JP6254630B2 - Raf及びmek阻害剤に対する耐性を与えるmek1変異 - Google Patents
Raf及びmek阻害剤に対する耐性を与えるmek1変異 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6254630B2 JP6254630B2 JP2016056541A JP2016056541A JP6254630B2 JP 6254630 B2 JP6254630 B2 JP 6254630B2 JP 2016056541 A JP2016056541 A JP 2016056541A JP 2016056541 A JP2016056541 A JP 2016056541A JP 6254630 B2 JP6254630 B2 JP 6254630B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mek1
- protein
- cancer
- compound
- amino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 title claims description 545
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 title claims description 543
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 title claims description 268
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 title claims description 123
- 230000035772 mutation Effects 0.000 title description 221
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 195
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 179
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 claims description 158
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 152
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 132
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 129
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 101
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 92
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 86
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 75
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 74
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 claims description 53
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 claims description 44
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 claims description 44
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 40
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 36
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 36
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 35
- YZDJQTHVDDOVHR-UHFFFAOYSA-N PLX-4720 Chemical group CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(Cl)=CN=C3NC=2)=C1F YZDJQTHVDDOVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 31
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 claims description 30
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 claims description 30
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical group OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 26
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 26
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 18
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 18
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 11
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 8
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 8
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011682 nervous system cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 claims description 7
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 claims description 6
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 claims description 4
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 14
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 181
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 174
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 155
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 155
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 108
- 239000012820 MEK1 Inhibitor Substances 0.000 description 102
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 95
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 66
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 44
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 42
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 39
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 29
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 29
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 27
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 26
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 25
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 23
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 23
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 21
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 21
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 20
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 19
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 18
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 16
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 15
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 15
- 230000004044 response Effects 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 14
- -1 PD334581 Chemical compound 0.000 description 14
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 14
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 14
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 14
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-iodoanilino)-N-(cyclopropylmethoxy)-3,4-difluorobenzamide Chemical group C=1C=C(I)C=C(Cl)C=1NC1=C(F)C(F)=CC=C1C(=O)NOCC1CC1 GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 12
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 12
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 12
- 102200055464 rs113488022 Human genes 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 12
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 11
- YABJJWZLRMPFSI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[[2-[5-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-2-yl]-4-pyridinyl]oxy]-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-benzimidazolamine Chemical compound N=1C2=CC(OC=3C=C(N=CC=3)C=3NC(=CN=3)C(F)(F)F)=CC=C2N(C)C=1NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YABJJWZLRMPFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940125431 BRAF inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 10
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 9
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 9
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 9
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 9
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 9
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 9
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 9
- 101001014196 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 8
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 8
- 239000012707 chemical precursor Substances 0.000 description 8
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 8
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 8
- 102000050156 human MAP2K1 Human genes 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XXSSGBYXSKOLAM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-(2,3-dihydroxypropoxy)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)benzamide Chemical compound OCC(O)CONC(=O)C1=CC(Br)=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F XXSSGBYXSKOLAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 7
- RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N n-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-methoxyphenyl]-1-[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]cyclopropane-1-sulfonamide Chemical compound C1CC1(C[C@H](O)CO)S(=O)(=O)NC=1C(OC)=CC(F)=C(F)C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N 0.000 description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC3=CC=CC=C3C(=O)C=2)=C1N QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 6
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 5
- 101150018665 MAPK3 gene Proteins 0.000 description 5
- 101150065646 MEK1 gene Proteins 0.000 description 5
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 5
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 5
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 101100400993 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MEK1 gene Proteins 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 102100023266 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 4
- 101710146529 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 3
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 3
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 3
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 3
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 3
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108010035563 Chloramphenicol O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000017259 Extragonadal germ cell tumor Diseases 0.000 description 2
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067218 Guanine Nucleotide Exchange Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000016285 Guanine Nucleotide Exchange Factors Human genes 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 108010068342 MAP Kinase Kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 230000005723 MEK inhibition Effects 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 2
- 241001452677 Ogataea methanolica Species 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 2
- 206010067868 Skin mass Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100032929 Son of sevenless homolog 1 Human genes 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 201000006612 cervical squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003935 denaturing gradient gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 238000011331 genomic analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000012175 pyrosequencing Methods 0.000 description 2
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007894 restriction fragment length polymorphism technique Methods 0.000 description 2
- CJBPIZBHRWDBGQ-COSFPPCYSA-N rfa-1 Chemical compound C1([C@H]2N[C@H](CC3(N=C4C=5C6=C7O[C@](C6=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C4N3)C(=O)C=5C(O)=C7C)C)OC)C2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 CJBPIZBHRWDBGQ-COSFPPCYSA-N 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- VVJYUAYZJAKGRQ-BGZDPUMWSA-N 1-[(2r,4r,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)C1 VVJYUAYZJAKGRQ-BGZDPUMWSA-N 0.000 description 1
- KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5-n-[3-(7h-purin-6-yl)pyridin-2-yl]isoquinoline-1,5-diamine Chemical compound N=1C=CC2=C(NC=3C(=CC=CN=3)C=3C=4N=CNC=4N=CN=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=C(Cl)C=C1 KKVYYGGCHJGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZURJLSYSBLSFK-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-2-ylquinazolin-2-amine Chemical class C=12C=CC=CC2=NC(N)=NC=1C1=CC=CC=N1 XZURJLSYSBLSFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- LFTHSVHVSCMOQP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)-4-(4-phenoxyanilino)quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=C1NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LFTHSVHVSCMOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 101150019464 ARAF gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000589158 Agrobacterium Species 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000000132 Alpha tubulin Human genes 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000105975 Antidesma platyphyllum Species 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010073360 Appendix cancer Diseases 0.000 description 1
- 101100225969 Aquifex aeolicus (strain VF5) era gene Proteins 0.000 description 1
- 101100120423 Arabidopsis thaliana FTB gene Proteins 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000011724 DNA Repair Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010076525 DNA Repair Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 102100021807 ER degradation-enhancing alpha-mannosidase-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 1
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033067 Growth factor receptor-bound protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108091009389 Growth factor receptor-bound protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000895701 Homo sapiens ER degradation-enhancing alpha-mannosidase-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- 101000624643 Homo sapiens M-phase inducer phosphatase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000764357 Homo sapiens Protein Tob1 Proteins 0.000 description 1
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 description 1
- 101100078258 Homo sapiens RUNX1T1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000580039 Homo sapiens Ras-specific guanine nucleotide-releasing factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000606537 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase delta Proteins 0.000 description 1
- 101000945093 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000945096 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-5 Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000829171 Hypocrea virens (strain Gv29-8 / FGSC 10586) Effector TSP1 Proteins 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108020005350 Initiator Codon Proteins 0.000 description 1
- 102100025087 Insulin receptor substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710201824 Insulin receptor substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N L-Histidinol Natural products OCC(N)CC1=CN=CN1 ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N L-histidinol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CNC=N1 ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100026299 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710139011 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033610 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710138999 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000004059 Male Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101150024075 Mapk1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100030335 Midkine Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100381978 Mus musculus Braf gene Proteins 0.000 description 1
- 102000010645 MutS Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010038272 MutS Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 1
- 206010050487 Pinealoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033014 Plasma cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 206010057846 Primitive neuroectodermal tumour Diseases 0.000 description 1
- 101710093543 Probable non-specific lipid-transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100026881 Protein Tob1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108010091528 Proto-Oncogene Proteins B-raf Proteins 0.000 description 1
- 102000018471 Proto-Oncogene Proteins B-raf Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710141955 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108020004518 RNA Probes Proteins 0.000 description 1
- 239000003391 RNA probe Substances 0.000 description 1
- 108700040655 RUNX1 Translocation Partner 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100027551 Ras-specific guanine nucleotide-releasing factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039666 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase delta Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102100033536 Ribosomal protein S6 kinase alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710119197 Ribosomal protein S6 kinase alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033644 Ribosomal protein S6 kinase alpha-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100033645 Ribosomal protein S6 kinase alpha-5 Human genes 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 101710146001 Son of sevenless homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 108010035430 X-Box Binding Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038151 X-box-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 101100065508 Zea mays ERA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000014619 adult acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000011184 adult acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 208000021780 appendiceal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000001106 artificial yeast chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 208000018805 childhood acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000011633 childhood acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical group 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000021040 cytoplasmic transport Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000005546 dideoxynucleotide Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 230000037442 genomic alteration Effects 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 201000008822 gestational choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 235000009424 haa Nutrition 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000003175 male breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010907 male breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002991 molded plastic Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000000324 molecular mechanic Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 206010051747 multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001683 neutron diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 208000020668 oropharyngeal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021284 ovarian germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N phenyl-[4-phenyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-3-yl]methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CN=C2C(C(F)(F)F)=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1 VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003113 pineoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000016833 positive regulation of signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000164 protein isolation Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 201000008205 supratentorial primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/5743—Specifically defined cancers of skin, e.g. melanoma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/005—Enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/10—Processes for the isolation, preparation or purification of DNA or RNA
- C12N15/1003—Extracting or separating nucleic acids from biological samples, e.g. pure separation or isolation methods; Conditions, buffers or apparatuses therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
- C12N9/1205—Phosphotransferases with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. protein kinases
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6809—Methods for determination or identification of nucleic acids involving differential detection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6813—Hybridisation assays
- C12Q1/6827—Hybridisation assays for detection of mutation or polymorphism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
- C12Q1/686—Polymerase chain reaction [PCR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
- C12Y207/12—Dual-specificity kinases (2.7.12)
- C12Y207/12002—Mitogen-activated protein kinase kinase (2.7.12.2), i.e. MAPKK or MEK1 or MEK2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/91—Transferases (2.)
