JP6222629B2 - 排尿障害のバイオマーカー - Google Patents
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Description
また、近年、頻尿と尿意切迫感とが併発する症状症候群として、過活動膀胱(Overactive Bladder(OAB))が注目されている。日本における40歳以上の罹患者は、約810万人(40歳以上の人口に占める割合で約12.4%)にものぼると推定されている(例えば、非特許文献1参照)。
これら頻尿や過活動膀胱等の排尿障害は、日常生活への支障が大きく、生活の質を低下させる。
バイオマーカーは、生物学的状態(健康状態、特定の疾患或いは症状の存在や進行度など)の指標として用いることのできる物質や特性である。バイオマーカーを用いて生体由来試料を測定し評価することで、様々な疾患を検出することが試みられており、バイオマーカーとして種々の生体分子や生理学的特性が提案されている。
排尿障害においても、例えば、患者の尿中に含まれる成分をバイオマーカーとして用いることで、患者への負担が少なく且つ客観性が担保された排尿障害の検査や検出が可能となる。これまでに、過活動膀胱のバイオマーカーとして、NGF(Nerve Growth Factor、Hsin-Tzu Liu et al., Neurourology and Urodynamics, (2009), 28, p.78-81参照)、PGE2(Prostaglandin E2、Hiroki Y. et al., Urology, (2010), 76(5), 1267.e13-19参照)、MCP1(Monocyte Chemotactic Protein-1、Ghoniem G. et al., Int Urologynecol J, (2011), 22, p.953-961参照)が提案されている。
さらに、本発明は、尿中の、前記式(1)〜(7)で表される化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物の量を指標とする、排尿障害の予防又は改善剤のスクリーニング方法に関する。
また、本発明の検査方法は、当該バイオマーカーを用い、簡便な手法で、患者への負荷も少なく、且つ客観的に、頻尿や過活動膀胱の頻尿障害を検査することができる。
さらに、本発明のスクリーニング方法は、当該バイオマーカーを用い、簡便かつ客観的に、排尿障害の予防・改善剤として有用な物質をスクリーニングすることができる。
下記式(1)で表される化合物は、過酸化水素である。
下記式(2)で表される化合物は、ピルビン酸である。
下記式(3)で表される化合物は、タウリンである。
下記式(4)で表される化合物は、アセト酢酸である。
下記式(5)で表される化合物は、フマル酸である。
下記式(6)で表される化合物は、メチオニンである。
下記式(7)で表される化合物は、セリンである。
排尿障害として具体的には、頻尿、過活動膀胱が挙げられる。過活動膀胱のバイオマーカーとして用いる場合、特に軽症の過活動膀胱の検査、検出用に適している。なお、本発明においては、1日あたりの排尿回数が8回以上の場合を「頻尿」と定義する。また、軽症の過活動膀胱とは、後述の実施例で用いた過活動膀胱症状質問票において、スコア判定の「軽症」に該当することをいう。
当該方法は、以下の工程(a)及び(b)を含むことが好ましい。
(a)被験体から尿を採取し、尿中における前記式(1)〜(7)で表される化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物の量を測定する工程
(b)測定結果に基づいて、排尿障害の検出を行う工程
被験体からの尿の採取は通常の方法で行うことができ、例えば、採尿カップ等を用いた採取法が挙げられる。尿を採取する時期は特に限定されない。
尿中のバイオマーカー量を測定する前に、採取した尿を限外ろ過し、夾雑物を除去しておくことが好ましい。限外ろ過に用いるフィルタは、カットオフ分子量が3000以下のものが好ましい。
バイオマーカー量の測定方法は、尿中の生体分子量を測定する通常の方法を用いることができる。
前記式(1)で表される化合物の測定は、過酸化水素による鉄イオンの酸化に伴う色素の呈色反応を利用することが好ましい。
