JP6229056B2 - 神経変性疾患の処置用の神経新生薬としてのピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、水素であり;
R2は、水素、低級アルキル、ベンジル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル又は場合によりシアノによって置換されているシクロアルキルであるか;あるいは
R1及びR2は、これらが結合しているN原子と一緒に、場合により追加のN、O又はS環原子を含有するヘテロシクロアルキル基(そして場合によりヒドロキシによって置換されている)を形成し;
R3は、ハロゲン、
場合により1個以上のハロゲン、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ若しくはヒドロキシにより置換されている低級アルキルによって置換されている、フェニル、又は
場合により低級アルキル若しくはハロゲンによって置換されている、ヘテロアリール、又は
3,6−ジヒドロ−ピラン−4−イル、又は
場合により1個以上のハロゲンによって置換されているピペリジン−1−イルである]で示される化合物、又は薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物若しくはそれの対応するエナンチオマー及び/又はその光学異性体に関する。
8−(4−クロロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−ブロモ−N−(1−シアノシクロプロピル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4−クロロフェニル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4−クロロフェニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
N−(1−シアノシクロプロピル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
N−ベンジル−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
N−ベンジル−8−(4−クロロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(2,4−ジクロロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(2−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
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8−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
N−ベンジル−8−(ピリジン−3−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4−シアノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
N−tert−ブチル−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(2−クロロフェニル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−8−(6−メチルピリジン−3−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド、又は
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−8−(6−メチルピリジン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド。
(8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン
(8−(4−クロロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン
モルホリノ(8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)メタノン
(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)(8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)メタノン
(8−(4−クロロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
[8−(4−クロロフェニル)ピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)メタノン
(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)−[8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル]メタノン
(8−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
(8−(2,4−ジクロロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
(8−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)(8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)メタノン
(8−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
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(8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
(8−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン、又は
(8−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン。
a) 式(4):
で示される化合物を式(2):
NHR1R2 (2)
で示される化合物と反応させることにより、式(I):
で示される化合物にすること、そして必要に応じて、得られる化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
b) 式(I-1):
で示される化合物を式(3):
で示される化合物と反応させることにより、式(I):
で示される化合物にすること、そして必要に応じて、得られる化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む。
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取用低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組合せのような、任意の適切な分離又は精製手順により達成できる。適切な分離及び単離手順の具体例は、本明細書に後述の調製法及び実施例を参照することにより得られる。しかし、当然ながら他の同等の分離又は単離手順も利用することができる。式(I)のキラル化合物のラセミ混合物は、キラルHPLCを用いて分離することができる。
式(I)の化合物は、塩基性であり、対応する酸付加塩に変換することができる。この変換は、少なくとも化学量論量の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような適切な酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸のような適切な酸での処理によって達成される。典型的には、この遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどのような不活性有機溶媒に溶解し、そして酸を同様の溶媒に加える。温度を0℃〜50℃の間に維持する。生じる塩は、自然に沈殿するか、又は低極性溶媒で溶液から取り出すことができる。
神経幹細胞増殖アッセイ法
低分子の神経新生性は、以前に報告されたように二重Smad阻害を介して誘導されたヒト胚性幹細胞由来神経幹細胞(NSC)の増殖に基づいて決定される(Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80.)。
化合物の応答は、4日間のインキュベーション後にATPレベル(Promega:CellTiterGlo(登録商標))に基づく細胞の増加により測定される。
NSCは、解凍して3継代にわたり増殖させる。14日目に、NSCをポリオルニチン/ラミニンコーティングした384ウェルプレートに21,000細胞/cm2の細胞密度で38μlの培地容量で播種する。
細胞播種の4時間後、化合物溶液を2μlの容量で加える。化合物のストック液(水、5% DMSO)を希釈することにより、8μM〜8nMの範囲の用量反応(11点、希釈係数は2である)を得る。細胞の神経新生性を一貫して決定するために対照実験を行う:
陰性(中性)対照は細胞培養用培地(最終DMSO濃度:0.25%)である。
陽性対照は以下である:
1.細胞培養用培地+100ng/ml FGF2(最終DMSO濃度:0.1%)
2.細胞培養用培地+20ng/ml EGF(最終DMSO濃度:0.1%)
3.細胞培養用培地+100ng/ml Wnt3a(最終DMSO濃度:0.1%)。
37℃、5% CO2で4日間のインキュベーション後、ウェルあたりのATPの量を定量する。ATP濃度は、細胞数に比例する。ATPは、PromegaのCellTiterGlo(登録商標)キットを用いることにより定量する。CellTiterGlo(登録商標)試薬は、細胞溶解緩衝液、熱安定性ルシフェラーゼ(UltraGlo(商標)組換えルシフェラーゼ)、マグネシウム及びルシフェリンを含有する。ルシフェリンは、ATP産生オキシルシフェリン、AMP及び光と反応する。発光シグナルは、ATP含量に比例する。
陰性(中性)対照の値は、16個の陰性対照ウェルの平均をとることにより各アッセイプレートについて決定する。神経新生性化合物の応答は、各化合物について(化合物/陰性対照)×100として算出される。
用量反応曲線からのEC150の値は、各試験化合物について決定される。EC150は、対照(100%)の150%活性が達成される化合物濃度である。好ましい化合物は、表1に示されるとおり<3.0μMの範囲のEC150(μM)を示す。
