JP6167248B2 - 新規なカンナビジオールキノン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、新規なカンナビジオールキノン誘導体とこうした化合物の合成に関する。さらに、本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲｇ）の調節に応答する疾患および疾病を処置するための薬物としておよび該疾患および疾病の治療における、とりわけ、ＰＰＡＲｇ修飾因子としてのその使用に関する。本発明は、上記化合物を含む医薬組成物と、上記化合物で疾患を処置する方法を提供する。

核受容体（ＮＲ）は創薬の主要な標的である。ＮＲはリガンド依存性の転写因子であり、標的遺伝子の転写活性を調節するＤＮＡと直接相互作用する能力を有している。こうした受容体は、発育、細胞のホメオスタシス、および代謝に必要不可欠な役割を果たし、様々な疾患に関与しており、それ自体が医薬品産業にとっては薬剤開発に尽力を注ぐ的であった。

核受容体に関する最新の命名法では、サブファミリー１Ｃ（ＮＲ１Ｃ）は、哺乳動物のペルオキシソーム（Ｐｅｒｉｘｏｍｅ）増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の３つのサブタイプ；ＰＰＡＲα（ＮＲ１Ｃ１とも呼ばれる）、ＰＰＡＲβ／δ（ＮＲ１Ｃ２とも呼ばれる）、およびＰＰＡＲγ（ＰＰＡＲｇ、グリタゾン受容体、またはＮＲ１Ｃ３とも呼ばれる）を含む。ＰＰＡＲは、脂肪形成、脂質代謝、炎症、および代謝性ホメオスタシスの維持に関与する遺伝子のネットワークの発現を制御する［非特許文献１］。ＰＰＡＲは、ＰＰＡＲ標的遺伝子の調節領域におけるペルオキシソーム増殖因子応答エレメント（ＰＰＲＥ）として知られているＤＮＡ配列の要素に結合することにより遺伝子転写を活性化する［非特許文献２］。加えて、ＰＰＡＲは、アクチベータータンパク質−１（ＡＰ−１）、核因子−カッパＢ（ＮＦ−κＢ）、転写３（ＳＴＡＴ３）のシグナルトランスデューサとアクチベーター、およびシグナル伝達経路の活性化Ｔ細胞（ＮＦＡＴ）の核因子と拮抗することにより、炎症反応遺伝子の転写を負に調節する［非特許文献３］。

ＰＰＡＲの中でも、ＰＰＡＲｇは脂肪細胞形成、インスリン感受性、および炎症の制御に関与しているため、特に興味を引くものである ［非特許文献４］［非特許文献５］［非特許文献６］。ＰＰＡＲｇは脂肪組織、骨格筋細胞、破骨細胞、骨芽細胞、免疫細胞を含む一連の組織で、および、中枢および末梢神経系で発現される。ＰＰＡＲｇは、脂肪細胞分化の両方に十分であるという事実から、脂肪形成の優勢なまたは「主要（ｍａｓｔｅｒ）」制御因子であることが明らかである。ａＰ２、ＬＰＬ、アディポネクチン、およびＧｌｕｔ４などの、脂質生成とインスリン感受性において重要な役割を果たす多くの遺伝子の調節領域は、ＰＰＡＲｇの結合部位を含んでいる［非特許文献７］。したがって、脂肪組織中のＰＰＡＲｇの活性化は、全身のインスリン感受性に影響を与える。

代謝性ホメオスタシス制御における役割に加えて、とりわけ、抗炎症、抗腫瘍、および抗繊維症の先在性を含むＰＰＡＲｇの新しい効果が報告されている［非特許文献８］。ＰＰＡＲｇ活性化によるＴＧＦｂ／Ｓｍａｄシグナル伝達の阻害は、肝線維症、肺肝線維症、および腎繊維症におけるコラーゲン沈着の減少を引き起こす［非特許文献９］［非特許文献１０］ ［非特許文献１１］。他方では、ＰＰＡＲｇの活性化は、炎症性促進性の遺伝子の発現を阻害することにより、いくつかの細胞タイプで抗炎症の活性を発揮し、それにより、サイトカイン、メタロプロテアーゼ、および急性期タンパク質の産生を減少させる［非特許文献６］。これはさらに、抗炎症サイトカインを増加させるとともに誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）を阻害するように作用する［非特許文献１２］。興味深いことには、ＰＰＡＲｇアゴニストは、少数の臨床研究と同様に、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および卒中のいくつかの実験モデルにおいて、抗炎症効果と神経保護効果を示した［非特許文献１３］。この意味で、ＰＰＡＲｇはレチン酸で処置されたニューロン前駆体（ＮＰ）で高度に発現し、ＮＰ形成中またはその後のマウス胚性幹細胞の神経の分化の２つの段階に関与することが示されている［非特許文献１４］。さらに、ＰＰＡＲｇは遺伝的な意味では癌抑制遺伝子であると正式にみなされるに違いない。ＰＰＡＲｇは様々な腫瘍細胞中で発現し、リガンドによるＰＰＡＲｇの活性化により、細胞増殖の阻害またはアポプトーシスの誘発のいずれかが生じる［非特許文献１５］［非特許文献６］。

特定のリガンドアゴニストによるＰＰＡＲｇ活性化の有益な効果は、糖尿病、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、肝臓繊維症、炎症性腸疾患、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、強皮症（ＳＳｃ）、神経変性および神経炎症障害、および癌などのいくつかの慢性疾患の処置に使用可能である。

ＰＰＡＲｇリガンドのアクチベーターの中で、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）は最も臨床学的に重要なものである［非特許文献１６］。この理由のため、ロシグリタゾンとピオグリタゾンはこれまでは主として診療で用いられてきた。これらは、ＰＰＡＲｇ媒介性と思われる体重増加、体液貯留、および心不全のリスクの増加などの一連の同様の副作用と同じく、血糖コントロールにも類似する効果を提供する。実のところ、ロシグリタゾンは最近欧州で回収され、２型糖尿病患者における心血管系事象のリスクを増加させることから米国での使用は制限されている。

ＴＺＤは有力なＰＰＡＲｇ完全アゴニスト（ＰＰＡＲｇ−ｆａ）であるが、そのメカニズムに基づく副作用は、こうした化合物の十分な治療可能性を制限してきた［非特許文献１７］［非特許文献１８］。しかし、ＰＰＡＲｇ経路の生理学的および治療学的関連性は、副作用を減らすまたは除去する新規なクラスの分子を開発する新しい研究を促進してきた［非特許文献１９］。したがって、ＰＰＡＲｇ−ｆａのより安全な代替物としての選択的なＰＰＡＲｇ修飾因子（ＰＰＡＲｇ−ｍ）の発見と開発において、かなりの進歩が達成されている。前臨床学的および臨床学的所見は、選択的なＰＰＡＲｇ−ｍがＰＰＡＲｇアゴニストの次世代：ＰＰＡＲｇ−ｆａの次世代よりも優れた安全性プロフィールを備えた効果的なインスリン感受性改善薬になる可能性を持っていることを明白に示唆している［非特許文献２０］。

この意味で、天然および合成のカンナビノイドは、ＰＰＡＲｇの活性化を介して炎症過程を緩和するＰＰＡＲｇ−ｍであるとみなされる。カンナビノイドベースのＰＰＡＲｇ−ｍのいくつかの例はアジュレミン酸［非特許文献２１］，［非特許文献２２］、ＷＩＮ５５２１２−２［非特許文献２３］、^９Δ−ＴＨＣとＣＢＤ［非特許文献２４］、およびＣＢＧ［非特許文献２５］である。

ＣＢＤ−Ｑ（ＨＵ−３１１、本発明ではＶＣＥ−００４とも呼ばれる）とＣＢＧ−Ｑ（ＶＣＥ−００３）などのいくつかのカンナビノイドキノン誘導体が記載されている［非特許文献２６］［非特許文献２５］。興味深いことに、ＶＣＥ−００４（ＨＵ−３３１としても知られている）は５μＭのＥＣ５０を示し、したがって、その親分子ＣＢＤ（２１μＭのＥＣ５０）よりも４倍高い結合親和性を提示しており、ＶＣＥ−００３は、その親分子ＣＢＧ（ＥＣ５０ １２．７μＭ）と比較して、ＰＰＡＲｇの著しく増強された結合親和性を示した（ＥＣ５０ ２．２μＭ）［非特許文献２５］。ＣＢＤ−１，４−ジヒドロキシキノン、４メチル−ＣＢＤ−キノン、および４−ホルミル−メトキシ−ＣＢＤ−キノンなどの他のＣＢＤキノンも記載されており、その親分子のＣＤＢと比較して、ＰＰＡＲｇのより高い親和性を示した［特許文献１］。しかしながら、こうした化合物の合成については再生するのが困難であり、化合物は不安定であるため、医薬開発にこうした化合物を使用することはできない。

キノンは、急性の細胞毒性と免疫毒性を含む様々なインビボの危険な結果を引き起こしかねない毒性学的な中間物のクラスを表わす［非特許文献２７］。こうした結果を引き起こすキノンのメカニズムは非常に複雑になり得る。キノンはマイケル受容体であり、細胞の損傷は重大な細胞タンパク質および／またはＤＮＡのアルキル化によって生じる場合がある。代替的に、キノンは高酸化還元活性の分子であり、セミキノンラジカルと酸化還元サイクルを構築することができ、脂質、タンパク質、およびＤＮＡを含む酸化した細胞の高分子の形成を介して細胞内で重篤な酸化ストレスを引き起こしかねない活性酸素種（ＲＯＳ）の形成をもたらす［非特許文献２８］。治療の使用、非特異性の毒性に対する関心および選択性の不足を持ってキノンベースの化合物の多数の例があるが、Ｍｉｃｈａｅｌ受容体モチーフは薬鉛の中で設計でめったに開始されない。

Ｋｅａｐ１−Ｎｒｆ２経路は、活性酸素種（ＲＯＳ）と求電子によって引き起こされる内因性および外因性のストレスに対する細胞保護的な反応の主要な制御因子である。経路内の鍵となるシグナル伝達タンパク質は、標的遺伝子の調節領域で抗酸化剤応答エレメント（ＡＲＥ）に対して小さなＭａｆタンパク質と一緒に結合する転写核因子（赤血球由来２）様の２（Ｎｒｆ２）である。基本条件下では、Ｎｒｆ２は、阻害剤Ｋｅａｐ１（Ｋｅｌｃｈ ＥＣＨ関連タンパク質１）によって細胞質中で保持される。細胞が酸化ストレス、求電子、または化学予防薬に晒されると、Ｎｒｆ２はＫｅａｐ１媒介性の抑制を逃れ、抗酸化剤応答エレメント（ＡＲＥ）依存性の遺伝子発現を活性化して、細胞の酸化還元ホメオスタシスを維持する［非特許文献２９］。