- G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
- G01N2333/91205—Phosphotransferases in general
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/20—Screening for compounds of potential therapeutic value cell-free systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
Description
本出願は、2010年6月9日に出願された米国特許仮出願:61/352,959の35U.S.C.§119(e)の出願日の便益を主張するものである。)
(連邦政府支援研究開発
本発明は、National Institutes of Healthによって授与された連邦政府支援番号K08CA115927下の政府支援により行われた。政府は、本発明における一定の権利を有する。)
質は、配列番号:2に示す野生型MEK1の121位におけるアミノ酸置換を含んでなり、このアミノ酸置換は、変異MEK1タンパク質を発現する細胞に、一つ又はそれより多いRAF或いはMEK阻害剤に対する耐性を与える。各種の態様において、RAF阻害剤は、PLX4720、PLX4032、BAY43−9006(ソラフェニブ)、ZM336372、RAF265、AAL−881、LBT−613、及びCJS352からなる群から選択される。好ましいRAF阻害剤は、BRAF阻害剤のPLX4720及びPLX4032である。各種の態様において、MEK阻害剤は、CI−1040、AZD6244、PD318088、PD98059、PD334581、RDEA119、化合物A、及び化合物Bからなる群から選択される。幾つかの態様において、MEK阻害剤は、MEK1阻害剤のAZD6244である。幾つかの態様において、アミノ酸置換は、121C>Sアミノ酸置換である。幾つかの態様において、変異MEK1タンパク質は、配列番号:4のアミノ酸配列を含んでなる。幾つかの態様において、核酸は、配列番号:3の核酸配列を含んでなる。
験化合物の非存在においてMEK1基質のリン酸化を可能にする条件下で、試験化合物と接触させ;そしてMEK1基質のリン酸化に対する化合物の影響を決定することを含んでなる第二世代のMEK1阻害剤としての化合物を確認する方法を特徴とし;ここにおいて、適した対照と比較したMEK1基質のリン酸化の下方調節は、化合物を第二世代のMEK1阻害剤としての確認する。幾つかの態様において、変異MEK1タンパク質は、121C>Sアミノ酸置換を含んでなる。
もう一つの側面において、本発明は:変異MEK1タンパク質が、配列番号:2に示す野生型MEK1タンパク質の121位におけるアミノ酸置換を含んでなる変異MEK1タンパク質を含んでなる細胞を用意し;細胞を、試験化合物と接触させ;そしてERK1/2リン酸化に対する化合物の影響を決定することを含んでなる癌の治療において有用である化合物を確認する方法を特徴とし;ここにおいて、適当な対照と比較したERK1/2リン酸化の下方調節は、化合物を癌の治療において有用である化合物として確認する。関連する側面において、本発明は:変異MEK1タンパク質が、配列番号:2に示す野生型MEK1タンパク質の121位におけるアミノ酸置換を含んでなる変異MEK1タンパク質を含んでなる細胞を用意し;細胞を、試験化合物と接触させ;そしてERK1/2リン酸化に対する化合物の影響を決定することを含んでなる第二世代のMEK1阻害剤である化合物を確認する方法を提供し;ここにおいて、適当な対照と比較したERK1/2リン酸化の下方調節は、化合物を第二世代のMEK1素阻害剤として確認する。これらの方法の両方の幾つかの態様において、変異MEK1タンパク質は、121C>Sアミノ酸置換を含んでなる。
もう一つの側面において、本発明は、前述の方法の一つによって確認された化合物を特徴とする。このような化合物は、例えば、配列番号:2に示す野生型MEK1タンパク質の121位におけるアミノ酸置換、幾つかの態様において、121C>Sアミノ酸置換を含んでなる変異MEK1タンパク質の活性を阻害することにおいて有用である。従ってもう一つの側面において、本発明は、変異MEK1タンパク質の活性を阻害する方法を特徴とし、ここにおいて、変異MEK1タンパク質は、配列番号:2に示す野生型MEK1タンパク質の121位におけるアミノ酸置換(好ましくは121C>Sアミノ酸置換)を含んでなり、この方法は、変異MEK1タンパク質を前述の方法の一つによって確認された化合物と接触させることを含んでなる。例示的な態様において、化合物は、変異MEK1タンパク質及び野生型MEK1タンパク質の活性を阻害する。一つの態様において、前記の接触は、in vitroで起こる。もう一つの態様において、前記接触はin vivoで起こる。もう一つの態様において、前記接触は、患者中で起こる。例示的態様において、前記接触は癌を有する患者中で起こる。一つの態様において、癌を有する患者は、PLX4720、PLX4032、BAY43−9006(ソラフェニブ)、ZM336372、RAF265、AAL−881、LBT−613、及びCJS352(好ましくはBRAF阻害剤のPLX4720及びPLX4032)からなる群から選択されるRAF阻害剤のようなRAF阻害剤による治療から再発している。更に、又はさもなければ、癌を有する患者は、CI−1040、AZD6244、PD318088、PD98059、PD334581、RDEA119、化合物A、及び化合物Bからなる群から選択されるMEK阻害剤のような第一世代のMEK阻害剤による治療から再発している。幾つかの態様において、MEK1阻害剤は、AZD6244である。例示的な態様において、癌は、黒色腫である。
対して、121C>Sアミノ酸置換を有するMEK1タンパク質をコードするMEK1核酸分子を含んでなり、ここにおいて、121C>Sアミノ酸置換は、変異MEK1タンパク質を発現している細胞に、一つ又はそれより多いRAF又はMEK阻害剤に対する耐性を与える。例示的な態様において、癌は、黒色腫である。
(a)癌の細胞から核酸を抽出し;そして
(b)MEK1タンパク質をコードする核酸分子を配列決定すること;
を含んでなる、癌を有する患者を、RAF阻害剤による治療中に、高い再発の危険度を有するとして確認する方法を提供し、ここにおいて、野生型のMEK1タンパク質と比較した、MEK1タンパク質中の121C>Sアミノ酸置換を産生するヌクレオシドの存在は、患者をRAF阻害剤による治療中の高い再発の危険度を有するとして確認する。
(a)癌の細胞から核酸を抽出し;そして
(b)MEK1タンパク質をコードする核酸分子を配列決定すること;
を含んでなる、癌を有する患者を、RAF阻害剤による治療に対して無反応であるとして確認する方法を提供し、ここにおいて、野生型のMEK1タンパク質と比較した、MEK1タンパク質中の121C>Sアミノ酸置換を産生するヌクレオシドの存在は、患者をRAF阻害剤による治療に対して無反応であるとして確認する。
(a)癌の細胞から核酸を抽出し;そして
(b)MEK1タンパク質をコードする核酸分子を配列決定すること;
を含んでなる、癌を有する患者の治療を最適化する方法を提供し、ここにおいて、野生型のMEK1タンパク質と比較した、MEK1タンパク質中の121C>Sアミノ酸置換を産生するヌクレオシドの存在は、患者を、RAF阻害剤及び121C>Sアミノ酸置換を有する変異MEK1タンパク質を標的とするMEK阻害剤で治療する必要性があることを示す。
(a)癌の細胞から核酸を抽出し;
(b)MEK1タンパク質をコードする核酸分子を配列決定し;そして
(c)核酸分子が、野生型MEK1タンパク質と比較して、MEK1タンパク質中の121C>Sアミノ酸置換を産生するヌクレオチドを含有する場合、RAF阻害剤及び121C>Sアミノ酸置換を有する変異MEK1タンパク質を標的とするMEK阻害剤を患者に投与すること;
を含んでなる、癌を有する患者を治療する方法を提供する。
(a)癌の細胞から核酸を抽出し;
(b)試料をPCRにかけ、そしてMEK1タンパク質をコードする核酸分子のヌクレオチドの配列を確認し;
(c)核酸分子が、野生型MEK1タンパク質と比較して、MEK1タンパク質中の121C>Sアミノ酸置換を産生するヌクレオチドを含有する場合、RAF阻害剤及び121C>Sアミノ酸置換を有する変異MEK1タンパク質を標的とするMEK阻害剤を患者に投与すること;
を含んでなる、癌を有する患者を治療する方法を提供する。
(a)癌から得られた核酸試料を、MEK1タンパク質中の121C>Sアミノ酸置換を産生するMEK1タンパク質をコードする核酸分子中の一つ又はそれより多い変異の存在を、野生型MEK1タンパク質と比較して分析し; そして
(b)MEK1タンパク質中の121C>Sアミノ酸置換を産生するMEK1タンパク質をコードする核酸分子中の一つ又はそれより多い変異の存在を、RAF阻害剤及び121C>Sアミノ酸置換を有する変異MEK1タンパク質を標的とするMEK阻害剤による治療から利益を得る可能性のある患者と相関すること;
を含んでなる、RAF阻害剤及び121C>Sアミノ酸置換を有する変異MEK1タンパク質を標的とするMEK阻害剤による治療から利益を得る可能性のある癌を有する患者を確認する方法を提供する。
(a)癌の細胞から核酸を抽出し;そして
(b)MEK1タンパク質をコードする核酸分子を配列決定すること;
を含んでなる、121C>Sアミノ酸置換を有する変異MEK1タンパク質を標的とするMEK阻害剤による治療から利益を得る可能性のある癌を有する患者を確認する方法を提供し、ここにおいて、MEK1タンパク質中の121C>Sアミノ酸置換を産生するヌクレオチドの、野生型のMEK1タンパク質と比較した存在は、患者が121C>Sアミノ酸置換を有する変異MEK1タンパク質を標的とするMEK阻害剤による治療から利益を得る可能性があるとして確認する。
有する癌を有する患者を確認する、又はRAF阻害剤による治療に対して無反応である癌を有する患者を確認する、又は癌を有する患者の治療を最適化する、又はRAF阻害剤及び121C>Sアミノ酸置換を有する変異MEK1タンパク質を標的とするMEK阻害剤による治療から利益を得る可能性のある癌を有する患者を確認する、或いは121C>Sアミノ酸置換を有する変異MEK1タンパク質を標的とするMEK阻害剤による治療から利益を得る可能性のある癌を有する患者を確認するためのキットを提供し、このキットは:(a)配列番号:1又は配列番号2のMEK1タンパク質中の121位のアミノ酸における変異の存在又は非存在を確認するために有用な検出試薬;並びに(b)本明細書中に記載された方法を記載した説明書を含んでなる。例示的な態様において、検出試薬は、配列番号:1又は2のMEK1タンパク質の増幅のために有用な核酸プライマーを含んでなる。
(iii)正常な皮膚の比較ゲノム解析を行うために使用した大規模並行配列決定を使用した。121位アミノ酸におけるMEK1変異、特にC121S変異は、変異MEK1タンパク質を発現する細胞に、RAF阻害剤に対する耐性、並びにMEK阻害剤に対する耐性を与えるとして確認された。従って、BRAF阻害に対する反応におけるMEK1変異の産生は、腫瘍が、患者中の標的キナーゼの下流の活性化変異を産生する後天的耐性機構の患者において最初に報告された例である。
& Medicinal Chemistry Letters,11(11):1407−1410(2001)及びMallon et al.,Mol Cancer Ther.Jun;3(6):755−62(2004)中に更に記載され、その全ての内容は、本明細書中に参考文献として援用される。
本明細書中で使用する場合、用語“MEK1タンパク質”は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)細胞内シグナル伝達において重要な役割を演じる二重特異的チロシン及びセリン/トレオニンキナーゼであるMKK1(MAPキナーゼキナーゼ1)と
しても知られるタンパク質を指す。MEK1は、概略45kDaの大きさであり、そして哺乳動物細胞中に偏在的に発現する。MEK1は、217及び221位における二つのセリン残基を含む活性化ループを含有する。タンパク質キナーゼRafによるこれらの残基のリン酸化は、MAPKシグナル伝達中のMEK1活性化をもたらす。MEK1は、更に二つの制御性リン酸化部位を活性化ループの外側に含有する。セリン298におけるリン酸化は、活性化のためにMEK1を刺激することを援助することができる。逆に、セリン212におけるリン酸化は、MEK1活性を減少することができる。
et al.Clin.Cancer Res.(2008)14(2):342−346;本明細書中に参考文献としてその全てが援用される)。CI−1040は、更に細胞ベースアッセイにおいてMEKを阻害し、そしてヒト大腸癌異種移植片の増殖を減少し、MEK阻害が癌の療法の実行可能な方法であることを示した。
PLX4032のようなRAF阻害剤、又はAZD6244及びCI−1040を含むMEK阻害剤による治療は、有望な治療方法であるが、このような治療を受けている患者は、しばしば再発し又は反応せず、そして結果として患者の疾病は進行する。本明細書中に記載するように、本発明は、現時点で臨床開発中のRAF及びMEK阻害剤に対する耐性を与えるMEK1における変異の発見に関する。癌細胞におけるこのような変異の獲得は、患者を、ある種のRAF及びMEK阻害剤による治療に対して耐性にする。例示的な態様において、本発明は、RAF阻害剤のPLX4032及びPLX4720並びにMEK阻害剤のAZD6244に対する耐性の産生に関する。