品目 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式Iの化合物 5 25 100 500
2. 無水乳糖DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 微結晶性セルロース 30 30 30 150
5. ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1. 品目1、2、3及び4を混合し、精製水と共に造粒する。
2. 顆粒を50℃で乾燥させる。
3. 顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4. 品目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
品目 成分 mg/カプセル剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式Iの化合物 5 25 100 500
2. 含水乳糖 159 123 148 −−−
3. トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4. タルク 10 15 10 25
5. ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1. 品目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2. 品目4及び5を加え、3分間混合する。
3. 適切なカプセルに充填する。
50mlの丸底フラスコ中で、5−ブロモピリジン−3,4−ジアミン(1.00g、5.32mmol)及び2−オキソプロパナール(0.96g、5.32mmol)を、ジオキサン(30.0ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。反応混合物を100℃で5日間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)により精製して、標記化合物(1.00g、84%)を明褐色の固体として生成した。MS:m/e=224.3、226.3[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−2−メチルピリド[4,3−b]ピラジン(500mg、2.23mmol)、4−クロロフェニルボロン酸(349mg、2.23mmol)及び炭酸セシウム(800mg、2.45mmol)を、ジオキサン(10ml)及び水(1.0ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(81.6mg、112μmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(618mg、92%)を明黄色の固体として生成した。MS:m/e=256.4[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、8−(4−クロロフェニル)−2−メチルピリド[4,3−b]ピラジン(610mg、2.39mmol)及び二酸化セレン(1.48g、13.4mmol)を、ジオキサン(13ml)と合わせて、明黄色の混合物を与えた。反応混合物を100℃で3時間加熱した。混合物を焼結ガラスに通して濾過し、真空下で濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/ジクロロメタン=0:100〜2:98)により精製した。純粋な画分を真空下で濃縮し、t−ブタノール(13ml)及び2−メチルブタ−2−エン(4ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。水(13ml)中の亜塩素酸ナトリウム(1.6g、17.7mmol)及びリン酸二水素ナトリウム(1.6g、13.4mmol)をゆっくり加え、混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、水(13ml)でトリチュレートし、そして室温で30分間撹拌した。残留物を濾別し、真空下で乾燥させて、標記化合物(295mg、43%)を明黄色の固体として生成した。MS:m/e=284.4[M−H]−。
25mlの丸底フラスコ中で、8−(4−クロロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボン酸(195mg、683μmol)及び1,1’−カルボニルジイミダゾール(133mg、819μmol)を、ジクロロメタン(10ml)と合わせて、明黄色の懸濁液を与えた。1時間後、塩化アンモニウム(183mg、3.41mmol)及びトリエチルアミン(345mg、476μl、3.41mmol)加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、塩化アンモニウム(183mg、3.41mmol)及びトリエチルアミン(345mg、476μl、3.41mmol)を再び加え、混合物を室温で3日間撹拌した。クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=10:90〜100:0)及びジエチルエーテル/ペンタン(0.5ml/0.5ml)でのトリチュレーションが、標記化合物(126mg、65%)を明黄色の固体として生成した。MS:m/e=285.3[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−2−メチルピリド[4,3−b]ピラジン(500mg、2.23mmol)及び二酸化セレン(1.39g、12.5mmol)を、ジオキサン(10ml)と合わせて、明黄色の混合物を与えた。反応混合物を100℃で3時間加熱した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/ジクロロメタン=0:100〜2:98)により精製した。純粋な画分を真空下で濃縮し、t−ブタノール(10ml)及び2−メチルブタ−2−エン(3ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。水(10ml)中の亜塩素酸ナトリウム(1.5g、16.6mmol)及びリン酸二水素(1.5g、12.5mmol)をゆっくりと加え、そして混合物を室温で週末にかけて撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、水を用いて室温で15分間トリチュレートした。残留物を濾別し、真空下で乾燥させて、標記化合物(329mg、58%)を明褐色の固体として生成した。MS:m/e=252.3、254.3[M−H]−。
50mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボン酸(324mg、1.28mmol)及び1,1’−カルボニルジイミダゾール(227mg、1.4mmol)を、ジクロロメタン(10ml)と合わせて、褐色の懸濁液を与えた。混合物を室温で1時間撹拌した。次に、塩化アンモニウム(341mg、6.38mmol)及びトリエチルアミン(645mg、889μl、6.38mmol)を加え、撹拌を3時間続けた。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)により精製して、標記化合物(65mg、20%)を明褐色の固体として生成した。MS:m/e=253.3、255.3[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(60mg、237μmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(45.0mg、237μmol)及び炭酸セシウム(77.3mg、237μmol)を、ジオキサン(10ml)及び水(1.0ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(173mg、237μmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)により精製した。ジエチルエーテル(1ml)でのトリチュレーションが、標記化合物(33mg、44%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=319.4[M+H]+。
8−ブロモ−N−(1−シアノシクロプロピル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
50mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボン酸(300mg、1.18mmol)、1−アミノシクロプロパンカルボニトリル(97.0mg、1.18mmol)及びトリエチルアミン(179mg、247μl)を、ジメチルホルムアミド(10.0ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(HATU、494mg、1.3mmol)を加え、撹拌を室温で続けた。反応は、1時間後に完了した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。抽出及びクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)が、標記化合物(220mg、59%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=319.4[M+H]+。
(8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン
50mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボン酸(300mg、1.18mmol)、モルホリン(103mg、103μl 1.18mmol)及びトリエチルアミン(179mg、247μl、1.77mmol)を、ジメチルホルムアミド(10ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(HATU、494mg、1.3mmol)を加え、撹拌を室温で続けた。反応は、1時間後に完了した。酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)が、標記化合物(240mg、63%)をオフホワイトの固体として与えた。MS:m/e=323.4、235.4[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボン酸(300mg、1.18mmol)、3−アミノ−2−メチルブタン−2−オール(122mg、1.18mmol)及びトリエチルアミン(179mg、247μl、1.77mmol)を、ジメチルホルムアミド(10ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(HATU、494mg、1.3mmol)を加え、撹拌を室温で一晩続けた。酢酸エチルでの抽出及びクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)が、標記化合物(218mg、54%)を明褐色の固体として生成した。MS:m/e=339.0、341.0[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、147μmol)、4−クロロフェニルボロン酸(23.1mg、147μmol)及び炭酸セシウム(96.1mg、295μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(10.8mg、14.7μmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(52.3mg、96%)を黄色の固体として生成した。MS:m/e=371.5[M+H]+。
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、147μmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(28.0mg、147μmol)及び炭酸セシウム(96.1mg、295μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(10.8mg、14.7μmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(58.2mg、98%)を黄色の固体として生成した。MS:m/e=405.6[M+H]+。
8−(4−クロロフェニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−N−(1−シアノシクロプロピル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、157μmol)、4−クロロフェニルボロン酸(24.6mg、157μmol)及び炭酸セシウム(102mg、314μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、無色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(11.5mg、15.7μmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(48.5mg、88%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=350.5[M+H]+。
N−(1−シアノシクロプロピル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−N−(1−シアノシクロプロピル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、157μmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(29.9mg、157μmol)及び炭酸セシウム(102mg、314μmol、当量:2.00)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、無色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(11.5mg、15.7μmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(54.7mg、76%)をオフホワイトの固体として与えた。MS:m/e=384.5[M+H]+。
(8−(4−クロロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン
25mlの丸底フラスコ中で、(8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン(50mg、155μmol)、4−クロロフェニルボロン酸(24.2mg、155μmol)及び炭酸セシウム(101mg、309μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(11.3mg、15.5μmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(44.7mg、81%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=355.5[M+H]+。
モルホリノ(8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)メタノン
25mlの丸底フラスコ中で、(8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン(50mg、155μmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(29.4mg、155μmol)及び炭酸セシウム(101mg、309μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(11.3mg、15.5μmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(51.7mg、86%)をオフホワイトの固体として与えた。MS:m/e=389.5[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボン酸(170mg、669μmol)及び3滴のジメチルホルムアミドを、ジクロロメタン(10ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。塩化オキサリル(849mg、586μl、6.69mmol)を加え、撹拌を1時間続けた。粗反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン(10ml)に溶解し、そしてジクロロメタン(10ml)中のフェニルメタンアミン(71.7mg、669μmol)とトリエチルアミン(135mg、187μl、1.34mmol)の混合物に加えた。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンでの抽出及びクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)が、標記化合物(159mg、69%)を明褐色の固体として生成した。MS:m/e=343.5、345.4[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、N−ベンジル−8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、146μmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(27.7mg、146μmol)及び炭酸セシウム(94.9mg、291μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(10.7mg、14.6μmol)を加えた。反応混合物を80℃で15分間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(56.3mg、95%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=409.6[M+H]+。
N−ベンジル−8−(4−クロロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、N−ベンジル−8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、146μmol)、4−クロロフェニルボロン酸(22.8mg、146μmol)及び炭酸セシウム(94.9mg、291μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(10.7mg、14.6μmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(37.8mg、69%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=375.5[M+H]+。
8−(2,4−ジクロロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、198μmol)、2,4−ジクロロフェニルボロン酸(37.7mg、198μmol)及び炭酸セシウム(129mg、395μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14.5mg、19.8μmol)を加えた。反応混合物を80℃で加熱し、30分間撹拌した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(51.2mg、81%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=319.4、321.4[M+H]+。
8−(4−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、198μmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(27.6mg、198μmol)及び炭酸セシウム(129mg、395μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14.5mg、19.8μmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(33.4mg、63%)を黄色の固体として生成した。MS:m/e=269.1[M+H]+。