前記式(2)〜(7)で表される化合物の測定法として、例えば、高速液体クロマトグラフィー−質量分析法(LC−MS)や、ガスクロマトグラフィー−質量分析法(GC−MS)などが挙げられる。前記式(2)〜(7)で表される化合物をまとめて測定できるという点から、キャピラリー電気泳動−飛行時間型質量分析法(CE−TOFMS;Capillary Electrophoresis−Time of Flight Mass Spectrometry)が好ましい。
キャピラリー電気泳動(CE)の分析条件: フューズドシリカキャピラリー(内径50μm、外径350μm、全長100cm);キャピラリー温度 20℃;緩衝液 1Mギ酸(pH約1.8);印加電圧 +30kV;試料注入 加圧法(50mbar、3秒間)
飛行時間型質量分析計(TOFMS)の分析条件: 正イオンモード;イオン化電圧 4kV;フラグメンター電圧 75V;スキマー電圧 50V;OctRFV電圧 125V;乾燥ガス 窒素(温度300℃、圧力10psig);シース液 50%メタノール溶液。質量較正用にレゼルピン(m/z 609.2807)を0.5μMとなるよう混入し10μ/minで送液する。レゼルピン(m/z 609.2807)とメタノールのアダクトイオン(m/z83.0703)の質量数を用いて得られた全てのデータを自動較正する。
CE−TOFMSでの陽イオン性物質測定のための条件としては、例えば下記が例示できる。
キャピラリー電気泳動(CE)の分析条件: SMILE(+)キャピラリー(内径50μm、外径350μm、全長100cm);キャピラリー温度 20℃;緩衝液 50mM酢酸アンモニウム(pH8.5);印加電圧 −30kV;試料注入 加圧法(50mbarで30秒間)
飛行時間型質量分析計(TOFMS)の分析条件: 負イオンモード;イオン化電圧 3.5kV;フラグメンター電圧 100V;スキマー電圧 50V;OctRFV電圧 200V;乾燥ガス 窒素(温度300℃、圧力10psig);シース液 5mM酢酸アンモニウム−50%メタノール溶液。質量較正用に20μMPIPESおよび1μMレゼルピン(m/z 609.2807)を加え10μ/minで送液する。レゼルピン(m/z 609.2807)とPIPESの1価(m/z301.0534)と2価(m/z150.0230)の質量数を用いて得られた全てのデータを自動較正する。
検出に用いるバイオマーカー量の測定値は、絶対量であることが好ましいが、基準値と相関して測定できる値であれば、相対量や、単位体積当たりの重量、絶対量を得るために測定した元データ(例えば、鉄イオンの酸化に伴う色素の呈色の程度を示す値、又はCE−TOFMS測定によって得られるグラフのピーク面積を標準化して得られる値)なども、測定値として使用できる。
前記式(1)で表される化合物をバイオマーカーとして用いる場合の基準値は、1.56μmol/molクレアチニンであり、測定値がこれより低い場合、排尿障害を検出したとする。
前記式(2)で表される化合物をバイオマーカーとして用いる場合の基準値は、0.7μM(CE−TOFMS検出下限値)であり、測定値がこれより低い場合、排尿障害を検出したとする。
前記式(3)で表される化合物をバイオマーカーとして用いる場合の基準値は、202.0mmol/molクレアチニンであり、測定値がこれより低い場合、排尿障害を検出したとする。
前記式(4)で表される化合物をバイオマーカーとして用いる場合の基準値は、30.2mmol/molクレアチニンであり、測定値がこれより低い場合、排尿障害を検出したとする。
前記式(5)で表される化合物をバイオマーカーとして用いる場合の基準値は、196.5mmol/molクレアチニンであり、測定値がこれより高い場合、排尿障害を検出したとする。
前記式(6)で表される化合物をバイオマーカーとして用いる場合の基準値は、4.1mmol/molクレアチニンであり、測定値がこれより低い場合、排尿障害を検出したとする。
前記式(7)で表される化合物をバイオマーカーとして用いる場合の基準値は、258.4mmol/molクレアチニンであり、測定値がこれより低い場合、排尿障害を検出したとする。
この場合、前記式(1)〜(4)で表される化合物の測定値が基準値より低いほど、排尿障害が進行している(重度)と検出し、前記式(5)で表される化合物の測定値が基準値より高いほど、排尿障害が進行している(重度)と検出する。
当該方法は、以下の工程(A)〜(D)を含むことが好ましい。