各種の態様において、本発明は、RAF又はMEK活性を阻害する薬物に対するMEK1タンパク質を発現する細胞に耐性を与えるMEK1タンパク質中の変異、又はMEK1タンパク質をコードする核酸分子中の変異を確認する方法に関する。“変異MEK1タンパク質”は、本明細書中で言及される場合、一つ又はそれより多い既知のRAF又はMEK阻害剤に対する耐性を与える一つ又はそれより多い変異を含有するMEK1タンパク質を含む。同様に、“変異MEK1核酸分子”は、本明細書中で言及される場合、変異MEK1タンパク質をコードする核酸分子を含む。一つ又はそれより多い変異を含有するMEK1タンパク質をコードする核酸分子は、例えば、野生型MEK1核酸配列のランダム変異誘発又は部位特異的変異誘発を含む当技術において既知のいずれもの適した方法を使用して作ることができ、これは、E.coli中で行うことができる。例示的な態様において、野生型MEK1核酸配列は、ヒト野生型MEK1核酸配列であることができる。具体的態様において、野生型MEK1核酸配列は、図3に示す野生型ヒトMEK1(配列番号:
1)である。次いで変異MEK1核酸分子は、RAF又はMEK阻害剤による治療に対して、さもなければ耐性である変異MEK1タンパク質をコードする核酸を確認するために、RAF又はMEK阻害剤による治療に感受性である細胞中で選別することができる。
えば癌の治療において有用である。MEK1タンパク質中の耐性変異の確認は、更に癌における121位におけるMEK1耐性変異の存在又は非存在を決定するために癌を有する患者のスクリーニングを可能にする。癌における121位におけるMEK1耐性変異の存在又は非存在を決定することは、癌患者の治療戦略の変更を可能にする。例えば、癌を有する患者からの癌細胞を含有する試料中の、本明細書中に記載するMEK1耐性変異の確認は、患者を、第二世代のMEK1阻害剤による治療に階層化するために使用することができる。MEK1耐性変異の確認は、更にある種のRAF又はMEK阻害剤による治療に対する再発の高い危険度又は反応の欠如を有する患者のスクリーニング及び確認を可能にする。
MEK1耐性変異の確認は、“第二世代のMEK1阻害剤”の開発及び/又は確認を可能にする。本明細書中で使用する場合、第二世代のMEK1阻害剤は、本明細書中に記載されるような121位のアミノ酸における変異を含有する変異MEK1タンパク質の活性を有効に阻害する薬剤である。第二世代のMEK1阻害剤は、変異MEK1タンパク質に加えて、野生型MEK1タンパク質の活性を阻害することができるか、又はできない。好ましい態様において、第二世代のMEK1阻害剤は、野生型MEK1タンパク質及び変異MEK1タンパク質の両方の活性を阻害する。例示的な態様において、第二世代のMEK1阻害剤は、121位のアミノ酸における変異、好ましくはC121S変異を含有するMEK1タンパク質の活性を阻害する。
えタンパク質を使用してin vitroで行うことができる。他の態様において、ERK1/2リン酸化アッセイは、培養細胞又は実験動物を使用してin vivoで行うことができる。
MEK、例えば、一つ又はそれより多い本明細書中に記載される変異を含有するMEK1タンパク質に対する耐性を与える変異を含有するMEK1タンパク質である。前述の方法において有用なMEK基質は、ERK1/2である。ERK1/2リン酸化の減少、低下、又は下方制御は、化合物がMEK1阻害剤であることの指標である。前述の方法は、in vitroで行うことができ、ここにおいて、MEK1タンパク質及びMEK基質は、単離又は精製されたタンパク質である。前述の方法は、更にin vitroで行うことができ、ここにおいて、MEK1タンパク質及びMEK基質は、細胞抽出物の成分である。この態様において、アッセイ組成物は、細胞抽出物である。適した対照は、この方法を行う当業者にとって明白であるものであるいずれもの対照であり、そして例えば、試験化合物で処理されていないか或いは対照化合物で処理された同様な又は同一のアッセイ組成物、或いは類似のアッセイ組成物又は“野生型”MEK1タンパク質を含んでなる細胞抽出物を含む。
et al.(1994);J.Med.Chem.37:1233−中に見出すことができる。化合物のライブラリーは、溶液中(例えばHoughten(1992)Biotechniques 13:412−421)、又はビーズ(Lam (1991)
Nature 354:82−84)、チップ(Fodor(1993)Nature
364:555−556)、細菌(Ladner USP 5,223,409)、胞子(Ladner USP ’409)、プラスミド(Cull et al.(1992) Proc Natl Acad Sci USA 89:1865−1869)上で又はファージ(Scott and Smith(1990)Science 249:386−390);(Devlin(1990)Science 249:404−406);(Cwirla et al.(1990)Proc.Natl.Acad.Sci. 87:6378−6382);(Felici(1991)J.Mol.Biol.222:301−310)上で与えることができる。なおもう一つの態様において、コンビナトリアルのタンパク質は、cDNAライブラリーから製造される。活性のために選別することができる例示的な化合物は、制約されるものではないが、ペプチド、核酸、炭水化物、有機小分子、及び天然産物抽出物ライブラリーを含む。
(1992)J.Computer Chem.13:505及びMeng et al.(1993)Proteins 17:266中に記載されているような分子力学力場を使用して決定することができる。使用することができる他のプログラムは、仮想リガンドの結合におけるGRID力場を使用するCLIXを含む(例えば、参考文献として本明細書中に援用されるLawrence et al.(1992)Proteins 12:31;Goodford et al.(1985)J.Med.Chem.28:849;及びBoobbyer et al.(1989)J.Med.Chem.32:1083を参照されたい)。
et al.,(1998)“Crystallography & NMR system(CNS):A new software system for macromolecular structure determination,”Acta Crystallogr D54,905−921;Brunger et al.(1987)“Solution of a Protein Crystal Structure With a Model Obtained From NMR Interproton Distance Restraints,”Science 235,1049−1053;Drenth,“Principles of Protein
X−ray Crystallography,”(1994),Springer−Verlag.pp. 1−19;及びNarula et al.(1995)“Solution structure of the C−terminal SH2 domain of the human tyrosine kinase Syk complexed with a phosphotyrosine pentapeptide,”Structure 3,1061−1073中に記載されている。変異MEK1タンパク質の結晶又は溶液構造の確認後、変異MEK1タンパク質の阻害剤を、先に記載したコンピューター支援モデル化法を使用して確認することができる。
本発明は、MEK1遺伝子に関係するポリヌクレオチド又は核酸分子及びそのそれぞれの遺伝子産物に関する。これらのポリヌクレオチド又は核酸分子は、哺乳動物の細胞から単離及び精製可能である。本発明の特別な側面において、本明細書中に記載される単離されたMEK1核酸分子は、一つ又はそれより多いRAF又はMEK阻害剤に対する耐性を与える変異を含んでなる。“変異MEK1核酸分子”は、本明細書中で言及される場合、変異MEK1タンパク質をコードするMEK1核酸分子、即ち、一つ又はそれより多い既知のRAF又はMEK阻害剤に対する耐性を与える一つ又はそれより多い変異を含有するMEKタンパク質を含む。
パク質、及び変異タンパク質を発現するか、又は発現するように適合することができるより小さい操作された遺伝子セグメントを含む。MEK1をコードする核酸分子は、次の長さ:少なくとも約6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、441、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1000、1010、1020、1030、1040、1050、1060、1070、1080、1090、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900、5000、5100、5200、5300、5400、5500、5600、5700、5800、5900、6000、6100、6200、6300、6400、6500、6600、6700、6800、6900、7000、7100、7200、7300、7400、7500、7600、7700、7800、7900、8000、8100、8200、8300、8400、8500、8600、8700、8800、8900、9000、9100、9200、9300、9400、9500、9600、9700、9800、9900、10000、10100、10200、10300、10400、10500、10600、10700、10800、10900、11000、11100、11200、11300、11400、11500、11600、11700、11800、11900、12000個の接近した核酸配列又はそれより多いヌクレオチド、ヌクレオシド或いは塩基対を含んでなることができる。このような配列は、例えば配列番号:1又はその断片と同一であるか、或いはそれと相補性であることができる。
本発明は、発現ベクター組成物及びMEK1タンパク質、例えば、変異MEK1タンパク質をコードするためのこのようなベクターの使用、並びにその中にこのような発現ベクターが導入される宿主細胞組成物を包含する。用語“ベクター”は、核酸配列を、それを複製することができる細胞に導入するために、その中に挿入することができる担体核酸分子を指すために使用される。核酸配列は、“外因性”であることができ、これは、これがその中にベクターが導入される細胞に対して外来性であるか、又は配列が細胞中の配列に相同であるが、しかし配列が通常見いだされない宿主細胞の核酸内の位置にあることを意味する。ベクターは、プラスミド、コスミド、ウイルス(バクテリオファージ、動物ウイルス、及び植物ウイルス)、及び人工の染色体(例えば、YAC)を含む。当業者は、標準的な組み換え技術によってベクターを構築するために装備されるものである。
“プロモーター”は、転写の開始及び速度を制御する核酸配列の領域である制御配列である。これは、そこに制御タンパク質及び分子が結合することができるRNAポリメラーゼ又は他の転写因子のような遺伝因子を含有することができる。語句“操作可能に位置した”、“操作可能に連結した”、“制御下”、及び“転写的制御下”は、プロモーターが、その配列の転写の開始及び/又は発現を制御する核酸配列に対して正確な機能的位置及び/又は配向にあることを意味する。プロモーターは、核酸配列の転写活性化に関係するシス作用性制御配列を指す“エンハンサー”と共に使用することができるか又はできない。
ーを含むことができる。
コード配列の有効な翻訳のために、特異的な開始シグナルも更に必要とすることができる。これらのシグナルは、ATG開始コドン又は隣接する配列を含む。ATG開始コドンを含む外因性翻訳制御シグナルを用意することが必要であることができる。当業者は、容易にこれを決定し、そして必要なシグナルを用意することが可能であるものである。開始コドンが、全挿入物の翻訳を確実にするために所望のコード配列の読取り枠と“インフレーム”でなければならないことは公知である。外因性翻訳制御シグナル及び開始コドンは、天然又は合成のいずれかであることができる。発現の効率は、適当な転写エンハンサー要素の包含によって向上することができる。本発明のある態様において、配列内リボソーム進入部位(IRES)要素の使用は、多重遺伝子、又は多シストロン性メッセージの作成に使用される。
ベクターは、マルチクローニング部位(MCS)を含むことができ、これは、多重制限酵素部位を含有する核酸領域であり、これらの何れもは、ベクターを消化するために標準的な組換え技術と組合せて使用することができる(例えば、本明細書中に参考文献として援用される、Carbonelli et al.,1999,Levenson et al.,1998,及びCocea,1997を参照されたい)。“制限酵素消化”は、核酸分子中の特異的位置のみで機能する酵素による核酸分子の接触的開裂を指す。これらの制限酵素の多くは、商業的に入手可能である。このような酵素の使用は、当業者によって広く理解されている。しばしば、ベクターは、外因性配列がベクターに連結されることが可能なようにMSC内で切断する制限酵素を使用して直線化又は断片化される。“連結”は、それが互いに接近であることができるか、又はできない二つの核酸断片間のリン酸二エステル結合を形成する過程を指す。制限酵素及び連結反応に関する技術は、組換え技術の当業者にとって公知である。
殆どの転写された真核細胞のRNA分子は、一次転写産物からイントロンを除去するために、RNAスプライシングを受けるものである。遺伝真核生物配列を含有するベクターは、タンパク質発現のための転写の適切な加工を確実にするために供与及び/又は受容スプライシング部位を必要とすることができる(例えば、本明細書中に参考文献として援用される、Chandler et al.,1997を参照されたい)。
本発明のベクター又は構築物は、一般的に、少なくとも一つの終結シグナルを含んでなるものである。“終結シグナル”又は“ターミネーター”は、RNAポリメラーゼによるRNA転写の特異的終結に関係するDNA配列から構成される。従って、ある態様において
