィン-アルギン酸複合体を形成させる。
以下の成分を、無酸素環境で200部の2-1水-エタノール溶媒と混合する:40部の塩酸アポモルフィン、5部のクエン酸、7部のMethocel E5、18部のMethocel E50、3部のKlucel JF、6部のスクラロース、3部のPEG400、3部のソルビトール、1部のProsweet G、4部のマルトデキストリンM180、4部のIPC B792、および6部のスペアミント。混合物を、薄いプラスチック裏地上に広げ、乾燥させて、約40μm厚のフィルムを作製する。
以下の成分をブレンドする:40部の塩酸アポモルフィン(10μm(D95)までジェットミル粉砕したもの)、100部のラクトース、100部の微晶性セルロース、5部のリン酸水素二ナトリウム、25部の架橋ポビドン、18部のスクラロース、2部のコロイド状シリカ、5部のミント香料、および5部のステアリン酸マグネシウム。300mgの錠剤を圧縮し、40mgのアポモルフィンを含有する錠剤を得る。
上記の実施例の方法に従って、塩酸アポモルフィンのジェットミル粉末(D95<10μm)を、エタノール-酢酸エチル中のポリエチレングリコール、ポリピロリドン、スクラロース、ソルビトールおよびキシリトールの混合物に添加し、有効成分の均一な分散物を作製する。混合物を薄いプラスチック裏地上に広げ、乾燥させて、約40μm厚のフィルムを作製する。このフィルム剤は、そのまま、または上記の実施例にある中和層と組み合わせて、投与することができる。乾燥前に成分の分散物にジェットミル粉砕した炭酸ナトリウムを添加して、活性な塩酸アポモルフィンと中和剤の両方が単層内で固体物質として分散している単層を作製することも考慮される。
1カップ(240g)の砂糖、1/3カップ(81cc)のライトコーンシロップ、および1カップ強(240ml)の水を混合することにより、キャンディー母材を形成させる。母材混合物を、少なくとも285°Fの温度まで加熱し、その際、砂糖混合物の制御不能な結晶化を防ぐために、200°F超の温度で混合物を撹拌しないように注意する。母材混合物を260°Fまで冷却し、4mlの香料およびティースプーン1/8杯(0.625cc)のクエン酸を添加し、続いて900mgの粉砕アポモルフィンHClおよび1800mgのリン酸水素二ナトリウムを添加する。これらの成分を母材に十分に撹拌混入し、得られた混合物を、固着防止コーティングを噴霧した(例えば、PAMの商品名で知られる固着防止コーティングを噴霧した)型に注ぎ入れる。注入から2分後に、型にスティックを挿入する。望ましくは、アポモルフィンの酸化を最小限に抑えるために、ハードキャンディーロゼンジ錠を不活性雰囲気下で作製する。
以下の成分を、無酸素環境で200部の2-1水-エタノール溶媒と混合する:40部の塩酸アポモルフィン、5部のクエン酸、7部のMethocel E5、18部のMethocel E50、3部のKlucel JF、6部のスクラロース、3部のPEG400、3部のソルビトール、1部のProsweet G、4部のマルトデキストリンM180、4部のIPC B792、および6部のスペアミント。混合物を薄いプラスチック裏地上に広げ、乾燥させて、約40μm厚のフィルムを作製する。
本明細書中で言及したすべての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物または特許出願それぞれが具体的かつ個別に参照により組み入れられることが示されているのと同程度に、参照により本明細書中に組み入れられる。
以下は、本発明の実施形態の一つである。
(1)舌下投与のために製剤化された単位投与剤形の医薬組成物であって、該単位投与剤形が、アポモルフィンの酸付加塩またはアポモルフィンプロドラッグを含む第一部分およびpH中和剤を含む第二部分を有する、上記医薬組成物。
(2)前記単位投与剤形が、ロゼンジ錠、丸剤、錠剤、フィルム剤、またはストリップ剤である、(1)に記載の医薬組成物。
(3)前記pH中和剤が、ポリアミン、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸鉄、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、およびそれらの混合物から選択される、(1)に記載の医薬組成物。
(4)前記単位投与剤形がフィルム剤またはストリップ剤であり、粘膜接着性ポリマーを含む、(1)に記載の医薬組成物。
(5)前記アポモルフィンの酸付加塩またはアポモルフィンプロドラッグが塩酸アポモルフィンである、(1)に記載の医薬組成物。
