JP6247302B2 - 異常な短縮率(fractionalshortening)を持つ患者の同定 - Google Patents
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Description
WO 2012/025355は、心不全を発展させるリスク因子を所持する被験体において、心臓トロポニンおよびIGFBP7の量を決定することによって、心不全に先行する心臓の機能異常および/または構造異常を診断する方法を記載する。該文献は、3.5pg/mlに等しいかまたはそれより高いトロポニンTのレベルが、心不全に先行する心臓の機能異常および/または構造異常の指標であることを開示する。<15%の中壁短縮率(MFS)を持つ被験体は記載されない。
IGFBP系は、細胞増殖および分化において、重要な役割を果たす。IGF結合タンパク質7(=IGFBP−7)は、内皮細胞、血管平滑筋細胞、線維芽細胞、および上皮細胞によって分泌されることが知られる、30kDaのモジュラー糖タンパク質である(Ono, Y.ら, Biochem Biophys Res Comm 202(1994)1490−1496)。文献において、この分子はまた、FSTL2;IBP 7;IGF結合タンパク質関連タンパク質I;IGFBP7;IGFBP7v;IGFBP rPl;IGFBP7;IGFBPRP1;インスリン様増殖因子結合タンパク質7;インスリン様増殖因子結合タンパク質7前駆体;MAC25;MAC25タンパク質;PGI2刺激因子;およびPSFまたはプロスタサイクリン刺激因子とも称されてきている。低レベルのIGFB−7は、ランダムなヒト血清において検出されており、そして血清レベルの増加は、インスリン耐性と関連することが示されてきている(Lopez−Bermejo, A.ら, J. Clinical Endocrinology and Metabolism 88(2003)3401−3408, Lopez−Bermejo, A.ら, Diabetes 55(2006)2333−2339)。
エンドスタチンは、元来、XVIII型コラーゲンの20kDAタンパク質分解的分解断片として、ネズミ血管内皮腫から単離された(O’Reilly, M.S.ら, Cell 88(1997)277−285)。コラーゲンは、超分子凝集物を形成する特徴的な三重らせんコンホメーションを持つ細胞外マトリックスタンパク質ファミリーを代表し、該分子は組織構造完全性を維持する際に主要な役割を果たす。過剰なコラーゲン沈着は、周囲組織の正常機能を破壊する線維症を導く。エンドスタチンは、多様なタンパク質分解酵素の作用によって、コラーゲンXVIIIのアルファ1鎖から放出される(Ortega, N.およびWerb, Z., Journal of Cell Science 115(2002)4201−4214)。エンドスタチンは、血管新生および血管成長の強力な阻害剤である。
本発明の根底にある技術的問題は、前述の必要性に応じるための手段および方法の提供として見られうる。
本発明は、被験体を画像法に基づく診断評価に供するべきであるかを評価するための方法であって、
a)被験体由来の試料において、心臓トロポニンおよび/または線維芽細胞増殖因子23(FGF−23)の量(単数または複数)を決定し、そして
b)こうして決定した量(単数または複数)を参照量(単数または複数)と比較し、それによって、被験体を画像法に基づく診断評価に供するべきであるかを評価する、
工程を含む、前記方法に関する。
a)被験体由来の試料の一部を、in vitroで、心臓トロポニンに対する特異的結合アフィニティを含むリガンドと、そして/またはFGF−23に対する特異的結合アフィニティを含むリガンドと接触させるよう設定された、アナライザーユニット、
b)リガンド(単数または複数)と接触させた被験体由来の試料の一部から、シグナルを検出するように設定された、アナライザーユニット、
c)プロセッサを有し、そして前記アナライザー装置と操作可能な通信がある、計算デバイス、および
d)プロセッサによって実行可能な複数の命令を含む非一過性機械読み取り可能媒体であって、該命令が実行された際、心臓トロポニンおよび/またはFGF−23の量(単数または複数)を計算し、そして参照量(単数または複数)と該量(単数または複数)を比較して、それによって被験体を画像法に基づく診断評価に供するべきであるかを評価する、前記媒体
を含む、前記システムに関する。
表現「中壁短縮率」は、当該技術分野に周知である(本明細書において、「MFS」と略される)。減少した左室(LV)MFSが、LV機能不全の初期徴候であることが当該技術分野に周知である。好ましくは、中壁短縮率は、15%より低い場合、異常と見なされる。このカットオフポイントは、HFの設定において参照値として用いられてきており、そして高血圧被験体における予後関連が立証されてきている(Murreduら, European Journal of Heart Failure(2012)14, 718−729を参照されたい)。やはり好ましくは、中壁短縮率は、14%または13%より低い場合、異常と見なされる。さらに、中壁短縮率は、15%より高い(またはそれに等しい)場合、正常と見なされる。やはり好ましくは、中壁短縮率は、16%または17%より高い場合、正常と見なされる。
用語「左室肥大」は、当該技術分野に周知である。左室肥大に関する詳細な概説は、例えば標準的な教科書に見出されうる(Swamy Curr Cardiol Rep(2010)12:277−282を参照されたい)。LVHは、心電図、心エコー、または心臓磁気共鳴画像法(MRI)によって検出可能である。好ましくは、LVHは、心エコーによって検出される。さらに、LVH診断のための基準が当該技術分野に周知である(Manciaら, European Heart J. 2007, 28: 1462, Die Innere Medizin: Referenzwerk fur den Facharzt − Wolfgang Gerok −2007, 293ページ, Swamy Curr Cardiol Rep(2010)12:277−282)。