、RNA転写の産物を停止する終結シグナルが意図される。ターミネーターは、in vivoで所望のメッセージレベルを達成するために必要とすることができる。
発現、特に真核細胞発現のために、転写の適切なポリアデニル化を行うために、典型的にはポリアデニル化シグナルを含むものである。ポリアデニル化シグナルの特質は、本発明の好結果の実行に対して重要ではないと信じられ、及び/又はいずれものこのような配列を使用することができる。好ましい態様は、好都合な及び/又は各種の標的細胞中で十分に機能することが知られた、SV40ポリアデニル化シグナル及び/又はウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナルを含む。ポリアデニル化は、転写産物の安定性を増加するか、又は細胞質運搬を容易にすることができる。
宿主中にベクターを伝播するために、これは、一つ又はそれより多い複製部位の開始点(しばしば“ori”と呼ばれる)を含有することができ、これは、そこで複製が開始される特異的核酸配列である。別の方法として、宿主細胞が酵母である場合、自己配列複製(ARS)を使用することができる。
本発明のある態様において、本発明の核酸構築物を含有する細胞は、発現ベクター中にマーカーを含めることによってin vitro又はin vivoにおいて確認することができる。このようなマーカーは、発現ベクターを含有する細胞の容易な確認を可能にするために、認識可能な変化を細胞に与えるものである。一般的に、選択可能なマーカーは、選択を可能にする特性を与えるものである。正の選択可能なマーカーは、そのマーカーの存在が、その選択を可能にするものであり、一方負の選択可能なマーカーは、その存在がその選択を防止するものである。正の選択可能なマーカーの例は、薬物耐性マーカーである。
本明細書中で使用する場合、用語“細胞”、“細胞系”、及び“細胞培養物”は、互換的に使用される。変異された又は野生型のいずれかのMEK1ポリヌクレオチドを含んでなる細胞を、本発明において使用することができる。全てのこれらの用語は、更にいずれもの、そして全てのその後の世代を指すその後代を含む。全ての後代が、計画的又は偶発的変異のために、同一であることができないことは理解されることである。異種核酸配列を発現する文脈において、“宿主細胞”は、原核又は真核細胞を指し、そしてこれは、ベクターを複製する及び/又はベクターによってコードされた異種遺伝子を発現することが可能であるいずれもの形質転換可能な生物体を含む。宿主細胞は、ベクターに対する受容体として使用することができ、そして使用されてきている。宿主細胞は、“形質移入”又は
“形質転換”されることができ、これは、外因性核酸が宿主細胞に移動又は導入される過程を指す。形質転換された細胞は、初代対象細胞及びその後代を含む。“組換え宿主細胞”は、組換え核酸、即ち、in vitroで操作された核酸、又はこれがそのように操作された核酸の複製されたコピーであるものを保持する宿主細胞を指す。
上記で考察した成分の少なくとも一部又は全部を含んでなる多くの発現系が存在する。原核細胞及び/又は真核細胞に基づく系は、MEK1核酸配列、又はその同族タンパク質、タンパク質及びペプチドを産生するために本発明と共に使用することができる。多くのこのような系は、商業的に、そして広く入手可能である。
配列、或いはその同族タンパク質、タンパク質、又はペプチドを産生するために、如何に発現構築物のようなベクターを発現するかを知っているものである。
本発明のもう一つの側面は、単離及び/又は精製されたMEK1タンパク質、及びその生物学的に活性な部分に関する。本発明の特別な側面において、本明細書中に記載されるMEK1タンパク質は、一つ又はそれより多いRAF及び/又はMEK阻害剤に対する耐性を与える121位のアミノ酸における変異を含んでなる。“変異MEK1タンパク質”は、本明細書中で言及される場合、一つ又はそれより多い既知のRAF及び/又はMEK阻害剤に対する耐性を与える121位のアミノ酸における変異を含有するMEK1タンパク質を含む。好ましくは、単離された変異MEK1タンパク質は、C121S変異を含んでなる。好ましい態様において、単離された変異MEK1タンパク質は、配列番号:4に明記したアミノ酸配列を含んでなる。
て、好ましくはC121S変異が起こる。
Sons:1992を参照されたい)。更に、多くの発現ベクターが商業的に入手可能であり、これらは融合分子を既にコードしている(例えば、GSTタンパク質)。MEK1をコードする核酸は、このような発現ベクター中にクローン化することができ、融合分子はMEK1タンパク質にインフレームで連結されている。
(配列番号:2)に対して、一つ又はそれより多い変異を含有する。特に好ましい態様において、一つ又はそれより多い変異は、一つ又はそれより多いRAF及び/又はMEK阻害剤に対する耐性を与える。例示的な態様において、RAF阻害剤は、PLX4032及び/又はPLX4720であり、そしてMEK阻害剤は、AZD6244である。本発明の変異MEK1タンパク質は、野生型MEK1タンパク質の生物学的活性の特性を示す。このような生物学的活性は、例えば、ERK1/2のリン酸化を含むことができる。本発明の例示的な変異MEK1タンパク質は、121位のアミノ酸における変異、好ましくはC121s変異を含んでなるMEK1タンパク質を含む。
もう一つの側面において、本発明は、試料(例えば、癌患者からの生物学的試料)中の変異MEK1タンパク質の存在を検出する方法に関する。各種のスクリーニング法を、試料、例えば、核酸及び/又はタンパク質試料中の本発明の変異MEK1タンパク質の存在を検出するために使用することができる。具体的な態様において、試料は、細胞又は細胞抽出物を含有する。例示的な態様において、試料は、患者、例えば癌を有する患者から得られる。
領域と定義される。従って、この定義は、挿入/欠失変異、並びに単一又は多重塩基点変異によるミスマッチを含む。米国特許第4,946,773号は、一本鎖DNA又はRNA試験試料のRNAプローブへのアニーリング、及びその後のRNアーゼAによる核酸二重鎖の処理を含むRNアーゼAミスマッチ開裂アッセイを記載している。ミスマッチの検出のために、大きさによって電気泳動的に分離されたRNアーゼA処理の一本鎖産物を、同様に処理された対照の二本鎖と比較する。対照二本鎖に見られない小さい断片(開裂産物)を含有する試料は、陽性として記録される。
えば、DNA又はRNA)によって使用することができる。MEK1タンパク質中の変異を検出する方法は、更に生物学的試料からのタンパク質の抽出及び/又は単離を使用することができる。生物学的試料からのタンパク質を抽出及び/又は単離するために適した技術は、当技術において公知である。
変異を特徴づける最も普通に使用される方法は、隣接し、そして多形を含む遺伝子座の直接DNA配列決定である。このような分析は、更に“サンガー法”(Sanger,F.,et al.,1975)としても知られる“デオキシ媒介連鎖終結法”又は更に“マキサム・ギルバート法”(Maxam,A.M.,et al.,1977)とも呼ばれる“化学的分解法”のいずれかを使用して決定することができる。ポリメラーゼ連鎖反応のようなゲノム配列特異的増幅技術と組合せた配列決定は、所望の遺伝子の回収を容易にするために使用することができる(これらの全てが本明細書中に援用される、Mullis,K.et al.,1986;欧州特許出願50,424;欧州特許出願84,796,欧州特許出願258,017,欧州特許出願237,362;欧州特許出願201,184;米国特許第4,683,202号;4,582,788号;及び4,683,194号)。プールされた試料の配列決定も、更にSolexa/Illumina sequencing(Illumina(登録商標),San Diego,CA)、ピロシーケンス、又は他の一分子配列決定法を使用して決定することができる。一つの態様において、MEK1遺伝子中の変異は、患者から得られた試料中に存在するMEK1対立遺伝子をクローンし、そして配列決定することによって検出することができる。所望する場合、MEK1のmRNAを直接配列決定することができ、又はポリメラーゼ連鎖反応技術(“PRC”)を、コードするDNA(“cDNA”)を産生するためにMEK1のDNA又はmRNAを増幅するために使用し、そして得られたcDNAを配列決定することができる。PCRは、更にMEK1対立遺伝子の領域を選択的に増幅するために使用することもできる。
変異された部位に存在するヌクレオチドの独自性を決定するために使用することができる他の方法は、特殊化エキソヌクレアーゼ耐性ヌクレオチド誘導体を使用する(米国特許第4,656,127号)。多形部位に対して直ぐの3’−の対立遺伝子配列に相補的なプライマーは、研究中のDNAにハイブリダイズされる。DNA上の多形部位が、存在する特定のエキソヌクレオチド耐性ヌクレオチド誘導体に対して相補的であるヌクレオチドを含有する場合、誘導体は、ハイブリダイズされたプライマーの末端のポリメラーゼによっ
て組込まれるものである。このような組込みは、プライマーを、エキソヌクレアーゼ開裂に対して耐性にし、そしてこれによってその検出を可能にする。エキソヌクレオチド耐性誘導体の独自性は既知であるので、DNAの多形部位に存在する特異的ヌクレオチドを決定することができる。
DNA中の変異部位を分析するための幾つかの他のプライマー誘導ヌクレオチド組込み法が記載されている(Komher,J.S.et al.,1989;Sokolov,B.P.,1990;Syvanen 1990;Kuppuswamy et al.,1991;Prezant et al.,1992;Ugozzoll,L.et al.,1992;Nyren et al.,1993)。これらの方法は、変異部位における塩基間を識別するための標識されたデオキシヌクレオチドの組込みに依存する。シグナルが組込まれたデオキシヌクレオチドの数に比例するため、同じヌクレオチドの実験において起こる変異は、実験の長さに比例するシグナルをもたらす。
フランス特許第2,650,840号及びPCT出願WO91/02087は、変異部位のヌクレオチドの独自性を決定するための溶液ベース法を考察している。これらの方法によれば、多形部位に直接3’−である対立遺伝子配列に対して相補的なプライマーが使用される。この部位のヌクレオチドの独自性は、多形部位のヌクレオチドに対して相補的である場合、プライマーの末端に組込まれる標識されたジデオキシヌクレオチド誘導体を使用して決定される。
PCT出願92/15712は、多形部位に対する3’配列に相補的である標識されたターミネーター及びプライマーの混合物を使用する方法を記載している。組込まれる標識されたターミネーターは、評価される標的分子の多形部位に存在するヌクレオチドに相補的であり、そして従って確認される。ここで、プライマー又は標的分子は、固相に不動化される。
オリゴヌクレオチド連結アッセイは、先に記載したものと異なった方法論を使用する固相法である(Landegren et al.,1988)。標的DNAの一本鎖の隣接する配列にハイブリダイズすることが可能な二つのオリゴヌクレオチドが使用される。これらのオリゴヌクレオチドの一つはビオチニル化され、一方他方は検出可能なように標識される。標的分子中に的確な相補的配列が見いだされる場合、オリゴヌクレオチドは、その末端が隣接するようにハイブリダイズされ、そして連結基質を作成するものである。連結は、アビジンを使用して標識されたオリゴヌクレオチドの回収を可能にする。PCRと組合せたこの方法に基づく他の核酸検出アッセイは、更に記載されている(Nickerson et al.,1990)。ここで、PCRは、標的DNAの対数的増幅を達成するために使用され、次いでこれは、OLAを使用して検出される。
米国特許第5,952,174号は、更に標的分子の隣接する配列にハイブリダイズすることが可能な二つのプライマーに関係する方法を記載している。ハイブリダイズされた産物は、固体支持体上に形成され、これに、標的が不動化される。ここで、ハイブリダイゼーションは、プライマーが一つのヌクレオチドの間隔によって互いに分離されるように起こる。このハイブリダイズされた産物を、ポリメラーゼ、リガーゼ、少なくとも一つのデオキシヌクレオシド三リン酸を含有するヌクレオシド三リン酸混合物の存在中でインキュベートすることは、隣接するハイブリダイズされたオリゴヌクレオチドのいずれもの対の
連結を可能にする。リガーゼの添加は、シグナル、伸長及び連結を産生するために必要な二つの現象をもたらす。これは、単独の伸長又は連結のいずれかを使用する方法よりも、そしてポリメラーゼベースのアッセイと異なって、高い特異性及び低い“ノイズ”を提供し、この方法は、これを、固相に付着されるシグナルに対する第二のハイブリダイゼーション及び連結工程と組み合わせることによってポリメラーゼ工程の特異性を向上する。