(6)前記アポモルフィンの酸付加塩またはアポモルフィンプロドラッグが、アニオン性高分子電解質に複合体化したプロトン化アポモルフィンである、(1)に記載の医薬組成物。
(7)前記アニオン性高分子電解質が、アルギネート、カラギーナン、キサンタンガム、ポリアクリレート、およびカルボキシメチルセルロースから選択される、(6)に記載の医薬組成物。
(8)前記医薬組成物がフィルム剤またはストリップ剤であり、前記第一部分が第一層であり、前記第二部分が第二層であり、該第一層が酸性でありかつ前記アポモルフィンの酸付加塩またはアポモルフィンプロドラッグを含み、該第二層が前記pH中和剤を含む、(1)に記載の医薬組成物。
(9)抗酸化剤をさらに含む、(1)に記載の医薬組成物。
(10)前記第一部分がアポモルフィンの酸付加塩またはアポモルフィンプロドラッグの固溶体を含むフィルムであり、前記第二部分が前記単位投与剤形上またはその中の粒子状基剤である、(1)に記載の医薬組成物。
(11)前記粒子状基剤が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、またはそれらの混合物を含む、(10)に記載の医薬組成物。
(12)前記第一部分が、障壁によって前記第二部分から分離している、(1)に記載の医薬組成物。
(13)前記障壁が、フィルムまたはコーティングである、(12)に記載の医薬組成物。
(14)20nm〜10μmの有効粒径を有するアポモルフィン粒子を含む、舌下投与のために製剤化された医薬組成物であって、該アポモルフィン粒子が、アポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、またはそれらの塩を含む、上記医薬組成物。
(15)ロゼンジ錠、丸剤、錠剤、フィルム剤、またはストリップ剤から選択される単位投与剤形である、(14)に記載の医薬組成物。
(16)舌下用ゲル剤である、(14)に記載の医薬組成物。
(17)前記アポモルフィン粒子が、1μm〜10μmの有効粒径を有する、(16)に記載の医薬組成物。
(18)前記アポモルフィン粒子が、2μm〜7μmの有効粒径を有する、(17)に記載の医薬組成物。
(19)前記アポモルフィン粒子が、20nm〜1μmの有効粒径を有する、(16)に記載の医薬組成物。
(20)前記アポモルフィン粒子が、50nm〜700nmの有効粒径を有する、(19)に記載の医薬組成物。
(21)粘膜接着性ポリマーをさらに含む、(14)に記載の医薬組成物。
(22)前記アポモルフィン粒子が、アポモルフィンの酸付加塩またはアポモルフィンプロドラッグを含む、(14)に記載の医薬組成物。
(23)前記アポモルフィン粒子が塩酸アポモルフィンを含む、(22)に記載の医薬組成物。
(24)前記単位投与剤形が、フィルム剤またはストリップ剤であり、粘膜接着性ポリマーを含む、(14)に記載の医薬組成物。
(25)前記医薬組成物が第一層および第二層を含み、該第一層が酸性でありかつ前記アポモルフィン粒子を含み、該第二層がpH中和剤を含む、(24)に記載の医薬組成物。
(26)前記pH中和剤が、ポリアミン、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸鉄、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、およびそれらの混合物から選択される、(25)に記載の医薬組成物。
(27)抗酸化剤をさらに含む、(14)に記載の医薬組成物。
(28)アニオン性高分子電解質に複合体化したプロトン化アポモルフィンまたはアポモルフィンプロドラッグを含む、舌下投与のために製剤化された医薬組成物。
(29)前記アニオン性高分子電解質が、アルギネート、カラギーナン、キサンタンガム、ポリアクリレート、およびカルボキシメチルセルロースから選択される、(28)に記載の医薬組成物。
(30)抗酸化剤をさらに含む、(28)に記載の医薬組成物。
(31)ロゼンジ錠、丸剤、錠剤、フィルム剤、またはストリップ剤から選択される単位投与剤形である、(28)に記載の医薬組成物。
(32)舌下用ゲル剤である、(28)に記載の医薬組成物。
(33)舌下投与のために製剤化された単位投与剤形の医薬組成物であって、該単位投与剤形が2〜50mgのアポモルフィンプロドラッグを含む、上記医薬組成物。
(34)前記単位投与剤形が、その遊離塩基形態で2〜50mgのアポモルフィンプロドラッグを含むロゼンジ錠、丸剤、錠剤、フィルム剤、またはストリップ剤である、(33)に記載の医薬組成物。