(A)被検物質投与前の被験体から尿を採取し、尿中における前記式(1)〜(7)で表される化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物の量を測定する工程
(B)被験体に被検物質を投与する工程
(C)被験体から尿を採取し、尿中における前記式(1)〜(7)で表される化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物の量を測定する工程
(D)被検物質投与前後の測定結果に基づいて、排尿障害の予防又は改善剤として有用な被検物質を選択する工程
被験体は、上述した検出方法における被験体と同義である。
被検物質は、排尿障害の予防又は改善剤の候補とされる物質であり、例えば、各種化合物、食品素材等が挙げられる。
具体的には、被検物質投与後の尿中のバイオマーカー測定値と、被検物質投与前の尿中のバイオマーカー測定値とを比較して、被検物質投与後の尿中のバイオバーカー量の変化を確認する。その結果、投与後の前記式(1)〜(4)、(6)及び(7)のいずれかで表される化合物の測定値が投与前の測定値よりも高い場合に投与した被検物質を予防又は改善剤として選択し、投与後の前記式(5)で表される化合物の測定値が投与前の測定値よりも低い場合に、投与した被検物質を予防又は改善剤として選択する。
この際に用いるバイオマーカー量の測定値は、上述した検出方法の工程(b)と同様、絶対量であることが好ましいが、投与前後のバイオマーカー量を比較できるのであれば、相対量等であってもよい。
この場合、基本的には、上述したスクリーニング方法と同様の手順で実施し、判定できる。具体的には、被験者に被検物質として治療剤を投与し、投与の前後で、尿中のバイオマーカー量を測定し、比較する。上述したスクリーニング方法と同様、投与後の測定値と健常者の尿中バイオマーカー量とを比較することも好ましい。その結果、投与の前後で測定値に変化が見られ、かつ健常者の値に近づいていく場合、治療効果ありと判定できる。
<2> 前記排尿障害が頻尿又は過活動膀胱である、<1>項記載のバイオマーカー。
<3> 前記過活動膀胱が軽症の過活動膀胱である、<2>項記載のバイオマーカー。
<4> 前記式(1)〜(5)で表される化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物を含む、排尿障害の進行度検査用バイオマーカー。
<5> 前記式(1)〜(7)で表される化合物が尿中の化合物である、<1>〜<4>のいずれか1項記載のバイオマーカー。
<7> 以下の工程(a)及び(b)を含む、<6>項記載の検査方法。
(a)被験体から尿を採取し、尿中における前記式(1)〜(7)で表される化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物の量を測定する工程
(b)測定結果に基づいて、排尿障害の検出を行う工程
<8> 前記(b)の工程が、健常者の尿における量と比較して、前記式(1)〜(4)、(6)及び(7)で表される化合物から選ばれるいずれかの化合物の量が減少した場合に排尿障害を検出したとし、前記式(5)で表される化合物の量が増加した場合に排尿障害を検出したとする工程である、<7>項記載の方法。
<9> 前記(b)の工程が、前記式(1)で表される化合物の測定値が1.56μmol/molクレアチニンより低い場合に排尿障害を検出したとし、前記式(2)で表される化合物の測定値が0.7μMより低い場合に排尿障害を検出したとし、前記式(3)で表される化合物の測定値が202.0mmol/molクレアチニンより低い場合に排尿障害を検出したとし、前記式(4)で表される化合物の測定値が30.2mmol/molクレアチニンより低い場合に排尿障害を検出したとし、前記式(5)で表される化合物の測定値が196.5mmol/molクレアチニンより高い場合に排尿障害を検出したとし、前記式(6)で表される化合物の測定値が4.1mmol/molクレアチニンより低い場合に排尿障害を検出したとし、前記式(7)で表される化合物の測定値が258.4mmol/molクレアチニンより低い場合に排尿障害を検出したとする工程である、<7>又は<8>項記載の方法。
<10> 前記排尿障害が頻尿又は過活動膀胱である、<6>〜<9>のいずれか1項に記載の方法。
<11> 前記過活動膀胱が軽症の過活動膀胱である、<10>項記載の方法。