本発明の幾つかの方法のために、核酸移動の方法を使用することができる。本発明の組成物の発現に影響する核酸供給のために適した方法は、核酸(例えば、DNA、ウイルス及び非ウイルスベクターを含む)を、本明細書中に記載されるように、或いは当業者にとって既知であるものであるように、小器官、細胞、組織又は生物体に導入することができるいずれもの方法を実質的に含むと信じられる。このような方法は、制約されるものではないが、微量注射(本明細書中に参考文献として援用される、Harlan and Weintraub,1985;米国特許第5,789,215号)を含む注射(それぞれが本明細書中に参考文献として援用される、米国特許第5,994,624号、5,981,274号、5,945,100, 5,780,448, 5,736,524, 5,702,932号、5,656,610号、5,589,466号及び5,580,859号);電気穿孔法(本明細書中に参考文献として援用される、米国特許第5,384,253号);リン酸カルシウム沈積法(Graham and Van Der Eb,1973;Chen and Okayama,1987;Rippe et al.,1990);DEAE−デキストラン、続いてポリエチレングリコールを使用すること(Gopal,1985);直接超音波付加(Fechheimer et al.,1987);リポソーム媒介形質移入(Nicolau and Sene,1982;Fraley et al.,1979;Nicolau et al.,1987;Wong et al.,1980;Kaneda et al.,1989;Kato et al.,1991);微粒子銃(PCT出願WO94/09699及び95/06128;米国特許第5,610,042号;5,322,783号、5,563,055号、5,550,318号、5,538,877号及び5,538,880号、そしてそれぞれが本明細書中に参考文献として援用される);炭化ケイ素繊維による撹拌(それぞれが本明細書中に参考文献として援用される、Kaeppler et al.,1990;米国特許第5,302,523号及び5,464,765号);アグロバクテリウム媒介形質転換(それぞれが本明細書中に参考文献として援用される、米国特許第5,591,616号及び5,563,055号);原形質体のPEG媒介形質転換(それぞれが本明細書中に参考文献として援用される、Omirulleh et al.,1993;米国特許第4,684,611号及び4,952,500号);又は乾燥/阻害媒介DNA取込み(Potrykus et al.,1985)によるようなDNAの直接供給を含む。これらのような技術の適用によって、小器官(類)、細胞(類)、組織(類)又は生物体(類)は、安定的に又は過渡的に形質転換することができる。
本明細書中に記載される耐性変態を有するMEK1タンパク質は、変異MEK1タンパク質を特異的に認識するが、しかし野生型MEK1タンパク質を認識しない抗体を使用して検出することができる。抗体は、一つ又はそれより多い耐性変異を有するMEK1タンパク質の、一つ又はそれより多い対立遺伝子型に対して産生することができる。ペプチド又はタンパク質上のエピトープを特異的に認識する抗体を誘発する抗原としての特異的タンパク質又はオリゴペプチドを使用するための技術は、公知である。一つの態様において、標的遺伝子の所望の対立遺伝子型のDNA配列は、適当な発現ベクターへの挿入によってクローン化し、そして原核細胞又は真核細胞の宿主細胞中でタンパク質に翻訳することができる。タンパク質を回収し、そして特異的抗体の産生を誘発するための抗原として使用することができる。もう一つの態様において、標的遺伝子の所望の対立遺伝子型のDNA
は、PRC技術によって増幅され、そしてその後、特異的抗体の産生を誘発する抗原として使用されるタンパク質に、in vitroで翻訳される。三番目の態様は、別の対立遺伝子のDNA配列を、特異的抗体の産生を誘発する抗原として使用するための対立遺伝子のアミノ酸配列を表す合成ペプチドの産生のための基本として使用することである。
前述の技術は、患者から得られた試料中のMEK1核酸又はタンパク質分子中の、先に確認した耐性変異の存在或いは非存在を決定するために使用することができる。患者の試料中の変異MEK1核酸又はタンパク質分子の確認は、患者の疾病又は症状を特徴づけるために有用であることができる。例えば、MEK1の異常な発現又は活性化に伴う疾病(例えば癌)を有する患者において、患者から得られた試料(例えば、癌細胞を含有する試料)中の変異MEK1核酸又はタンパク質分子の確認は、患者が、RAF又はMEK阻害剤による治療に対して相対的に高い再発の危険度にあるか、或いはそれに対する反応の欠如にあることを示す。一つの態様において、患者から得られた癌細胞を含有する試料中の、本明細書中に記載する一つ又はそれより多い変異を含有するMEK1核酸又はタンパク質分子の確認は、患者が、PLX4032又はPLX4720のようなRAF阻害剤、或いは第一世代のMEK阻害剤、例えばCI−1040、AZD6244、PD318088、PD98059、PD334581、RDEA119、化合物A、及び化合物Bによる治療に対して相対的に高い再発の危険度にあるか、或いはそれに対する反応の欠如にあること示す。
患者が、RAF阻害剤及び/又は第一世代のMEK阻害剤による治療に対して相対的に高い再発の危険度にあるか、又は反応の欠如にあることを示す。
ENZYMOLOGY(Academic Press,Inc.):PCR 2:A
PRACTICAL APPROACH(最新版)ANTIBODIES,A LABORATORY MANUAL and ANIMAL CELL CULTURE(R.I.Freshney,ed.(1987)).DNA Cloning:A Practical Approach,vol.I & II(D.Glover,ed.);Oligonucleotide Synthesis(N.Gait,ed.,最新版);Nucleic Acid Hybridization(B.Hames & S.Higgins,eds.,最新版);Transcription and Translation(B.Hames & S.Higgins,eds.,最新版);
Fundamental Virology,2nd Edition,vol.I &
II(B.N.Fields and D.M.Knipe,eds.)を参照されたい。
各種の態様において、本発明は、癌を有する患者を治療する方法を提供する。前記方法は、一般的にMEK1阻害剤、例えば、配列番号:2の野生型MEK1と比較して、121位のアミノ酸における置換(例えば、C121S)を有する変異MEK1を標的とする本明細書中に記載されるような第二世代のMEK1阻害剤の投与を含んでなる。例示的な態様において、患者は、本明細書中に記載されるような耐性変異を有する変異MEK1タンパク質を含有する癌を有する。関連する態様において、患者は、本明細書中に記載するような耐性変異を有するMEK1タンパク質をコードする核酸分子を含有する癌を有する。用語“治療される”、“治療すること”又は“治療”は、治療される症状に伴う少なくとも一つの徴候の縮小又は軽減を含む。例えば、治療は、癌のような疾患の一つ又は幾つかの徴候の縮小或いは疾患の完全な根絶であることができる。
な経口液体製剤の場合、例えば水、グリコール、油、アルコール、等のような;或いは散剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固体の担体いずれもの通常の医薬的媒体を使用することができる。その投与の容易さのために、錠剤又はカプセルが最も好都合な経口投与量単位形態であり、この場合、固体の医薬的担体が使用される。非経口組成物のために、担体は、通常例えば溶解性を援助する他の成分を含むことができるが、少なくとも大部分の滅菌水を含んでなる。例えば、注射用溶液は、生理食塩水溶液、グルコース溶液又は生理食塩水及びグリコール溶液の混合物を含んでなる担体を使用して調製される。注射用懸濁液も、更に調製することができ、この場合、適当な液体担体、懸濁剤等を使用することができる。経皮的投与のために適した組成物の場合、担体は、浸透向上剤及び/又は適した湿潤剤を所望により含んでなっていてもよく、これは、小さい比率のいずれもの性質の適した添加剤と組合せることができ、この添加剤は、皮膚に有意な有害な効果を起こさない。添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、及び/又は所望の組成物を調製するために役立つ。これらの組成物は、各種の方法で、例えば、経皮貼布として、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。
、リン酸、等のような金属キレート化剤を含む。
体の剤形は、所望により切れ目を入れるか、又は腸溶性被覆及び他の医薬処方技術において公知の他の被覆のような被覆並びに殻を伴って調製することができる。これらは、更に、例えば、所望の放出特性を得るために変化する比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマー基質、リポソーム及び/又は微小球を使用して、その中の活性成分の遅延又は制御放出を提供するように処方することもできる。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、或いは滅菌水中に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を、又は幾つかの他の滅菌注射用媒体を組込むことによって、使用の直前に滅菌することができる。これらの組成物は、更に所望により不透明化剤を含有することができ、そしてこれらが、活性成分(類)のみを、或いは所望により遅延様式で消化管のある部分に選択的に放出する組成物であることができる。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。活性成分は、更に適宜に一つ又はそれより多い上記の賦形剤を伴う、マイクロカプセル化形態であることもできる。
懸濁液は、活性組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴム、並びにこれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
非経口投与のために適した本発明の医薬組成物は、一つ又はそれより多い本発明の組成物を、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な滅菌等張水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳液、或いは使用の直前に滅菌注射用溶液又は分散液中に再構成することができる滅菌散剤との組合せで含んでなり、これは、抗酸化剤、緩衝剤、殺細菌剤、製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質、或いは懸濁又は増粘剤を含有することができる。
剤又はカプセルの形態で、注射、吸入、点眼ローション、軟膏、座薬、等によって、注射、注入又は吸入による投与;ローション又は軟膏による局所;及び座薬により直腸に投与される。経口及び/又はIV投与が好ましい。
XI.併用療法を使用する治療の方法
本発明は、癌を有する患者におけるMEK1耐性変異の出現を抑制する方法を更に記載する。このような方法は、RAF阻害剤、及び配列番号:1の野生型MEK1と比較して、121位のアミノ酸における置換を有する変異MEK1タンパク質を標的とする第二世代のMEK1阻害剤の組合せ投与を含む。好ましくは、第二世代のMEK1阻害剤は、C121S置換を有する変異MEK1タンパク質を標的とする。従って、本発明は、RAF阻害剤、及び配列番号:1の野生型MEK1と比較して、121位のアミノ酸における置換を有する変異MEK1タンパク質(好ましくはC121S変異)を標的とするMEK1阻害剤の投与を含んでなる、癌の徴候を治療又は予防するための組合せ療法を提供する。用語“組合せ療法”は、本明細書中で使用する場合、二つ又はそれより多い治療物質、例えば、MEK1阻害剤又はRAF阻害剤の投与を指す。MEK1阻害剤は、RAF阻害剤の投与と同時に、その前に、又はその後に投与することができる。本明細書中に明記するように、第二世代のMEK1阻害剤及びRAF阻害剤を含む組合せ療法は、単独のMEK1阻害剤又はRAF阻害剤のいずれかの投与より大きい程度にMEK耐性変異の出現を抑制する。第二世代のMEK1阻害剤及びRAF阻害剤の標準的な投与量は、更に本明細書中に記載される組合せ療法に対しても適している。組合せ療法で治療することができる例示的な癌は、本明細書中に記載されるもの、例えば、黒色腫、白血病、リンパ腫、骨髄腫、細胞腫、転移性細胞腫、肉腫、腺腫、神経系癌又は尿生殖器癌、例えば、黒色腫、骨髄異形成症候群、白血病、膵臓癌、卵巣癌、腹膜癌、非小細胞肺癌、及び乳癌を含む。
より多いMEK1における変異の存在又は非存在を検出するために患者をスクリーニングすることを含んでなる。これらの態様において、第二世代のMEK1阻害剤及びRAF阻害剤を含んでなる組合せ療法は、例えば、MEK1耐性変異が検出されなかった患者に、又は例えば、MEK1耐性変異が検出された患者に与えられる。
A)第二世代のMEK1阻害剤の放出及び生体利用、それに続くRAF阻害剤の放出及び生体利用;
B)RAF阻害剤の放出及び生体利用、それに続く第二世代のMEK1阻害剤の放出及び生体利用;
C)第二世代のMEK1阻害剤の放出及び生体利用、同時に(又は実質的に同時に)RAF阻害剤の放出及び生体利用;
を含む。
各種のキットを、本発明の一部として構築することができる。キットは、一つ又はそれより多いRAF阻害剤及び/又はMEK阻害剤を使用する療法に対する耐性を発生する危険
度に対して、特定の患者を評価するためにMEK1中の変異を分析するための構成要素を含有し、そして従って、臨床医が、患者のために別の治療が必要か否かを決定することを可能にすることができる。このようなキットは、RAF阻害剤及び/又はMEK阻害剤に対する耐性に関する、関連する発現型の顕在化に相関する変異を評価するためのプライマーのセットのような、変異を評価することを可能にする試薬を含有することができる。例えば、野生型ヒトMEK1をコードする配列番号:1の全て又は一部と相補的であるか或いはそれと同一であるプライマー(又はプライマーの対)が、キットの一部であることができることは意図されている。好ましい態様において、プライマーは、C121S変異のような、121位のアミノ酸における変異を含有する変異MEK1タンパク質をコードする核酸分子を、特異的に検出、又は増幅するために使用することができる。他の態様において、キットは、MEK1タンパク質をコードするヌクレオチド配列を増幅するために、配列番号:1の全て又は一部と相補的であるか、或いはそれと同一であるプライマーを使用するための説明書を含有する。