8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、198μmol)、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸(34.8mg、198μmol)及び炭酸セシウム(129mg、395μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14.5mg、19.8μmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(49.6mg、83%)を明褐色の固体として生成した。MS:m/e=305.1[M+H]+。
8−(2−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、198μmol)、2−フルオロフェニルボロン酸(27.6mg、198μmol)及び炭酸セシウム(129mg、395μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14.5mg、19.8μmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(33mg、62%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=269.1[M+H]+。
8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、198μmol)、2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(41.1mg、198μmol)及び炭酸セシウム(129mg、395μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14.5mg、19.8μmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(2×、シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(26mg、39%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=337.1[M+H]+。
8−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、198μmol)、6−クロロピリジン−3−イルボロン酸(31.1mg、198μmol)及び炭酸セシウム(129mg、395μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14.5mg、19.8μmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(48mg、85%)を明黄色の固体として生成した。MS:m/e=286.1[M+H]+。
8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、198μmol)、4−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(40.7mg、198μmol)及び炭酸セシウム(129mg、395μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14.5mg、19.8μmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(2×、シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(21mg、32%)をオフホワイトの固体として与えた。MS:m/e=286.1[M+H]+。
8−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、198μmol)、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(41.1mg、198μmol)及び炭酸セシウム(129mg、395μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14.5mg、19.8μmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(40mg、60%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=337.1[M+H]+。
8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、198μmol)、3−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(40.7mg、198μmol)及び炭酸セシウム(129mg、395μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14.5mg、19.8μmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(40mg、61%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=335.1[M+H]+。
8−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、198μmol)、4−クロロ−2−フルオロフェニルボロン酸(34.5mg、198μmol)及び炭酸セシウム(129mg、395μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14.5mg、19.8μmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(2×、シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(33mg、55%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=303.1[M+H]+。
8−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、198μmol)、4−クロロ−3−フルオロフェニルボロン酸(34.5mg、198μmol)及び炭酸セシウム(129mg、395μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14.5mg、19.8μmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(43.1mg、72%)を明褐色の固体として生成した。MS:m/e=303.1[M+H]+。
8−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、198μmol)、3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(41.1mg、198μmol)及び炭酸セシウム(129mg、395μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14.5mg、19.8μmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(34.1mg、51%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=337.1[M+H]+。
8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、198μmol)、3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルボロン酸(25.3mg、198μmol)及び炭酸セシウム(129mg、395μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14.5mg、19.8μmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(30mg、59%)を明黄色の油状物として生成した。MS:m/e=257.2[M+H]+。
8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、198μmol)、3−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(37.5mg、198μmol)及び炭酸セシウム(129mg、395μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14.5mg、19.8μmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(25mg、40%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=319.2[M+H]+。
8−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、198μmol)、3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(31.2mg、198μmol)及び炭酸セシウム(129mg、395μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14.5mg、19.8μmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(37.8mg、67%)を明黄色の固体として生成した。MS:m/e=287.1[M+H]+。
50mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボン酸(800mg、3.15mmol)、ピロリジン−3−オール(274mg、3.15mmol)及びトリエチルアミン(478mg、658μl、4.72mmol)を、ジメチルホルムアミド(25.0ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(HATU、1.32g、3.46mmol)を加え、撹拌を室温で一晩続けた。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)により精製した。ジエチルエーテル(2ml)でのトリチュレーションが、標記化合物(104mg、10%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=323.0、325.0[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、(8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン(50mg、155μmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(29.4mg、155μmol)及び炭酸セシウム(55.5mg、170μmol)を、ジオキサン(5.0ml)及び水(0.5ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(5.66mg、7.74μmol)を、アルゴン下で加えた。反応混合物を90℃で1時間加熱した。粗物質を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)により精製して、標記化合物(44.3mg、74%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=389.2[M+H]+。