被験体が、心不全を患わず、そして/または心不全の明らかな症状を示さないことがさらに想定される。
さらに、被験体を画像法に基づく診断評価に供するべきであるかを評価するための方法、異常なMFSを診断するための方法、および死亡のリスクを予測するための方法の文脈において、被験体は、増加したナトリウム利尿ペプチドレベルを持たないことが好ましい。好ましくは、被験体は、増加した脳ナトリウム利尿ペプチドレベルを持たない。より好ましくは、被験体は、増加したBNP型ナトリウム利尿ペプチドレベルを持たない。最も好ましくは、被験体は、増加したNT−プロBNPレベルを持たない。好ましくは、被験体は、特に、血液、血清または血漿試料において、<75歳に関しては、125pg/ml、≧75歳に関しては、450pg/mlより低いNT−プロBNPレベルを有し、またはより好ましくは、<75歳に関しては、100pg/ml、≧75歳に関しては、300pg/mlより低いNT−プロBNPレベルを有する。
用語「量」は、本明細書において、ポリペプチドまたはペプチドの絶対量、前記ポリペプチドまたはペプチドの相対量または濃度、ならびにこれらに相関するかまたはこれらから派生しうる任意の値またはパラメータを含む。こうした値またはパラメータは、直接測定によって前記ペプチドから得られるすべての特異的物理的または化学的特性由来の強度シグナル値、例えばマススペクトルまたはNMRスペクトルの強度値を含む。さらに、本明細書の別の箇所に明記する間接的な測定によって得られるすべての値またはパラメータ、例えばペプチドに反応して生物学的読み取り系から決定される反応量、または特異的に結合したリガンドから得られる強度シグナルが含まれる。前述の量またはパラメータに相関する値はまた、すべての標準的な数学演算によっても得られうることが理解されるものとする。
FGF−23に関して、好ましい参照量は、73〜77pg/mlの範囲内である。特に好ましい参照量は74RU/mlである。好ましくは、マーカーの量は、実施例1および2に記載するアッセイを用いることによって、決定される。
好ましくは、参照量と比較した際の、被験体由来の試料におけるマーカー(そしてしたがって、心臓トロポニンおよび/またはFGF−23)の増加した量は、被験体を画像法に基づく診断評価に供するべきであることを示す。やはり好ましくは、参照量と比較した際の、被験体由来の試料におけるマーカー(単数または複数)の減少した量は、被験体を画像法に基づく診断評価に供するべきではないことを示す。
さらにまたはあるいは、参照量は、好ましくは、画像法に基づく診断評価に感受性ではないことが知られる被験体または被験体群から得られてもよい。この場合、参照量(単数または複数)と本質的に同一であるかまたはそれより低い、本発明の文脈において決定しようとするマーカー(単数または複数)の量は、試験しようとする被験体を画像法に基づく診断評価に供するべきではないことを示す。好ましくは、参照量は、前記被験体の試料から、または前記被験体群の試料から得られる。好ましくは、画像法に基づく診断評価に感受性ではないことが知られる被験体は、異常な中壁率化を患っていない被験体である(用語「異常な中壁率化」を、本明細書の別の箇所に明記する)。
さらに、参照量が、画像法に基づく診断評価に感受性でないことが知られる被験体または被験体群から、特に異常な中壁率化を患っていない被験体または被験体群から得られている場合、以下が診断アルゴリズムとして当てはまる:好ましくは、心臓トロポニン、特にトロポニンTの参照量よりも、少なくとも10%、またはより好ましくは少なくとも25%高い心臓トロポニン、特にトロポニンTの量は、画像法に基づく診断評価に供されるべきである被験体の指標である。やはり好ましくは、FGF−23の参照量よりも、少なくとも5%、またはより好ましくは少なくとも10%、またはさらにより好ましくは少なくとも25%高いFGF−23の量は、画像法に基づく診断評価に供されるべきである被験体の指標である。
a)被験体由来の試料において、線維芽細胞増殖因子23(FGF−23)の量およびビタミンDの量を決定して、
a1)FGF−23の量およびビタミンDの量の間の比を計算して、そして
b)こうして計算した比を参照比と比較して、それによって、被験体を画像法に基づく診断評価に供するべきであるかを評価する
工程を含む、前記方法にも関する。
好ましくは、前述の方法は、試料における心臓トロポニンの量の決定(工程a)における)、およびこうして決定した量の参照量との比較(工程b)における)をさらに含むことも可能である。
FGF−23の量およびビタミンDの量の間の比は、ビタミンDの量に対するFGF−23の量の比であってもよいし、またはFGF−23の量に対するビタミンDの量の比であってもよい。
好ましくは、比がビタミンDの量に対するFGF−23の量の比である場合、以下もまた診断アルゴリズムとして当てはまる:
好ましくは、(ビタミンDの量に対するFGF−23の量の)参照比と比較した際の、被験体由来の試料におけるビタミンDの量に対するFGF−23の量の比の増加は、被験体を画像法に基づく診断評価に供するべきであることを示す。やはり好ましくは、(ビタミンDの量に対するFGF−23の量の)参照比と比較した際の、被験体由来の試料におけるビタミンDの量に対するFGF−23の量の比の減少は、被験体を画像法に基づく診断評価に供するべきではないことを示す。