Ｎｒｆ２は多くの細胞保護的な遺伝子の発現を増加させることにより、様々な麻酔剤や発癌物質から細胞と組織を保護することができる。ちょうどＮｒｆ２が正常細胞を保護するように、研究は、Ｎｒｆ２が化学療法剤から癌細胞を保護し、癌の進行を促すこともあることを示してきた［非特許文献２９］。癌細胞は、持続的な内因性の酸化媒介性ストレスを生き抜き、ＲＯＳ産生を介して細胞毒性を発揮する特定の抗癌剤に対する耐性を持つようになる。こうした条件下において、活性なＮｒｆ２経路は、癌細胞の増殖と生存を促す範囲内にＲＯＳレベルを維持することにより、癌細胞中の好ましい酸化還元反応の平衡を維持することができる。Ｎｒｆ２の保持された蓄積または活性化は、増殖し、アポプトーシスを回避し、転移し、および治療的な介在に耐えるための有利な環境を、前癌性細胞または癌細胞の部分集合に与えると推測される。

Ｎｒｆ２の過剰発現の阻害は、癌細胞の発現型の特性を逆転させることが知られており、これは先の推測に裏付けを与えるものである［非特許文献３０］。Ｎｒｆ２の構成的な過剰活性化は、扁平上皮細胞、肺癌、乳癌、胆嚢癌、前立腺癌、腎癌、上衣腫、卵巣上皮癌、子宮内膜癌、および膵癌癌のような多くのタイプの悪性腫瘍で観察されている［非特許文献２９］。腫瘍に構成的に高いレベルのＮｒｆ２発現を抱える癌患者は一般に、低い生存率を示す［非特許文献３１］。したがって、Ｎｒｆ２活性化は、癌進行の状態の決定するための予後の分子マーカーと考えられ、内因性と後天性の両方の化学耐性に貢献する。したがって、この抗酸化剤転写因子は癌原遺伝子としても作用することがあり、Ｎｒｆ２活性の強化により、固形癌の形成と化学療法抵抗性が促進される［非特許文献３０］。

ＰＰＡＲｇのアゴニスト活性のみを改善するために、しかし、潜在的な副作用を回避するためにＮｒｆ２の活性化を誘発することなく、本発明は、鋳型としてＶＣＥ−００４とカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）から始まる新しい化合物のライブラリを開発し、驚くことに、位置３での特異的な修飾を伴うＣＢＤキノン誘導体（ＣＢＤ−Ｑ誘導体）は、高いＰＰＡＲｇのアゴニスト効果を備えるが求電子（Ｎｒｆ２活性化）および細胞毒性の活性を欠いた新しい化合物を生成したことが分かった。したがって、新しい化合物はＰＰＡＲｇ修飾に反応する慢性疾患を治療するのに適している。

本発明のＣＢＤ−Ｑ誘導体ＩＩ乃至Ｘの前駆体であるＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）は、ＶＣＥ−００４で処置された細胞のＲＯＳの生成を反映する酸化／求電子のストレスの細胞のセンサーである転写因子Ｎｒｆ２を活性化するアゴニストＰＰＡＲｇリガンドである。したがって、上で説明するように、Ｎｒｆ２経路を活性化するこの種のＣＢＤ−Ｑ誘導体を用いる長期的な処置は腫瘍促進を生じさせることもある。加えて、ＣＢＤ−Ｑの構造的なアナログであるクロメノピラゾールジオン（ｃｈｒｏｍｅｎｏｐｙｒａｚｏｌｅｄｉｏｎｅｓ））は、活性酸素種（ＲＯＳ）とＰＰＡＲｇ依存性のメカニズムの誘発によって前立腺癌細胞の細胞毒性を引き起こす［非特許文献３２］。したがって、ＣＢＤ分子の酸化は、ＰＰＡＲｇを活性化するとともにＲＯＳ媒介性のＮｒｆ２活性化を引き起こす、ＶＣＥ−００４などのＣＢＤ−Ｑ化合物のクラスを生じさせる。

本発明のＣＢＤ−Ｑ誘導体はＫｏｇａｎらにより記載された化合物とは異なる［非特許文献２６］。なぜなら、位置３での修飾は、ＰＰＡＲｇを活性化し、かつＮｒｆ２を活性化することなくグルタメートにより誘発された細胞毒性から保護する能力を本発明の化合物に与えるからである。さらに、位置３の修飾を備えたＣＢＤ−Ｑ誘導体は、ＴＧＦｂにより引き起こされたコラーゲン遺伝子転写とコラーゲン発現も阻害した。さらに、本発明に記載される化合物は、不安定で、合成することが困難で、Ｎｒｆ２活性化について一度も検査されなかった特許文献１に記載された化合物とは異なる。本発明に記載されるＣＢＤ−Ｑ誘導体は、最先端技術に含まれるＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）と比較して、ニューロン起原の細胞株中で顕著な低い細胞毒性も示した。