8−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、198μmol)、4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(30.0mg、198μmol)及び炭酸セシウム(129mg、395μmol)を、ジオキサン(2.00ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14.5mg、19.8μmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(18mg、33%)を明黄色の固体として生成した。MS:m/e=281.2[M+H]+。
(8−(4−クロロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
25mlの丸底フラスコ中で、(8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン(54mg、167μmol)、4−クロロフェニルボロン酸(26.1mg、167μmol)及び炭酸セシウム(59.9mg、184μmol)を、ジオキサン(5.0ml)及び水(0.5ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(6.11mg、8.36μmol)をアルゴン下で加えた。反応混合物を90℃で1時間加熱した。粗物質を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=25:75〜100:0)により精製して、標記化合物(36.5mg、61%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=355.2[M+H]+。
N−ベンジル−8−(ピリジン−3−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、N−ベンジル−8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(45mg、131μmol)、ピリジン−3−イルボロン酸(16.1mg、131μmol)及び炭酸セシウム(47.0mg、144μmol)を、ジオキサン(12.9ml)及び水(1.0ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(4.8mg、6.56μmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(35mg、78%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=342.2[M+H]+。
50mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボン酸(300mg、1.18mmol)、チオモルホリン−1,1−ジオキシド(160mg、1.18mmol)及びトリエチルアミン(179mg、247μl、1.77mmol)を、ジメチルホルムアミド(10.0ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(HATU、494mg、1.3mmol)を加え、撹拌を室温で4時間続けた。粗反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル/水で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)による精製が、標記化合物(213mg、49%)を明褐色の固体として生成した。MS:m/e=373.1[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、(8−ブロモピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル)−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)メタノン(70mg、189μmol)、4−クロロフェニルボロン酸(29.5mg、189μmol)及び炭酸セシウム(67.6mg、207μmol)を、ジオキサン(10ml)及び水(1.0ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(6.9mg、9.43μmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(72mg、95%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=403.1[M+H]+。
(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)−[8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル]メタノン
25mlの丸底フラスコ中で、(8−ブロモピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル)−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)メタノン(70mg、189μmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(35.8mg、189μmol)及び炭酸セシウム(67.6mg、207μmol)を、ジオキサン(10ml)及び水(1.0ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(6.9mg、9.43μmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(60mg、73%)を明褐色の固体として生成した。MS:m/e=437.1[M+H]+。
8−(4−シアノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、198μmol)、4−シアノフェニルボロン酸(29.0mg、198μmol)及び炭酸セシウム(129mg、395μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(14.5mg、19.8μmol)を加えた。反応混合物を80℃で30分間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(19.4mg、36%)を明褐色の固体として生成した。MS:m/e=276.1[M+H]+。
50mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボン酸(200mg、787μmol)、2−メチルプロパン−2−アミン(57.6mg、82.7μl、787μmol)及びトリエチルアミン(119mg、165μl、1.18mmol)を、ジメチルホルムアミド(10ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(HATU、329mg、866μmol)を加え、撹拌を室温で続けた。粗反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル/水で抽出した。クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)が、標記化合物(156mg、64%)を白色の固体として生成した。MS:m/e=309.1、311.1[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−N−tert−ブチルピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、162μmol)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(30.7mg、162μmol)及び炭酸セシウム(52.7mg、162μmol)を、ジオキサン(10ml)及び水(1.0ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(118mg、162μmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(50mg、83%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=375.2[M+H]+。
8−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、147μmol)、2,4−ジクロロフェニルボロン酸(28.1mg、147μmol)及び炭酸セシウム(52.8mg、162μmol)を、ジオキサン(10.0ml)及び水(1.0ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(5.39mg、7.37μmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)により精製して、標記化合物(41mg、69%)を明褐色の固体として生成した。MS:m/e=405.6、407.7[M+H]+。
8−(2−クロロフェニル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、147μmol)、2−クロロフェニルボロン酸(23.1mg、147μmol)及び炭酸セシウム(52.8mg、162μmol)を、ジオキサン(10.0ml)及び水(1.0ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(5.39mg、7.37μmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)により精製して、標記化合物(50mg、92%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=371.7[M+H]+。