さらにまたはあるいは、ビタミンDに対するFGF−23の参照比は、好ましくは、画像法に基づく診断評価に感受性ではないことが知られる被験体または被験体群から得られてもよい。この場合、参照比と本質的に同一であるかまたは参照比より低い、試験試料におけるビタミンDに対するFGF−23の比は、被験体を前記評価に供するべきではないことを示す。好ましくは、参照比は、前記被験体の試料から、または前記被験体群の試料から得られる。好ましくは、画像法に基づく診断評価に供するべきではないことが知られる被験体は、異常なMFSを患っていない被験体である。
やはり好ましくは、ビタミンDに対するFGF−23の参照比が、異常な中壁率化を患っていない被験体からまたは被験体群から得られる場合、以下もまた診断アルゴリズムとして当てはまる:好ましくは、参照比より少なくとも5%、またはより好ましくは少なくとも10%高い、試験試料におけるビタミンDに対するFGF−23の比は、画像法に基づく診断評価に供されるべきである被験体の指標である。
a)被験体由来の第一の試料および第二の試料において、心臓トロポニンおよび/または線維芽細胞増殖因子23(FGF−23)の量(単数または複数)を決定し、そして
b)こうして決定した第二の試料における量(単数または複数)を、第一の試料における量(単数または複数)と比較して、それによって、被験体を画像法に基づく診断評価に供するべきであるか評価する
工程を含む、前記方法に関する。
用語「有意」および「統計的に有意」は、当業者に知られる。したがって、増加または減少が有意または統計的に有意であるかどうかは、多様な周知の統計評価ツールを用いて、当業者によって、容易に決定可能である。
好ましくは、参照量(第一の試料における心臓トロポニンの量)よりも少なくとも10%、またはより好ましくは少なくとも25%高い、第二の試料における心臓トロポニン、特にトロポニンTの量は、画像法に基づく診断評価に供されるべき被験体の指標である。
好ましくは、参照量(第一の試料におけるFGF−23の量)よりも少なくとも5%、またはより好ましくは少なくとも10%高い、第二の試料におけるFGF−23の量は、画像法に基づく診断評価に供されるべき被験体の指標である。
好ましくは、参照比(第一の試料における比)よりも少なくとも5%、またはより好ましくは少なくとも10%高い、第二の試料における比は、画像法に基づく診断評価に供されるべき被験体の指標である。
本明細書の上記に提供する定義および説明は、変更すべきところは変更して、以下に当てはまる。
a)被験体由来の試料において、心臓トロポニンおよび/または線維芽細胞増殖因子23(FGF−23)の量を決定し、そして
b)こうして決定した量(単数または複数)を、参照量(単数または複数)と比較して、それによって異常な中壁短縮率を診断する
工程を含む、前記方法にも関する。
好ましくは、参照量(単数または複数)と比較した際の、被験体由来の試料におけるバイオマーカーの増加した量(単数または複数)は、被験体が異常なMFSを患うことを示し、そして参照量(単数または複数)と比較した際の、被験体由来の試料における減少した量(単数または複数)は、被験体が異常なMFSを患っていないことを示す。好ましくは、異常なMFSを患っていない被験体は、正常なMFSを有する。
さらにまたはあるいは、参照量は、好ましくは、異常なMFSを患っていないことが知られる被験体または被験体群に由来することも可能である。この場合、参照量(単数または複数)よりも低い、工程a)で決定されるマーカー(単数または複数)の量(単数または複数)は、被験体が異常なMFSを患っていないことを示す。好ましくは、参照量は、前記被験体の試料から、または前記被験体群の試料から得られる。
好ましくは、参照量(単数または複数)が、異常な中壁率化を患っていないことが知られる被験体または被験体群から得られる場合、以下もまた、診断アルゴリズムとして当てはまりうる:好ましくは、心臓トロポニン、特にトロポニンTの参照量よりも少なくとも10%、またはより好ましくは少なくとも25%高い、心臓トロポニン、特にトロポニンTの量は、異常なMFSを患う被験体の指標である。やはり好ましくは、FGF−23の参照量よりも少なくとも5%、またはより好ましくは少なくとも10%高い、FGF−23の量は、異常なMFSを患う被験体の指標である。
a)被験体由来の試料において、線維芽細胞増殖因子23(FGF−23)の量およびビタミンDの量を決定して、
a1)FGF−23の量およびビタミンDの量の間の比を計算して、そして
b)こうして計算した比を参照比と比較して、それによって、異常な中壁短縮率を診断する
工程を含む、前記方法にも関する。
場合によって、方法は、試料における心臓トロポニンの量の決定(工程a)における)、およびこうして決定した量の参照量との比較(工程b)における)をさらに含むことも可能である。
FGF−23の量およびビタミンDの量の間の比は、ビタミンDの量に対するFGF−23の量の比であってもよいし、またはFGF−23の量に対するビタミンDの量の比であってもよい。
好ましくは、比がビタミンDの量に対するFGF−23の量の比である場合、以下が診断アルゴリズムとして当てはまる:
好ましくは、(ビタミンDの量に対するFGF−23の量の)参照比と比較した際の、被験体由来の試料におけるビタミンDの量に対するFGF−23の量の比の増加は、被験体がMFSを患うことを示す。やはり好ましくは、(ビタミンDの量に対するFGF−23の量の)参照比と比較した際の、被験体由来の試料におけるビタミンDの量に対するFGF−23の量の比の減少は、被験体が異常なMFSを患っていないことを示す。