ＷＯ２０１１１１７４２９ Ａ１

Ｂａｒｉｓｈ ＧＤ， Ｎａｒｋａｒ ＶＡ， Ｅｖａｎｓ ＲＭ． ２００６． ＰＰＡＲδ： ａ ｄａｇｇｅｒ ｉｎ ｔｈｅ ｈｅａｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． １１６：５９０−５９７ Ｐｏｕｌｓｅｎ Ｌ， Ｓｉｅｒｓｂａｅｋ Ｍ， Ｍａｎｄｒｕｐ Ｓ． ＰＰＡＲｓ： ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｓｅｎｓｏｒｓ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ． ２０１２． Ｓｅｍｉｎ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ． ２３：６３１−６３９． Ｖａｎｄｅｎ Ｂｅｒｇｈｅ Ｗ， Ｖｅｒｍｅｕｌｅｎ Ｌ， Ｄｅｌｅｒｉｖｅ Ｐ， ＤｅＢｏｓｓｃｈｅｒ Ｋ Ｓｔａｅｌｓ Ｂ， Ｈａｅｇｅｍａｎ Ｇ． ２００３． Ａ ｐａｒａｄｉｇｍ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ： ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ＮＦ−ｋＢ ａｎｄ ＰＰＡＲ． Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ． ５４４：１８１−１９６． Ｆｉｅｖｅｔ Ｃ， Ｆｒｕｃｈａｒｔ ＪＣ， Ｓｔａｅｌｓ Ｂ． ２００６． ＰＰＡＲ ａｌｐｈａ ａｎｄ ＰＰＡＲ ｇａｍｍａ ｄｕａｌ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｙｐｅ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ６： ６０６−６１４． Ｓｔｉｅｎｓｔｒａ Ｒ， Ｄｕｖａｌ Ｃ， Ｍｕｌｌｅｒ Ｍ， Ｋｅｒｓｔｅｎ Ｓ， ２００７． ＰＰＡＲｓ， ｏｂｅｓｉｔｙ， ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ． ＰＰＡＲ Ｒｅｓ． ９５９７４． Ｔｏｎｔｏｎｏｚ Ｐ， Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ ＢＭ． ２００８． Ｆａｔ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ： ｔｈｅ ｄｉｖｅｒｓｅ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ＰＰＡＲｇａｍｍａ． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ７７： ２８９−３１２． Ｒｏｓｅｎ ＥＤ， ＭａｃＤｏｕｇａｌｄ ＯＡ． ２００６． Ａｄｉｐｏｃｙｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｉｎｓｉｄｅ ｏｕｔ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ７：８８５−９６． Ｚｈａｏ Ｃ， Ｃｈｅｎ Ｗ， Ｙａｎｇ Ｌ， Ｃｈｅｎ Ｌ， Ｓｔｉｍｐｓｏｎ ＳＡ， Ｄｉｅｈｌ ＡＭ． ２００６． ＰＰＡＲｇａｍｍａ 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Ｃｅｌｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｂｙ ＰＰＡＲ−ｇａｍｍａ ｎａｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ａｇｏｎｉｓｔｓ． ＰＰＡＲ Ｒｅｓ． ８６４１４０． Ｇｈｏｏｃｈａｎｉ Ａ， Ｓｈａｂａｎｉ Ｋ， Ｐｅｙｍａｎｉ Ｍ， Ｇｈａｅｄｉ Ｋ， Ｋａｒａｍａｌｉ Ｆ， Ｋａｒｂａｌａｅｉ Ｋ， Ｔａｎｈａｉｅ Ｓ， Ｓａｌａｍｉａｎ Ａ， Ｅｓｍａｅｉｌｉ Ａ， Ｖａｌｉａｎ−Ｂｏｒｕｊｅｎｉ Ｓ， Ｈａｓｈｅｍｉ Ｍ， Ｎａｓｒ−Ｅｓｆａｈａｎｉ ＭＨ， Ｂａｈａｒｖａｎｄ Ｈ． ２０１２． Ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇ（１） ｄｕｒｉｎｇ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｕｓｅ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｎｅｕｒａｌ ｃｅｌｌｓ． Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ． ８３： ６０−６７ Ｔａｃｈｉｂａｎａ Ｋ， Ｙａｍａｓａｋｉ Ｄ， Ｉｓｈｉｍｏｔｏ Ｋ， Ｄｏｉ Ｔ． ２００８． Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ ＰＰＡＲｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ． ＰＰＡＲ Ｒｅｓ． １０２７３７． Ｌｅｈｍａｎｎ ＪＭ， Ｍｏｏｒｅ ＬＢ， Ｓｍｉｔｈ−Ｏｌｉｖｅｒ ＴＡ， Ｗｉｌｋｉｓｏｎ ＷＯ， Ｗｉｌｌｓｏｎ ＴＭ， Ｋｌｉｅｗｅｒ ＳＡ． １９９５． Ａｎ ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ｉｓ ａ ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ （ＰＰＡＲ ｇａｍｍａ）． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２７０：１２９５３−１２９５６． Ｇｅｌｍａｎ， Ｌ．， Ｆｅｉｇｅ， Ｊ．Ｎ．， Ｄｅｓｖｅｒｇｎｅ， Ｂ． ２００７． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＰＡＲｇａｍｍａ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １７７１： １０９４−１１０７． Ｃｉｕｄｉｎ Ａ， Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｃ， ＳｉｍｏＲ． ２０１２． Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ＰＰＡＲｇａｍｍａ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． １２： ５８５−６０４． Ａｈｍａｄｉａｎ Ｍ， Ｓｕｈ ＪＭ， Ｈａｈ Ｎ， Ｌｉｄｄｌｅ Ｃ， Ａｔｋｉｎｓ ＡＲ， Ｄｏｗｎｅｓ Ｍ， Ｅｖａｎｓ ＲＭ． ２０１３． ＰＰＡＲγ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ： ｔｈｅ ｇｏｏｄ， ｔｈｅ ｂａｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ． Ｎａｔ Ｍｅｄ． １９：５５７−６６ Ｄｏｓｈｉ ＬＳ， Ｂｒａｈｍａ ＭＫ， Ｂａｈｉｒａｔ ＵＡ， Ｄｉｘｉｔ ＡＶ， Ｎｅｍｍａｎｉ ＫＶ． ２０１２． Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＰＡＲ ｇａｍｍａ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ａｓ ｓａｆｅ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ． １９：４８９−５１２． Ｌｉｕ Ｊ， Ｌｉ Ｈ， Ｂｕｒｓｔｅｉｎ ＳＨ， Ｚｕｒｉｅｒ ＲＢ， Ｃｈｅｎ ＪＤ． ２００３． Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ ｂｙ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ａｊｕｌｅｍｉｃ ａｃｉｄ． Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ６３： ９８３−９９２． Ｂｕｒｓｔｅｉｎ Ｓ． ２００５． ＰＰＡＲ−ｇａｍｍａ： ａ ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｆｏｒ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ． Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． ７７：１６７４−８４． Ｓｕｎ Ｙ， Ｂｅｎｎｅｔｔ Ａ． ２００７． Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ： Ａ Ｎｅｗ Ｇｒｏｕｐ ｏｆ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ＰＰＡＲｓ． ＰＰＡＲ Ｒｅｓ． ２３５１３． Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＳＥ． ２００７． Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｇｏ ｎｕｃｌｅａｒ： ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １５２：５７６−８２． Ｇｒａｎｊａ ＡＧ， Ｃａｒｒｉｌｌｏ−Ｓａｌｉｎａｓ Ｆ， Ｐａｇａｎｉ Ａ， Ｇｏｍｅｚ−Ｃａｎａｓ Ｍ， Ｎｅｇｒｉ Ｒ， Ｎａｖａｒｒｅｔｅ Ｃ， Ｍｅｃｈａ Ｍ， Ｍｅｓｔｒｅ Ｌ， Ｆｉｅｂｉｃｈ ＢＬ， Ｃａｎｔａｒｅｒｏ Ｉ， Ｃａｌｚａｄｏ ＭＡ， Ｂｅｌｌｉｄｏ ＭＬ， Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｒｕｉｚ Ｊ， Ａｐｐｅｎｄｉｎｏ Ｇ， Ｇｕａｚａ Ｃ， Ｍｕｎｏｚ Ｅ． ２０１２． Ａ ｃａｎｎａｂｉｇｅｒｏｌ ｑｕｉｎｏｎｅ ａｌｌｅｖｉａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４：１００２−１０１６ Ｋｏｇａｎ ＮＭ， Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ Ｒ， Ｌｅｖｉ Ｐ， Ｇｉｂｓｏｎ Ｄ， Ｓａｎｄｏｒ Ｐ， Ｓｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒ Ｍ， ａｎｄ Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ Ｒ． ２００４． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｑｕｉｎｏｎｏｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４７： ３８００−３８０６ Ｂｏｌｔｏｎ ＪＬ， Ｔｒｕｓｈ ＭＡ， Ｐｅｎｎｉｎｇ ＴＭ， Ｄｒｙｈｕｒｓｔ Ｇ， Ｍｏｎｋｓ ＴＪ． ２０００． Ｒｏｌｅ ｏｆ ｑｕｉｎｏｎｅｓ ｉｎ ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ． Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ Ｔｏｘｉｃｏｌ． ３：１３５−６０． Ｍｏｎｋｓ ＴＪ， Ｊｏｎｅｓ ＤＣ． ２００２． Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｑｕｉｎｏｎｅｓ， ｑｕｉｎｏｎｉｍｉｎｅｓ， ｑｕｉｎｏｎｅ ｍｅｔｈｉｄｅｓ， ａｎｄ ｑｕｉｎｏｎｅ−ｔｈｉｏｅｔｈｅｒｓ． Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． ４：４２５−３８． Ｎａ ＨＫ， Ｓｕｒｈ ＹＪ． ２０１３． Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ Ｎｒｆ２ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｒｉｎｃｉｐａｌ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１． Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ． ６７：３５３−３６５ Ｍ．Ｂ． Ｓｐｏｒｎ， Ｋ．Ｔ． Ｌｉｂｙ． ２０１２． ＮＲＦ２ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ： ｔｈｅ ｇｏｏｄ， ｔｈｅ ｂａｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｃｏｎｔｅｘｔ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ． １２： ５６４−５７ Ｓｏｌｉｓ ＬＭ， Ｂｅｈｒｅｎｓ Ｃ， Ｄｏｎｇ Ｗ， Ｓｕｒａｏｋａｒ Ｍ， Ｏｚｂｕｒｎ ＮＣ， Ｍｏｒａｎ ＣＡ， Ｃｏｒｖａｌａｎ ＡＨ， Ｂｉｓｗａｌ Ｓ， Ｓｗｉｓｈｅｒ ＳＧ， Ｂｅｋｅｌｅ ＢＮ， Ｍｉｎｎａ ＪＤ， Ｓｔｅｗａｒｔ ＤＪ， Ｗｉｓｔｕｂａ ＩＩ． ２０１０． Ｎｒｆ２ ａｎｄ Ｋｅａｐ１ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｆｅａｔｕｒｅｓ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １６：３７４３−５３ Ｍｏｒａｌｅｓ Ｐ， Ｖａｒａ Ｄ， Ｇｏｍｅｚ−Ｃａｎａｓ Ｍ， Ｚｕｎｉｇａ ＭＣ， Ｏｌｅａ−Ａｚａｒ Ｃ， Ｇｏｙａ Ｐ， Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｒｕｉｚ Ｊ， Ｄａｉｚ−Ｌａｖｉａｄａ Ｉ， Ｊａｇｅｒｏｖｉｃ Ｎ． ２０１３． Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｑｕｉｎｏｎｅｓ： ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ， ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｒｏｓｔａｔｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ７０： １１１−１１９．

先行技術から逸脱して、本発明の課題は、Ｎｒｆ２活性化と細胞毒性を引き起こすことなく、ＰＰＡＲｇを修飾する際に活性を呈する、新規なカンナビジオール−キノン誘導体（ＣＢＤ−Ｑ誘導体）を供給することである。

具体的には、本発明において、化合物は式（Ｉ）のカンナビジオール−キノン誘導体（ＣＢＤ−Ｑ誘導体）の誘導体であり、

式中、Ｒは、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アシル、またはアルコキシカルボニルの基によって表される直鎖または分枝鎖の基の炭素原子であるか、あるいは、Ｒは、アルキルアミン、アリールアミン、アルケニルアミン、またはアルキニルアミンの基によって表される直鎖または分枝鎖の基の窒素原子である。本発明のＣＢＤ−Ｑ誘導体を与えるためにキノン環のどの位置で置換基の交換が行われるかを示すために、キノン環には任意に番号が付された。ＩＵＰＡＴ命名法が許可し得ることがある限り、キノン環の番号付けは維持される（式ＩＩ乃至Ｘの誘導体を参照。前記キノン環の位置３はすべての置換基交換が生じた位置であり、前述の誘導体の命名法はその事実に一致かつ反映したものである）。しかしながら、キノン環の位置３に結合した置換基群が、ＩＵＰＡＴ命名法により義務化された前述のキノン環の位置の番号付けを変更した場合、外見上でのみキノン環の位置３での交換は明らかに失われるものの（式ＸＩ乃至ＸＶにより表される誘導体の構造式によって示されるように実際にそうではないが）、その結果の用語が使用された。

好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、および（ＸＶ）である。

本発明の式ＩのＣＢＤ−Ｑ誘導体ＩＩ乃至ＸのＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）前駆体は、ＣＢＤ（ＴＨＣ Ｐｈａｒｍａ、ドイツ；ｒｅｆ：ＴＨＣ−１０７３Ｇ−１０）から容易に合成可能である。本発明の化合物ＸＩ乃至ＸＶは、いくつかの特異的なラジカルの置換によって天然のカンナビノイドＣＢＤＡ（カンナビジオール酸）（ＴＨＣ Ｐｈａｒｍａ、ドイツ；ｒｅｆ：ＴＨＣ−１２３２−１００）から開始することにより合成可能である。

例と図から以下に推論されるように、化合物Ｉで含まれる位置３’での修飾は、ＰＰＡＲｇを活性化し、グルタメートにより引き起こされる細胞毒性から保護し、ＴＧＦｂにより引き起こされるコラーゲン産生を抑制する能力を本発明の化合物に与える。こうした化合物はさらに、先行技術に含まれるＶＣＥ−００４と比較して、ニューロン起原の細胞株中で顕著な低い細胞毒性を示す。

本発明の化合物はさらに、そのアナログ、誘導体、互変異性体、異性体、立体異性体、多形体、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、およびこれらを含む組成物を含んでいる。

本記載のために、用語「アナログ（ａｎａｌｏｇｕｅ／ｓ）」は、式（Ｉ）の化合物に構造上由来する、または式（Ｉ）の化合物に相同な任意の実体を指す。

本発明の文脈で、式（Ｉ）の化合物の「誘導体」は、任意のＣＢＤ−キノンアナログとして解釈されなければならず、常に位置４’において置換され、本明細書で定義されるように、位置４’でのその置換にリンクされた薬理学的特性を示し、式（Ｉ）（Ｉはこの文を理解しない）で示される基とは異なる、ＣＢＤ−Ｑ分子の他の位置における分子交換も有する。

用語「互変異性体」は、化学プロセス（互変異性化）によって容易に相互交換する有機化合物の構造異性体である。

用語「異性体」または「立体異性体」とは、同一の化学構造を有するが、空間中の原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。

本明細書で使用されるように、「多形体」とは、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子、および／またはイオンの異なる空間的配置を有する結晶形態を指す。

用語「薬学的に許容可能な塩」とは任意の薬学的に許容可能な塩を指し、これは、患者への投与時に本明細書に記載されているような化合物を（直接的または間接的に）提供することができる。こうした塩は、好ましくは生理学的に許容可能有機酸または無機酸を含む酸付加塩である。酸付加塩の例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの鉱物酸付加塩、および、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩が挙げられる。アルカリ付加塩類の例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびアンモニウム塩などの無機塩と、例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、および塩基性アミノ酸塩などの有機アルカリ塩が挙げられる。しかしながら、非薬学的に許容可能な塩は薬学的に許容可能な塩の調製に役立つことがあるため、本発明の範囲内にあることも認識される。塩の生成の手順は当該技術分野でありふれたものである。

本発明に係る用語「溶媒和物」は、とりわけ水和物とアルコラートを含む別の分子（通常は極性溶媒）へ非共有結合によって結合している本発明に係る活性な化合物の任意の形態を意味するものとして理解されなければならない。

本発明のさらなる実施形態は、とりわけ、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝臓繊維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵炎、胃炎、神経変性障害、神経炎症障害、強皮症、癌、高血圧、肥満、ＩＩ型糖尿病、およびＰＰＡＲｇアゴニストで治療することができる他の疾患のような疾患の処置でＮｆｒ２活性化を引き起こさない製剤としての、とりわけ、ＰＰＡＲｇ受容体のＰＰＡＲｇアゴニストとしての式（Ｉ）の化合物またはその誘導体の使用を指す。

本発明の他の実施形態は、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝臓繊維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵炎、胃炎、神経変性障害、神経炎症障害、強皮症、癌、高血圧、肥満、ＩＩ型糖尿病、およびＰＰＡＲｇアゴニストで治療することができる他の疾患などの低細胞毒性のＰＰＲＡｇに関連する指揮官を処置するための組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を指す。

本発明の他の実施形態は、単独での、あるいは、付加的または相乗的な生物学的活性を有する少なくとも別の活性化合物と組み合わせた本発明の化合物の少なくとも１つを含む、組成物、とりわけ医薬組成物で処方される、上記の式（Ｉ）の化合物またはその誘導体の使用を指す。代替的に、上記組成物は、以下のような担体または賦形剤として少なくとも１つの不活性な成分とともに処方可能である：共溶媒、界面活性剤、油、湿潤剤、皮膚軟化薬、保存剤、安定化剤、および抗酸化剤。任意の薬理学的に許容可能な緩衝液、例えば、ＴＲＩＳまたはリン酸塩緩衝液が使用されてもよい。

本記載の目的で、用語「活性化合物または有効成分」は、同義語としてとらえられ、ヒトまたは動物に投与されたときに治療効果を働かせる化学物質を意味するべきである。

典型的な組成物は、一例として担体または希釈剤であり得る薬学的に許容可能な賦形剤に関連する、本発明の化合物、またはその誘導体を包含する。そのような組成物は、カプセル、小袋（ｓａｃｈｅｔ）、紙または他の容器の形態にあり得る。組成物を作る際に、医薬組成物の調製用の従来の技術が使用されてもよい。例えば、対象の化合物は、通常、アンプル、カプセル、小袋、紙または他の容器の形態にあり得る、担体と混合されるか、または担体によって希釈されるか、あるいは担体内に封入される。担体は、希釈剤として働くときに、活性化合物のための、ビヒクル、賦形剤、または培地として作用する、固体、半固体、または液体の物質であり得る。対象の化合物は、粒状固体容器上に、例えば小袋中に吸着され得る。適切な担体の幾つかの例は、水、塩類溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化したヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸またはセルローズ、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリドの低級アルキルエーテル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンである。同様に、担体または希釈剤は、単独での又はワックスと混合した、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの、当該技術分野で既知の任意の徐放材を含み得る。製剤はさらに、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存剤、甘味剤、または香味剤を含み得る。本発明の製剤は、当該技術分野で周知の手順を利用することによって、患者への投与後に、有効成分の急速放出、持続放出、または遅延放出を提供するように処方され得る。

医薬組成物は、滅菌され、必要に応じて、活性化合物に有害に反応しない、助剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液及び／又は発色剤などと混合され得る。組成物は、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝線維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵臓炎、胃炎、神経変性疾患、神経炎症障害、硬皮症、癌、高血圧症、肥満症、ＩＩ型糖尿病、およびＰＰＡＲｇアゴニストで処置可能な他の疾患、などの疾患の処置に使用され得る。

本発明の１つの好ましい実施形態は、経口、経鼻、局所、肺、経皮、または非経口、例えば、直腸、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼液、または軟膏など、対象の化合物を作用の適切な又は所望の部位に有効に輸送する任意の経路であり得る、投与経路ルートを指す。

経鼻投与のために、調剤は、エーロゾル用途のために、液体担体、特に水性担体中に溶解または懸濁された対象の化合物を含有し得る。担体は、可溶化剤などの添加剤、例えば、プロピレングリコール、界面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）などの吸収促進剤、またはシクロデキストリン、あるいはパラベンなどの防腐剤を含有し得る。

局所製剤を調製するために、対象の化合物は、当該技術分野で知られるように、皮膚科学的ビヒクルに置かれる。投与される対象の化合物の量および局所製剤中の化合物の濃度は、ビヒクル、選択される送達システムまたはデバイス、患者の臨床症状、副作用、および製剤中の化合物の安定性に依存する。したがって、医師は、当該患者または同様の患者の臨床経験に応じて、適切な濃度の対象の化合物を含有している適切な調剤を利用し、投与される製剤の量を選択する。

眼への適用のために、対象の化合物は、眼における使用に適切な、溶液、懸濁液、および軟膏へと製剤される。濃度は、通常、局所調剤のために上に議論される通りである。

経口投与のために、固体または液体の単位剤形のいずれかが調製され得る。錠剤などの固形組成物の調製のために、対象の化合物は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、硫酸カルシウム、デンプン、ラクトース、アカシア、メチルセルロース、および薬学的な希釈剤または担体と機能的に類似した製剤への材料などの、従来の成分と混合されて製剤される。

カプセルは、対象の化合物を不活性な薬学的希釈剤と混合し、その混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填することによって調製される。軟ゼラチンカプセルは、対象の化合物のスラリーの、許容可能な植物油、軽流動ワセリン、または他の不活性な油との機械カプセル化（ｍａｃｈｉｎｅ ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）によって調製される。シロップ、エリキシル剤および懸濁液などの経口投与のための流体単位剤形が調製され得る。水溶性剤形は、糖、芳香性の香味剤および防腐剤と一緒に水性ビヒクル中に溶解されて、シロップを形成することができる。エリキシル剤は、芳香性の香味剤と一緒に、糖およびサッカリンなどの適切な甘味料を有する水アルコール性（例えば、エタノール）ビヒクルを使用することによって調製される。懸濁液は、アカシア、トラガカントゴム、メチルセルロースなどの懸濁化剤の助けとともに、水性ビヒクルで調製され得る。

非経口用途のための適切な製剤は、適切な注射剤または懸濁液の使用などの当該技術の実務家にとって明白である。無菌である製剤は、皮膚内、筋肉内、血管内、および皮下を含む、様々な局所または非経口の経路に適している。

対象の化合物に加えて、組成物は、所望される製剤および送達の様式に依存して、動物またはヒトへの投与用に医薬組成物を形成するために一般に使用されるビヒクルを含む、薬学的に許容可能な、無毒の担体または希釈剤を含み得る。希釈剤、組み合わせの生物活性に過度に影響を及ぼさないように選択される。

注射可能な製剤に特に有用であるそのような希釈剤の例は、水、様々な生理食塩水、有機塩溶液または無機塩溶液、リンゲル液、デキストロース溶液、およびハンクス液である。さらに、医薬組成物または製剤は、他の担体などの添加剤；アジュバント；または無毒で、非治療的な、非免疫原性の安定剤など、を含み得る。

さらに、賦形剤は、製剤中に含まれ得る。例は、共溶媒、界面活性剤、油、湿潤剤、皮膚軟化剤、防腐剤、安定剤および抗酸化剤を含む。あらゆる薬理学的に許容可能な緩衝液、例えば、トリス緩衝液またはリン酸緩衝液が使用されてもよい。希釈剤、添加剤、および賦形剤の有効な量とは、溶解度、生物活性などの点から、薬学的に許容可能な製剤を得るのに有効な量である。

対象の化合物は、ミクロスフェアに組み込まれてもよい。対象の化合物は、アルブミンミクロスフェアに充填され得、そこから、経鼻投与のために乾燥粉末中でそのようなミクロスフェアを回収することが可能である。ミクロスフェアの調製に適した他の材料は、寒天、アルギン酸塩、キトサン、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、アルブミン、アガロース、デキストラン、ヒアルロン酸、ゼラチン、コラーゲン、およびカゼインを含む。ミクロスフェアは、噴霧乾燥プロセスまたは乳化プロセスなどの、当業者に既知の様々なプロセスによって生成され得る。

例えば、アルブミンミクロスフェアは、リン酸バッファー中のウサギ血清アルブミンをオリーブ油に撹拌しながら加えることによって調製され、油中水型エマルションを生成することができる。その後、グルタルアルデヒド溶液は、エマルジョンに加えられ、エマルジョンは撹拌されて、アルブミンを架橋結合する。その後、ミクロスフェアは、遠心分離によって分離され得、油は除去され、その球（ｓｐｈｅｒｅｓ）は、例えば、石油エーテルで、その後、エタノールで洗浄され得る。最終的に、ミクロスフェアは、ふるいにかけられ（ｓｉｅｖｅｄ）、収集され、濾過によって乾燥され得る。

デンプンミクロスフェアは、例えばジャガイモデンプンの暖かい水性デンプン溶液を、水中のポリエチレングリコールの加熱した溶液に撹拌しながら加えることによって調製され、エマルジョンを形成することができる。（内相としてのデンプン溶液を用いて）二相系が形成された場合、混合物は後に継続した撹拌下で室温に冷却され、その後、内相はゲル粒子に変換される。その後、これらの粒子は、室温で濾過され、エタノールなどの溶媒中でスラリー状にされ、その後、粒子は再度濾過され、空気中で乾燥するように静置される（ｌａｉｄ ｔｏ）。ミクロスフェアは、熱処理などの周知の架橋結合手順によって、又は化学的架橋結合剤の使用によって、硬化され得る。適切な薬剤は、グリオキサール、マロンジアルデヒド、スクシンアルデヒド、アジピンアルデヒド、グルタルアルデヒド、及びフタルアルデヒドを含む、ジアルデヒド、ブタジオンなどのジケトン、エピクロルヒドリン、ポリリン酸塩、及び硼酸塩を含む。ジアルデヒドは、アミノ基との相互作用によってアルブミンなどのタンパク質を架橋結合するために使用され、ジケトンは、アミノ基を有するシッフ塩基を形成する。エピクロルヒドリンは、アミノ又はヒドロキシルなどの求核物質を持つ化合物をエポキシド誘導体になるように活性化する。

本発明の別の好ましい実施形態は、投薬スキームである。用語「単位剤形」は、被験体、例えば、哺乳動物被験体、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、及びげっ歯動物のための一体型の剤形として適切な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的な希釈剤、担体、又はビヒクルに関連して所望の薬学的効果を生成するために計算される、予め定められた量の活性剤（ａｃｔｉｖｅ ｍａｔｅｒｉａｌ）を含有している。本発明の単位剤形の仕様は、（ａ）活性剤の固有の特性並びに達成される特定の効果、及び（ｂ）ヒト並びに動物での使用のためにそのような活性剤を調合する技術に固有の制限により、且つそれらに依存して決定される。単位剤形の例は、錠剤、カプセル、丸剤、粉末パケット、ウェーハ、坐薬、顆粒、カシェ剤、茶さじ１杯（ｔｅａｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）、テーブルスプーン１杯（ｔａｂｌｅｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）、スポイト１滴（ｄｒｏｐｐｅｒｆｕｌｓ）、アンプル、バイアル、測定された放出量の（ｗｉｔｈ ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｉｓｃｈａｒｇｅｓ）エアロゾル、前述の何れかの分離した複合物（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）、及び本明細書に記載されるような他の形態である。組成物は、組成物の１以上の単位剤形及び明細書に記載される障害の１以上の処置に使用するための説明書を封入し得る、キットに含まれ得る。

多くのバイオポリマーの何れかを含む遅延放出又は拡張放出の送達システム（生物学ベースのシステム）、リポソーム、コロイド、樹脂を利用するシステム、並びに、他のポリマー送達システム、又は区画化されたリザーバは、治療用化合物の連続的又は長期的なソース（ｓｏｕｒｃｅ）を提供するために、本明細書に記載される組成物と共に利用される。そのような遅延放出システムは、局所、眼内、経口、及び非経口の経路を介する送達のための製剤に適用可能である。

有効な量の対象の化合物が処置に利用される。本発明に従って使用される化合物の投与量は、化合物及び処置されている症状、例えば、レシピエント患者の年齢、体重、及び臨床症状によって様々である。他の因子は、投与経路、患者、患者の病歴、疾患プロセスの重症度、及び特定の化合物の効能を含む。投与量は、患者に対して許容不可能な毒性をもたらすことなく、処置された疾患の症状又は徴候を改善するのに十分でなくてはならない。通常、化合物の有効な量は、臨床医又は他の資格のある観察者によって留意されるように、症状の主体的軽減又は客観的に識別可能な改善の何れかを提供する量である。

本発明の最後の実施形態は、ＰＰＡＲｇアゴニストで処置可能な、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝線維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵臓炎、胃炎、神経変性障害、神経炎症障害、硬皮症、癌、高血圧症、肥満症、及びＩＩ型糖尿病などの疾患を処置するための方法を指し、該方法は、有効な量の上記の組成物を患者に投与する工程を含む。
略語：
ＡＰ−１：アクチベータプロテイン−１
ＡＲＥ：抗酸化剤に反応する要素
ＣＢＤ：カンナビジオール
ＣＢＤＡ：カンナビジオール酸
ＣＢＤ−Ｑ：カンナビジオールキノン
ＣＢＧ−Ｑ：カンナビゲロールキノン（ＶＣＥ−００３とも称される）
ＤＣＣ：ジクロロへキシルカルボジイミド
Ｋｅａｐ１：Ｋｅｌｃｈ ＥＣＨ関連タンパク質１
ＮＦＡＴ：活性化Ｔ細胞の核因子
ＮＦＥ２Ｌ２又は（Ｎｒｆ２）：核因子（赤血球由来２）−様２
ＮＦ−ｋＢ：核因子−カッパＢ
ＮＰ：神経細胞前駆体
ＮＲ１Ｃ：核のサブファミリー１Ｃ
ＮＲｓ：核内受容体
ＰＰＡＲｓ：ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体
ＰＰＡＲｇ：ＰＰＡＲγ、グリタゾン受容体、又はＮＲ１Ｃ３とも称される、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ
ＰＰＡＲｇ−ｍ：ＰＰＡＲｇモジュレータ
ＰＰＡＲｇ−ｆａ：ＰＰＡＲｇ完全アゴニスト
ＰＰＡＲα：ＮＲ１Ｃ１とも称されるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ
ＰＰＡＲβ／δ：ＮＲ１Ｃ２とも称されるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ベータ／アルファ
ＰＰＲＥ：ペルオキシソーム増殖因子反応要素
ＲＯＳ：活性酸素種
ＳＴＡＴ３：シグナルトランスデューサ及び転写３の信号の活性化因子
ＴＧＦｂ：トランスフォーミング成長因子ベータ
ＶＣＥ−００４：カンナビジオールキノン化合物；ＨＵ−３３１及び化合物Ｉとも称される
ＨＵ−３３１：カンナビジオールキノン化合物；ＶＣＥ−００４及び化合物Ｉとも称される

本発明の図面は、以下に簡潔に記載される。各図の詳細な説明が、全ての関連する例に含まれる。
図中の略語：
Ｉ：ＶＣＥ−００４（ＣＢＤ−Ｑ）を指す。
ＩＩ：式（ＩＩ）の化合物を指す。
ＩＩＩ：式（ＩＩＩ）の化合物を指す。
ＩＶ：式（ＩＶ）の化合物を指す。
Ｖ：式（Ｖ）の化合物を指す。
ＶＩ：式（ＶＩ）の化合物を指す。
ＶＩＩ：式（ＶＩＩ）の化合物を指す。
ＶＩＩＩ：式（ＶＩＩＩ）の化合物を指す。
ＩＸ：式（ＩＸ）の化合物を指す。
Ｘ：式（Ｘ）の化合物を指す。
ＸＩ：式（ＸＩ）の化合物を指す。
ＸＩＩ：式（ＸＩＩ）の化合物を指す。
ＸＩＩＩ：式（ＸＩＩＩ）の化合物を指す。
ＸＩＶ：式（ＸＩＶ）の化合物を指す。
ＸＶ：式（ＸＶ）の化合物を指す。
ＨＥＫ−２９３細胞におけるＰＰＡＲｇトランス活性化アッセイを示す。試験した化合物の濃度（μＭ）は、Ｘ軸で示され、ＰＰＡＲｇ活性化倍率（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｆｏｌｄ）は、Ｙ軸で示される。この図は、ＰＰＡＲｇ活性への、化合物ＸＩ及びＩＩ乃至Ｖの効果に対するＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）の効果を示す。ＰＰＡＲγ完全アゴニストロシグリタゾン（ＲＺＧ）１μＭが、比較対照として使用された。活性化倍率レベルが、基準として、任意のＰＰＡＲｇアゴニスト又は活性化剤の存在無しで、対照サンプル（−）を取り上げて、計算された。データは、少なくとも３つの独立した実験の平均±Ｓ．Ｄ．として表わされる。 ＨＥＫ−２９３細胞におけるＰＰＡＲｇトランス活性化アッセイを示す。試験した化合物の濃度（μＭ）は、Ｘ軸で示され、ＰＰＡＲｇ活性化倍率は、Ｙ軸で示される。この図は、ＰＰＡＲｇ活性への、化合物ＶＩ乃至Ｘの効果に対するＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）の効果を示す。ＰＰＡＲγ完全アゴニストロシグリタゾン（ＲＺＧ）１μＭが、比較対照として使用された。活性化倍率レベルが、基準として、任意のＰＰＡＲｇアゴニスト又は活性化剤の存在無しで、対照サンプル（−）を取り上げて、計算された。データは、少なくとも３つの独立した実験の平均±Ｓ．Ｄ．として表わされる。 ＨＥＫ−２９３細胞におけるＰＰＡＲｇトランス活性化アッセイを示す。試験した化合物の濃度（μＭ）は、Ｘ軸で示され、ＰＰＡＲｇ活性化倍率は、Ｙ軸で示される。この図は、ＰＰＡＲｇ活性への、化合物ＸＩＩ乃至ＸＶの効果に対するＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）の効果を示す。ＰＰＡＲγ完全アゴニストロシグリタゾン（ＲＺＧ）１μＭが、比較対照として使用された。活性化倍率レベルが、基準として、任意のＰＰＡＲｇアゴニスト又は活性化剤の存在無しで、対照サンプル（−）を取り上げて、計算された。データは、少なくとも３つの独立した実験の平均±Ｓ．Ｄ．として表わされる。 ＮＩＨ−３Ｔ３線維芽細胞におけるＰＰＡＲｇトランス活性化アッセイを示す。試験した化合物の濃度（μＭ）は、Ｘ軸で示され、ＰＰＡＲｇ活性化倍率は、Ｙ軸で示される。この図は、ＰＰＡＲｇ活性への、化合物ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、及びＸＩＩＩに対するＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）の効果を示す。ＰＰＡＲγ完全アゴニストロシグリタゾン（ＲＺＧ）１μＭが、比較対照として使用された。活性化倍率レベルが、基準として、任意のＰＰＡＲｇアゴニスト又は活性化剤の存在無しで、対照サンプル（−）を取り上げて、計算された。データは、少なくとも３つの独立した実験の平均±Ｓ．Ｄ．として表わされる。 ＣＢＤ−キノン誘導体がロシグリタゾンで誘導されたＰＰＡＲｇ活性化を阻害することを示す。ＨＥＫ−２９３細胞はＧＡＬ４−ＰＰＡＲｇ及びＧＡＬ４−ｌｕｃで同時トランスフェクトされた。細胞は、化合物ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、及びＸＩＩＩの示された用量で３０分間予めインキュベートされ、次に、１μＭのロシグリタゾン（ＲＳＺ）で６時間培養された。タンパク質溶解物が調製され、ルシフェラーゼ活性のために分析された。試験した化合物の濃度（μＭ）は、Ｘ軸で示され、ＰＰＡＲｇ活性化倍率は、Ｙ軸で示される。この図は、ＲＳＺで誘導されたＰＰＡＲｇ活性に対する化合物ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、及びＸＩＩＩの効果を示す。データは、少なくとも３つの独立した実験の平均±Ｓ．Ｄ．として表わされる。 ＣＢＤ−キノン誘導体がロシグリタゾンで誘導されたＰＰＡＲｇ活性化を阻害することを示す。化合物ＶＩＩＩはＰＰＡＲｇ上のＲＳＺ結合部位に結合する。ＰＰＡＲｇに対する化合物ＶＩＩＩ（一例として）の結合特徴は、バーチャルドッキングにより、ＡｕｔｏＤｏｃｋソフトウェアを使用することにより、及び計算システムとしてＶｉｎａアルゴリズムを設定することにより、計算された。探索空間は、分子表面周囲の全ての結合点を見出すために設定された。化合物ＶＩＩＩは、ＲＳＺに密接に関連する結合部位でＰＰＡＲｇに結合するが、異なるリガンド受容体相互作用パターンにより、受容体に対する異なるコンフォーメーション的な効果に通じる。 細胞毒性活性を示す。細胞株Ｎ２ａ細胞が、化合物ＩＩ乃至ＸＩＩに対するＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）の示された用量で２４時間インキュベートされ、細胞生存度が、ＭＴＴアッセイによって定量化された。結果は、ＰＰＡＲｇアゴニスト又は活性化剤の存在無しで、少なくとも３つの独立した実験の平均±Ｓ．Ｄ．として示され、対照サンプル（−）に対する細胞生存度のパーセンテージとして表わされる。対照は、１００％として設定され、データは、その値に対して参照された。 細胞毒性活性を示す。細胞株ＨＴ２２細胞が、化合物ＩＩ乃至ＸＩＩに対するＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）の示された用量で２４時間インキュベートされ、細胞生存度が、ＭＴＴアッセイによって定量化された。結果は、ＰＰＡＲｇアゴニスト又は活性化剤の存在無しで、少なくとも３つの独立した実験の平均±Ｓ．Ｄ．として示され、対照サンプル（−）に対する細胞生存度のパーセンテージとして表わされる。対照は、１００％として設定され、データは、その値に対して参照された。 細胞毒性活性を示す。細胞株ＭＯ３．１３細胞が、化合物ＩＩ乃至ＸＩＩに対するＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）の示された用量で２４時間インキュベートされ、細胞生存度が、ＭＴＴアッセイによって定量化された。結果は、ＰＰＡＲｇアゴニスト又は活性化剤の存在無しで、少なくとも３つの独立した実験の平均±Ｓ．Ｄ．として示され、対照サンプル（−）に対する細胞生存度のパーセンテージとして表わされる。対照は、１００％として設定され、データは、その値に対して参照された。 Ｎｒｆ２転写アッセイを示す。ＨａＣａＴ−ＡＲＥ−Ｌｕｃ細胞が、示された濃度で、化合物ＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）、及び化合物ＩＩ乃至ＶＩＩＩ（Ａ）又は化合物ＩＸ乃至ＸＶ（Ｂ）を用いて６時間インキュベートされ、タンパク質溶解物が、ルシフェラーゼ活性のために調製且つ分析された。２０μＭでのプロオキシダントのｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）が、陽性対照として使用された。活性化倍率レベルが、基準として、任意のＰＰＡＲｇアゴニスト又は活性化剤の存在無しで、対照サンプル（−）を取り上げて、計算された。データは、少なくとも３つの独立した実験の平均±Ｓ．Ｄ．として表わされる。 神経保護活性を示す。Ｎ２ａ細胞は、示された濃度で化合物Ｉ乃至ＶＩＩＩにより１時間、予めインキュベートされた。その後、細胞は、興奮毒性を誘導するために、５ｍＭのグルタメートを用いて２４時間処置された。細胞の生存率はＭＴＴアッセイにより定量化された。結果は少なくとも３つの独立した実験からの平均±Ｓ．Ｄ．として示され、ＰＰＡＲｇアゴニスト又は活性化剤の存在無しに、及びグルタメートを備えた（＋）、又はグルタメートを備えていない（−）対照サンプル（−）に対する細胞の生存率のパーセンテージとして表される。対照は１００％に設定され、データはその値に参照される。 神経保護活性を示す。Ｎ２ａ細胞は、示された濃度で化合物ＩＸ乃至ＸＶにより１時間、予めインキュベートされた。その後、細胞は、興奮毒性を誘導するために、５ｍＭのグルタメートを用いて２４時間処置された。細胞の生存率はＭＴＴアッセイにより定量化された。結果は少なくとも３つの独立した実験からの平均±Ｓ．Ｄ．として示され、ＰＰＡＲｇアゴニスト又は活性化剤の存在無しに、及びグルタメートを備えた（＋）、又はグルタメートを備えていない（−）対照サンプル（−）に対する細胞の生存率のパーセンテージとして表される。対照は１００％に設定され、データはその値に参照される。 ＴＧＦｂで誘導されたＩ型コラーゲン遺伝子転写の阻害を示す。ＣＢＤ誘導体ＮＩＨ−３Ｔ３繊維芽細胞の潜在的な抗繊維症活性を調べることは、製造業者の指示に従いＲｏｔｉ（著作権）−Ｆｅｃｔを使用することにより、プラスミドＣＯＬ１Ａ２−Ｌｕｃプラスミドで一時的にトランスフェクトされた。ＣＯＬ１Ａ２−ルシフェラーゼ構築物は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子に融合するヒトＣＯＬ１Ａ２プロモータの−３５３から＋５８ｂｐまでの配列を包含する（ｐＧＬ２ ｂａｓｉｃ， Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ）。２４時間後、細胞は、３０分間（式ＩＩ乃至ＸＶにより表わされるファミリーｃｏｎ ＣＢＤ−Ｑ誘導体の中の実証的な例として得られる）化合物ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、及びＸでインキュベートされ、６時間ＴＧＦｂ（５０ｎｇ／ｍｌ）で処置された。タンパク質溶解物が調製され、ルシフェラーゼ活性のために分析された。試験された化合物の濃度（μＭ）はＸ軸で示され、ＣＯＬ１Ａ２活性化のパーセンテージは、化合物の不在下でのＴＧＦｂの効果の１００％の活性化を考慮してＹ軸で示される。データは、少なくとも３つの独立した実験の平均±Ｓ．Ｄ．として表わされる。 ＴＧＦｂで誘導されたＩＩ型コラーゲンの阻害を示。すコラーゲンの産生は、細胞ペレット中のコラーゲン及び非コラーゲンタンパク質の量を定量化するように設計される、Ｓｉｒｉｕｓ Ｒｅｄ−Ｆａｓｔ Ｇｒｅｅｎ方法を使用して実行された。コラーゲン産生は、Ｇｅｎｅｓｉｓ １０ ＵＶスキャニング分光蛍光計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）において５４０ｎｍ及び６０５ｎｍで判定された。コラーゲンの量を計算するために、先ず、５４０ｎｍでの吸収において干渉するＦａｓｔ Ｇｒｅｅｎにより寄与率を引くことにより、ＯＤ ５４０値を補正した。Ｆａｓｔ Ｇｒｅｅｎは、ＯＤ ５４０値の２９．１％を寄与する。色等価は、それぞれＯＤ ５４０及び６４０で、コラーゲンについては３７．８、非コラーゲンタンパク質については２．０４である。コラーゲン（ｐｇ／１００μｌ細胞ペレット）＝｛［ＯＤ ５４０−（ＯＤ ６０５×０．２９１）］／３７．８×１０００｝×１０^６。実験は３回繰り返され、結果は未処置の細胞にわたる誘導倍率として発現された。 ＲＯＳ生成及びミトコンドリア膜間電位に対するＣＢＤ−Ｑ誘導体の効果を示す。Ｊｕｒｋａｔ細胞は、ミトコンドリア膜電位の検出のために２時間、又は、活性酸素種（ＲＯＳ）の検出のために６時間、漸増濃度のＶＣＥ−００４（ＨＵ−３１１又は化合物Ｉ）或いは化合物ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、及びＸ（化合物Ｉ誘導体の例として）を増加することで処置された。蛍光プローブＨ２ＤＣＦ−ＤＡ（２０ｎＭ、緑色蛍光）及びＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ Ｒｅｄ ＣＭＸＲ（ＭＴＲ−ＣＭＸＲ）（５０ｎＭ）が使用され、それぞれ、ＲＯＳ及びミトコンドリア膜電位を検出するために使用される（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｅｕｇｅｎｅ， ＯＲ， ＵＳＡ）。処置後、細胞は冷たいリン酸バッファー食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄され、３７℃で２０分間、ＰＢＳ中でインキュベートされ、その後、ＦＡＣＳＣａｎｔｏＩＩフローサイトメーター上で分析を行った。

以下に記述される本発明の実施例は、保護の範囲を制限せずに、その好ましい実施形態を例証することを目的とする。

実施例１．化学合成及びＮＭＲ分析
Ａ）ＣＢＤから出発するＣＢＤキノン誘導体の合成。化合物ＩＩ乃至Ｘの合成。
ＣＢＤからのＶＣＥ−００４（ＨＵ−３３１又は化合物Ｉとも称される）の合成を、大気の存在下、室温で、トルエン中のｔＢｕＯＫを使用することにより行なった（模式図１）。アルキルアミンにより３つの位置で置換された誘導体の合成を、大気開放反応システムにおいて室温で、ＶＣＥ−００４を過剰なアミンと反応させることにより容易に達成した。

フラッシュクロマトグラフィー精製により９０−９５％の純生成物を得て、それを更に、ＨＰＬＣ精製により９８％にまで増大させることができた。高転化率を数時間内に達成して、スポット間の反応を得た。溶媒を蒸発させ、粗製の残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、約９５％の純度を持つ生成物を得た。

化合物Ｉの調製
ｔＢｕＯＫ（２９８ｍｇ、２．６５６ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）中のＣＢＤ（３０２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、紫色の溶液を得た。反応混合物を大気開放丸底フラスコの中、室温で撹拌し、転換率をＴＬＣ分析（溶離剤：１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりモニタリングした。４時間後、反応混合物をＨＣｌ（５％の水溶液、１００ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した（模式図２）。組み合わせた有機質層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をＳｉＯ_２（０＠２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の上でフラッシュクロマトグラフィー分離して、２３４ｍｇのＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）を得た［茶色の固形物、収率：７４％］。

化合物ＩＩの調製
（１’Ｒ，６’Ｒ）−３−（エチルアミン）−６−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ペンチル−６’−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−２’，３，６−トリエン−２，５−ジオン
エチルアミン（１．０ｍＬ、Ｈ_２Ｏ、１２．５８ｍｍｏｌをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＶＣＥ−００４（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２時間、室温で撹拌し、そして水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（１０％の水溶液）でｐＨ＝２に酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で抽出することで、加工処理した（ｗｏｒｋｅｄ）（模式図３）。有機質層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物を、逆相クロマトグラフィー（３０＠１００％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、３３ｍｇの（１’Ｒ，６’Ｒ）−３−（エチルアミン）−６−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ペンチル−６’−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−２’，３，６−トリエン−２，５−ジオンを得た［紫色の油、収率：２９％］。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ ｐｐｍ：６．３５（ｂｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝１３．２、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．４６−１．２４（ｍ、９Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３）。

化合物ＩＩＩの調製
（１’Ｒ，６’Ｒ）−３−（ペンチルアミン）−６−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ペンチル−６’−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−２’，３，６−トリエン−２，５−ジオン
アミルアミン（０．７５ｍＬ、６．４７２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＶＣＥ−００４（６０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１８時間、室温で撹拌した。それをＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（１０％の水溶液）によりｐＨ＝２にまで引き上げ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で抽出した（模式図４）。有機質層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物を、逆相クロマトグラフィー（３０＠１００％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、４７ｍｇの（１’Ｒ，６’Ｒ）−３−（ペンチルアミン）−６−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ペンチル−６’−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−２’，３，６−トリエン−２，５−ジオンを得た［紫色の固形物、収率：７３％］。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ ｐｐｍ：６．４３（ｂｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｃ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１−１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、１．４８−１．２４（ｍ、１２Ｈ）、０．９０（ｍ、６Ｈ）。

化合物ＩＶの調製
（１’Ｒ，６’Ｒ）−３−（イソブチルアミン）−６−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ペンチル−６’−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−２’，３，６−トリエン−２，５−ジオン
イソブチルアミン（１．２ｍＬ、１２．０７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中のＶＣＥ−００４（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２２時間、室温で撹拌した。それをＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（１０％の水溶液）によりｐＨ＝２にまで引き上げ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で抽出した（模式図５）。有機質層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物を、逆相クロマトグラフィー（３０＠１００％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、１１９ｍｇの（１’Ｒ，６’Ｒ）−３−（イソブチルアミン）−６−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ペンチル−６’−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−２’，３，６−トリエン−２，５−ジオンを得た［紫色の固形物、収率：９７％］。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ ｐｐｍ：６．５３（ｂｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｄｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７−１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）、１．４７−１．２９（ｍ、７Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３）。

化合物Ｖの調製
（１’Ｒ，６’Ｒ）−３−（ブチルアミン）−６−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ペンチル−６’−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−２’，３，６−トリエン−２，５−ジオン
ｎ−ブチルアミン（１．２ｍＬ、１２．１４３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中のＶＣＥ−００４（１０９ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１８時間、室温で撹拌した。それをＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（１０％の水溶液）によりｐＨ＝２にまで引き上げ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で抽出した（模式図６）。有機質層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物を、逆相クロマトグラフィー（３０＠１００％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、１１５ｍｇの（１’Ｒ，６’Ｒ）−３−（ブチルアミン）−６−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ペンチル−６’−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−２’，３，６−トリエン−２，５−ジオンを得た［紫色の固形物、収率：９３％］。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ ｐｐｍ：６．４４（ｂｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．５７（ｍ、８Ｈ）、１．４９−１．２５（ｍ、１０Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｍ、３Ｈ）。

化合物ＶＩの調製
（１’Ｒ，６’Ｒ）−３−（メチルアミン）−６−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ペンチル−６’−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−２’，３，６−トリエン−２，５−ジオン
メチルアミン（４．０ｍＬ、ＥｔＯＨ中の８Ｍの溶液、３２．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＶＣＥ−００４（２６６ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を７時間、室温で撹拌した。それをＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（１０％の水溶液）によりｐＨ＝２にまで引き上げ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）で抽出した（模式図７）。有機質層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物を、逆相クロマトグラフィー（３０＠１００％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、１１４ｍｇの（１’Ｒ，６’Ｒ）−３−（メチルアミン）−６−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ペンチル−６’−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−２’，３，６−トリエン−２，５−ジオンを得た［紫色の固形物、収率：３９％］。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ ｐｐｍ：８．３８（ｂｓ、１Ｈ）６．５４（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．７１（ｄｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８−１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．５１−１．２５（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

化合物ＶＩＩの調製
（１’Ｒ，６’Ｒ）−３−（イソプロピルアミン）−６−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ペンチル−６’−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−２’，３，６−トリエン−２，５−ジオン
イソプロピルアミン（１．０ｍＬ、１１．６３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＶＣＥ−００４（１０４ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２２時間、室温で撹拌した。それをＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（１０％の水溶液）によりｐＨ＝２にまで引き上げ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で抽出した（模式図８）。有機質層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物を、逆相クロマトグラフィー（３０＠１００％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、９２ｍｇの（１’Ｒ，６’Ｒ）−３−（イソプロピルアミン（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ））−６−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ペンチル−６’−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−２’，３，６−トリエン−２，５−ジオンを得た［紫色の油、収率：７５％］。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ ｐｐｍ：６．４０（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．４５−１．２８（ｍ、６Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

化合物ＶＩＩＩの調製
（１’Ｒ，６’Ｒ）−３−（ベンジルアミン）−６−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ペンチル−６’−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−２’，３，６−トリエン−２，５−ジオン
ベンジルアミン（１．３ｍＬ、１１．９１３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中のＶＣＥ−００４（１１７ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１８時間、室温で撹拌した。それをＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（１０％の水溶液）によりｐＨ＝２にまで引き上げ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で抽出した（模式図９）。有機質層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物を、逆相クロマトグラフィー（３０＠１００％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、８７ｍｇの（１’Ｒ，６’Ｒ）−３−（ベンジルアミン）−６−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ペンチル−６’−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−２’，３，６−トリエン−２，５−ジオンを得た［紫色の固形物、収率：６６％］。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ ｐｐｍ：８．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４４−７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．６４（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、３）、１．５４−１．２３（ｍ、６Ｈ）、０．８８（ｍ、３Ｈ）。

化合物ＩＸの調製
（１’Ｒ，６’Ｒ）−３−（ネオペンチルアミン）−６−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ペンチル−６’−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−２’，３，６−トリエン−２，５−ジオン
ネオペンチルアミン（０．７ｍＬ、６．０３１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７ｍＬ）中のＶＣＥ−００４（４７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２０時間、室温で撹拌した。それをＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（１０％の水溶液）によりｐＨ＝２にまで引き上げ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で抽出した（模式図１０）。有機質層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物を、逆相クロマトグラフィー（３０＠１００％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、５７ｍｇの（１’Ｒ，６’Ｒ）−３−（ネオペンチルアミン）−６−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ペンチル−６’−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−２’，３，６−トリエン−２，５−ジオンを得た［紫色の油、収率：９７％］。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ ｐｐｍ：６．５９（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｄｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６−１．８３（ｍ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．５０−１．２３（ｍ、７Ｈ）、１．００（ｓ、９Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

化合物Ｘの調製
（１’Ｒ，６’Ｒ）−３−（イソペンチルアミン−６−ヒドロキシ）−３’−メチル−４−ペンチル−６’−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−２’，３，６−トリエン−２，５−ジオン
イソペンチルアミン（１．５ｍＬ、１２．７３５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のＶＣＥ−００４（１０１ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２２時間、室温で撹拌した。それをＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（１０％の水溶液）によりｐＨ＝２にまで引き上げ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で抽出した（模式図１１）。有機質層をＮａ_２ＳＯ_４（無水）で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物を、逆相クロマトグラフィー（３０＠１００％ ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、１２５ｍｇの（１’Ｒ，６’Ｒ）−３−（イソペンチルアミン）−６−ヒドロキシ−３’−メチル−４−ペンチル−６’−（プロプ−１−エン−２−イル）−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−２’，３，６−トリエン−２，５−ジオンを得た［紫色の油、収率：９８％］。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ ｐｐｍ：６．３８（ｂｓ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．６０（ｍ、８Ｈ）、１．５４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６−１．２３（ｍ、８Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

Ｂ）カンナビジオール酸ＣＢＤＡからのＣＢＤキノン誘導体の合成。化合物ＸＩ乃至ＸＶの合成。

化合物ＸＩの前駆体の合成
メチル４−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）−３，６−ジオキソ−２−ペンチルシクロヘキサ−１，４−ジエンカルボキシラート（ＣＢＤＡ−メチルエステル）

ａ）メタノール（５ｍＬ）中のカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）（１８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び触媒のｐ−トルエンスルホン酸（ｃａ．５ｍｇ）を加えた（模式図１２）。４０分間の攪拌後、反応物を蒸発によりワークアップした（ｗｏｒｋｅｄ ｕｐ）。残留物をトルエン（ｃａ．１０ｍＬ）中で溶解し、冷却して（−１８℃）、尿素を沈降させた。１時間後、溶液を焼結ガラスフィルタ上で濾過し、残留物をＲＰ Ｃ−１８シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１４０ｍｇのメチル４−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）−３，６−ジオキソ−２−ペンチルシクロヘキサ−１，４−ジエンカルボキシラートを得た［無色の泡、収率：７５％］。

ｂ）メタノール（８ｍＬ）中のカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（３．０ｍＬ、ヘキサン中で２Ｍ）を加えた（模式図１２）。室温で５分間の攪拌後、反応物を蒸発によりワークアップした。生成物は十分に純粋であったため、それを直接酸化工程に使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ ｐｐｍ：１１．９７（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｂｓ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｂｓ、１Ｈ）、４．５１（ｂｓ、１Ｈ）、４．３８（ｂｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｂｓ、３Ｈ）、１．７０（ｂｓ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