(8−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
25mlの丸底フラスコ中で、(8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン(35mg、108μmol)、4−クロロ−2−フルオロフェニルボロン酸(18.9mg、108μmol)及び炭酸セシウム(38.8mg、119μmol)を、ジオキサン(10ml)及び水(1.0ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(3.96mg、5.42μmol)を加えた。反応混合物を90℃で4時間加熱した。粗物質を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=25:75〜100:0)により精製して、標記化合物(9.2mg、23%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=373.2[M+H]+。
(8−(2,4−ジクロロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
25mlの丸底フラスコ中で、(8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン(35mg、108μmol)、2,4−ジクロロフェニルボロン酸(20.7mg、108μmol)及び炭酸セシウム(38.8mg、119μmol)を、ジオキサン(10ml)及び水(1.0ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(3.96mg、5.42μmol)を加えた。反応混合物を90℃で4時間加熱した。粗物質を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(29mg、69%)を明褐色の固体として生成した。MS:m/e=389.2、391.2[M+H]+。
(8−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
25mlの丸底フラスコ中で、(8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン(35mg、108μmol)、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(22.5mg、108μmol)及び炭酸セシウム(70.6mg、217μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(7.93mg、10.8μmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(20.1mg、46%)を無色の油状物として生成した。MS:m/e=407.3[M+H]+。
(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)(8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)メタノン
25mlの丸底フラスコ中で、(8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン(35mg、108μmol)、3−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(22.3mg、108μmol)及び炭酸セシウム(70.6mg、217μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(7.93mg、10.8μmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(19.5mg、45%)を無色の油状物として生成した。MS:m/e=405.3[M+H]+。
50mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボン酸(300mg、1.18mmol)を、ジクロロメタン(10ml)及び10滴のジメチルホルムアミドと合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。混合物を0℃に冷却し、塩化オキサリル(749mg、517μl、5.9mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に室温で1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン(10ml)に溶解した。次に、それを過剰のメタノールに0℃でゆっくり加えた。1時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮して、標記化合物(148mg、47%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=268.0、270.0[M+H]+。
25mlの3口フラスコ中で、メチル 8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキシラート(100mg、373μmol)及び炭酸セシウム(365mg、1.12mmol)を、トルエン(6.0ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。パラジウム(II)アセタート(8.38mg、37.3μmol)及び2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP、46.5mg、74.6μmol)及び4,4−ジフルオロピペリジン(45.2mg、373μmol)を加えた。反応混合物を80℃で5時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(82mg、71%)を明赤色の固体として生成した。MS:m/e=309.2[M+H]+。
25mlの丸底フラスコ中で、メチル 8−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキシラート(80mg、260μmol)を、ジオキサン(5.0ml)と合わせて、明赤色の溶液を与えた。水(1.0ml)中の水酸化リチウム(7.46mg、311μmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(5ml)に注ぎ、塩酸水溶液(2N)で酸性化し、そして酢酸エチル(5×25ml)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、標記化合物(79mg、93%)を明赤色の固体として生成した。MS:m/e=293.3[M−H]−。
25mlの丸底フラスコ中で、8−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボン酸(70mg、238μmol)を、ジクロロメタン(5.0ml)及び3滴のジメチルホルムアミドと合わせて、赤色の懸濁液を与えた。混合物を0℃に冷却し、次に塩化オキサリル(302mg、208μl、2.38mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次に室温で30分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン(5.0ml)に溶解し、トリエチルアミン(72.2mg、99.5μl、714μmol)と水酸化アンモニウム(水中25%、4.5g、5ml、128mmol)の混合物に0℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン/水での抽出及びクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=50:50〜100:0)が、標記化合物(9mg、13%)を橙色の固体として生成した。MS:m/e=294.2[M+H]+。
(8−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
25mlの丸底フラスコ中で、(8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン(35mg、108μmol)、6−クロロピリジン−3−イルボロン酸(17.0mg、108μmol)及び炭酸セシウム(70.6mg、217μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(7.93mg、10.8μmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(32mg、83%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=356.2[M+H]+。
(8−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
25mlの丸底フラスコ中で、(8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン(35mg、108μmol)、4−クロロ−3−フルオロフェニルボロン酸(18.9mg、108μmol)及び炭酸セシウム(38.8mg、119μmol)を、ジオキサン(10.0ml)及び水(0.5ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(3.96mg、5.42μmol)を加えた。反応混合物を90℃で1時間加熱した。粗物質を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=25:75〜100:0)により精製して、標記化合物(6mg、15%)を明褐色の固体として生成した。MS:m/e=373.2[M+H]+。
(8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