<12> 前記(a)の測定を、鉄イオンの酸化に伴う色素の呈色反応、又はキャピラリー電気泳動−飛行時間型質量分析法(CE−TOFMS)により行う、<6>〜<11>のいずれか1項に記載の方法。
<14> 以下の工程(A)〜(D)を含む、<13>項記載の方法。
(A)被検物質投与前の被験体から尿を採取し、尿中における前記式(1)〜(7)で表される化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物の量を測定する工程
(B)被験体に被検物質を投与する工程
(C)被験体から尿を採取し、尿中における前記式(1)〜(7)で表される化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物の量を測定する工程
(D)被検物質投与前後の測定結果に基づいて、排尿障害の予防又は改善剤として有用な被検物質を選択する工程
<15> 前記(D)の工程が、被検物質投与前の被験体の尿における量と比較して、前記式(1)〜(4)、(6)及び(7)で表される化合物から選ばれるいずれかの化合物が増加した場合に、その被検物質を予防又は改善剤として選択し、前記式(5)で表される化合物の量が減少した場合に、その被検物質を予防又は改善剤として選択する工程である、<14>項記載の方法。
<16> 前記排尿障害が頻尿又は過活動膀胱である、<13>〜<15>のいずれか1項に記載の方法。
<17> 前記過活動膀胱が軽症の過活動膀胱である、<16>項記載の方法。
<18> 前記(A)及び(C)の測定を、鉄イオンの酸化に伴う色素の呈色反応、又はキャピラリー電気泳動−飛行時間型質量分析法(CE−TOFMS)により行う、<13>〜<17>のいずれか1項に記載の方法。
<21> 前記排尿障害が頻尿又は過活動膀胱である、<20>項記載の使用。
<22> 前記過活動膀胱が軽症の過活動膀胱である、<21>項記載の使用。
<23> 前記式(1)〜(5)で表されるいずれかの化合物の、排尿障害進行度検査用バイオマーカーとしての使用。
<24> 前記(1)〜(7)で表されるいずれかの化合物が尿中の化合物である、<20>〜<23>のいずれか1項記載の使用。
1.被験者の選定と、尿サンプルの採取
頻尿障害の報告例が多い40〜50代女性を対象とし、1日あたりの排尿回数を基準に、排尿回数が8回以上の10名を排尿障害者群、排尿回数がそれ以下である8名を健常者群として選抜した。
被験者から、午前9〜10時頃に、その日の2回目以降の尿を全量採取した。採取した尿は、測定まで凍結保存した。なお、食事内容が影響しないよう、採尿前日の昼食及び夕食、及び採尿当日の朝食は、被験者全員が同一のものを摂取した。
採尿日の4日前から前日にかけての3日間、被験者は排尿日誌に、排尿時間と排尿量、飲水時間と摂取量等を記録した。
さらに、採尿日に、被験者に対し2種類のアンケートを実施した。
1つめのアンケートは、過活動膀胱症状質問票(OABSS;overactive bladder symptom score)で、これは病院での問診の際にも過活動膀胱の症状(重症度)判定によく用いられるものである。過活動膀胱症状質問票の内容や実施については、例えば、書籍:「排尿障害のすべて」(西澤 理 著,永井書店,P84)、文献:Hiroki Y. et al., Urology, 76(5):1267.e13-19, 2010等を参照できる。
2つめのアンケートは、国際前立腺スコア(IPSS:International Prostate Symptom Score)で、WHO(世界保健機構)が定めた問診表である。この国際前立腺スコアには、QOL(Quality of Life)スコアが付属しており、これについても被験者に記入してもらった。国際前立腺スコア及びQOLスコアの内容や実施については、例えば、書籍:「排尿障害のすべて」(西澤 理 著,永井書店,P24-26)、文献:日泌尿会誌(Japanese journal of urology),95巻,6号,2004年,p.766-772等を参照できる。なお、当該前立腺スコア判定は、過活動膀胱の女性患者に対しても実施されることがあるものである(例えば、International Neurourology Journal,2010 Aug,14(2),86-92参照)。
アンケートの実施結果を表1に示す。表1において、各スコアの数値が高い程、過活動膀胱の症状が重いこと、又はQOLが損なわれていることを示す。