、更に試料収集及び評価を補助するための器具を含んでなるか、又はそれらと共にパッケージ化されることができる。このような器具は、例えば、吸入機、シリンジ、ピペット、鉗子、計量スプーン、点眼器、又はいずれものこのような医学的に許可された供給ベヒクルであることができる。
この実施例において、BRAF阻害剤のPLX4032に対する耐性を発生した転移性黒色腫を持つ患者からのDNA試料を使用して、BRAF及びMEK1阻害剤の両方に対する耐性を与えるMEK1変異の活性化を確認した。更に具体的には、大規模並行配列決定を、患者からの三つの異なったDNA試料:(i)PLX4032に対して感受性である腫瘍、(ii)PLX4032に対して耐性である腫瘍、及び(iii)正常な皮膚の比較ゲノム分析を行うために使用し、これによって、MEK1変異の活性化の確認を可能にした。
と呼ばれるMEK1の相補的に活性な変種を、A375黒色腫細胞に発現させた。
032−耐性腫瘍の検体の分析は、治療前のPLX4032−感受性検体試料では検出されなかったMEK1における変異(C121S)を明らかにした。この変異は、増加したキナーゼ活性をもたらし、そして選択的BRAF阻害剤、並びにMEK1阻害剤に対する耐性をin vitroで与えた。まとめれば、これは、それによってこの患者の腫瘍がBRAF阻害に対して耐性となる機構を示唆している。
を除外することができない。一つの興味深い可能性は、MEK1 C121S変異(これは14%の対立遺伝子頻度で存在する)を持つ腫瘍細胞が、MAPK経路を活性化するために、BRAF V600E変異をもはや必要としないことである。この考えの支持として、本出願人等は、MEK1のPI24Lを伴う転移性黒色腫を持つAZD6422耐性患者から誘導された短期培養物中に、BRAF野生型への復帰変異を観察している。然しながら、BRAFが、少なくとも癌細胞の幾つかのサブセットにおいて変異されたままであるという事実は、好ましい治療方法が、BRAF阻害剤及び耐性変異を克服するための第2の標的化療法剤であることを示している。
本発明は、ある実施例及び態様のみを参照して本明細書中に記載されてきた。本発明の全ての可能性のある実施例及び態様を、網羅的に記載する努力は払われていない。実際、各種の付加、削除、改変、及び他の変更を、以下の特許請求の範囲に記載される本発明の意図する思想及び範囲から逸脱することなく、先に記載した実施例及び態様に対して行うことができることを、当業者は認識するものである。全てのこのような付加、削除、改変及び他の変更が、以下の特許請求の範囲の範囲内であることは意図されている。
配列番号:1−野生型ヒトMEK1核酸配列(NM_002755;gi:169790828)[開始コドン及び121位のアミノ酸をコードするコドンは、太字で、そして下線されている]
9478)[121位のアミノ酸におけるシステインは、太線で、そして下線されている]
[開始コドン及び121位のアミノ酸をコードするコドンは、太字で、そして下線されている;n=a,c,g又はt]
[121位のアミノ酸におけるセリンは、太線で、そして下線されている]
Claims (18)
- C121Sアミノ酸置換を有する変異MEK1タンパク質を有する対象における癌の治療のための化合物を同定する方法であって、
(a)以下のものを含むアッセイ組成物を提供すること:
MEK1活性を保持する変異MEK1タンパク質であって、配列番号2に示される野生型MEK1タンパク質の121位におけるアミノ酸置換を含み、該アミノ酸置換がC121Sアミノ酸置換である変異MEK1タンパク質;及び
MEK基質
(b)アッセイ組成物を、試験化合物の非存在においてMEK基質のリン酸化を可能にする条件下で、試験化合物と接触させること;及び
(c)MEK基質のリン酸化に対する化合物の影響を決定すること
を含んでなり、
適した対照と比較したMEK基質のリン酸化の下方制御が、化合物を癌の治療のための化合物として同定する、前記方法。 - C121Sアミノ酸置換が、変異MEK1タンパク質を発現する細胞に、一つまたはそれ以上のRAF阻害剤又はMEK阻害剤に対する耐性を与える、請求項1に記載の方法。
- MEK基質が、ERK1/2である、請求項1に記載の方法。
- アッセイ組成物が、細胞抽出物又は精製されたタンパク質である、請求項1に記載の方法。
- RAF阻害剤が、PLX4720又はPLX4032である、請求項2に記載の方法。
- MEK阻害剤が、AZD6244である、請求項2に記載の方法。
- 癌が、黒色腫である、請求項1に記載の方法。
- 癌が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、細胞腫、転移性細胞腫、肉腫、腺腫、神経系癌又は尿生殖器癌からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- C121Sアミノ酸置換を有する変異MEK1タンパク質を有する対象における癌の治療のための化合物を同定する方法であって、
(a)配列番号2に示される野生型MEK1タンパク質の121位におけるアミノ酸置換を含む、MEK1活性を有する変異MEK1タンパク質を含む細胞であって、該アミノ酸置換がC121Sアミノ酸置換である、細胞を提供すること;
(b)細胞を、試験化合物と接触させること;及び
(c)MEK基質のリン酸化に対する化合物の影響を決定すること
を含んでなり、
適した対照と比較したMEK基質のリン酸化の下方制御が、化合物を癌の治療のための化合物として同定する、前記方法。 - C121Sアミノ酸置換が、変異MEK1タンパク質を発現する細胞に、一つまたはそれ以上のRAF阻害剤又はMEK阻害剤に対する耐性を与える、請求項9に記載の方法。
- MEK基質が、ERK1/2である、請求項9に記載の方法。
- RAF阻害剤が、PLX4720又はPLX4032である、請求項10に記載の方法。
- MEK阻害剤が、AZD6244である、請求項10に記載の方法。
- MEK1活性を保持し、且つC121Sアミノ酸置換を有する変異MEK1タンパク質を有する対象における癌の治療のための試験化合物を同定するための、in vitroの細胞ベースのスクリーニング方法であって、該方法は宿主細胞を試験化合物と接触させることを含んでなり、タンパク質は配列番号2に示される野生型MEK1タンパク質の121位におけるアミノ酸置換を含み、該アミノ酸置換はC121Sアミノ酸置換であり;
宿主細胞の試験化合物に対する感受性が、化合物を癌の治療のための化合物として同定する、前記方法。 - 宿主細胞の試験化合物に対する感受性が、細胞増殖アッセイ、細胞生存率アッセイ、及びMEK基質リン酸化アッセイからなる群から選択されるアッセイを使用して測定され、
試験化合物の存在下での、細胞増殖、細胞生存率、又はMEK基質リン酸化の低下が、化合物を癌の治療のための化合物として同定する、請求項14に記載の方法。 - MEK基質リン酸化アッセイが、ERK1/2を含む、請求項15に記載の方法。
- 癌が、黒色腫である、請求項14に記載の方法。
- 癌が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、細胞腫、転移性細胞腫、肉腫、腺腫、神経系癌又は尿生殖器癌からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35295910P | 2010-06-09 | 2010-06-09 | |
US61/352,959 | 2010-06-09 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013514366A Division JP5908466B2 (ja) | 2010-06-09 | 2011-06-09 | Raf及びmek阻害剤に対する耐性を与えるmek1変異 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016176942A JP2016176942A (ja) | 2016-10-06 |
JP6254630B2 true JP6254630B2 (ja) | 2017-12-27 |
Family
ID=44357961
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013514366A Active JP5908466B2 (ja) | 2010-06-09 | 2011-06-09 | Raf及びmek阻害剤に対する耐性を与えるmek1変異 |
JP2016056541A Active JP6254630B2 (ja) | 2010-06-09 | 2016-03-22 | Raf及びmek阻害剤に対する耐性を与えるmek1変異 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013514366A Active JP5908466B2 (ja) | 2010-06-09 | 2011-06-09 | Raf及びmek阻害剤に対する耐性を与えるmek1変異 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20130143911A1 (ja) |
EP (3) | EP2580322B1 (ja) |
JP (2) | JP5908466B2 (ja) |
KR (1) | KR101865426B1 (ja) |
CN (1) | CN103097526B (ja) |
AU (1) | AU2011264833B2 (ja) |
BR (1) | BR112012030838A2 (ja) |
CA (1) | CA2799790A1 (ja) |
EA (1) | EA028080B1 (ja) |
ES (2) | ES2660239T3 (ja) |
MX (1) | MX342966B (ja) |
PL (1) | PL2580322T3 (ja) |
PT (1) | PT2580322T (ja) |
WO (1) | WO2011156588A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LT2725028T (lt) | 2008-10-22 | 2016-09-26 | Array Biopharma, Inc. | Pakeistieji pirazolo[1,5-a]pirimidino junginiai kaip tarpiniai junginiai trk kinasės slopiklių sintezėje |
GB201201332D0 (en) | 2012-01-26 | 2012-03-14 | Imp Innovations Ltd | Method |
US11186874B2 (en) | 2014-06-13 | 2021-11-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | ERK1 and ERK2 mutations that confer resistance to MAPK pathway inhibitors |
WO2017065277A1 (ja) * | 2015-10-14 | 2017-04-20 | 日東紡績株式会社 | 2種のプロテインキナーゼの活性測定を用いる解析方法による、薬剤感受性ヒト細胞株の判定方法 |
JP2018534296A (ja) * | 2015-10-26 | 2018-11-22 | ロクソ オンコロジー, インコーポレイテッドLoxo Oncology, Inc. | Trk阻害薬耐性がんにおける点変異およびそれに関連する方法 |
MX2018012163A (es) | 2016-04-04 | 2019-07-08 | Loxo Oncology Inc | Formulaciones liquidas de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirr olidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina- 1-carboxamida. |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
AU2017268371B2 (en) | 2016-05-18 | 2020-11-19 | Array Biopharma Inc. | Preparation of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo(1,5-A)pyrimidin-3-y l)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
JP7300394B2 (ja) | 2017-01-17 | 2023-06-29 | ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー | 肝再生の促進又は肝細胞死の低減もしくは予防のためのプロテインキナーゼ阻害 |
KR101991454B1 (ko) | 2017-05-23 | 2019-06-20 | 차의과학대학교 산학협력단 | 크로메논 유도체를 유효성분으로 포함하는 폐섬유화 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
WO2022255401A1 (ja) * | 2021-06-03 | 2022-12-08 | 国立大学法人 東京大学 | Erk-mapk経路の異常な活性化に伴い発現する疾患マーカー |
WO2023125788A1 (en) * | 2021-12-31 | 2023-07-06 | Edigene Therapeutics (Beijing) Inc. | Biomarkers for colorectal cancer treatment |