25mlの丸底フラスコ中で、(8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン(35mg、108μmol)、2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(22.5mg、108μmol)及び炭酸セシウム(70.6mg、217μmol)を、ジオキサン(2.0ml)及び水(200μl)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(7.93mg、10.8μmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(11.2mg、25%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=407.3[M+H]+。
8−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、147μmol)、4−クロロ−3−フルオロフェニルボロン酸(25.7mg、147μmol)及び炭酸セシウム(96.1mg、295μmol)を、ジオキサン(10ml)及び水(1.0ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(10.8mg、14.7μmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(34mg、59%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=389.3[M+H]+。
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、147μmol)、3,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸(25.9mg、147μmol)及び炭酸セシウム(96.1mg、295μmol)を、ジオキサン(10ml)及び水(1.0ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(10.8mg、14.7μmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(50mg、87%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=391.2[M+H]+。
(8−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
25mlの丸底フラスコ中で、(8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン(40mg、124μmol)、4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(18.8mg、124μmol)及び炭酸セシウム(44.4mg、136μmol)を、ジオキサン(10ml)及び水(1.0ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(4.53mg、6.19μmol)を加えた。反応混合物を90℃で1時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/ジクロロメタン=2:98〜7:93)により精製して、標記化合物(30.6mg、71%)を褐色の固体として生成した。MS:m/e=351.2[M+H]+。
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(40mg、118μmol)、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(24.5mg、118μmol)及び炭酸セシウム(42.3mg、130μmol)を、ジオキサン(10ml)及び水(1.0ml)と合わせて、明黄色の懸濁液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(4.31mg、5.9μmol)を加えた。反応混合物を90℃で一晩加熱した。粗物質を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0; 次にシリカゲル、メタノール/ジクロロメタン=2:98〜5:95)により精製して、標記化合物(12.5mg、31%)を明灰色の固体として生成した。MS:m/e=341.2[M+H]+。
8−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(100mg、395μmol)、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(82.2mg、395μmol)及び炭酸セシウム(258mg、790μmol)を、ジオキサン(10.0ml)及び水(1.0ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(28.9mg、39.5μmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(41mg、41%)を明灰色の固体として生成した。MS:m/e=255.2[M+H]+。
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−8−(6−メチルピリジン−3−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(50mg、147μmol)、6−メチルピリジン−3−イルボロン酸(20.2mg、147μmol)及び炭酸セシウム(96.1mg、295μmol)を、ジオキサン(10.0ml)及び水(1.0ml)と合わせて、明褐色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(10.8mg、14.7μmol)を加えた。反応混合物を80℃で1時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(16mg、31%)を明褐色の固体として生成した。MS:m/e=352.3[M+H]+。
(8−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
25mlの丸底フラスコ中で、(8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン(40mg、124μmol)、3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(25.7mg、124μmol)及び炭酸セシウム(44.4mg、136μmol)を、ジオキサン(10ml)及び水(1.0ml)と合わせて、明褐色の懸濁液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(4.53mg、6.19μmol)を加えた。反応混合物を90℃で1時間加熱した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、メタノール/ジクロロメタン=2:98〜7:93)により精製して、標記化合物(20.7mg、41%)をオフホワイトの固体として生成した。MS:m/e=407.3[M+H]+。
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−8−(6−メチルピリジン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
25mlの丸底フラスコ中で、8−ブロモ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド(70mg、206μmol)、6−メチルピリジン−2−イルボロン酸(28.3mg、206μmol)及び炭酸セシウム(74.0mg、227μmol)を、ジオキサン(10ml)及び水(1.0ml)と合わせて、明黄色の溶液を与えた。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(7.55mg、10.3μmol)を加えた。反応混合物を90℃で3時間加熱した。再び、6−メチルピリジン−2−イルボロン酸(28.3mg、206μmol)及び炭酸セシウム(74.0mg、227μmol)及びビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(7.55mg、10.3μmol)を加えた。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。3回目に、6−メチルピリジン−2−イルボロン酸(28.3mg、206μmol)及び炭酸セシウム(74.0mg、227μmol)及びビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(7.55mg、10.3μmol)を加えた。反応混合物を100℃で5日間加熱した。粗物質を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=20:80〜100:0)により精製して、標記化合物(8.8mg、12%)を明灰色の固体として生成した。MS:m/e=352.3[M+H]+。
Claims (11)
- 式(I):
[式中、
R1は、水素であり;
R2は、水素、低級アルキル、ベンジル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル又は場合によりシアノによって置換されているシクロアルキルであるか;或いは
R1及びR2は、これらが結合しているN原子と一緒に、場合により追加のN、O又はS環原子を含有し、場合によりヒドロキシによって置換されているヘテロシクロアルキル基を形成し;
R3は、ハロゲンであるか、又は
1個以上のハロゲン、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ若しくはヒドロキシにより置換されている低級アルキルによって場合により置換されている、フェニルであるか、又は
場合により低級アルキル若しくはハロゲンによって置換されている、ヘテロアリールであるか、又は
3,6−ジヒドロ−ピラン−4−イルであるか、又は
場合により1個以上のハロゲンによって置換されているピペリジン−1−イルである]
で示される化合物、或いは薬学的に許容し得るその酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。 - R1が、水素であり、R2が、水素、低級アルキル、ベンジル、ヒドロキシにより置換されている低級アルキル又は場合によりシアノによって置換されているシクロアルキルであり、そしてR3が、請求項1に記載されるとおりである、請求項1記載の化合物、或いは薬学的に許容し得るその酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
- 下記:
8−(4−クロロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−ブロモ−N−(1−シアノシクロプロピル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4−クロロフェニル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4−クロロフェニル)−N−(1−シアノシクロプロピル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
N−(1−シアノシクロプロピル)−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
N−ベンジル−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
N−ベンジル−8−(4−クロロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(2,4−ジクロロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(2−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
N−ベンジル−8−(ピリジン−3−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4−シアノフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
N−tert−ブチル−8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(2−クロロフェニル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−8−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−8−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
8−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−8−(6−メチルピリジン−3−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド、若しくは
N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−8−(6−メチルピリジン−2−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−カルボキサミド
である請求項1又は2記載の化合物、或いは薬学的に許容し得るその酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。 - R1及びR2が、これらが結合しているN原子と一緒に、場合により追加のN、O又はS環原子を含有し、場合によりヒドロキシによって置換されているヘテロシクロアルキル基を形成し、R3は請求項1で定義したとおりである、請求項1記載の化合物、或いは薬学的に許容し得るその酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
- 下記:
(8−ブロモピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン
(8−(4−クロロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(モルホリノ)メタノン
モルホリノ(8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)メタノン
(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)(8−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)メタノン
(8−(4−クロロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
[8−(4−クロロフェニル)ピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)メタノン
(1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル)−[8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリド[3,4−b]ピラジン−2−イル]メタノン
(8−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
(8−(2,4−ジクロロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
(8−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)(8−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)メタノン
(8−(6−クロロピリジン−3−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
(8−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
(8−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
(8−(4−(ヒドロキシメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン、若しくは
(8−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
である請求項1又は4記載の化合物、或いは薬学的に許容し得るその酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。 - 請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物、或いは薬学的に許容し得るその酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体を製造するための方法であって、
a)式(4):
で示される化合物を式(2):
NHR1R2 (2)
で示される化合物と反応させることにより、式(I):
で示される化合物にすること、そして必要に応じて、得られる化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること、又は
b)式(I−1):
で示される化合物を式(3):
で示される化合物と反応させることにより、式(I):
で示される化合物にすること、そして必要に応じて、得られる化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、方法。 - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物、或いは薬学的に許容し得るその酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
- 統合失調症、強迫性人格障害、鬱病、双極性障害、不安障害、正常な老化、てんかん、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、認知障害、化学療法誘発性認知機能障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性ストレス、又はアルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン若しくはコカインから選択される神経活性薬物の乱用の処置或いは予防に使用するための、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物、或いは薬学的に許容し得るその酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体。
- 請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物、或いは薬学的に許容し得るその酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
- 統合失調症、強迫性人格障害、鬱病、双極性障害、不安障害、正常な老化、てんかん、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、認知障害、化学療法誘発性認知機能障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性ストレス、又はアルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン若しくはコカインから選択される神経活性薬物の乱用を処置或いは予防するための医薬を製造するための、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物、或いは薬学的に許容し得るその酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体の使用。
- 統合失調症、強迫性人格障害、鬱病、双極性障害、不安障害、正常な老化、てんかん、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、認知障害、化学療法誘発性認知機能障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性ストレス、又はアルコール、アヘン剤、メタンフェタミン、フェンシクリジン若しくはコカインから選択される神経活性薬物の乱用を処置或いは予防するための、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物、或いは薬学的に許容し得るその酸付加塩、そのラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー若しくは光学異性体を含む医薬組成物。
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