これらの結果から、選抜した排尿障害者群は軽度な排尿障害、すなわち頻尿症状を呈しており、且つ過活動膀胱の軽症段階にあたると推定された。
3−1.式(2)〜(7)で表される化合物の測定
被験者から採取した尿サンプルを用いて、前記式(2)〜(7)で表される化合物の尿中濃度を測定した。測定には、キャピラリー電気泳動−飛行時間型質量分析計(CE−TOFMS)を用いた。
具体的には、凍結保存された尿サンプルを自然解凍し、下記に示す内部標準物質1mMを含むMilli-Q水(ミリポア社製、超純水製造装置「MilliQ」使用)で5倍に希釈した後、限外ろ過フィルターにより分子量3,000以下の分画を回収した。回収画分をCE−TOFMSの測定モードに応じて適宜希釈して分析用試料とした。陽イオン性代謝物質の測定には、この試料をそのまま用い、陰イオン性代謝物質の測定には、Milli-Q水でさらに2倍希釈したものを用いて、CE−TOFMSで測定を行った。
(i)キャピラリー電気泳動装置の測定条件
キャピラリーカラム :ヒューズドシリカ、内径50μm×全長100cm
緩衝液 :1M ギ酸水溶液
電圧 :+30kV
キャピラリー温度 :20℃
サンプル注入 :50mbar、3秒
(ii)飛行時間型質量分析装置の測定条件
極性 :ポジティブ
キャピラリー電圧 :4,000V
フラグメンター :75V
ドライングガス :N2
ドライングガス 温度 :300℃
噴霧器ガス圧 :10psig
シース液 :50% MeOH/Water
Flow rate :10μL/min
(i)キャピラリー電気泳動装置の測定条件
キャピラリーカラム :COSMO(+)、内径50μm×全長110cm
緩衝液 :50mM 酢酸アンモニウム水溶液(pH8.5)
電圧 :-30kV
キャピラリー温度 :20℃
サンプル注入 :50mbar、30秒
(ii)飛行時間型質量分析装置の測定条件
極性 :ネガティブ
キャピラリー電圧 :3,500kV
フラグメンター :100V
ドライングガス :N2
ドライングガス 温度 :300℃
噴霧器ガス圧 :10psig
シース液 :5mM酢酸アンモニウム含有 50% MeOH/Water
Flow rate :10μL/min
被験者から採取した尿サンプルを用いて、前記式(1)で表される化合物の尿中濃度を測定した。測定には、BIOXYTECH H2O2 Assay Kit(OXIS製)を用いた。
具体的には、凍結保存された尿サンプルを自然解凍して遠心分離した後、限外ろ過フィルターにより分子量10,000以下の分画を回収した。回収分画を遠心分離し、上清20μLと、キットのWorking Solution 180μLとを混合した。波長可変式マイクロプレートリーダー「VientXS」(大日本製薬製)を用いて、この溶液の、560nmの吸光度を測定した。
上記3.で測定した、前記式(1)〜(7)で表される化合物の尿サンプル中の濃度を補正するため、LabAssayTMCreatinine(WAKO製)を用いて尿サンプル中のクレアチニン濃度を測定した。
まず、尿サンプル50μLと除タンパク試薬300μLとをよく混和し、室温で10分間静置した。その後、50μLのピクリン酸試薬と0.75mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を加え、波長可変式マイクロプレートリーダー「VientXS」(大日本製薬製)を用いて、波長520nmの吸光度を測定した。
上記3−1で測定した前記式(2)〜(7)で表される化合物、及び上記3−2で測定した前記式(1)で表される化合物の尿中濃度を、クレアチニン濃度で補正した。
補正後の測定結果を表2に示す。
これらの結果から、前記式(1)〜(7)で表される化合物は、排尿障害、すなわち頻尿及び過活動膀胱のバイオマーカーとして有用であることが確認された。
前記式(5)で表される化合物は、排尿障害者群で尿中濃度が高いことが確認され(表2)、さらに、当該尿中濃度はOABSS及びQOLスコアと正の相関を示した(表3)。このことから、被験者の尿中に含まれる前記式(5)で表される化合物の量が多い程、排尿障害、すなわち頻尿及び過活動膀胱の症状が重症で、QOLが低下していると判断できる。