Family Cites Families (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR8108820A (pt) | 1980-09-24 | 1982-08-24 | Cetus Corp | Processo e sonda de diagnostico |
US4582788A (en) | 1982-01-22 | 1986-04-15 | Cetus Corporation | HLA typing method and cDNA probes used therein |
ATE53862T1 (de) | 1982-01-22 | 1990-06-15 | Cetus Corp | Verfahren zur charakterisierung von hla und die darin benutzten cdns-testmittel. |
NL8200523A (nl) | 1982-02-11 | 1983-09-01 | Univ Leiden | Werkwijze voor het in vitro transformeren van planteprotoplasten met plasmide-dna. |
GB8311018D0 (en) | 1983-04-22 | 1983-05-25 | Amersham Int Plc | Detecting mutations in dna |
US4879236A (en) | 1984-05-16 | 1989-11-07 | The Texas A&M University System | Method for producing a recombinant baculovirus expression vector |
US4683194A (en) | 1984-05-29 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Method for detection of polymorphic restriction sites and nucleic acid sequences |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4682195A (en) | 1985-09-30 | 1987-07-21 | General Electric Company | Insulated gate device with configured emitter contact pad |
US4959463A (en) | 1985-10-15 | 1990-09-25 | Genentech, Inc. | Intermediates |
US4659774A (en) | 1985-11-01 | 1987-04-21 | American Hoechst Corporation | Support for solid-phase oligonucleotide synthesis |
US4946773A (en) | 1985-12-23 | 1990-08-07 | President And Fellows Of Harvard College | Detection of base pair mismatches using RNAase A |
CA1284931C (en) | 1986-03-13 | 1991-06-18 | Henry A. Erlich | Process for detecting specific nucleotide variations and genetic polymorphisms present in nucleic acids |
CA1338457C (en) | 1986-08-22 | 1996-07-16 | Henry A. Erlich | Purified thermostable enzyme |
EP0266032A1 (en) | 1986-08-29 | 1988-05-04 | Beecham Group Plc | Modified fibrinolytic enzyme |
US4816571A (en) | 1987-06-04 | 1989-03-28 | Applied Biosystems, Inc. | Chemical capping by phosphitylation during oligonucleotide synthesis |
US4952500A (en) | 1988-02-01 | 1990-08-28 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Cloning systems for Rhodococcus and related bacteria |
US5602244A (en) | 1988-05-26 | 1997-02-11 | Competitive Technologies, Inc. | Polynucleotide phosphorodithioate compounds |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US5096676A (en) | 1989-01-27 | 1992-03-17 | Mcpherson Alexander | Crystal growing apparatus |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
US5925525A (en) | 1989-06-07 | 1999-07-20 | Affymetrix, Inc. | Method of identifying nucleotide differences |
US5302523A (en) | 1989-06-21 | 1994-04-12 | Zeneca Limited | Transformation of plant cells |
US5550318A (en) | 1990-04-17 | 1996-08-27 | Dekalb Genetics Corporation | Methods and compositions for the production of stably transformed, fertile monocot plants and cells thereof |
US7705215B1 (en) | 1990-04-17 | 2010-04-27 | Dekalb Genetics Corporation | Methods and compositions for the production of stably transformed, fertile monocot plants and cells thereof |
FR2650840B1 (fr) | 1989-08-11 | 1991-11-29 | Bertin & Cie | Procede rapide de detection et/ou d'identification d'une seule base sur une sequence d'acide nucleique, et ses applications |
US5141813A (en) | 1989-08-28 | 1992-08-25 | Clontech Laboratories, Inc. | Multifunctional controlled pore glass reagent for solid phase oligonucleotide synthesis |
US5322783A (en) | 1989-10-17 | 1994-06-21 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Soybean transformation by microparticle bombardment |
US5484956A (en) | 1990-01-22 | 1996-01-16 | Dekalb Genetics Corporation | Fertile transgenic Zea mays plant comprising heterologous DNA encoding Bacillus thuringiensis endotoxin |
US5384253A (en) | 1990-12-28 | 1995-01-24 | Dekalb Genetics Corporation | Genetic transformation of maize cells by electroporation of cells pretreated with pectin degrading enzymes |
US6004744A (en) | 1991-03-05 | 1999-12-21 | Molecular Tool, Inc. | Method for determining nucleotide identity through extension of immobilized primer |
AU2515992A (en) | 1991-08-20 | 1993-03-16 | Genpharm International, Inc. | Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs |
US5610042A (en) | 1991-10-07 | 1997-03-11 | Ciba-Geigy Corporation | Methods for stable transformation of wheat |
DE4204650C1 (ja) | 1992-02-15 | 1993-07-08 | Hoffmeister, Helmut, Dr., 4400 Muenster, De | |
US5428148A (en) | 1992-04-24 | 1995-06-27 | Beckman Instruments, Inc. | N4 - acylated cytidinyl compounds useful in oligonucleotide synthesis |
EP0604662B1 (en) | 1992-07-07 | 2008-06-18 | Japan Tobacco Inc. | Method of transforming monocotyledon |
US5702932A (en) | 1992-07-20 | 1997-12-30 | University Of Florida | Microinjection methods to transform arthropods with exogenous DNA |
AU670316B2 (en) | 1992-07-27 | 1996-07-11 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | An improved method of (agrobacterium)-mediated transformation of cultured soybean cells |
GB9222888D0 (en) | 1992-10-30 | 1992-12-16 | British Tech Group | Tomography |
US5650298A (en) | 1993-06-14 | 1997-07-22 | Basf Aktiengesellschaft | Tight control of gene expression in eucaryotic cells by tetracycline-responsive promoters |
US5702890A (en) | 1993-07-26 | 1997-12-30 | K.O. Technology, Inc. | Inhibitors of alternative alleles of genes as a basis for cancer therapeutic agents |
WO1995021271A1 (en) | 1994-02-07 | 1995-08-10 | Molecular Tool, Inc. | Ligase/polymerase-mediated genetic bit analysistm of single nucleotide polymorphisms and its use in genetic analysis |
US5851770A (en) | 1994-04-25 | 1998-12-22 | Variagenics, Inc. | Detection of mismatches by resolvase cleavage using a magnetic bead support |
US5419278A (en) | 1994-05-25 | 1995-05-30 | Carter; Daniel C. | Vapor equilibration tray for growing protein crystals |
US5656610A (en) | 1994-06-21 | 1997-08-12 | University Of Southern California | Producing a protein in a mammal by injection of a DNA-sequence into the tongue |
US5849483A (en) | 1994-07-28 | 1998-12-15 | Ig Laboratories, Inc. | High throughput screening method for sequences or genetic alterations in nucleic acids |
