JP6168563B2 - ステントの表面特性を決定するための方法及び装置、並びに規定された表面特性を有するステント - Google Patents

Description

本発明は、体管腔内植込み用のステントの表面特性を決定するための方法及び装置並びに定められた表面特性を有するステント、並びに、そのようなステントとステントを体管腔に挿入するための挿入デバイスとを有する構成に関する。

ステントの形態の血管修復用材料及びインプラントは、従来技術から広範囲に知られている。基本的に、バルーン拡張型ステント又は自己拡張型ステントの間で区別されており、これらは、例えばカテーテルなどの挿入デバイスにより体管腔内に挿入される。全てのステントに共通することは、体管腔内に挿入するために、ステントは、体内でその機能を働かせるときの直径よりも小さい直径を有する必要があることである。通例、ステントは、いわゆるクリーンルーム条件下において圧縮状態で供給され包装される。クリーンルームは、内部の粒子濃度が常に監視されている部屋である。クリーンルームは、種々のクラス、いわゆるＩＳＯクラスに分類され、従って、例えば、クラスＩＳＯ−７のクリーンルーム内では、サイズが０．５マイクロメートルの粒子の数が１立方メートル当り３５２０００個を超えてはならない。１．０マイクロメートルのものについては、その上限は１立方メートル当り８３２００粒子であり、５．０マイクロメートルのものについては、１立方メートル当り２９３０粒子である（ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ １４６４４に準拠）。０．５マイクロメートルより小さい粒子はこのクラスでは考慮に入れない。このようなＩＳＯ−７クリーンルームは、例えばステントのような医用インプラントのために用いられることが多い。

従って、カテーテル上でのステントの製造及び準備のためのクリーンルームは１００％無粒子ではない。そのうえ、特にステント及びカテーテルに対しては、多くの製造ステップが手作業で行われている。通例、人間は粒子及び他の汚れの最大の源であるので、適切な包装は、指定されたクリーンルーム・クラスを保つ助けとなる。

血管内に植え込まれたステントは、患者にある程度のリスクを負わせる。特に、ステントの構造体上での炎症反応及び／又は血栓形成は、血管内に新たな狭窄をもたらす。この種の合併症は、特に、ステントの汚れ、即ち、その表面の汚れ、植込みデバイスの汚れ、又はステントを体管腔内に挿入する際にステントと接触するその他の要素の汚れによって引き起される。従って、ステント及び挿入デバイスは、一般に、できる限りいかなる汚染も無い状態、即ち、例えば、塵も繊維も無く、化学的不純物（例えば、炭化水素化合物、電界研磨プロセスの残留物など）又は粒子が無い状態にするべきである。

そのような汚染は、植込みのためにステントを準備するための従来の方法によれば、例えばステントの表面処理及び洗浄の後であっても、カテーテル上にクリンピングする際又はカテーテル内に挿入する際にも発生し得る。例えば、クリーンルーム内で行われる作業によって引き起される「自然に」生じる汚染、例えば作業手袋によるもの又は雰囲気由来の様々な粒子が、ステント上に付着したまま残る可能性がある。ステントをカテーテル上に取付けた後に、光学的制御手段によりいずれの粒子も検出することができ、必要であればノズルから流出する清浄ガス（例えば、オイルフリー及び粒子フリーのイオン化空気）を用いて除去することができる。

従って、ステントを用いた例えば冠状動脈などの体管腔の処置の成功は、ステントの表面特性に大きく依存する。米国特許出願公開第２００８／００８６１９８（Ａ１）号からナノ多孔性表面層を有するステントが公知であり、これはステントの内殖及びその再内皮化を改善し、炎症及び内膜増殖を低減すべきものである。それゆえ、上記のステントの機能をさらに改善するために、少なくとも１つの治療活性物質を有するナノ多孔性表面層を設けることができる。活性物質層の多数の例があり、特に親水性又は疎水性の活性物質層がステント表面に生成される。さらに、図２４から図２６には、制御可能な溶出系を有するステントの実験結果が示されており、このステントはベアメタル表面を有するステント（ベアメタルステント）と比べて、より小さい再狭窄を生じさせる。ナノ多孔性表面を有するステントによる再狭窄の減少の度合いは、改善された生体適合性及び体内組織の改善された完全治癒に帰せられる。これとは対照的に、単純な金属表面では、ステントの周囲組織の慢性的炎症が想定される。ステント表面の清浄度に関して決定的な研究は行われていない。

Ｓｏｅｈｎｌｅｉｎら（Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ−Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｃａｔｈｅｌｉｃｉｄｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｆｒｏｍ Ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ； Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ３， ２０１１）は、タンパク質カテリシジン（ＬＬ３７）によるタンパク質コーティングを有するステントを示している。このコーティングされたステントの内殖挙動が動物試験で検査された。この試験ではより小さい再狭窄を示したので、カテリシジンは、再内皮化を促進及び調節し、それによりステント植込み後の新生内膜肥厚から保護すると考えられる。しかし、ステント上でコーティングを用いることは、一般に欠点を有する。例えば、ステントの表面摩擦を高める可能性があり、ステントの拡張によりコーティングが損傷を受ける（裂ける、破裂するなど）可能性があり、又は血液循環に関係する負の副作用をもたらす可能性がある。

欧州特許第０６０６５６６（Ｂ１）号から、インプラントの表面がプラズマ処理される、インプラント表面生成方法が公知である。プラズマ処理により、例えば環境由来で付着する炭化水素及び他の粒子などの汚染物層を除去することができる。従ってステントの準備は、クリーンルーム条件のチャンバ内で行われる。

即ちステント表面はこの方法における洗浄プロセスによって洗浄することができるが、ステント表面の清浄度は、そのため、高々、適用されるクリーンルームの清浄度クラスに一致するだけである。これらの方法では、この清浄度クラスに対応するよりも汚染が少ない、より高い清浄度を達成することができない。

インプラントの金属表面の特徴付けのために、種々の計測方法、例えば、電気泳動移動度の計測、酸塩基滴定による表面電荷の計測、インピーダンス分光法、ボルタンメトリー、又は電子顕微鏡法（ＲＥＭ）などが知られている。ＲＥＭ分析により、例えば、研磨された金属ステント表面の粗度又は粒度を調べることができる。インプラント表面の濡れ特性は、液体と乾いた金属表面との間の接触角を光学的方法で計測することによって決定することができる。この種の接触角計測は、例えば、測定すべき表面の少なくとも１つの選択された場所に小液滴を付与して表面の濡れ挙動を光学的に記録することによって行われる。しかし、それにより行うことができるのは点での濡れ特性での検査のみである。全表面を分析することはできない。

表面特性の検査のためのこれらの既知の方法は非常に複雑で費用がかかるか、又は表面の小さな部分しか捉えることができず、又はステントのような複雑な形状に対しては不適切であり、それゆえステントの全表面の検査及び特徴付けを何ら可能にしない。さらに、特定の汚染度を下回る、環境由来の炭素汚染物のような極端に小さい粒子を記録することは殆どできない。

上記の方法よりも高精度の分析方法が材料分析から知られている。これにより表面の特徴付けに用いられるのは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）、エネルギー分散型Ｘ線分光法、又は質量分析法（例えば、飛行時間型二次イオン質量分析法（ＴＯＦ−ＳＩＭＳ）である。しかし、これらの方法は、ステント表面の清浄度の簡単な測定には殆ど不適である。特に、これらは、例えば炭化水素化合物から成る汚染物の検出に対して有利でなく、洗浄前のステント、洗浄後のステント、そして必要であればさらなる操作ステップ後のステントの間を区別するには有利ではない。この種の分析を行うためには、ステントは分析の要件に従って準備する必要があり、その際に、測定される汚染の範囲内でステント表面の汚染が生じることがある。さらに、それ自体がステント表面の汚染の原因とならない分析室を作ることは、殆ど不可能である。さらに、この種の方法は非常に複雑で費用がかかる。

本発明の目的は、ステントの表面特性を決定するための、表面品質の信頼性のある評価を可能にする、具体的にはステント表面の清浄度を信頼性を持って示すことを可能にする方法及び装置であって、高レベルの清浄度を必要とする用途にも適し、表面特性の簡単かつ迅速な決定を可能にする方法及び装置を提供することである。さらに、例えばステント製造プロセス後に、例えば高い費用効果で効率的に用いることができる、品質管理のための簡単な計測方法が提供されるべきである。

さらに、本発明の目的は、体管腔内でのステントの使用に伴う合併症を減らし、特に体管腔内におけるステントの望ましい内殖を改善し再狭窄を防ぐ、規定された表面特性を有するステント、並びに、ステントと挿入デバイスとの装置を提供することである。

これらの目的は、本発明により、請求項１、１３、１８、１９及び２３による、ステントの表面特性を決定するための方法及び装置、並びに、ステント、及び構成によって達成される。好ましい実施形態及び種々の実施形態の例は、従属請求項で説明される。

ステントは、本質的に近位端と遠位端とを有し、これら両端間に圧縮可能な又は拡張可能な直径を有するステント内腔が延びている。ステントは通例、バーセグメントから構成される網目状構造を有する。それゆえ、個々のバーセグメントを接続してステントとすることもでき、又は、バーを中実材料から切り出して作製することもできる。また、ワイヤを例えばジグザグ構造に形作ることも可能である。それにより網目構造を、例えば管状に巻いたワイヤから形成することができる。拡張及び／又は圧縮状態で体管腔に挿入する前、ステントは、通常、周期的に繰返す網目構造を有する規則的な網目構造を形成している。本発明の方法及びかかる装置は、あらゆる種類のステントに関してステントの表面特性を決定するのに適している。特に滑らかな表面を有するベアメタルステントは周囲雰囲気からの汚染の影響を特に受け易いので、これらは、そうしたステントを用いるときには特に有利である。しかし、コーティングステントを用いる場合にもこの方法は有利に用いることができる。

原則として本発明による方法はステントに限定され、そして、一般には細長いインプラント、例えば動脈瘤の処置のために植え込まれるいわゆるコイル又は巻き線形態のようなものでも用いることができる。それにより本方法は、インプラントの表面特性を定性的かつ定量的に決定することができる。

本発明による体管腔内植込み用のステントの表面特性を決定する方法によれば、ステント表面の濡れ挙動がステント表面の表面特性の尺度としての役割を果たす。濡れ挙動は、ステント表面の長さに沿った濡れ力の推移の測定により決定され、その際ステント表面と液面との間に存在する濡れ力がステントの長さに沿って検出される。それゆえ濡れ力は張力測定の原理によって計測され、ここで濡れ力挙動はステントの長手方向で離間した種々の位置で計測される。ステントの長さに沿って動的な計測が行われることが好ましい。それによりステントの長さに沿って測定された濡れ挙動の推移に基づいて、ステント表面を全体的に特徴付けることができる。

ステント表面の濡れ挙動は、本発明による、ステントの表面特性の決定のための装置を用いて測定することができる。この装置は、張力計型式の計測装置を構成する。測定装置は、規定液体、即ち指定された表面張力を有する液体を入れた液体容器を有し、液体容器と液体とが一緒に基準重量を有する。さらに測定装置は、ステント表面の濡れ力の尺度として基準重量からの偏差を計測するための計測装置と、ステントを保持し、実質的にステントの長手方向にステントを動かす可動保持装置とを有する。保持装置は、ステントを少なくとも部分的に液体容器の液体に沈めることを意図したものである。ほぼ完全に液体表面下となるように液体内に浸されることが好ましい。さらに測定装置は、計測装置の偏差計測値を測定するため、及びステント表面の長さに沿った濡れ力の推移を測定するための処理ユニットを有する。従って、ステントが保持装置により液面を通して浸される間及び引き上げられる間に、液体表面の領域内においてステント表面に作用する濡れ力の変化を測定することができる。それにより濡れ力の変化の推移をステント長さに沿って測定することができる。

本発明の趣旨において、原理的には液体容器を計測装置と共に静止ステントに対して動かすこともでき、又は、液体容器のみをステント及び計測装置に対して動かすこともできる。

本発明による方法及び装置は、ステント表面全体の定性的及び定量的評価、並びにステントの長さに沿った計測結果の局所的割当てを可能にする。濡れ挙動の統計的計測と比べて、表面全体に関するより多くの情報を測定することができ、その理由は統計的方法では小領域のみ又はそれどころか点領域しか調べられないからである。他方、本発明の方法によれば、ステントの構造全体の測定が多大な努力なしに可能である。これは特に、既知の方法を用いると多大な努力によってのみ測定できるような非常に僅かな汚染がある場合にも可能であり、例えば、ステント表面の清浄度又は汚染の程度に関する信頼できる示度をもたらす。本発明の方法は、高い費用効果で効率的に用いることができる、例えばステント製造プロセス後の品質管理のための簡単な計測方法を構成する。そうした制御は、接触角の計測に基づく方法を用いるのでは不可能である。

濡れ力の推移の測定は、ステントの長手軸に沿って、好ましくは網目構造の少なくとも複数の周期を含む長さにわたって、動的に行われることが好ましい。良好な計測結果は、実質的に全ステント長にわたる計測によって得られる。動的計測は、ステントを好ましくは液体の中へと所定の速度で液面を通して動かすことによって行われる。そのため、このステントが流体中又は湿潤環境に置かれていた場合、即ち計測の前、又は例えば純水ですすがれていた場合には、浸漬に先立って、即ち計測の前に、ステントを乾燥させることが有利である。浸漬中、ステント表面の表面エネルギーに起因して、ステント表面に接する湾曲した液体メニスカスが生じる。液体メニスカスは、液体の表面張力並びにステントの表面特性及び状態（表面エネルギー、粗さなど）に依存した形状になり、液体の表面張力と比較したときのステント表面の表面張力の度合いに依存して、液体は、ステントに引き付けられるか又ははじかれる。高い表面エネルギーを有する親水性表面の場合、水のような液体は引き付けられる。また、低い表面エネルギーを有する疎水性表面の場合、液体は、例えばステントの自由端が液面に接触するか又は液体に浸るやいなや、はじかれる。それにより、計測装置上で基準重量が対応して変化する。ステント表面の長さに沿った特徴的な濡れ力が、液面を通過するステントの動きに伴って表面エネルギーによって生成される。従って、濡れ力は、ステント表面と液面との間の接触面積、選択された液体、並びにステント表面の表面特性及び条件及び材料に依存する。

ステント表面の長さに沿った濡れ力の推移はさらに、特定の網目構造などの構造に依存するものであり、ステント構造（いわゆるストラットセグメント）に対応する周期性を有する。従って、接触面積は、ステントの網目構造に対応して、液体への浸漬又は液体からの取り出しの際に変化し、ステントの網目パターンの周期性に従ってそれ自体が周期的に繰返す。さらに、表面エネルギー及びそれゆえに濡れ力は、表面特性及び条件によって変化し、特に表面エネルギーはステント表面の汚染度により変化する。また粗度及び多孔率も、生じる濡れ力に影響を及ぼす。濡れ性及び濡れ力は、汚染粒子及び分子の濃度に相関する。原則的に親水性表面を有する金属ステントの表面は、汚染の程度が大きくなるほど、より疎水性になる。

ステント表面に関係する濡れ力の変化による液体メニスカスの変化の結果として、液体容器及び液体から計測装置に作用する重量が変化する。従って、基準重量からの偏差、即ち濡れ力の影響がない容器及び液体の重量からの偏差が、ステント表面の長さに沿った濡れ力の推移の特性となる。従って、濡れ力の推移は、液体容器及び液体の基準重量に対する重量変化の推移によって計測することができる。従って、処理ユニットは、基準重量からの偏差の動的計測によって濡れ力を測定する。

保持デバイスによって保持されたステントは容器とも計測装置とも接触することなく上方から液体中に浸されるので、偏差を計測すると、濡れ力の効果が計測装置上に示される。従って、ステントの重量は、アルキメデスの原理に基づいて何も役割を果たさない。

液体、網目構造、ステントの表面トポグラフィ及び表面材料は、一定の既知の因子である。従って、単純なベアメタルステントの場合には、例えば、濡れ力の変化から表面上にある汚れ（汚染）に関する結論を導き出すことができる。それゆえ、ステント表面を特徴付けるために、例えば、濡れ力の推移の周期の周期性又は振幅を使用することができる。

本発明の方法及び測定装置は、特に洗浄後の又は植込みのための準備中の品質管理のために、ステント表面の清浄度を測定するために好都合であり、多大の努力及びステントの準備なしに実施することができる。さらに、ステントの長さに沿ったステントの表面特性及び状態の一貫性を検査することができる。ステントに沿った濡れ力の推移の不規則性より、一様でない状態であるとの結論がもたらされ、表面の汚染による不規則性（特に、滑らかな研磨された表面の場合）が示される。コーティングステントの場合には、例えばコーティングの品質を検査することができる。

液体として使用されるのは、例えば蒸留水又は脱イオン水である。特に、注射用の水（ＷＦＩ、注射用水）を用いて、良好な計測結果が得られている。また蒸留水、例えばミリポア水などが計測の実行に適している。水などの、高い表面張力を有する極性液体を計測のために使用することが有利である。しかし、原理的にはヘキサンのような低い表面張力を有する液体を用いることもできる。

ステント表面の全長及び全周にわたる濡れ力の推移を測定することが好ましい。基本的に、ステントの定められた領域、例えばステントの半分、を液体に浸すことも考えられる。ステントの半分に関する計測結果をステントのもう一方の半分に外挿することができる。

ステントの表面特性の決定のために、ステント表面の基準濡れ挙動に対する濡れ挙動を用いることが好ましい。基準濡れ挙動からの計測された濡れ挙動の偏差が、ステント表面の表面特性の計測結果としての役割を果たすことができる。基準濡れ挙動は、例えば、所与のステント構造の理想的な濡れ推移に関する既知の因子から計算される理論モデル挙動として存在し得る。しかし、基準濡れ挙動は、多数の同等のステントを用いた一連の計測から平均によって決定することもできる。ステントの異なる清浄度に対応する又は異なる洗浄ステップに帰属する基準推移をそれにより決定することができる。さらに、洗浄直後のステントを基準として用いることができる。これは、特に、そのような洗浄が行われさらにその後に例えば圧縮及び包装などの操作ステップを経るステントのための基準として用いることができる。また、基準として、例えば、ポリマー、薬剤、生体分子、細胞などの、規定の親水性又は疎水性コーティングを有するステントを用いることもできる。

要約すると、張力計型式の濡れ力計測が実施され、この計測において、ステントは、液体の液面を通して液体容器内に好ましくは少なくともそのほぼ全表面を通じて浸され、液面を通して浸される際に及び引き出される際に、濡れ力の推移がステント表面上でステントの長さに沿って計測される。そのため、ステントは、その長手軸にそって液体内で動かされるのが有利である。この方向において、濡れ推移の不規則性をステント長の特定の長さ増分に非常に簡単に帰することができる。さらに、ステントをステント構造の最大周期数（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）の方向に動かす場合が有利である。この目的で、保持デバイスは、例えば、ステントをその長手軸方向に液面を通して動かすリニア駆動部を有する。

ステントを、それにより所定の速度で液面を通して動かすことができ、規則的な間隔で検出し記録することができる。速度は、一定とすることもでき、又は異なる速度を伴う規定の速度プロファイルに対応させることもできる。速度プロファイルはステント構造と調和させることができ、例えば同じ周期数を有することができる。原則として計測は、ステント長さの種々異なる長さ増分にて、ステントの停止中に行うことができる。

本方法の好ましい変形によれば、濡れ力推移は、液体内へのステントの浸漬の際に測定される。浸漬の際には、相互作用は、液面と、それまで液体と接触していなかったステント表面の、逐次的にそれぞれ新たに浸漬される長さ増分との間で生じる。ステントが初めから浸漬されており、取り出す際に計測が行われる場合には、例えばステントと液体との間の毛管力によって、計測誤差が生じる可能性がある。これは、ステントのサイズ及び直径に依存する。毛管力により、液体がステントの内部に残る可能性があり、上方へ引き上げられる可能性がある。さらに、それに先立つステントの浸漬中にもたらされた何らかの洗浄効果が、取り出す際の計測結果に誤差をもたらす可能性がある。

本発明によれば、本方法及び装置は、ステントの長さに沿ったステント表面の表面特性の一様性及び／又は表面の清浄度、特に全表面にわたる一貫した清浄度の測定に用いられる。そのために使用されるのは、ステントの清浄度に対する表面の濡れ特性の依存性である。これは、植込みのためのステントの準備中の種々の洗浄手順及び操作ステップの後のステントの清浄度を調べるために有利に用いることができる。植込みのための準備中に、ステントは、雰囲気に起因する様々な天然の汚染粒子、特に炭化水素化合物に曝される可能性がある。準備ステップ中の雰囲気に起因するそうした分子又は他の粒子の付着を、本発明の方法によって定量的に計測し、場所を特定することができる。提案する方法により、ステントの長さに沿ったステント表面の親水性又は疎水性の変化もまた測定することができる。表面の一様性は、特にステント表面の全長にそった清浄度によって決定され、従ってそれに依存する。

実験により、本発明の方法を用いると、ステントの準備に通常使用されるクリーンルームの粒子汚染を遥かに下回るステント表面の汚染を測定することができることが示された。初めに説明したように、ステントの準備及び包装には、普通、クラス７のクリーンルームが使用される。本発明による方法によれば、そのクラスに対応する清浄度を有するステント、及び、それよりも遥かに清浄なステントを特徴付けることができ、定量的に計測することができる。そのようなステント表面は、本出願と同一出願日の「Ａｎｏｒｄｎｕｎｇ ａｎｄ Ｖｅｒｆａｈｒｅｎ ｚｕｒ Ｂｅｒｅｉｔｓｔｅｌｌｕｎｇ ｅｉｎｅｓ Ｓｔｅｎｔｓ ｚｕｒ Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｍｉｔ Ｕｍｈｕｅｌｌｕｎｇ」と題する並行する特許出願（スイス国特許出願第０００４８／１２号）に従うステントの操作によって達成することができる。従って、この出願は、引用により全体が本発明の開示に組み入れられる。なぜなら、これは、ステント表面特性を植込みまでどのようにして維持し又は達成することができるかを示しているからである。シース内の規定媒体の流れの中でステントを準備することにより、従来使用されているクリーンルームにおける表面清浄度よりも高い表面清浄度を維持し又は達成することができる。

本発明の別の態様は、半径方向に拡張可能な管形状を一緒に形成する多数のバーを備えた、体管腔内への挿入用のステントに関する。本発明によれば、このステントは、ステント構造の周期性／周期数に依存する一様な又は周期数が規則的な表面濡れ特性を有する、外表面及び内表面並びにバーの間の表面を含む全表面によって特徴付けられる。

本発明による表面を有するステントは、従来のステントによっては達成できない高度な清浄度を有する。従来技術による既知のステントは、体管腔内への植込みのための準備の後でも、一様な又は規則的な表面濡れ挙動を有しない。これらは一般に、より低い清浄度を有する。

従来使用されているステントと比べると、本発明による一様なステント表面は、その植込み後の内殖中のステントの挙動を改善し、再狭窄を阻止するように作用する。その実験的証拠は、以下でより詳しく説明するように、本発明によるステントを豚の冠状動脈内に挿入して内殖を観察したインビボ研究を通じてもまた得ることができた。驚くべき結果として、ステントの内殖挙動は、今まで想定していたよりも相当強くステントの清浄度に依存することを示すことができた。計測結果が示すように、ベアメタルステントを用いたステント処置により驚くほど良好な結果が得られた。今までは、この種の結果は、例えば医用コーティングなどのコーティングによる表面の特別な準備によってのみ達成することができると考えられていた。しかし、この実験は、ステントを用いる体管腔の処置の成功が主としてステントの清浄度によって決まることを示す。

好ましくは、ステントの全表面は、親水性特性を有し、雰囲気に起因する全表面上の分子汚染は、全表面の清浄度の尺度としてのステント表面の長さに沿った濡れ力の推移が一様な又は規則的な推移を有するようにさせる清浄化によって低減される。濡れ力の推移は、本発明の方法及び装置によって容易かつ迅速に確認することができる。

従来の方法により洗浄後に包装され植込みのために準備されたステントは、実験的に立証することができたように、全長にわたって一様な又は周期的に規則的な表面濡れ挙動を有するような一様性及び清浄度を有する表面を、今まで達成することができなかった。本発明によるステントの表面濡れ挙動は、張力計型式の計測により、ステント長の単位長さ当たりの重量の検証可能な変化によって測定することができる。

好ましい実施形態において、ステントの全表面は、単位面積当りの粒子数が従来使用されるＩＳＯ（国際標準化機構）のクリーンルーム・クラス（例えば７）に相当する粒子数より少ない、一様な清浄度を有する。このことは、前述の並行出願により提案された方法を用いることで、通常使用される最高の清浄度クラスのクリーンルームにおいて可能な清浄度よりも高い清浄度のステント表面を、そうしたクリーンルーム又は必要な低レベルのクリーンルームでさえ使用することなく維持又は達成することができることを示す。具体的には、本発明のステントは、ＩＳＯ（国際標準化機構）のクリーンルーム・クラス１に対応するよりも少数の、０．０５マイクロメートル未満のサイズの炭素分子又は粒子を有し得る。

本発明のさらに別の態様によれば、前述のような体管腔内植込み用のステントと、そのステントを体管腔内に挿入するための、該ステントがその中又は上に保管される挿入デバイスとの構成が提案される。本発明によれば、体管腔内への挿入のために設けられる挿入デバイスの表面は、ステントの清浄度に対応する一様な清浄度を有する。挿入デバイス及びステントは、ステントの植込みのための洗浄後に、さらなる操作ステップの間、及び植込みまで、不活性環境内で、例えばそれ相応に適切な包装体に保管されることが好ましい。従って、ステント及び挿入デバイスは同じ処理を受け、それゆえに同じ表面洗浄を受けるものと想定することができる。

本発明の実施形態を、以下、図面を参照しながら説明するが、これら図面は単に説明の役割を果たすに過ぎず、限定的に解釈されるべきではない。さらに、本発明による方法を用いた実験による結果を説明する。

本発明による測定装置の略図である。 非常に汚染されたステントの表面品質の測定の計測結果である。 従来の製造、洗浄及び保管後のステントの表面品質の測定の計測結果である。 図２ｂと同じステントの、本発明による別の洗浄処理又は準備後の表面品質の測定の計測結果である。 従来の製造、洗浄及び保管後の別のステントの表面品質の測定の計測結果である。 図３ａと同じステントの、別の洗浄処理の後の表面品質の測定の計測結果である。 本発明による第１のステントのインビボＸ線解析（血管造影）のグラフ表示である。 本発明による第２のステントのインビボＸ線解析（血管造影）のグラフ表示である。 本発明による一様な清浄度のステントの組織形態計測的分析の図である。 本発明による一様な清浄度のステントの組織形態計測的分析の図である。 本発明による一様な清浄度のステントの組織形態計測的分析の図である。 従来の清浄度の、図５ａと同じタイプのステントの組織形態計測的分析の図である。 従来の清浄度の、図５ｂと同じタイプのステントの組織形態計測的分析の図である。 従来の清浄度の、図５ｃと同じタイプのステントの組織形態計測的分析の図である。 従来のベアメタルステント（上図）及び本発明による高清浄ベアメタルステント（下図）の内殖の概略過程を示す。

図１は、本発明による、体管腔内植込み用のステントの表面特性の決定のための装置の一実施形態を示す。この装置は、ステントの外周の周り及びその長さ方向、好ましくはその全長にわたるステント表面の濡れ挙動及び濡れ挙動の推移を測定するために設けられたものである。この装置は、この目的のための、規定の表面張力を有する液体用の液体容器１を有する。液体容器１及び液体が一緒に基準重量を有し、これが計測装置２によって計測される。液体容器のサイズ及び液体の体積は、ステント３の計測に調和したものとされる。親水性表面の場合のメニスカスの実施形態において、ステントの浸漬又は取り出しの際に、液体は持ち上り、又は、疎水性表面の場合には液体ははじかれる。このことが、計測装置によって計測される重量に有意な変化をもたらす。それゆえ、有意な重量変化を達成するためには、容器内の全液体量をはじかれるか又は持ち上げられる量に合わせて調整するように注意を払う必要がある。計測装置は、基準重量からのそのような偏差をステント表面の濡れ力の計測値として測定する。計測装置として適切なのは、例えば、マイナス２００グラムとプラス２００グラムとの間の計測範囲及び約０．３ミリグラムの精度を有する分析用実験室用天秤である。

さらに測定装置は、ステントを保持する、実質的にステントの長手軸に沿った方向にステント３を動かす、ステント３を部分的に液体に浸すことを意図した可動保持具４を有する。この保持具は、例えば、一端でステントを把持するクランプを有することができる。ステント３の残り部分は、保持具４から液面５の方向に自由にぶら下がる。ステントの浸漬のために、例えば、ステントを好ましくはその長手軸の方向に垂直方向に動かすことができるリニアモータが設けられる。このリニアモータは、保持具４に組み込むことができる。保持具は、例えば、液体容器の周りに配置された、液面の上に突き出てクランプが設けられた少なくとも１つのアームを有する、支持フレーム６上に設けられる。

さらに測定装置は、計測装置２の偏差計測値を記録するための、及び、ステント表面の長さに沿った濡れの推移を測定するための処理ユニット（図示せず）を有する。この処理ユニットは、例えば、計測装置の計測データを記録し処理するコンピュータによるものとすることができる。処理ユニットはまた、保持具又はリニアモータの制御、及び計測中のステント移動の速度の制御のためにも機能する。さらに、計測曲線の比較を処理ユニットによって行うことができ、基準からの偏差が測定される。

湿った若しくは濡れたステントの場合、又はステントをすすぐ必要がある場合には、濡れ力推移の計測を行う前に、例えば品質５．０の窒素の吹き付け乾燥により、ステントを完全に乾燥させる。濡れ力の推移の測定は、基本的に、液面を通してのステントの浸漬の際に又はステントの取り出しの際に行うことができる。しかし、乾燥したステントの浸漬の際の計測は上記の利点を有する。ステント３を、規定の、好ましくは一定の速度（例えば、７０マイクロメートル毎秒）で液面５を通して動かす。好ましくは規則的な間隔で、例えば１秒毎に、液体容器１及び液体の全重量を計測して濡れ力の影響を測定し、基準重量からの偏差を記録する。このようにして計測値がステント長の長さ増分毎に測定され、これがステント表面の濡れ力を示す。従って、計測値を長さ増分に正確に割り当てることができる。

図２ａ、図２ｂ及び図２ｃは、それぞれ、従来の方法で準備されたステント（図２ａ及び２ｂ）並びに一様な表面特性及び状態を有するステント（図２ｃ）の濡れ力の推移の計測結果を示す。図２ｃのステントは、プラズマ洗浄法の形で付加的な洗浄処理を受けたものである。さらなる計測結果は、本発明による準備方法により、同じ表面品質が得られることを示した。計測結果（図２ａ、図２ｂ及び図２ｃ）は、同じ市販のＦｏｒｔｉｍｅｄｉｘ製のサイズ３×１９ｍｍのベアメタルステントによるものである。液体として純水（ＷＦＩ）を使用したので、ステント表面の親水性に関する情報もまた得ることができた。図に示すｘ軸は、浸漬中の時間軸又はステントの長さを示し、ｙ軸は重量偏差又は濡れ力の変化を示す。従って、これら曲線は、ステント表面の長さに沿った濡れ力の推移を示す。この濡れ力の推移は、液面内へのステントの浸漬の際に測定されたものである。

図２ａのステントは、周期的構造を有し、計測まで試験管内に保持され、そこで製造後に、例えば、塵、シリコン汚染物、浮遊粒子などのような様々な汚染にさらされたものである。図２ａに見られるように、このステントは、規則的に変化しない確率論的な濡れ力の推移を示す。このことから、このステントは一様な表面品質を有しないことが分かる。さらに、ステントの全長にわたって、計測結果は、大部分が、液面内へのステントの進入がないときの計測値に対応する中立値であるゼロより上にある。これは、表面の疎水性、従って表面の高レベルの汚染を示す。

図２ｂの計測結果を有するステントは、従来技術において普通通りに、クリーンルーム内で製造され、製造後に洗浄され、包装体としてのクリーンルーム適合ガラス管内に保持されたものである。計測のために、ステントを包装体から取り出し、本発明による表面特性を決定する方法によって分析した。濡れ力の推移は、中立値のすぐ下にある。同じタイプで同じ製造及び包装方法による他のステントの他の計測結果は、濡れ力の推移が正の範囲内（即ち、図２ｂと図２ａとの値の間）にあることを示した。このことから、濡れの接触角が７０度と９０度との間又はそれ以上であり、従ってこのステントは、より強い疎水性挙動を有すると結論することができる。曲線の推移は、おおよそ繰返し挙動を示すが、様々に異なる顕著な極大及び極小を有し、種々異なる振幅及び勾配を有する。中立値からの偏差が最小であること及び不規則な濡れの推移から、このステントは、一様な、周期的に規則的な表面濡れ挙動を有しないことが分かるであろう。さらに、このことは中程度の汚染を示す。さらに、このことは、雰囲気由来の炭化水素化合物の天然の汚染を示す。

図２ｃのステントは、プラズマ洗浄を受け、不活性媒体内に保管されたものであるので、このステントは一様かつ清浄な表面品質を有する。ステントの長さに沿った濡れ力の推移は、ステントの網目構造の周期性に対応する明白な周期性を示す。周期性内で、有効濡れ力は、特定の長さ増分上で液面と相互作用するステントセグメントの表面に対応して変化する。ステント上の液体の迎え面（ａｔｔａｃｋ ｓｕｒｆａｃｅ）に依存して、大きいほど濡れ力の変化が大きい。網目周期の規則正しい繰返しに基づいて、濡れ力の規則正しい増減が起こる。周期の振幅及び長さは実質的に同じである。さらに個々の振幅の勾配及び降下は一致する。このことから当然、このステントは一様な表面品質を有することになる。さらに、曲線は中立レベルより明らかに下にあり、このことはステント表面の親水性を示す。この計測結果から、１５度未満の接触角を有する親水性であると結論することができる。従って、このステント表面は高親水性であると見なすことができる。

図２ｂ及び図２ｃのステントに対して、接触角測定のための比較計測として接触角計測を行った。比較計測は、ステントの表面と同程度の滑らかな表面上で行われた。接触角計測は、以下のプローブ上で、即ち、電界研磨表面を有する、即ち品質及び材料がステント表面と等しい、直径１５ｍｍの円盤上で行われた。

図２ｃと同じ結果が、本発明による準備方法によって処理されたステントに関しても得られた。

図３ａ及び図３ｂは、ステントの軸線の周りにらせん状に巻き付けられた網目構造を有するステントの計測結果を示す。従ってステント軸線に沿った周期性は、図２ａ、図２ｂ及び図２ｃによる計測結果に関して用いられた長軸に対して対称的に延びた網目構造を有するステントによる周期性よりも顕著さに乏しい。図３ａ及び図３ｂによる計測結果は、それぞれ、同じ市販のサイズ３×１８ｍｍのＭｅｄｔｒｏｎｉｃ製のステントに基づくものである。ステントは、製造者によりクリーンルーム内でバルーンカテーテル上に取付けられ、包装され、殺菌されたものである。前述のように、重量計測値の変化は表面のタイプに依存する。浸漬の際に、疎水性表面の場合には、水を用いて計測される重量は増加し、親水性表面の場合には、水を用いて計測される重量は減少する。従って、この重量変化により、ステント表面の親水性又は疎水性に関する言明が可能になる。ベアメタルステントの場合には、親水性はその清浄度と相関する。

図３ａにおいて、減菌包装体から取り出しバルーンから取り外した直後の、さらなる洗浄を行っていないステントを分析した。このステントを３ｍｍに拡張し、表面特性の決定のために本発明の方法による分析を行った。曲線から分かるように、ステントの長さに沿った濡れ力の揺らぎは比較的小さく、中立レベルの直ぐ下にある。図３ｂに使用されたのは、同じステントであるが、ステントの洗浄のためのプラズマ処理をさらに受けたものである。この曲線は、負領域への明白なシフトが起きているので、図３ａのステントと比べて、正確に言えばステントの全長にわたり、明らかに高い親水性を示す。さらに、ステントの全長にわたって網目構造に対応する規則正しい濡れ力変化の繰返しが示されているので、表面品質は、一貫してむらなく形成されている。図３ｂと同じ結果が、本発明の準備方法によって処理されたステントに関しても得られた。

図４ａ及び４ｂに、豚の冠状動脈内へのステントの挿入によって得られた動物実験の結果を示す。動脈内へのステント挿入後並びに挿入及び内殖の３０日後に、ステントの領域内の最小の血管直径を求めた。ステントの挿入後、ステントの直径は、ステントの領域内の細胞の内殖のために小さくなる。それゆえ血管の直径を、血管造影法で、即ちＸ線解析を用いて測定する。この研究は、８つの比較試験の測定系列を含む。

図４ａでは、体管腔内への植込みの準備が整った、らせん型網目構造を有するＭｅｄｔｒｏｎｉｃのステント（３×１８ｍｍ）を用いた。左の棒グラフは、一様な表面濡れ挙動を呈する本発明による準備後のステントの体管腔内での挙動を示し、右の棒グラフは、従来使用されている通りの、包装体から出した直後のさらなる処理ステップ無しのステントの挙動を示す。本発明による一様な表面を有するステントは、従来の方法で準備されたステントとは対照的に、改善された内殖を示すことが明らかに分かる。望ましくない再狭窄を、この例では、本発明によるステントにより２９．１％から１６．４％まで、即ち約４４％減らすことができ、これは統計的に有意である（ｐ＝０．００９）。

図４ｂでは、規則的な対称性の、即ち非らせん型の網目構造を有し、体管腔への植込みの準備が整った、３×１８ｍｍサイズのＡｂｂｏｔｔのステントを用いた。左の棒グラフは、ここでもまた本発明による準備後のステントの体管腔内における挙動を示し、右の棒グラフは、従来使用されている通りの、包装体から出した直後のさらなる処理ステップ無しのステントの挙動を示す。この網目構造を有するステントもまた、本発明による準備後には、動脈内の内殖に際して明らかに改善された挙動を示し、直径の狭窄化が４５％から２４．７％まで、即ち約４５％明らかに減少し、これは統計的に有意である（ｐ＝０．０２４）。

これらの結果から、一様な、又は周期的に規則的な表面濡れ挙動を呈する本発明によるステントの使用により、一般に入手可能なステントと比較して明らかに改善された内殖挙動及びより少ない再狭窄が示されることが明らかである。従って、本発明によれば、一様な又は周期的に規則的な表面濡れ挙動を有するベアメタルステント、即ち、体管腔内植込み用の高度に清浄なステントである。

図５ａ、図５ｂ及び図５ｃ並びに図６ａ、図６ｂ及び図６ｃに、組織学的検査で通例の通り、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃのステントの挿入の３０日後に検査した後の豚の冠状血管の断面を示す。元の血管の縁を識別し、次に内殖した細胞の断面積を計算し、そこから、増殖速度、即ち内皮化速度又は狭窄の速度の百分率を求める。

図５ａ、図５ｂ及び図５ｃに用いられたのは、例えば、図３ｂに示される計測結果によって検証することができる一様かつ高度に清浄な表面を有する、本発明によるステントである。図５ａは、血流の近位領域における内殖ステントを示し、図５ｂは、分岐の有る中間領域におけるものを示し、図５ｃは、血流の遠位領域におけるものを示す。図から分かるように、増殖による動脈直径の最小限の減少しか存在しない。そのうえステントの、むらのない内殖が存在する。

図６ａ、図６ｂ及び図６ｃにおいて用いられたのは、従来のステントであり、図３ａによる計測結果に基づくものである。近位領域（図６ａ）、中間領域（図６ｂ）の両方において、並びに遠位領域（図６ｃ）においても、直径は、図５ａ、図５ｂ及び図５ｃのステントより狭まった。特に遠位領域において、強度の再狭窄が見られる。

図から分かるように、一様かつ清浄なステント表面により、血管疾患の処置に伴うリスクを著しく減らすことができる。そのうえ、本発明による方法及びデバイスを用いれば、製造方法による又は特定の準備プロセスによるステントの表面特性を、多大な努力及び経費を要さずに確実に求めることが可能である。従って、十分に良好な表面特性を示さないステントを植込みから除外することができる。

図７ａから図７ｅは、本出願人による実験で識別することができた、ステントの内殖中の個別ステップの略図である。従来のベアメタルステント３’（上図）による、並びに、本発明による高清浄ベアメタルステント３、具体的にはその全長にわたって一様な又は周期的に規則的な表面濡れ挙動を有するステントによる個別ステップを示す。前述のように、そのような高清浄ステントは、本出願人による「Ａｎｏｒｄｎｕｎｇ ａｎｄ Ｖｅｒｆａｈｒｅｎ ｚｕｒ Ｂｅｒｅｉｔｓｔｅｌｌｕｎｇ ｅｉｎｅｓ Ｓｔｅｎｔｓ ｚｕｒ Ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｍｉｔ Ｕｍｈｕｅｌｌｕｎｇ」と題する特許出願（スイス国特許出願第０００４８／１２号）による方法及び装置によって達成することができる。図７ａから図７ｅによる例において、ステントは、高親水性表面を有するものと考える。

図７ａは、ステント表面上の水滴７の濡れ挙動を示す。従来のステント３’（図７ａ、上図）上では接触角が大きいのに対して、高清浄ステント３（図７ａ、下図）では親水性の表面特性のために非常に小さい接触角が生じるのみである。図７ｂにおいて、ステントは植込み部位に配置され、観察されている表面は血液に露出する。従来のステント３’（図７ｂ、上図）では初めに好中球の接着並びにその機能も妨げるタンパク質（ＦＧＮ、Ａ２Ｍ、ＡｐｏＡ）、いわゆる好中球阻害因子８の付着が起る。高清浄ステント３（図７ｂ、下図）では、好中球阻害因子８（ＦＧＮ、Ａ２ｍ、ＡｐｏＡ）は大幅に減少し、同時に血小板の接着を妨げるタンパク質（ＨＭＷＫ）、並びにステント表面への好中球の接着を促進するタンパク質（ＰＧＮ）、いわゆる好中球促進因子９が付着する。その結果として、従来のステント３’（図７ｃ、上図）の場合には、主として血小板１０が好中球阻害因子８に定着し、これは基本的に望ましくない。他方、高清浄ステント３（図７ｃ、下図）では、患者の血液由来の好中球細胞が好中球促進因子９に定着し、その一方で血小板を寄せつけない。活性化された好中球細胞１１は、ステント表面でタンパク質カテリシジン（ＬＬ３７）１２を分離する（図７ｄ下図参照）。それにより、内殖のプロセスを、この目的で必要なコーティング又は薬物送達を用いることなく積極的に支援することができる。従来のステント３’では、非常に少量のカテリシジンしか見いだされなかった。本研究は、高清浄ステント３が、カテリシジンを従来のステントよりも２〜３倍多く蓄積することを示した。規則的な表面濡れ挙動を呈する高清浄ステント３は、図５ａから５ｃの内殖に相当する内殖を示す（図７ｅ、下図参照）。しかし、従来のステント３’は、図６ａから図６ｃに従う内殖、即ち流路の再狭窄化を示す（図７ｅ、上図参照）。要約すると、ステント３の高清浄表面は、ステント３の健全かつ望ましい内殖をもたらす生物活性プロセスを支援し促進すると言うことができる。その一方で、望ましくないプロセスは食い止められ又は停止される。

１…液体容器、２…計測装置、３、３’…ステント、４…保持具、５…液面、６…保持フレーム、７…水滴、８…好中球阻害因子、９…好中球促進因子、１０…血小板、１１…好中球細胞、１２…カテリシジン。

Claims (17)

1. 体管腔内植込み用のステントの表面特性を求めるための方法であって、ステント表面の濡れ挙動が前記ステント表面の前記表面特性の尺度としての役割を果たす方法において、
   前記ステント表面の長さに沿った前記濡れ挙動を求めるために張力計式の方法によって前記ステント表面の長さに沿った濡れ力の推移を求めるステップを備え、前記濡れ力の推移を求めるステップは、前記ステント表面と所定の表面張力を有する液面との間の前記濡れ力を前記ステントの長さに沿って検出するステップを備える、ことを特徴とする方法。
2. 液面による前記濡れ力を検出するために前記ステント表面が動かされることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 前記ステント表面が前記液面のそばで動かされている間に、前記濡れ力の変化が検出されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記濡れ力の前記推移が、前記ステント表面の実質的に全長及び全周にわたり検出されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. ステント表面の長さに沿った前記濡れ力の前記推移は、ステント構造に依存し、かつ前記ステント構造に対応する周期性を有し、前記推移の少なくとも１周期の前記周期性又は振幅が、前記ステント表面の特徴付けのために用いられることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記濡れ挙動は、前記ステント表面の基準濡れ挙動との関係で定められ、前記基準濡れ挙動からの偏差が前記表面特性の尺度となることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記基準濡れ挙動は、洗浄処理の直後に計測されたステントの濡れ挙動によって作成されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
8. 前記濡れ力は、前記張力計式の方法によって動的に検出されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記張力計式の方法は、
   ステント表面が、液体の液面を通して液体容器内に浸漬され、
   前記液面を通した前記ステントの浸漬又は取り出しの間に、前記濡れ力の前記推移が前記ステントの長さに沿って前記ステント表面上で検出される、ように実行されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
10. 前記ステントは乾燥しており、前記ステント表面に沿った前記濡れ力の前記推移の間、前記液面内への前記ステントの進入が検出されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
11. 前記濡れ力の前記推移は、前記液体容器及び前記液体の重量の変化の推移によって検出されることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の方法。
12. 前記ステントは、前記ステントの長手方向軸線の方向に前記液面を通して一定の速度で動かされ、重量の変化が規則的な間隔で検出され記録されることを特徴とする、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 体管腔内植込み用のステント（３）の表面特性を求めるための装置であって、ステント表面の濡れ挙動を検出する装置において、
    共通の基準重量を有する、規定液体を入れた液体容器（１）と、
    前記基準重量からの偏差を前記ステント表面の長さに沿った濡れ力の推移の尺度として計測するための計測装置（２）と、
    前記ステント（３）を保持し、前記ステントの長手方向軸線の方向に前記ステントを少なくとも部分的に動かすための保持具（４）であり、前記液体容器（１）の前記液体中に前記ステントを少なくとも部分的に浸漬するように設けられている保持具（４）と、
    前記計測装置の偏差計測値を求め、前記ステント表面の長さに沿った濡れ力の推移を求めるための処理ユニットと、を有する装置。
14. 前記処理ユニットは、前記基準重量からの前記偏差の動的計測により前記濡れ力を検出することを特徴とする、請求項１３に記載の装置。
15. 張力計式の検出装置を動的に構成することを特徴とする、請求項１３又は１４に記載の装置。
16. 前記保持具（４）は、前記ステント（３）を実質的にその長手方向軸線に沿って前記液体の液面を通して動かすリニア駆動部を有することを特徴とする、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の装置。
17. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の、ステントの表面特性を求める方法を実行するためのものであることを特徴とする、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の装置。