過活動膀胱のバイオマーカーとして知られている、NGF(Nerve Growth Factor)、PGE2(Prostaglandin E2)、及びMCP1(Monocyte Chemotactic Protein-1)について、それらの尿中濃度を測定した。
上記実施例と同様の方法により被験者から採取した尿サンプルを用いて、NGFの尿中濃度を測定した。測定には、NGF Emax ImmunoAssay System(Promega製)を用いた。
具体的には、凍結保存された尿サンプルを自然解凍して遠心分離した後、上清をさらに0.22μmフィルターを用いて遠心分離した。遠心分離後、上清を回収して塩酸で処理し、測定サンプルとした。予めポリクローナルNGF抗体とブロッキング処理したプレートに、測定サンプル100μLとNGF抗体溶液100μLを添加し、4℃で12時間処理した。その後、2次抗体溶液とTMB one solutionを各100μL添加し、波長可変式マイクロプレートリーダー「VientXS」(大日本製薬製)を用いて、450nmの吸光度を測定した。
上記実施例と同様の方法により被験者から採取した尿サンプルを用いて、PGE2の尿中濃度を測定した。測定には、Prostaglandin E2 Express EIA Kit(Cayman Chemical Company製)を用いた。
具体的には、凍結保存された尿サンプルを自然解凍した後、モノクローナルPGE2抗体溶液と共にプレートに添加した。その後、Ellmans Reagent200μLを添加し、1時間震盪処理した後、波長可変式マイクロプレートリーダー「VientXS」(大日本製薬製)を用いて、405nmの吸光度を測定した。
上記実施例と同様の方法により被験者から採取した尿サンプルを用いて、MCP1の尿中濃度を測定した。測定には、Human CCL2/MCP1 ImmunoSystem(Promega製)を用いた。
具体的には、凍結保存された尿サンプルを自然解凍して遠心分離した後、上清200μLをプレートに添加した。その後、プレートを洗浄した後、MCP1-conjyugate 200μL、Substrate Soliution 200μLを添加し、サンプルと反応させ、波長可変式マイクロプレートリーダー「VientXS」(大日本製薬製)を用いて、450nmと540nmの吸光度を測定した。
補正後の測定結果を表4に示す。
Claims (7)
- 以下の工程(a)及び(b)を含む、請求項2記載の検査方法。
(a)被験体から尿を採取し、尿中における前記式(3)、(1)、(2)、及び(4)〜(7)で表される化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物の量を測定する工程
(b)測定結果に基づいて、過活動膀胱の検出を行う工程 - 前記(b)の工程が、健常者の尿における量と比較して、前記式(3)、(1)、(2)、(4)、(6)及び(7)で表される化合物から選ばれるいずれかの化合物の量が減少した場合に過活動膀胱を検出したとし、前記式(5)で表される化合物の量が増加した場合に過活動膀胱を検出したとする工程である、請求項3記載の検査方法。
- 以下の工程(A)〜(D)を含む、請求項5記載のスクリーニング方法。
(A)被検物質投与前の被験体から尿を採取し、尿中における前記式(3)、(1)、(2)、及び(4)〜(7)で表される化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物の量を測定する工程
(B)被験体に被検物質を投与する工程
(C)被験体から尿を採取し、尿中における前記式(3)、(1)、(2)、及び(4)〜(7)で表される化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物の量を測定する工程
(D)被検物質投与前後の測定結果に基づいて、過活動膀胱の予防又は改善剤として有用な被検物質を選択する工程 - 前記(D)の工程が、被検物質投与前の被験体の尿における量と比較して、前記式(3)、(1)、(2)、(4)、(6)及び(7)で表される化合物から選ばれるいずれかの化合物が増加した場合に、その被検物質を予防又は改善剤として選択し、前記式(5)で表される化合物の量が減少した場合に、その被検物質を予防又は改善剤として選択する工程である、請求項6記載のスクリーニング方法。
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