US5574146A (en) | 1994-08-30 | 1996-11-12 | Beckman Instruments, Inc. | Oligonucleotide synthesis with substituted aryl carboxylic acids as activators |
US5554744A (en) | 1994-09-23 | 1996-09-10 | Hybridon, Inc. | Method for loading solid supports for nucleic acid synthesis |
US5871986A (en) | 1994-09-23 | 1999-02-16 | The General Hospital Corporation | Use of a baculovirus to express and exogenous gene in a mammalian cell |
US5736524A (en) | 1994-11-14 | 1998-04-07 | Merck & Co.,. Inc. | Polynucleotide tuberculosis vaccine |
US5866337A (en) | 1995-03-24 | 1999-02-02 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method to detect mutations in a nucleic acid using a hybridization-ligation procedure |
US5705629A (en) | 1995-10-20 | 1998-01-06 | Hybridon, Inc. | Methods for H-phosphonate synthesis of mono- and oligonucleotides |
US5780448A (en) | 1995-11-07 | 1998-07-14 | Ottawa Civic Hospital Loeb Research | DNA-based vaccination of fish |
US5945100A (en) | 1996-07-31 | 1999-08-31 | Fbp Corporation | Tumor delivery vehicles |
US5928870A (en) | 1997-06-16 | 1999-07-27 | Exact Laboratories, Inc. | Methods for the detection of loss of heterozygosity |
US5981274A (en) | 1996-09-18 | 1999-11-09 | Tyrrell; D. Lorne J. | Recombinant hepatitis virus vectors |
US5994624A (en) | 1997-10-20 | 1999-11-30 | Cotton Incorporated | In planta method for the production of transgenic plants |
US6200754B1 (en) | 1998-03-19 | 2001-03-13 | Variagenics, Inc. | Inhibitors of alternative alleles of genes encoding products that mediate cell response to environmental changes |
US6296673B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-10-02 | The Regents Of The University Of California | Methods and apparatus for performing array microcrystallizations |
US6376747B1 (en) * | 1999-08-27 | 2002-04-23 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada As Represented By The Minister Of Agriculture And Agri-Food Canada | Plant-derived map kinase kinase |
US20070037165A1 (en) | 2000-09-08 | 2007-02-15 | Applera Corporation | Polymorphisms in known genes associated with human disease, methods of detection and uses thereof |
US7892730B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-02-22 | Sagres Discovery, Inc. | Compositions and methods for cancer |
WO2003054180A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Warner-Lambert Company Llc | Modified mek1 and mek2, crystal of a peptide: ligand: cofactor complex containing such modified mek1 or mek2, and methods of use thereof |
US20050084905A1 (en) * | 2002-03-21 | 2005-04-21 | Prescott John C. | Identification of kinase inhibitors |
EP1670422A4 (en) | 2003-09-17 | 2007-08-01 | Sunesis Pharmaceuticals Inc | IDENTIFICATION OF KINASE INHIBITORS |
KR100894755B1 (ko) * | 2004-03-19 | 2009-04-24 | 더 펜 스테이트 리서어치 파운데이션 | 흑색종을 치료하기 위한 조합 방법 및 조성물 |
JP2008511600A (ja) | 2004-09-01 | 2008-04-17 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体およびB−Raf抑制剤としてそれらの使用 |
WO2008020203A1 (en) | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Astrazeneca Ab | Pyridinylquinaz0linamine derivatives and their use as b-raf inhibitors |
CN101553492A (zh) | 2006-08-31 | 2009-10-07 | 阵列生物制药公司 | Raf抑制剂化合物及其使用方法 |
WO2008121044A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Pronas Pharma Ab | Ischemic disorder or disease inhibitors |
WO2008120004A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Astrazeneca Ab | Combination of a mek- inhibitor and a b-raf inhibitor for the treatment of cancer |
JP5350247B2 (ja) * | 2007-08-29 | 2013-11-27 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
US9084781B2 (en) * | 2008-12-10 | 2015-07-21 | Novartis Ag | MEK mutations conferring resistance to MEK inhibitors |
US10336816B2 (en) * | 2015-02-24 | 2019-07-02 | Academia Sinica | Phage-displayed single-chain variable fragment library |
-
2011
- 2011-06-09 ES ES11735711.1T patent/ES2660239T3/es active Active
- 2011-06-09 CA CA2799790A patent/CA2799790A1/en not_active Abandoned
- 2011-06-09 EP EP11735711.1A patent/EP2580322B1/en active Active
- 2011-06-09 CN CN201180039282.0A patent/CN103097526B/zh active Active
- 2011-06-09 WO PCT/US2011/039789 patent/WO2011156588A1/en active Application Filing
- 2011-06-09 BR BR112012030838A patent/BR112012030838A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-06-09 EP EP21158530.2A patent/EP3889254B1/en active Active
- 2011-06-09 AU AU2011264833A patent/AU2011264833B2/en not_active Ceased
- 2011-06-09 EP EP17201390.6A patent/EP3333259B1/en active Active
- 2011-06-09 EA EA201291206A patent/EA028080B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-06-09 MX MX2012014310A patent/MX342966B/es active IP Right Grant
- 2011-06-09 KR KR1020127034194A patent/KR101865426B1/ko active IP Right Grant
- 2011-06-09 US US13/701,889 patent/US20130143911A1/en not_active Abandoned
- 2011-06-09 ES ES17201390T patent/ES2873933T3/es active Active
- 2011-06-09 PT PT117357111T patent/PT2580322T/pt unknown
- 2011-06-09 JP JP2013514366A patent/JP5908466B2/ja active Active
- 2011-06-09 PL PL11735711T patent/PL2580322T3/pl unknown
-
2016
- 2016-01-29 US US15/011,003 patent/US9880169B2/en active Active
- 2016-03-22 JP JP2016056541A patent/JP6254630B2/ja active Active
-
2017
- 2017-12-15 US US15/844,236 patent/US10788496B2/en active Active
-
2020
- 2020-08-25 US US17/002,116 patent/US11789022B2/en active Active
-
2023
- 2023-09-06 US US18/461,820 patent/US20240094208A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6254630B2 (ja) | Raf及びmek阻害剤に対する耐性を与えるmek1変異 | |
US20150346204A1 (en) | MEK Mutations Conferring Resistance to MEK Inhibitors | |
JP5933459B2 (ja) | Braf阻害剤に対する耐性を付与するbraf突然変異 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170130 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170203 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170502 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171101 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171130 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6254630 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |