JP6212056B2 - Cf3o−含有エナミノケトンおよびcf3o−含有ピラゾールの調製のためのそれらの利用 - Google Patents

Cf3o−含有エナミノケトンおよびcf3o−含有ピラゾールの調製のためのそれらの利用 Download PDF

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Description

本発明は、CFO−基を含有する新規のエナミノケトン、CFO基を含有する新規のピラゾール−誘導体に関し、同様に、それらの調製のための新規の方法であって、CFO−ケトンをアミノホルミル化することおよび得られたCFO−エナミノケトンをヒドラジンと環化させてトリフルオロメトキシピラゾールにすることを含む方法に関する。
活性成分中の置換基としてのフッ素は、顕著かつますます重要な役割を果たす。フッ化駆除剤の最大の群は、(主に芳香環において)トリフルオロメチル基を含有する化合物であり、その後に続くのは少なくとも1個の孤立したフッ素原子を含有する芳香族化合物である。OCF−基を含有する駆除剤はたった5つしか上市されていない。現在開発中のフッ化化合物の数は、The pesticide manual,XIII edition;British crop protection council,2003中に記載されている開発中の全活性成分のうちの約30〜50%に相当すると推定された。
トリフルオロメトキシ置換アレーンの調製のため、Yagupol’skii,L.M.Dokl.Akad.Nauk SSSR中に開示されているように、芳香族メチル基の塩素化およびフッ素交換を用いることができる。
アリールホルメートを四フッ化硫黄で処理した場合、Sheppard,W.A.J.Org.Chem.1964,29,1−11に記載されているように、(トリフルオロメトキシ)アレーンが9〜81%の範囲の収率で得られる。
酸化的フルオロ脱硫フッ素化(fluorodesulfurization fluorination)は、Kuroboshi,M.;Suzuki,K.;Hiyama,T. Tetrahedron Lett.1992,33,4173−4176;Kanie,K.;Tanaka,Y.;Suzuki,K.;Kuroboshi,M.;Hiyama,T. Bull.Chem.Soc.Japan 2000,73,471−484;Kuroboshi,M.;Kanie,K.;Hiyama,T. Adv.Synth.Catal.2001,343,235−250およびShimizu,M.;Hiyama,T. Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,214−231中に開示されているように、大過剰量のフッ化水素−ピリジンおよび1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインを使用したジチオカーボネート(キサントゲネート)の(トリフルオロメトキシ)アレーンへの変換を、中程度から優れた収率で、可能にする。
明らかに、トリフルオロメチルエーテルの最良の合成は、OCF部分全体の直接的な誘導であろう。これは、オレフィンおよびトリフルオロメチルハイポフルオライトのラジカル縮合により最初になされたが(Rozen,S.Chem.Rev.1996,96,1717−1736)、高度に有害であり、かつ毒性がある。その後、トリフルオロメトキシド塩を使用した求核性トリフルオロメトキシ化を行おうとする多数の試みがあったものの、一般にCFO−アニオンは低い温度であってもフッ化物およびフルオロホスゲンへと崩壊することから、これらの試みは失敗した。
DE102007036702A1は、CFO−基を置換基として含有してもよいピラゾリルフェニル誘導体の群からの除草剤を含む、相乗的な除草剤組み合わせに関する。DE102006050516A1は、CFO−基を含有してもよいジヒドロピラゾロン−誘導体および薬剤としての使用のためのそれらの合成方法に関する。両文献は、CFO−誘導体の調製方法についての情報を含有せず、またどのようにかかるCFO−基をピラゾール部分またはその前駆体に導入することができるかを指し示す参考文献を開示してもいない。
現在、トリフルオルメトキシピラゾールの調製を可能にする、一般に適用可能な手法はない。農薬成分における複素環構造の重要性ならびにフッ素原子およびフッ化基の一般使用のため、OCF−複素環を調製できることは、新たな、これまでに未知の成分をもたらすであろう。
したがって、−OCFピアゾールの一般に適用可能な調製方法への強いニーズがある。
DE102007036702A1 DE102006050516A1
The pesticide manual,XIII edition;British crop protection council,2003 Yagupol’skii,L.M.Dokl.Akad.Nauk SSSR Sheppard,W.A.J.Org.Chem.1964,29,1−11 Kuroboshi,M.;Suzuki,K.;Hiyama,T. Tetrahedron Lett.1992,33,4173−4176 Kanie,K.;Tanaka,Y.;Suzuki,K.;Kuroboshi,M.;Hiyama,T. Bull.Chem.Soc.Japan 2000,73,471−484 Kuroboshi,M.;Kanie,K.;Hiyama,T. Adv.Synth.Catal.2001,343,235−250 Shimizu,M.;Hiyama,T. Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,214−231 Rozen,S.Chem.Rev.1996,96,1717−1736
それ故に、本発明の目的は、一般に適用可能であり、かつ経済的に実行可能な、工業スケールで実行することができる−OCFピアゾールを調製するための方法を提供することであった。
この問題は、最初に式(I)の官能化エナミノケトンを調製することおよび次いでこれらの官能化エナミノケトンを式V−1またはV−2のトリフルオロメトキシピラゾールに変換することによる、式V−1またはV−2のトリフルオロメトキシピラゾールの調製方法によって、本発明に従って解決された。
1の態様において、本発明は、したがって、式I
Figure 0006212056
のエナミノケトンであり、
式中、
は、1から5個のハロゲン原子により置換されていてもよいC−C10アリール、または酸素および窒素から選択される1個、2個もしくはそれより多いヘテロ原子を呈するC−C10アリールであり、ならびに
およびRは、独立して、C−Cアルキル、C−C10アリール、酸素および窒素から選択される1個、2個もしくはそれより多いヘテロ原子を呈するC−C10アリールであるか、または5員もしくは7員環を共に形成する、エナミノケトンを調製する方法であって、
(A)式II
Figure 0006212056
のCFO−ケトンであり、
式中、Rは上で定義された通りであるCFO−ケトンを
アミノホルミル化試薬と反応させること
を含む、前記方法に関する。
式Iのエナミノケトンを調製する本発明の方法の好ましい実施形態によると、
式IまたはII中のRは、2−フリル、フェニルまたは1もしくは2個の塩素原子で置換されているフェニルであり、ならびに
式I中のRおよびRは、独立して、C−Cアルキルである。
式Iのエナミノケトンを調製する本発明の方法のなおより好ましい実施形態によると、
式IまたはII中のRは、2−フリル、フェニル、クロロフェニルまたはジクロロフェニルであり、ならびに
式I中のRおよびRは、Cアルキルである。
本発明は、さらに、式V−1またはV−2
Figure 0006212056
のトリフルオロメトキシピラゾールであり、
式中、
は上で定義された通りであり、および
はHまたはC−Cアルキルである、トリフルオロメトキシピラゾールを調製する方法であって、
(A)式II
Figure 0006212056
のCFO−ケトンであり、
式中、Rは上で定義された通りであるCFO−ケトンを
アミノホルミル化試薬と反応させて、式I
Figure 0006212056
のエナミノケトンであり、
式中、R、RおよびRは上で定義された通りであるエナミノケトンにすること、
ならびに
(B)式(I)のエナミノケトンを、式IV
Figure 0006212056
のヒドラジンであり、
式中、Rは上で定義された通りであるヒドラジンと反応させること
を含む、前記方法に関する。
本発明は、さらに、式V−1
Figure 0006212056
のトリフルオロメトキシピラゾールであり、
式中、RおよびRは上で定義された通りであるトリフルオロメトキシピラゾールを位置選択的に調製する方法であって、
(A)式II
Figure 0006212056
のCFO−ケトンであり、
式中、Rは上で定義された通りであるCFO−ケトンを
アミノホルミル化試薬と反応させて、式I
Figure 0006212056
のエナミノケトンであり、
式中、R、RおよびRは上で定義された通りであるエナミノケトンにすること、
ならびに
(B)式(I)のエナミノケトンを、式IV
Figure 0006212056
のヒドラジンであり、
式中、R4は水素でないという条件で、Rは上で定義された通りであるヒドラジンと反応させること
を含み、
前記(B)はメタノール、エタノールおよびトリフルオロエタノールよりなる群から選択される溶媒中で行われる、前記方法に関する。
式V−1もしくはV−2のトリフルオロメトキシピラゾールを調製するための、または式V−1のトリフルオロメトキシピラゾールを位置選択的に調製するための、本発明の方法の好ましい実施形態によると、式IV、V−1またはV−2中のR4は、HまたはC−アルキルである。
工程(A)は、次の反応スキーム1:
Figure 0006212056
に従って、式(II)によるトリフルオロメトキシケトンをアミノホルミル化試薬と反応させることを含む。
式(II)のトリフルオロメトキシケトンは市販されており、またはMarrec,et al.Advanced Synthesis&Catalysis(2010),352(16),2831−2837、WO2009141053A1 20091126、DE102008024221、Marrec,et al.Journal of Fluorine Chemistry(2010),131(2),200−207中に記載されている方法に従って調製することができる。
式(II)のトリフルオロメトキシケトンは、対応するメチルケトンから始まる2つの工程において調製することができる。最初に、メチルケトンは、以下の文献の方法(Synthesis 2007,3113−3116;Tetrahedron Lett.2006,47,6883−6886)により直接的にα−ヨード化される。次いで、結果として得られたα−ヨード−メチルケトンを、AgFの存在下でトリフルオロメチルトリフレートと反応させて、CFO基によるヨウ素の置換を行う。
驚くべきことに、2−(トリフルオロメトキシ)ケトンは、例としてジメチルホルムアミドジメチルアセタールと円滑に反応して、新規のCFO−エナミノンをもたらすことが見出された。
アミノホルミル化のため、以下の試薬を用いることができる:ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、フェニメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはDMF/POCl(これらは、Vilsmeier反応による化合物III−2の前駆体である)。これらの試薬は市販されている。本発明の特に好ましい実施形態によると、ジメチルホルムアミドジエチルアセタールがアミノホルミル化試薬として用いられる。
したがって、本発明のさらなる実施形態によると、(A)のために用いられるアミノホルミル化試薬は、式III−1
Figure 0006212056
の化合物であって、式中、RおよびRは上で定義された通りであり、ならびにRおよびRはC−C−アルキルである化合物、ならびに
式III−2
Figure 0006212056
の化合物であって、式中、RおよびRは上で定義された通りである化合物から選択される。
本発明のさらなる実施形態によると、上記の(A)は、50℃から150℃の温度で行われる。より好ましくは、(A)は、80℃から120℃の温度で行われる。
本発明のさらなる実施形態によると、(A)は、DMF、トルエン、キシレン、クロロベンゼンおよびジメチルアセトアミドから選択される溶媒中で行われる。
本発明のなお別の実施形態によると、反応時間は3〜10時間である。より好ましくは、反応時間は4〜5時間である。
工程(B)環化
工程(B)は、次のスキーム2:
Figure 0006212056
に従って、式(IV)のヒドラジンとの環化によって、式(I)のエナミノケトンを式(V−1またはV−2)のトリフルオロメトキシピラゾールに変換することを含み、このスキーム中、R、R、RおよびRは上で定義された通りである。
メチルヒドラジンを使用した場合、2つの位置異性体ピラゾールが60:40の比で酢酸中に得られた。
本発明の好ましい実施形態によると、1−メチル−4−トリフルオロメトキシ−ピラゾールを位置選択的に調製する方法は、メタノール、エタノールおよびトリフルオロエタノールから選択される、酸性度がより低い溶媒を用いることにより行われる。
本発明のさらなる実施形態によると、環化(B)は、アルコール、好ましくはメタノール、エタノールまたはイソプロパノール、ニトリル、好ましくはアセトニトリルまたはブチロニトリル、アミド、好ましくはジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、および有機酸、好ましくはギ酸または酢酸から選択される異なる溶媒中で行われる。環化(B)のための最も好ましい溶媒は、メタノールおよびエタノールである。
本発明のさらなる実施形態によると、環化(B)は、0℃から50℃の範囲の温度で、より好ましくは15℃から30℃の範囲の温度で、最も好ましくは室温で行われる。
本発明のさらなる実施形態によると、式(I)のピラゾールは、Rが2−フリルである場合、CFO−基を持つ新規のピラゾール酸へとさらに転換させることができる(スキーム3)。
Figure 0006212056
本発明は、したがって、さらに、式VI
Figure 0006212056
のトリフルオロメトキシピラゾール酸であり、
式中、Rは上で定義された通りであるトリフルオロメトキシピラゾール酸を調製する方法であって、
式V−1の化合物であり、式中、Rは2−フリルであり、およびRは上で定義された通りである化合物を酸化させることを含む、前記方法に関する。
本発明のさらなる実施形態によると、式VIのトリフルオロメトキシピラゾール酸は、RuCl/NaIO、RuO、O、KMnOおよびCrOから選択される酸化剤を用いて、Rは2−フリルであり、およびRは上で定義された通りである式V−1の化合物を酸化させることにより得られる。
本発明のさらなる好ましい実施形態によると、系RuCl/NaIOが用いられる場合、1当量のピラゾールに対して0.05当量のRuClおよび10当量のNaIOが用いられる。
スキーム3の反応のための溶媒の選択は、非常に重要である。それは、酸化剤に対して不活性であるべきである。本発明のさらなる好ましい実施形態によると、式VIのトリフルオロメトキシピラゾール酸を調製する方法は、ヘキサン/AcOEt/HO、CCl/CHCN/HO、HO/MeCN/AcOEtおよびHO/CHCl/MeCNから選択される溶媒中で行われる。最も好ましいのは、ヘキサン/AcOEt/HOの使用である。好ましい比率は、ヘキサン/AcOEt/HOの混合物の場合は1/1/2であり、CCl/CHCN/HOの混合物の場合は2/2/3である。
酸化は、0℃から50℃の範囲の温度で、より好ましくは10℃から30℃の範囲の温度で、最も好ましくは室温で行われる。
本発明は、さらに、式I
Figure 0006212056
の化合物であって、式中、R、RおよびRは上で定義された通りである化合物に関する。
本発明は、さらに、式V−1またはV−2
Figure 0006212056
の化合物であって、式中、RおよびRは上で定義された通りである化合物に関する。
本発明は、さらに、式V−1
Figure 0006212056
の化合物であって、式中、RおよびRは上で定義された通りである化合物に関する。
本発明は、さらに、式VI
Figure 0006212056
の化合物であって、式中、Rは上で定義された通りである化合物に関する。
一般的定義
本発明に関連して、用語ハロゲン(X)は、特に別の定義がない限り、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選ばれる元素を含み、フッ素、塩素および臭素が好ましく用いられ、フッ素および塩素がとりわけ好ましく用いられる。
適切に置換されている基は、一置換または多置換されていることができ、多置換における置換基は同一または異なるものであることが可能である。
1または複数個のハロゲン原子(−X)で置換されているアルキル基は、例えば、トリフルオロメチル(CF)、ジフルオロメチル(CHF)、CFCH、ClCH、CFCClおよびCHFCClから選ばれる。
本発明に関連したアルキル基は、特に別の定義がない限り、直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素基であって、この炭化水素基は酸素、窒素、リンおよび硫黄から選ばれる1個、2個またはそれより多いヘテロ原子を呈してもよい。加えて、本発明によるアルキル基は、−R’、ハロゲン(−X)、アルコキシ(−OR’)、チオエーテルまたはメルカプト(−SR’)、アミノ(−NR’2)、シリル(−SiR’3)、カルボキシル(−COOR’)、シアノ(−CN)、アシル(−(C=O)R’)およびアミド(−CONR’2)基から選ばれるさらなる基により置換されていてもよく、ここでR’は水素またはC1−12−アルキル基、好ましくはC2−10−アルキル基、とりわけ好ましくはC3−8−アルキル基であり、これらは窒素、酸素、リンおよび硫黄から選ばれる1または複数個のヘテロ原子を呈することができる。
定義C−C12−アルキルは、アルキル基について本明細書中で定義される最も大きな範囲を含む。具体的には、この定義は、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびt−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、1,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、n−ヘプチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシルおよびn−ドデシルの意味を含む。
定義環状C3−12−アルキル基は、環状アルキル基について本明細書中で定義される最も大きな範囲を含む。具体的には、この定義は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルの意味を含む。
本発明に関連したアルケニル基は、特に別の定義がない限り、少なくとも1の単一不飽和(single unsaturation)(二重結合)を含む直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素基であって、この炭化水素基は1、2もしくはそれ以上の単一不飽和もしくは二重不飽和(double unsaturation)を呈してもよく、または酸素、窒素、リンおよび硫黄から選ばれる1個、2個もしくはそれ以上のヘテロ原子を呈してもよい。加えて、本発明によるアルケニル基は、−R’、ハロゲン(−X)、アルコキシ(−OR’)、チオエーテルまたはメルカプト(−SR’)、アミノ(−NR’2)、シリル(−SiR’3)、カルボキシル(−COOR’)、シアノ(−CN)、アシル(−(C=O)R’)およびアミド(−CONR’2)基から選ばれるさらなる基により置換されていてもよく、ここでR’は水素またはC1−12−アルキル基、好ましくはC2−10−アルキル基、とりわけ好ましくはC3−8−アルキル基であり、これらは窒素、酸素、リンおよび硫黄から選ばれる1または複数個のヘテロ原子を呈することができる。
定義C−C12−アルケニルは、アルケニル基について本明細書中で定義される最も大きな範囲を含む。具体的には、この定義は、例えば、ビニル;アリル(2−プロペニル)、イソプロペニル(1−メチルエテニル);ブタ−1−エニル(クロチル)、ブタ−2−エニル、ブタ−3−エニル;ヘキサ−1−エニル、ヘキサ−2−エニル、ヘキサ−3−エニル、ヘキサ−4−エニル、ヘキサ−5−エニル;ヘプタ−1−エニル、ヘプタ−2−エニル、ヘプタ−3−エニル、ヘプタ−4−エニル、ヘプタ−5−エニル、ヘプタ−6−エニル;オクタ−1−エニル、オクタ−2−エニル、オクタ−3−エニル、オクタ−4−エニル、オクタ−5−エニル、オクタ−6−エニル、オクタ−7−エニル;ノナ−1−エニル、ノナ−2−エニル、ノナ−3−エニル、ノナ−4−エニル、ノナ−5−エニル、ノナ−6−エニル、ノナ−7−エニル、ノナ−8−エニル;デカ−1−エニル、デカ−2−エニル、デカ−3−エニル、デカ−4−エニル、デカ−5−エニル、デカ−6−エニル、デカ−7−エニル、デカ−8−エニル、デカ−9−エニル;ウンデカ−1−エニル、ウンデカ−2−エニル、ウンデカ−3−エニル、ウンデカ−4−エニル、ウンデカ−5−エニル、ウンデカ−6−エニル、ウンデカ−7−エニル、ウンデカ−8−エニル、ウンデカ−9−エニル、ウンデカ−10−エニル;ドデカ−1−エニル、ドデカ−2−エニル、ドデカ−3−エニル、ドデカ−4−エニル、ドデカ−5−エニル、ドデカ−6−エニル、ドデカ−7−エニル、ドデカ−8−エニル、ドデカ−9−エニル、ドデカ−10−エニル、ドデカ−11−エニル;ブタ−1,3−ジエニル、ペンタ−1,3−ジエニルの意味を含む。
本発明に関連したアルキニル基は、特に別の定義がない限り、少なくとも1の二重不飽和(三重結合)を含む直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素基であって、この炭化水素基は1、2もしくはそれ以上の単一不飽和もしくは二重不飽和を呈してもよく、または酸素、窒素、リンおよび硫黄から選ばれる1個、2個もしくはそれ以上のヘテロ原子を呈してもよい。加えて、本発明によるアルキニル基は、−R’、ハロゲン(−X)、アルコキシ(−OR’)、チオエーテルまたはメルカプト(−SR’)、アミノ(−NR’2)、シリル(−SiR’3)、カルボキシル(−COOR’)、シアノ(−CN)、アシル(−(C=O)R’)およびアミド(−CONR’2)基から選ばれるさらなる基により置換されていてもよく、ここでR’は水素であるか、または窒素、酸素、リンおよび硫黄から選ばれる1または複数個のヘテロ原子を呈することができる直鎖、分岐鎖もしくは環状のC1−12−アルキル基である。
定義C−C12−アルキニルは、アルキニル基について本明細書中で定義される最も大きな範囲を含む。具体的には、この定義は、例えば、エチニル(アセチレニル);プロパ−1−イニルおよびプロパ−2−イニルの意味を含む。
本発明に関連したアリール基は、特に別の定義がない限り、酸素、窒素、リンおよび硫黄から選ばれる1個、2個もしくはそれ以上のヘテロ原子を呈することができる芳香族の炭化水素基であって、この炭化水素基は−R’、ハロゲン(−X)、アルコキシ(−OR’)、チオエーテルまたはメルカプト(−SR’)、アミノ(−NR’2)、シリル(−SiR’3)、カルボキシル(−COOR’)、シアノ(−CN)、アシル(−(C=O)R’)およびアミド(−CONR2’)基から選ばれるさらなる基により置換されていてもよく、ここでR’は水素またはC1−12−アルキル基、好ましくはC2−10−アルキル基、とりわけ好ましくはC3−8−アルキル基であり、これらは窒素、酸素、リンおよび硫黄から選ばれる1または複数個のヘテロ原子を呈することができる。
定義C5−18−アリールは、5から18個の原子を持つアリール基について本明細書中で定義される最も大きな範囲を含む。具体的には、この定義は、例えば、シクロペンタジエニル、フェニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、ナフチルおよびアントラセニルの意味を含む。
定義酸素、窒素、リンおよび硫黄から選ばれる1個、2個またはそれより多いヘテロ原子を呈するC5−18−アリール基は、例えば、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イルおよび1,3,4−トリアゾール−2−イル;1−ピロリル、1−ピラゾリル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1−イミダゾリル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,3,4−トリアゾール−1−イル;3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、2−ピラジニル、1,3,5−トリアジン−2−イルおよび1,2,4−トリアジン−3−イルよりなる群から選ばれる。
本発明に関連したアリールアルキル基(アラルキル基)は、特に別の定義がない限り、C1−8−アルキレン鎖を呈することができるアリール基により置換されているアルキル基であって、このアルキル基はアリール骨格またはアルキレン鎖中で酸素、窒素、リンおよび硫黄から選ばれる1または複数個のヘテロ原子により置換されることができ、ならびに−R’、ハロゲン(−X)、アルコキシ(−OR’)、チオエーテルまたはメルカプト(−SR’)、アミノ(−NR’2)、シリル(−SiR’3)、カルボキシル(−COOR’)、シアノ(−CN)、アシル(−(C=O)R’)およびアミド(−CONR2’)基から選ばれるさらなる基により置換されていてもよく、ここでR’は水素またはC1−12−アルキル基、好ましくはC2−10−アルキル基、とりわけ好ましくはC3−8−アルキル基であり、これらは窒素、酸素、リンおよび硫黄から選ばれる1または複数個のヘテロ原子を呈することができる。
定義C7−19−アラルキル基は、骨格およびアルキレン鎖中に合計7から19個の原子を有するアリールアルキル基について本明細書中で定義される最も大きな範囲を含む。好ましいのは、アリール骨格中に5または6個の炭素原子またはヘテロ原子を含み、およびアルキレン鎖中に1から8個の炭素原子を含むC7−19−アラルキル基である。具体的には、この定義は、例えば、ベンジルおよびフェニルエチルの意味を含む。
本発明に関連したアルキルアリール基(アルカリール基)は、特に別の定義がない限り、C1−8−アルキレン鎖を呈することができるアルキル基により置換されているアリール基であって、このアリール基はアリール骨格またはアルキレン鎖中で酸素、窒素、リンおよび硫黄から選ばれる1または複数個のヘテロ原子により置換されることができ、ならびに−R’、ハロゲン(−X)、アルコキシ(−OR’)、チオエーテルまたはメルカプト(−SR’)、アミノ(−NR’2)、シリル(−SiR’3)、カルボキシル(−COOR’)、シアノ(−CN)、アシル(−(C=O)R’)およびアミド(−CONR2’)基から選ばれるさらなる基により置換されていてもよく、ここでR’は水素またはC1−12−アルキル基、好ましくはC2−10−アルキル基、とりわけ好ましくはC3−8−アルキル基であり、これらは窒素、酸素、リンおよび硫黄から選ばれる1または複数個のヘテロ原子を呈することができる。
定義C7−19−アルキルアリール基は、骨格およびアルキレン鎖中に合計7から19個の原子を有するアルキルアリール基について本明細書中で定義される最も大きな範囲を含む。好ましいのは、アリール骨格中に5または6個の炭素原子またはヘテロ原子を含み、およびアルキレン鎖中に1から8個の炭素原子を含むC7−19−アラルキル基である。具体的には、この定義は、例えば、トリル−、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−または3,5−ジメチルフェニルの意味を含む。
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルアリール基およびアラルキル基は、1または複数個のヘテロ原子をさらに呈することができ、このヘテロ原子は、特に別の定義がない限り、窒素、酸素、リンおよび硫黄から選ばれる。これに関連するヘテロ原子は、指示された炭素原子と置き換わる。
本発明による化合物は、適切な場合に異なる可能な異性体形態の混合物として、とりわけ立体異性体、例えばE−およびZ−異性体、トレオ−およびエリトロ−異性体ならびに光学異性体などの混合物として存在することができるのみならず、適切な場合に互変異性体の混合物としても存在することができる。E−およびZ−異性体の両方、さらにまたトレオ−およびエリトロ−異性体、さらにまた光学異性体、これらの異性体の任意の混合物ならびに可能な互変異性形態が開示され、特許請求されている。
芳香族ケトンの直接的α−ヨード化(式IIの化合物の合成のための遊離体の合成):
微粉状のCuO(1.0当量)およびI2(1.0当量)を、よく撹拌された無水MeOH(C=0.25M)中のケトン溶液に加えた。混合物を5分間撹拌し、次いで還流させた。反応物の消失後(TLCによりモニターした)、混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を10% Na溶液(10mL/mmolのケトン)中に注ぎ、混合物をAcOEtで抽出して(3×)、有機層を乾燥させた(NaSO)。溶媒を除去して残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、目的生成物をもたらした(Synthesis 2007,3113−3116)。
DME(C=0.2M)中のI(4.0当量)を伴うケトン(1.0当量)を、丸底フラスコ内で、90℃の油浴温度で3時間加熱した。次いで内容物を冷却し、AcOEtで抽出した(2×)。合わせた抽出物をNaで洗浄して、未反応のヨウ素を除去した。続いて、抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、対応するα−ヨード生成物を単離した(Tetrahedron Lett.2006,47,6883−6886)。
2−(ヨードアセチル)フラン
褐色の油(25℃で)。1H NMR(300MHz,CDCl):δ=7.63(dd,J=1.8/0.9Hz,1H)、7.32(dd,J=3.6/0.9Hz,1H)、6.58(dd,J=3.6/1.8Hz,1H)、4.24(s,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl):δ=181.9、149.6、146.9、118.8、112.8、0.6。
1−(ヨードアセチル)−3,5−ジクロロベンゼン
褐色の油(25℃で)。1H NMR(300MHz,CDCl):δ=7.82(d,J=1.8Hz,2H)、7.55(dd,J=1.8/1.8Hz,1H)、4.34(s,3H)。13C NMR(75MHz,CDCl):δ=190.2、139.1、135.7、135.6、133.2、127.2、0.9。
1−(ヨードアセチル)−2,3−ジクロロベンゼン
褐色の油(25℃で)。1H NMR(300MHz,CDCl):δ=7.49(dd,J=8.1/1.5Hz,1H)、7.35(dd,J=7.5/1.5Hz,1H)、7.22(dd,J=8.1/7.5Hz,1H)、4.33(s,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl):δ=194.3、138.1、133.7、132.6、128.8、127.7、127.5、6.1。
TFMTおよびAgFを使用した求核性トリフルオロメトキシ化(式IIの化合物の合成):
ゴムのセプタムおよびマグネチックスターラーを備えた10mLの丸底フラスコの中に、AgF(1.1当量)を導入した。アルゴン雰囲気下、無水CHCN(C=0.5M)を加え、不均一な混合物を−30℃まで冷却した。TFMT(1.1当量、300μL/mmolのヨードアセチル芳香族化合物を次いで加え、容器を密に閉め(COFの自然圧(autogenous pressure)が反応を進行させるのに必要とされる)、反応混合物を2時間、−30℃で撹拌した。気密シリンジを使用して求電子剤(1.0当量、液体の場合は原液、または油もしくは固体の場合は最少量のCHCN中に溶解させたもの)を添加した後、−30℃で30分間、次いで室温で24時間、撹拌を続けた(暗所において)。最後に、容器を減圧し、反応混合物をCelite(登録商標)でろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をDCM中に溶解し、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、ろ過して真空中で濃縮した。シリカゲルに対するクロマトグラフィーによる精製は、最終的に、純粋な対応するトリフルオロメチルエーテルを与えた(J.Fluorine Chem.2010,131,200−207)。
1−フェニル−2−(トリフルオロメトキシ)エタノン
黄色の油。1H NMR(300MHz,CDCl):δ=7.91(m,2H);7.65(m,1H);7.52(m,2H);5.18(s,2H)。13C NMR:190.2;134.4;133.8;129.1;127.9;121.8(q,J=256.3);68.4(q,J=2.9)。19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−61.44(s,CF
1−(2−フリル)−2−(トリフルオロメトキシ)エタノン
褐色の油(25℃で)。1H NMR(300MHz,CDCl):δ=7.63(dd,J=1.5/0.6Hz,1H)、7.35(dd,J=3.6/0.6Hz,1H)、6.61(dd,J=3.6/1.5Hz,1H)、5.01(s,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl):δ=179.4、150.1、147.2、121.6(q,1JC−F=255.0)、118.8、112.8、67.6(q,3JC−F=3.0)。19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−61.65(s)。
1−(トリフルオロメトキシアセチル)−3,5−ジクロロベンゼン
褐色の油(25℃で)。1H NMR(300MHz,CDCl):δ=7.74(d,J=1.8Hz,2H)、7.59(dd,J=1.8/1.8Hz,1H)、5.12(s,3H)。13C NMR(75MHz,CDCl):δ=188.1、136.1、135.9、133.9、127.3、126.3、121.5(q,1JC−F=255.6)、68.1(q,3JC−F=3.0)。19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−61.60(s)。
1−(トリフルオロメトキシアセチル)−2,3−ジクロロベンゼン
黄色の油(25℃で)。1H NMR(300MHz,CDCl):δ=7.57(dd,J=8.1/1.8Hz,1H)、7.33(dd,J=7.5/1.8Hz,1H)、7.26(dd,J=8.1/7.5Hz,1H)、5.07(s,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl):δ=192.8、137.1、133.9、133.2、129.1、127.7、127.2、121.1(q,1JC−F=255.2)、69.7(q,3JC−F=2.9)。19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−61.28(s)。
1−(トリフルオロメトキシアセチル)−3−クロロベンゼン
黄色の油(25℃で)。1H NMR(300MHz,CDCl):δ=7.82(dd,J=1.2/0.9Hz,1H)、7.73(ddd,J=7.8/1.5/1.2Hz,1H)、7.54(ddd,J=7.8/1.5/0.9Hz,1H)、7.40(dd,J=7.8/7.8Hz,1H)、5.14(s,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl):δ=188.9、135.2、135.0、134.0、130.2、127.8、125.8、121.4(q,1JC−F=255.1)、68.1(q,3JC−F=2.9)。19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−61.63(s)。
DMF.DMAを使用したエナミノケトン合成(式Iの化合物の合成):
トリフルオロメトキシメチルアリールケトンまたはトリフルオロメトキシメチルヘテロアリールケトン(1.0当量)およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMF.DMA)(10当量)の溶液を5時間還流させた(TLCによりモニターした)。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルに対するクロマトグラフィーにより精製することで、純粋な所望のトリフルオロメトキシ化エナミノケトンが得られた。
(2Zまたは2E)−3−(ジメチルアミノ)−1−フェニル−2−(トリフルオロメトキシ)プロパ−2−エン−1−オン
黄色の油。1H NMR(300MHz,CDCl):δ=7.60(m,2H);7.47−7.33(massif,3H);7.01(broad s,1H);3.12(s,6H)。13C NMR(75MHz,CDCl):δ=188.5;145.4;139.4;130.6;128.4;128.2;122.9(m,);121.3(q,1JC−F=255.0);42.4(broad s)。19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−58.96(s)。
(2Zまたは2E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(2−フリル)−2−(トリフルオロメトキシ)プロパ−2−エン−1−オン
黄色の油(25℃で)。1H NMR(300MHz,CDCl):δ=7.50(dd,J=1.5/0.6Hz,1H)、7.46(bs,1H)、7.10(dd,J=3.6/0.6Hz,1H)、6.61(dd,J=3.6/1.5Hz,1H)、3.12(s,6H)。13C NMR(75MHz,CDCl):δ=173.9、151.6、144.8、143.5、121.3、121.1(q,1JC−F=255.0)、116.9、111.5、43.3、42.6。19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−59.47(s)。
(2Zまたは2E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(3’,5’−ジクロロフェニル)−2−(トリフルオロメトキシ)プロパ−2−エン−1−オン
黄色の固体(25℃で)。1H NMR(300MHz,CDCl):δ=7.41(d,J=1.8Hz,2H)、7.36(dd,J=1.8/1.8Hz,1H)、7.01(bs,1H)、3.10(s,6H)。13C NMR(75MHz,CDCl):δ=184.7、145.3、141.8、134.7、130.1、126.5、121.7、120.9(q,1JC−F=255.5)、30.7、29.1。19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−59.02(s)。
(2Zまたは2E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(2’,3’−ジクロロフェニル)−2−(トリフルオロメトキシ)プロパ−2−エン−1−オン
褐色の固体(25℃で)。1H NMR(300MHz,CDCl):δ=7.47(d,J=8.1Hz,1H)、7.26(dd,J=8.1/7.5Hz,1H)、7.18(d,J=7.5Hz,1H)、6.56(bs,1H)、3.13(bs,6H)。13C NMR(75MHz,CDCl):δ=183.2、147.0、140.2、132.9、130.4、128.7、126.4、125.7、122.3、120.6(q,1JC−F=255.4)、46.8、37.8。19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−58.74(s)。
(2Zまたは2E)−3−(ジメチルアミノ)−1−(3’−クロロフェニル)−2−(トリフルオロメトキシ)プロパ−2−エン−1−オン
褐色の油(25℃で)。1H NMR(300MHz,CDCl):δ=7.52(bs,1H)、7.41(ddd,J=7.5/1.8/1.2Hz,1H,)、7.35(ddd,J=7.8/1.8/0.9Hz,1H)、7.27(ddd,J=7.8/7.5/2.4Hz,1H)、6.96(bs,1H)、3.07(s,6H)。13C NMR(75MHz,CDCl):δ=186.4、145.3(bs)、140.8、134.0、130.3、129.3、128.1、126.2、122.1(bs).121.0(q,1JC−F=255.1)、30.7。19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−59.25(s)。
トリフルオロメトキシ化ピラゾールの調製(式V−1およびV−2の化合物の合成):
氷AcOH(C=0.2M)中のトリフルオロメトキシ化エナミノケトン(1.0当量)の溶液に、ヒドラジン水和物(N.HO)(1.0当量)を加え、結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、AcONa水溶液(5%)を加え、混合物をDCMで抽出した(3×)。有機層を合わせ、飽和NaHCO、ブラインで洗浄し、MgSOで乾燥させ、ろ過して真空中で濃縮した。シリカゲルに対するクロマトグラフィーによる精製は、最終的に、純粋なトリフルオロメトキシ化ピラゾールを与えた。
3−フェニル−4−(トリフルオロメトキシ)−1H−ピラゾール
白色の固体(25℃で);Mp=84〜85℃;1H NMR(300MHz,CDCl):δ=9.69(bs,1H)、7.73(m,2H)、7.62(bs,1H)、7.47−7.37(massif,3H);13C NMR(75MHz,CDCl):δ=138.4(bs)、131.1(bs)、129.1、128.8、129.6(bs)、126.7、120.8(q,1JC−F=256.6);19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−60.77(s)。
3−(2−フリル)−4−(トリフルオロメトキシ)−1H−ピラゾール
オレンジ色の固体(25℃で)。Mp=85℃。1H NMR(300MHz,CDCl):δ=11.45(bs,1H)、7.68(d,J=1.2Hz,1H)、7.51(dd,J=1.8/0.9Hz,1H)、6.80(dd,J=3.3/0.9Hz,1H)、6.56(dd,J=3.3/1.8Hz,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl):δ=144.1、142.2、132.2(bs)、129.3(bs)、124.9(bs)、120.8(q,1JC−F=252.2)、111.8、108.8。19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−61.00(s)。
3−(3’,5’−ジクロロフェニル)−4−(トリフルオロメトキシ)−1H−ピラゾール
白色の固体(25℃で)。Mp=89℃。1H NMR(300MHz,CDCl):δ=11.56(bs,1H)、7.68(bs,1H)、7.61(d,J=1.8Hz,2H)、7.36(dd,J=1.8/1.8Hz,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl):δ=137.8(bs)、135.6、132.0、131.9(bs)、128.7、125.0、124.9(bs)、120.5(q,1JC−F=257.6)。19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−60.92(s)。
3−(2’,3’−ジクロロフェニル)−4−(トリフルオロメトキシ)−1H−ピラゾール
黄色の油(25℃で)。1H NMR(300MHz,CDCl):δ=11.13(bs,1H)、7.59(bs,1H)、7.51(dd,J=7.5/1.8Hz,1H)、7.28(dd,J=7.8/1.8Hz,1H)、7.22(dd,J=7.8/7.5Hz,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl):δ=137.1(bs)、133.9、132.0、131.3、129.8(bs)、129.7、127.2、125.0(bs)、120.4(q,1JC−F=256.7)。19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−60.97(s)。
3−(3’−クロロフェニル)−4−(トリフルオロメトキシ)−1H−ピラゾール
黄色の固体(25℃で)。Mp=44℃。1H NMR(300MHz,CDCl):δ=12.20(bs,1H)、7.63(bs,1H)、7.54(bs,1H)、7.51(dd,J=7.8/1.8Hz,1H)、7.26(dd,J=7.8/1.8Hz,1H)、7.24(dd,J=7.8/7.8Hz,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl):δ=137.8、134.8、130.9(bs)、130.5、130.1、128.9、126.5、125.7(bs)、124.7、120.6(q,1JC−F=257.0)。19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−61.10(s)。
トリフルオロメトキシ化メチルピラゾールの位置選択的調製(式V−1の化合物の合成):
純粋なEtOH(C=0.2M)中のトリフルオロメトキシ化エナミノケトン(1.0当量)の溶液にメチルヒドラジン(MeNHNH)(5.0当量)を加え、結果として得られた混合物を室温で5時間撹拌した(TLCによりモニターした)。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をAcOEt中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、ろ過して真空中で濃縮した。シリカゲルに対するクロマトグラフィーによる精製は、最終的に、純粋なトリフルオロメトキシ化メチルピラゾールを与えた。
3−(2−フリル)−1−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)ピラゾール
無色の油(25℃で)。1H NMR(300MHz,CDCl):δ=7.48(dd,J=1.8/0.9Hz,1H)、7.40(d,J=0.9Hz,1H)、6.70(dd,J=3.3/0.9Hz,1H)、6.47(dd,J=3.3/1.8Hz,1H)、3.90(s,3H)。13C NMR(75MHz,CDCl):δ=145.2、142.2、135.0、129.1(bs)、122.6、120.6(q,1JC−F=256.0)、111.1、108.1、40.0。19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−61.08(s)。
3−(3’,5’−ジクロロフェニル)−4−(トリフルオロメトキシ)−1−メチルピラゾール
黄色の油(25℃で)。1H NMR(300MHz,CDCl):δ=7.72(d,J=1.8Hz,2H)、7.43(d,J=1.2Hz,1H)、7.30(dd,J=1.8/1.8Hz,1H)、3.88(s,3H)。13C NMR(75MHz,CDCl):δ=138.8、135.1、133.7、130.7(q,3JC−F=2.4)、127.8、124.6、123.0、120.5(q,1JC−F=257.0)、40.0。19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−61.20(s)。
3−(2’,3’−ジクロロベンジル)−4−(トリフルオロメトキシ)−1−メチルピラゾール
白色の固体(25℃で)。Mp=62℃。1H NMR(300MHz,CDCl):δ=7.51(dd,J=7.8/1.5Hz,1H)、7.47(bs,1H)、7.33(dd,J=7.8/1.8Hz,1H)、7.24(dd,J=7.8/7.8Hz,1H)、3.93(s,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl):δ=140.8(bs)、133.5、132.3、132.0、131.1(bs)、130.7、130.0、127.0、122.1、120.4(q,1JC−F=254.8)、40.0。19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−61.12(s)。
3−(3’−クロロフェニル)−4−(トリフルオロメトキシ)−1−メチルピラゾール
黄色の油(25℃で)。1H NMR(300MHz,CDCl):δ=7.83(bs,1H)、7.69(ddd,J=6.9/1.8/1.2Hz,1H)、7.36(d,J=1.2Hz,1H)、7.29(dd,J=7.5/6.9Hz,1H)、7.27(dd,J=7.5/1.8Hz,1H)、3.80。13C NMR(75MHz,CDCl):δ=140.0、134.4、132.6、130.5(q,3JC−F=2.4)、129.7、127.9、126.3、124.4、122.9(bs)、120.5(q,1JC−F=256.4)、39.7。19F NMR(282MHz,CDCl):δ=−61.25(s)。
2−フリル部分を持つ複素環の酸化(式VIの化合物の合成):
n−ヘキサン/AcOEt/HOの混合物(1:1:2、C=0.1M)中の(2−フリル)−ピラゾール(1.0当量)の溶液にNaIO(10当量)(これは、添加前にHO中に予め溶解させることができる)を、その後にRuCl(0.05M水溶液)(0.05当量)を加えた。不均一な反応混合物を室温で一晩、勢いよく撹拌した。次いで、混合物を固体NaCl(4g/mmolの複素環)および最少量の水の中に注いだ。10分間勢いよく撹拌した後、反応混合物をAcOEtで抽出した(×3)(合わせた水層のpH=3〜4)。有機層を合わせ、MgSOで乾燥させ、ろ過して真空中で濃縮することで、粗精製の所望のカルボン酸をもたらした。反応はまた、(2−フリル)−ピリジンまたは(2−フリル)−ピリミジンを使用して行ってもよい。
4−(トリフルオロメトキシ)−3−カルボキシ−1H−ピラゾール
白色の固体(25℃で)。1H NMR(300MHz,(CDCO):δ=10.66(bs,1H)、7.94(d,J=0.9Hz,1H)。13C NMR(75MHz,(CDCO):δ=160.4、134.6(bs)、131.2、128.0、121.4(q,1JC−F=254.6)。19F NMR(282MHz,(CDCO):δ=−61.70(s)。
4−(トリフルオロメトキシ)−3−カルボキシ−1−メチルピラゾール
白色の固体(25℃で)。1H NMR(300MHz,(CDCO):δ=10.76(bs,1H)、7.98(s,1H)、3.98(s,3H)。13C NMR(75MHz,(CDCO):δ=161.3、134.7、134.1(q,3JC−F=2.7)、125.6、121.3(q,1JC−F=254.5)、40.7。19F NMR(282MHz,(CDCO):δ=−61.86(s)。

Claims (3)

  1. 式VI
    Figure 0006212056

    中、RHまたはC −C アルキルである
    トリフルオロメトキシピラゾール酸を調製する方法であって、
    式V−1
    Figure 0006212056

    中、Rは2−フリルであり、およびR上記で定義された通りである
    化合物を酸化ることを含む、前記方法。
  2. 式V−1の化合物が、RuCl/NaIO、RuO、O、KMnOおよびCrOから選択される酸化剤を用いて酸化される、請求項に記載の方法。
  3. 方法が、ヘキサン/AcOEt/HO、CCl/CHCN/HO、HO/MeCN/AcOEtおよびHO/CHCl/MeCNから選択される溶媒中で行われる、請求項またはに記載の方法。
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