ビタミンDに対するFGF−23の参照比は、異常なMFSを患うことが知られる被験体または被験体群から得られてもよい。この場合、参照比と本質的に同一であるかまたは参照比より高い、ビタミンDに対するFGF−23の比は、試験しようとする被験体が異常なMFSを患うことを示す。好ましくは、参照比は、前記被験体の試料から、または前記被験体群の試料から得られる。
治療のために適切な薬剤は当該技術分野に周知であり、例えば、Heart Disease, 2008, 第8版, Braunwald監修, Elsevier Sounders、第24章(心不全に関して)および第41章(高血圧に関して)を参照されたい。これらの治療は、本発明の一部である。
療法にはまた介入も含まれてもよい。本発明の文脈における1つの好ましい介入は、抗高血圧薬剤の投与であり、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシンII受容体ブロッカー(ARB)、アルドステロン・アンタゴニスト、利尿剤に対するベータブロッカー、およびカルシウム・アンタゴニストが好ましい。
ループ利尿剤のような利尿剤、チアジドおよびチアジド様利尿剤、カリウム保持性利尿剤、I型ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、抗アルドステロン、炭酸脱水素酵素阻害剤、昇圧(vasopressure)アンタゴニスト。
ドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、イソプロテネロール、ノルエピネフリン、フェニルエフリンのようなアドレナリン作動剤;
ジゴキシン、ジギトキシンのような陽性変力剤;
エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、トランドラプリルのようなACE阻害剤;
ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エプロサルタンのようなアンギオテンシン受容体アンタゴニスト;
エプレロン、スピロノラクトン、カンレノン、メクスレノン、プロレノンのようなアドステロン・アンタゴニスト:スタチン、特にアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン;
ヒダザリンおよび二硝酸イソソルビド。
本発明は、被験体において、死亡および/または心臓血管事象のリスクを予測するための方法であって、
a)前記被験体由来の試料において、IGFBP7の量および/またはFGF−23の量を決定し、そして
b)工程a)で決定したような量(単数または複数)を、参照量(単数または複数)と比較して、それによって、前記被験体における死亡および/または心臓血管事象のリスクを予測する
工程を含む、前記方法にさらに関連する。
a)被験体由来の試料において、線維芽細胞増殖因子23(FGF−23)の量およびビタミンDの量を決定して、
a1)FGF−23の量およびビタミンDの量の間の比を計算して、そして
b)こうして計算した比を参照比と比較して、それによって、死亡および/または心臓血管事象のリスクを予測する
工程を含む、前記方法も含む。
したがって、本発明はまた、被験体において、死亡および/または心臓血管事象のリスクを予測するための方法であって、
a)被験体由来の試料において、IGFBP7、線維芽細胞増殖因子23(FGF−23)およびビタミンDの量を決定して、
a1)FGF−23の量およびビタミンDの量の間の比を計算して、
b)こうして計算した比を参照比と比較して、そして
b1)参照比にIGFBP7の量を比較して、
それによって、前記被験体における死亡および/または心臓血管事象のリスクを予測する
工程を含む、前記方法にも関する。
好ましい態様において、死亡および/または心臓血管事象のリスクを予測するための方法は、被験体由来の試料において、脳ナトリウム利尿ペプチド、特にBNPまたはNT−プロBNPの量、および/または心臓トロポニン、特にトロポニンTまたはIの量を決定する工程、ならびに前記脳ナトリウム利尿ペプチドの量および/または心臓トロポニンの量を、参照量(単数または複数)と比較する工程をさらに含む。
好ましくは、参照量は、死亡および/または心臓血管事象のリスクが上昇していることが知られる被験体または被験体群から得られる。この場合、参照量(単数または複数)と本質的に同一であるかまたはこれより多い、マーカーFGF−23の量および/またはIGFBP7の量は、試験しようとする被験体の死亡および/または心臓血管事象のリスクが上昇していることを示す。本発明の文脈において、さらに決定されてもよいマーカー、すなわち心臓トロポニンおよび脳ナトリウム利尿ペプチドにも同じことが当てはまる。
好ましくは、比が、ビタミンDの量に対するFGF−23の量の比である場合、以下もまた、診断アルゴリズムとして当てはまる:
好ましくは、(ビタミンDの量に対するFGF−23の量の)参照比と比較した際の、被験体由来の試料におけるビタミンDの量に対するFGF−23の量の比の増加は、被験体の死亡および/または心臓血管事象のリスクが上昇していることを示す。やはり好ましくは、(ビタミンDの量に対するFGF−23の量の)参照比と比較した際の、被験体由来の試料におけるビタミンDの量に対するFGF−23の量の比の減少は、被験体の死亡および/または心臓血管事象のリスクが減少していることを示す。
本発明の根底にある研究において、エンドスタチンおよびBNP型ペプチド(例えばNT−プロBNPおよび/またはBNP)の組み合わせた決定、またはエンドスタチンおよび心臓トロポニンの組み合わせた決定によって、初期段階の左室肥大である被験体の信頼可能な同定が可能になることが示されてきている。これらのマーカーの組み合わせた決定は、一方でエンドスタチン、そしてもう一方でBNP型ペプチドまたは心臓トロポニンの決定が、初期段階のLVHである被験体の異なる下位群の同定を可能にするため、改善された診断を生じる。マーカーの1つの増加した量、または2つのマーカーの増加した量は、初期段階のLVHの指標である。1つのマーカーの量のみを決定する場合、初期段階のLVHである患者のあるものは、見逃されるであろう。
a)被験体由来の試料において、エンドスタチンの量を決定し、そして
b)被験体由来の試料において、BNP型ペプチドおよび/または心臓トロポニンの量を決定し、そして
c)工程a)およびb)で決定したような量を、参照量と比較して、これによって、初期段階の左室肥大を診断する
工程を含む、前記方法に関する。
用語「診断すること」は、本明細書において、好ましくは、前述の方法の文脈において本明細書に言及するような被験体が、初期段階のLVHを患っているかどうか評価することを意味する。当業者に理解されるであろうように、こうした評価は通常、診断しようとする被験体の100%に関して正しいとは意図されない。しかし、該用語は、被験体の統計的に有意な部分(例えばコホート研究におけるコホート)に関して、評価が正しいことを必要とする。部分が統計的に有意であるかどうかは、多様な周知の統計評価ツール、例えば信頼区間の決定、p値決定、スチューデントのt検定、マン−ホイットニー検定などを用いて、当業者によって容易に決定可能である。詳細は、DowdyおよびWearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983に見出される。好ましい信頼区間は、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%である。p値は、好ましくは、0.1、0.05、0.01、0.005、または0.0001である。
好ましくは、本明細書に提供するLVMI値は、Langら(Recommendations for chamber quantification. Eur J Echocardiogr 2006;7:79−108)によって開示されるようなLVHを評価するための方法に基づく。
また、本発明の方法の文脈において決定される用語「心臓トロポニン」および「BNP型ペプチド」の定義もまた、上記に見出されうる。好ましい心臓トロポニンは、トロポニンTおよびトロポニンIである。好ましいBNP型ペプチドはNT−プロBNPおよびBNPである。
NT−プロBNPの好ましい参照量は、180〜250pg/mlの範囲内である。特に好ましい参照量は約200pg/mlである。
本発明の態様において、方法は、被験体が初期段階のLVHにあると試験された場合、療法を推奨する工程をさらに含む。好ましい療法は、異常なMFSを診断するための方法の文脈において開示される。
a)(i)試料を、心臓トロポニンに特異的に結合する検出剤と、前記検出剤および前記心臓トロポニンの複合体の形成を可能にするのに十分な時間、接触させ、そして/または試料を、FGF−23に特異的に結合する検出剤と、前記検出剤およびFGF−23の複合体の形成を可能にするのに十分な時間、接触させ、(ii)形成された複合体(単数または複数)の量(単数または複数)を測定し、ここで形成された複合体(単数または複数)の前記量(単数または複数)は、心臓トロポニンおよび/またはFGF−23の量(単数または複数)に比例し、そして(iii)形成された複合体(単数または複数)の量(単数または複数)を、試料中に存在する心臓トロポニンおよび/またはFGF−23の量(単数または複数)を反映する、心臓トロポニンおよび/またはFGF−23の量(単数または複数)に変換することによって、心臓トロポニンおよび/またはFGF−23、ビタミンDからなる群より選択される少なくとも1つのマーカーの量を決定し;
b)前記量(単数または複数)を参照(単数または複数)と比較し;そして
c)工程b)で行った比較の結果に基づいて、被験体を画像法に基づく診断評価に供するべきであるか評価するため、または異常なMFSを診断するための補助を確立する
工程を含む、前記方法が意図される。
a)試料を、心臓トロポニンに特異的に結合する検出剤と、前記検出剤および試料由来の心臓トロポニンの複合体の形成を可能にするのに十分な時間、接触させ、そして/または試料を、FGF−23に特異的に結合する検出剤と、前記検出剤および試料由来のFGF−23の複合体の形成を可能にするのに十分な時間、接触させる(そして場合によって、FGF−23を決定する場合、ビタミンDに特異的に結合する検出剤と、前記検出剤および試料由来のビタミンDの複合体の形成を可能にするのに十分な時間、接触させる)ように設定された、アナライザーユニット、
b)形成された複合体(単数または複数)の量(単数または複数)を測定するよう設定された、アナライザーユニット、ここで形成された複合体(単数または複数)の前記量(単数または複数)は、心臓トロポニンおよび/またはFGF−23(および場合によってビタミンD)の量(単数または複数)に比例する、
c)プロセッサを有し、そして前記アナライザーユニットと機能可能な通信がある、計算デバイス、および
d)プロセッサによって実行可能な複数の命令を含む非一過性機械読み取り可能媒体であって、命令が実行された際、心臓トロポニンおよび/またはFGF−23(および場合によってビタミンD)の量(単数または複数)を、試料における心臓トロポニンおよび/またはFGF−23(および場合によってビタミンD)の量(単数または複数)を反映する心臓トロポニンおよび/またはFGF−23(および場合によってビタミンD)の量(単数または複数)に変換し、前記量(単数または複数)を参照量(単数または複数)と比較して、そして前記参照(単数または複数)への前記比較の結果に基づいて、被験体を画像法に基づく診断評価に供するべきか評価するための、または異常なMFSを診断するための補助を確立する、前記媒体