(35)前記単位投与剤形が、その遊離塩基形態でアポモルフィンプロドラッグの固溶体を含むロゼンジ錠、丸剤、錠剤、フィルム剤、またはストリップ剤である、(33)に記載の医薬組成物。
(36)2〜40mgのアポモルフィン、アポモルフィンプロドラッグ、またはそれらの酸付加塩を含む単位投与剤形である、(1)〜(35)のいずれかに記載の医薬組成物。
(37)前記単位投与剤形が、pH7の非緩衝水1mL中に入れられた場合に、7.4〜9.1のpHを有する溶液をもたらす、(1)〜(35)のいずれかに記載の医薬組成物。
(38)被験体への舌下投与に続いて、前記単位投与剤形が、5〜15分間以内に少なくとも3ng/mLの平均循環濃度をもたらす、(1)〜(35)のいずれかに記載の医薬組成物。
(39)哺乳動物でのパーキンソン病の治療方法であって、該哺乳動物を治療するのに有効な量の(1)〜(38)のいずれかに記載の医薬組成物の舌下投与を含む、上記方法。
(40)パーキンソン病に罹患した哺乳動物での運動障害を軽減するための方法であって、該運動障害を軽減するのに有効な量の(1)〜(38)のいずれかに記載の医薬組成物の舌下投与を含む、上記方法。
(41)パーキンソン病に罹患した哺乳動物での無動症を軽減するための方法であって、該無動症を軽減するのに有効な量の(1)〜(38)のいずれかに記載の医薬組成物の舌下投与を含む、上記方法。
(42)哺乳動物での性機能障害を治療する方法であって、該哺乳動物を治療するのに有効な量の(1)〜(38)のいずれかに記載の医薬組成物の舌下投与を含む、上記方法。
(43)哺乳動物での抑うつ障害を治療する方法であって、該哺乳動物を治療するのに有効な量の(1)〜(38)のいずれかに記載の医薬組成物の舌下投与を含む、上記方法。
(44)有効量の制吐剤の投与をさらに含む、(37)〜(41)のいずれかに記載の方法。
(45)前記制吐剤が、ニコチン、硫酸ロベリン、ピパマジン、塩酸オキシペンジル、オンダンセトロン、塩酸ブクリジン、塩酸シクリジン、ジメンヒドリナート、スコポラミン、メトピマジン、塩酸ベンザウイナミン(benzauinamine hydrochloride)、および塩酸ジフェニドールから選択される、(44)に記載の方法。
Claims (11)
- 舌下投与のために製剤化された単位投与剤形の医薬組成物であって、該単位投与剤形が、アポモルフィンの酸付加塩を含む第一部分およびpH中和剤を含む第二部分を有するフィルム剤またはストリップ剤であり、モノステアリン酸グリセロールを含む、上記医薬組成物。
- 医薬組成物中のアポモルフィンが延長された安定性を示す、請求項1に記載の医薬組成物。
- 単位投与剤形が抗酸化剤をさらに含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 抗酸化剤が、チオール、スルホキシミン、金属キレート剤、メタ重亜硫酸ナトリウム、ビタミン、フェノール類、ベンゾエート、尿酸、マンノース、没食子酸プロピル、セレニウム、スチルベン類、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 単位投与剤形が、2〜40mgのアポモルフィンの酸付加塩を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- アポモルフィンの酸付加塩が塩酸アポモルフィンである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 第一部分が、アポモルフィンの酸付加塩を含む第一層であり、第二部分が、pH中和剤を含む第二層である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 第一層と第二層との間に配置された第三の層をさらに含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- フィルム剤またはストリップ剤が粘膜接着性ポリマーを含む、請求項7または8に記載の医薬組成物。
- 被験体への舌下投与に続いて、単位投与剤形が、少なくとも3ng/mLのアポモルフィンの平均循環濃度をもたらす、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 被験体におけるパーキンソン病の治療のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、単位投与剤形が舌下投与される上記医薬組成物。
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