を含む、前記システムが意図される。
前述の方法の側面において、工程b)および/またはc)は、本明細書の別の箇所に示すような、1またはそれより多いアナライザーユニットによって行われる。
a)心臓トロポニンに特異的に結合する検出剤、および/またはFGF−23に特異的に結合する検出剤(ならびに場合によって、FGF−23を決定する場合、ビタミンDに特異的に結合する検出剤)を含むアナライザーユニットであって、被験体試料におけるマーカー(単数または複数)の量(単数または複数)を決定するために適応した、前記ユニット;および
b)決定した量(単数または複数)と参照量(単数または複数)を比較し、それによって、被験体を画像法に基づく評価に供するべきか評価するためのアナライザーユニットであって、参照量(単数または複数)を含むデータベース、および比較を実行するためのコンピュータ実装アルゴリズムを含む、前記ユニット
を含む、前記デバイスを提供する。
本発明の好ましい態様にしたがって、本発明の方法を実行するために適応したデバイスであって
a)心臓トロポニンに特異的に結合する検出剤、および/またはFGF−23に特異的に結合する検出剤(ならびに場合によって、FGF−23を決定する場合、ビタミンDに特異的に結合する検出剤)を含むアナライザーユニットであって、被験体試料におけるマーカー(単数または複数)の量(単数または複数)を決定するために適応した、前記ユニット;および
b)決定した量(単数または複数)と参照量(単数または複数)を比較し、それによって、被験体が異常なMFSを患うかを評価するためのアナライザーユニットであって、参照量(単数または複数)を含むデータベース、および比較を実行するためのコンピュータ実装アルゴリズムを含む、前記ユニット
を含む、前記デバイスを提供する。
a)IGFBP7に特異的に結合する検出剤、および/またはFGF−23に特異的に結合する検出剤(ならびに場合によって、心臓トロポニンに特異的に結合する検出剤、および/または脳ナトリウム利尿ペプチドに特異的に結合する検出剤)を含むアナライザーユニットであって、被験体試料におけるマーカー(単数または複数)の量(単数または複数)を決定するために適応した、前記ユニット;および
b)決定した量(単数または複数)と参照量(単数または複数)を比較し、それによって、死亡および/または心臓血管事象のリスクを予測するためのアナライザーユニットであって、参照量(単数または複数)を含むデータベース、および比較を実行するためのコンピュータ実装アルゴリズムを含む、前記ユニット
を含む、前記デバイスを提供する。
a)i)エンドスタチンに特異的に結合する検出剤、ならびにii)BNP型ペプチドに特異的に結合する検出剤、および/または心臓トロポニンに特異的に結合する検出剤を含むアナライザーユニットであって、保持されたLVEFを有する被験体由来の試料におけるi)エンドスタチン、ならびにii)BNP型ペプチドおよび/または心臓トロポニンの量を決定するために適応した、前記ユニット;および
b)決定した量(単数または複数)と参照量を比較し、それによって、初期左室肥大を診断するためのアナライザーユニットであって、マーカーに関する参照量を含むデータベース、および比較を実行するためのコンピュータ実装アルゴリズムを含む、前記ユニット
を含む、前記デバイスを提供する。
FGF−23およびビタミンDを決定する場合、比は本明細書の別の箇所に示すように計算されるものとし、そして参照比と比較されるものとする。この場合、前述のデバイスの文脈において示すようなアナライザーユニットは、(やはり)FGF−23およびビタミンDの間の比を計算することを可能にするものとする。さらに、データベースは参照比の値を含むものとする。
用語「キット」は、本明細書において、好ましくは別個にまたは単一の容器内に提供されている、前述の構成要素のコレクションである。容器はまた、本発明の方法を実行するための使用説明書も含む。これらの使用説明書はマニュアルの形であってもよく、または本発明の方法において言及するような比較を実行することが可能であり、そしてコンピュータまたはデータプロセシングデバイス上で実装された際、適宜、診断を確立することが可能な、コンピュータプログラムコードによって提供されてもよい。コンピュータプログラムコードは、データ記憶媒体またはデバイス、例えば光学記憶媒体(例えばコンパクトディスク)上に、あるいはコンピュータまたはデータプロセシングデバイス上に直接、提供されてもよい。さらに、キットは、上に定義するような、参照に関する少なくとも1つの標準を含むものとする。
1.被験体を画像法に基づく診断評価に供するべきであるかを評価するための方法であって
a)被験体由来の試料において、心臓トロポニンおよび/または線維芽細胞増殖因子23(FGF−23)の量(単数または複数)を決定し、そして
b)こうして決定した量(a)を参照量(単数または複数)と比較し、それによって、被験体を画像法に基づく診断評価に供するべきであるかを評価する
工程を含む、前記方法。
3.被験体が左室肥大を患わず、特に、被験体が正常左室重量を有する、態様1および2の方法。
5.画像法に基づく診断評価が、拡張機能不全および/または収縮機能不全を診断するためであり、特に、異常な中壁短縮率を診断するためである、態様1および4のいずれか一項の方法。
7.参照量と比較した際の被験体由来の試料における量の減少が、被験体を画像法に基づく診断評価に供するべきではないことを示す、態様1〜6のいずれか一項の方法。
9.参照量が、態様1の工程a)に示すような試料(「第二の試料」)の前に、被験体から得られていた第一の試料における心臓トロポニンおよび/またはFGF−23の量である、態様1〜7のいずれか一項の方法。
11.第一の試料における量より少なくとも10%、または特に少なくとも25%多い、第二の試料における心臓トロポニン、特にトロポニンTの量、および/または、第一の試料における量より少なくとも5%、または特に少なくとも10%多い、第二の試料におけるFGF−23の量が、画像法に基づく診断評価に供するべき被験体の指標である、態様9または10の方法。
13.被験体が、第一の試料を得た時点で高血圧を患っていた、態様9〜12のいずれか一項の方法。
a)被験体由来の試料において、心臓トロポニンおよび/または線維芽細胞増殖因子23(FGF−23)の量を決定し、そして
b)こうして決定した量を参照量と比較し、それによって、異常な中壁短縮率を診断する
工程を含む、前記方法。
16.参照量と比較した際の被験体由来の試料における量の増加が、被験体が異常なMFSを患うことを示し、そして、参照量と比較した際の被験体由来の試料における量の減少が、被験体が異常なMFSを患っていないことを示す、態様14および15の方法。
18.心臓トロポニンおよびFGF−23の両方の量を決定する、態様1〜17のいずれかの方法。
21.被験体が、特に血液、血清または血漿試料において、増加したNT−プロBNPレベルを持たない、態様1〜20のいずれか一項の方法。
a)心臓トロポニンに特異的に結合する検出剤、および/またはFGF−23に特異的に結合する検出剤(ならびに場合によって、FGF−23を決定しようとする場合、ビタミンDに特異的に結合する検出剤)を含むアナライザーユニットであって、被験体試料におけるマーカー(単数または複数)の量(単数または複数)を決定するために適応した、前記ユニット;および
b)決定した量(単数または複数)と参照量(単数または複数)を比較し、それによって、被験体を画像法に基づく評価に供するべきか評価するためのアナライザーユニットであって、参照量(単数または複数)を含むデータベース、および比較を実行するためのコンピュータ実装アルゴリズムを含む、前記ユニット
を含む、前記デバイス。
実施例1:患者コホート
FGF−23(ELISA、Immutopics)、総25−ヒドロキシビタミンD(ECLIA、Roche Diagnostics)、IFGBP7、エンドスタチン、ミメカンおよび2つの心臓マーカー(hs−cTnTおよびNT−プロBNP、Roche Elecsysアッセイ)の血漿レベル、ならびに上昇したLV重量/BSA(女性に関しては、>95g/m2、男性に関しては、>115)、正常以下の中壁短縮率(MFS<15%)および死亡の間の関係を、中央イタリアに住む、2001人の高齢者(平均年齢73±5歳、48%女性)で調べた(PREDICTOR研究)。LV重量指数およびMFの正常値にしたがって、被験体を4つのカテゴリーに分けた。血漿試料におけるマーカーを決定した。すべての死因の死亡に関するデータは、47ヶ月の追跡中央値後、1200人の被験体の下位群に関して入手可能であった(86の死亡)。
a)正常LV重量指数(女性に関しては、LV重量/BSA≦95g/m2、そして男性に関しては≦115g/m2)および正常MFS(≧15%)を有する被験体
b)正常LV重量指数(女性に関しては、LV重量/BSA≦95g/m2、そして男性に関しては≦115g/m2)および異常MFS(<15%)を有する被験体
c)上昇したLV重量指数(女性に関しては、LV重量/BSA>95g/m2、そして男性に関しては>115g/m2)および正常MFS(≧15%)を有する被験体
d)上昇したLV重量指数(女性に関しては、LV重量/BSA>95g/m2、そして男性に関しては>115g/m2)および異常MFS(<15%)を有する被験体
実施例2:アッセイ
Rocheの電気化学発光ELISAサンドイッチ試験ElecsysトロポニンT hs(高感度)STAT(短いターンアラウンド時間)アッセイを用いて、トロポニンTを決定した。該試験は、ヒト心臓トロポニンTに対して特異的に向けられる2つのモノクローナル抗体を使用する。抗体は、288アミノ酸からなる心臓トロポニンTタンパク質の中央部分に位置する2つのエピトープ(アミノ酸125〜131位および136〜147位)を認識する。hs−TnTアッセイは、3〜10000pg/mLの範囲のトロポニンTレベルの測定を可能にする。
LV形状のわずかな改変−中壁短縮率
結果を表1に示す。hs−cTnT、NT−プロBNP、FGF−23およびビタミンDの濃度中央値は平均して低かった。hs−cTnT、Nt−プロBNPおよびFGF−23/ビタミンDの濃度中央値は、上昇したLV重量および/または正常以下のMFS(どちらに関しても、性別および年齢に関して調整する)を有する被験体においてより高かった。FGF−23およびビタミンDは、hs−cTnTとは独立に、LV重量に有意に関連した。
NT−プロBNP濃度中央値は、正常LV重量および正常MFSを有する高齢被験体に対して、正常LV重量指数および正常以下のMFSを有する高齢被験体において増加しなかった。
NT−プロBNP、hs−cTnT、ビタミンDおよびFGF−23を、1202人の被験体において決定し、データはすべての死因を含んだ。追跡中央値は47ヶ月であった[Q1−Q3 39−55]。結果を以下の表に示す。循環バイオマーカーを除き、平均±SDとして連続データを示す(中央値[Q1−Q3])。カテゴリーデータをn(%)とする。
以下の表は、バイオマーカー濃度およびすべての死因の間の調整後の関連に関する、多変数Cox分析を提供する。
わずかな心臓変化の検出
7つのマーカー(NT−プロBNP、hsTnT、エンドスタチン、IGFBP7 ミメカン/オステオグリシン、FGF−23、ビタミンD)を、PREDICTOR研究から選択した550人の高齢被験体において調べた。このサブコホートの臨床特性を上に記載する。わずかな心筋変化、LVHおよび/または減少したMFSを持ち、そして保持された駆出率を持つ(LVEF>55%)被験体において、心臓トロポニン、FGF−23、IGFBP7、エンドスタチンおよびミメカンレベルは上昇し、一方、ビタミンDレベルは減少する。したがって、これらのマーカーの決定は、高血圧から心不全に進行する際の中央値表現型の同定を補助するであろう。FGF−23/ビタミンDの比をさらに決定することも可能である。それぞれの参照レベルと比較した、NT−プロBNP、エンドスタチン、心臓トロポニンから、またはFGF−23(好ましくはFGF−23/ビタミンDの比)およびミメカンより選択したマーカーの増加したレベルは、患者がわずかな心臓変化、MFSおよび/またはLVHを患うことを示す。
図から得られうるように、わずかな心筋変化を伴う被験体のいくつかの試料を低いマーカーレベルと関連させる(ラインによって示される中央値未満)。中央値は、対照群におけるマーカーレベルに関する(わずかな心筋変化を伴わない病期0またはA)。グラフからさらに得られうるように、異なる試料サブセットが、異なるマーカーによって検出される。特に、女性被験体において、エンドスタチンおよびNT−プロBNPまたはエンドスタチンおよびcTnTのマーカーの組み合わせは、感度を改善するために好ましい。
クラスA心不全の75歳の女性患者は、30kg/m2未満のBMIおよび高血圧を有する。(上記キットを用いて)患者から得た血清試料においてトロポニンTおよびFGF−23を決定する。トロポニンT値は、7.1pg/mlであり、FGF−23値は93RU/ml(相対単位/ml、Immunotopics)であり、これは画像法に基づく診断評価を行うべきであることを示す。バイオマーカーに基づく評価を確認するため、LV充満圧増加の間接的な概算値として、左室流入血流および肺静脈流のドップラー由来指数、ならびに側方僧帽弁輪の組織ドップラー画像(E/e’)を含む、ドップラー由来マルチパラメトリックアルゴリズムを用いて、拡張機能不全の画像法に基づく診断試験を行う。患者は、拡張機能不全を有すると診断される。これによって、トロポニンTおよびFGF−23の検出が、被験体を画像法に基づく診断評価に供するべきであるかの信頼可能な評価を可能にすることが確認される。
結論:hs−cTnTおよびFGF−23レベルは、LV形状および機能にわずかな改変を伴う高齢被験体において上昇しており、そしてこうしたレベルは、心不全の進行における初期中間表現型を同定するのを補助しうる。特に、hs−cTnTレベルおよびFGF−23レベル/ビタミンDレベルの比は、正常LV重量指数および異常なMFSを有する高齢被験体において上昇している。
Claims (15)
- 心不全を患っておらず、そして/または心不全の明らかな徴候を示さない被験体において、死亡のリスクを予測するための分析結果を提供する方法であって、
a)前記被験体由来の試料において、IGFBP7の量を決定し、そして
b)工程a)において決定した量を、参照量と比較し、それによって、前記被験体における死亡のリスクを予測するための分析結果を提供する、
工程を含む、前記方法。 - 前記被験体が保持されたLVEF(左室駆出率)を有する、請求項1の方法。
- 前記方法が、FGF−23の量の決定を含み、そしてビタミンDの量の決定、FGF−23およびビタミンDの量の間の比の計算、ならびにその比の参照比との比較をさらに含む、請求項1または2の方法。
- 前記工程a)が、被験体由来の試料における、脳ナトリウム利尿ペプチドの量、および/または心臓トロポニンの量を決定する工程をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項の方法。
- 前記被験体が心不全を患っていない、請求項1〜4のいずれか1項の方法。
- 前記被験体が心不全の明らかな徴候を示さない、請求項1〜5のいずれか1項の方法。
- 心不全の明らかな徴候を示さない被験体が、ACC/AHA分類にしたがって病期Aまたは病期Bと分類される心不全を患うか、あるいは被験体が心疾患および障害に関しては健康である、請求項1〜6のいずれか一項の方法。
- 前記試料が、血液、血清または血漿試料である、請求項1〜7のいずれか一項の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項1〜8のいずれか一項の方法。
- 前記被験体が女性である、請求項1〜8のいずれか一項の方法。
- 死亡のリスクを予測するための、被験体の試料におけるi)IGFBP7、あるいはii)IGFBP7に特異的に結合する検出剤の使用。
- 死亡のリスクを予測するための組成物の製造における、i)IGFBP7、ならびに/あるいはii)IGFBP7に特異的に結合する検出剤の使用。
- 前記組成物は薬学的組成物または診断的組成物である、請求項12の使用。
- 請求項1〜10のいずれか一項の方法を実行するために適したデバイスであって、
a)IGFBP7に特異的に結合する検出剤を含むアナライザーユニットであって、当該ユニットは被験体試料におけるマーカーの量を決定するために適応される;および
b)決定した量と参照量を比較し、それによって、死亡のリスクを予測するためのアナライザーユニットであって、当該ユニットは参照量を含むデータベース、および比較を実行するためのコンピュータ実装アルゴリズムを含む、
を含む、前記デバイス。 - 前記a)におけるアナライザーユニットは、心臓トロポニンに特異的に結合する検出剤、および/または脳ナトリウム利尿ペプチドに特異的に結合する検出剤をさらに含む、請求項14のデバイス。
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