化合物ＸＩの調製
メチル４−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）−３，６−ジオキソ−２−ペンチルシクロヘキサ−１，４−ジエンカルボキシラート

４ｍＬのＥｔＯＡｃ中の１００ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のメチル４−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）−３，６−ジオキソ−２−ペンチルシクロヘキサ−１，４−ジエンカルボキシラート（ＣＢＤＡ−メチルエステル）の溶液に、ＳＩＢＸ（４６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ等量）を加え、反応物を１時間還流した（模式図１３）。冷却し、セライト上で濾過した後、濾液を５％のＮａＨＣＯ_３とブラインで連続して洗浄した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）及び蒸発の後、残留物をシリカゲル（溶離剤として石油エーテル−ＣＨ_２Ｃｌ_２ ８：５）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、２４ｍｇの化合物ＸＩを得た［茶色の固形物、収率：２２％］。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ ｐｐｍ ７．００（ｂｓ、１Ｈ）、５．１３（ｂｓ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｂｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｔｄ、Ｊ＝９、１、９．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｂｓ、３Ｈ）、１．６４（ｂｓ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

化合物ＸＩＩの前駆体の合成
フェネチル２，４−ジヒドロキシ−３−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）−６−ペンチルベンゾアート（ＣＢＤＡ−フェネチルエステル）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中のカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）（２．１５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、フェネチルアルコール（０．８６０ｍＬ）を加え、その後、ＤＣＣ（２．５５０ｇ、１２ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ等量）及びｃａｔ．ＰＴＳＡ（３０ｍｇ）を加えた。１時間後、反応物を蒸発によりワークアップし、残留物を２０分間、−１８℃で冷却されたトルエンｅの中で溶解し、ジシクロヘキシル尿素を沈降させた。濾過後、濾液を蒸発させ、溶離剤としてメタノール−水の勾配（６：４から純粋なメタノールまで）を使用して残留物をＲＰ１８シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１．５２ｇの油（７１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ ｐｐｍ １２．０（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｂｓ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｂｓ、１Ｈ）、４．５５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｂｓ、１Ｈ）、４．３８（ｂｓ、１Ｈ）、４．１０（ｂｓ、１Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｂｓ、３Ｈ）、１．７１（ｂｓ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

化合物ＸＩＩの調製
フェネチル４−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）−３，６−ジオキソ−２−ペンチルシクロヘキサ−１，４−ジエンカルボキシラート

４ｍＬのＥｔＯＡｃ中の３０２ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のフェネチル４−ジヒドロキシ−３−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）−６−ペンチルベンゾアートの溶液に、ＳＩＢＸ（１．１０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ等量）を加え、反応物を１時間還流した（模式図１５）。冷却し、セライト上で濾過した後、濾液を５％のＮａＨＣＯ_３とブラインで連続して洗浄した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）及び蒸発の後、溶離剤としてメタノール−水の勾配（６：４から純粋なメタノールまで）を使用して、残留物をＲＰ−１８シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、最終的に９４ｍｇ（３１％）の化合物ＸＩＩを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ ｐｐｍ ７．００（ｂｓ、１Ｈ）、５．１４（ｂｓ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７４（ｂｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｂｒ ｔ、Ｊ＝９、１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｂｓ、３Ｈ）、１．６７（ｂｓ、３Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

化合物ＸＩＩＩの前駆体の合成
（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル２，４−ジヒドロキシ−３−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）−６−ペンチルベンゾアート（ＣＢＤＡ−ゲラニルエステル）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中のカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ゲラニオール（０．１８ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌ等量）を加え、その後、ＤＣＣ（３４５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ等量）及びｃａｔ．ＰＴＳＡ（３０ｍｇ）を加えた。２５分後、反応物を蒸発によりワークアップし、残留物を２０分間、−１８℃で冷却されたトルエンｅの中で溶解し、ジシクロヘキシル尿素を沈降させた。濾過後、濾液を蒸発させ、溶離剤として石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ９５：５を使用して残留物を重力（ｇｒａｖｉｔｙ）シリカゲルクロマトグラフィー上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。２００ｍｇ（６７％）の無色の油を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ ｐｐｍ １２．１（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｂｓ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｂｓ、１Ｈ）、５．４５（ｂｒｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝６，７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１（ｂｓ、１Ｈ）、４．３８（ｂｓ、１Ｈ）、４．０８（ｂｓ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｂｓ、３Ｈ）、１．７５（ｂｓ、３Ｈ）、１．７１（ｂｓ、３Ｈ）、１．６７（ｂｓ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

化合物ＸＩＩＩの調製
（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル−４−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）−３，６−ジオキソ−２−ペンチルシクロヘキサ−１，４−ジエンカルボキシラート

４ｍＬのＥｔＯＡｃ中の２００ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル２，４−ジヒドロキシ−３−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）−６−ペンチル−ベンゾアートの溶液に、ＳＩＢＸ（６８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ等量）を加え、反応物を４０分間還流した（模式図１７）。冷却し、セライト上で濾過した後、濾液を５％のＮａＨＣＯ_３とブラインで連続して洗浄した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）及び蒸発の後、溶離剤としてメタノール−水の勾配（６：４から純粋なメタノールまで）を使用して、残留物をＲＰ−１８シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、最終的に１８ｍｇ（９％）の化合物ＸＩＩＩを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ ｐｐｍ ６．９９（ｂｓ、１Ｈ）、５．３８（ｂｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｂｓ、１Ｈ）、５．０７（ｂｓ、１Ｈ）、４．８１（ｂｓ、１Ｈ）、４．８０（ｂｓ、１Ｈ）、４．５６（ｂｓ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｂｓ、３Ｈ）、１．７０（ｂｓ、３Ｈ）、１．６７（ｂｓ、３Ｈ）、１．６２（ｂｓ、３Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．９、３Ｈ）。

化合物ＸＩＶの前駆体の合成
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル−２，４−ジヒドロキシ−３−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）−６−ペンチルベンゾアート（ＣＢＤＡボルニルエステル）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中のカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）（３０２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、（−）（Ｓ）−ボルネオール（１５７ｍｇ、１．２ｍｏｌ等量）を加え、その後、ＤＣＣ（３５０ｍｇ、２ｍｏｌ等量）及びｃａｔ．ＰＴＳＡ（３０ｍｇ）を加えた。４０分後、反応物を蒸発によりワークアップし、残留物を２０分間、−１８℃で冷却されたトルエンｅの中で溶解し、ジシクロヘキシル尿素を沈降させた。濾過後、濾液を蒸発させ、溶離剤としてメタノール−水の勾配（６：４から純粋なメタノールまで）を使用して残留物をＲＰ１８−シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。最終的に１７８ｍｇ（５９％）の無色の油を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ ｐｐｍ １２．２（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｂｓ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｂｓ、１Ｈ）、５．５４（ｂｓ、１Ｈ）、５．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｂｓ、１Ｈ）、４．４０（ｂｓ、１Ｈ）、４．１２（ｂｓ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｂｓ、３Ｈ）、１．７１（ｂｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、６Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

化合物ＸＩＶの調製
（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル−４−ジヒドロキシ−５−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）−３，６−ジオキソ−２−ペンチルシクロヘキサ−１，４−ジエンカルボキシラート

４ｍＬのＥｔＯＡｃ中の１７０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル−２，４−ジヒドロキシ−３−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）−６−ペンチルベンゾアートの溶液に、ＳＩＢＸ（５７８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ等量）を加え、反応物を４０分間還流した（模式図１９）。冷却し、セライト上で濾過した後、濾液を５％のＮａＨＣＯ_３とブラインで連続して洗浄した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）及び蒸発の後、溶離剤として石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ９８：２を使用して、残留物をシリカゲル上の重力カラムクロマトグラフィーにより精製して、２５ｍｇ（１５％）の化合物ＸＩＶを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ ｐｐｍ ６．９８（ｂｓ、１Ｈ）、５．１６（ｂｓ、１Ｈ）、５．１０（ｂｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｂｓ、１Ｈ）、４．５６（ｂｓ、１Ｈ）、３．７５（ｂｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｂｓ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｂｓ、３Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．９、３Ｈ）。

化合物ＸＶの前駆体の合成
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル−２，４−ジヒドロキシ−３−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）−６−ペンチルベンゾアート（ＣＢＤＡフェンキルエステル）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中のカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）（５５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、（＋）（Ｒ）−フェンコール（２８４ｍｇ、１．２ｍｏｌ等量）を加え、その後、ＤＣＣ（６３４ｍｇ、２ｍｏｌ等量）及びｃａｔ．ＰＴＳＡ（３０ｍｇ）を加えた。４０分後、反応物を蒸発によりワークアップし、残留物を２０分間、−１８℃で冷却されたトルエンｅの中で溶解し、ジシクロヘキシル尿素を沈降させた。濾過後、濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上の重力カラムクロマトグラフィーにより精製して、３５０ｍｇ（６４％）の無色の油を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）ｄ ｐｐｍ １２．３４（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｂｓ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、５．５７（ｂｓ、１Ｈ）、４．６４（ｂｓ、１Ｈ）、４．５２（ｂｓ、１Ｈ）、４．３９（ｂｓ、１Ｈ）、４．１０（ｂｓ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｂｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、３Ｈ）。

化合物ＸＶの調製
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタノ−２−イル４−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）−３，６−ジオキソ−２−ペンチルシクロヘキサ−１，４−ジエンカルボキシラート

４ｍＬ中のＥｔＯＡｃ中の３００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，５，５−トリメチルビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−イル−２，４−ジヒドロキシ−３−（（１Ｒ，６Ｒ）−３−メチル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）シクロヘキサ−２−エニル）−６−ペンチルベンゾアート溶液に、ＳＩＢＸ（１．０１９ｇ、６ｍｏｌ．同等物）を加え、反応を４０分間還流させた（模式図２１）。セライトで冷却および濾過した後、濾液を５％のＮａＨＣＯ_３と塩水で連続して洗浄した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）と蒸発の後、溶離剤として石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ９８：２を使用して、残基をシリカゲル上で重力カラムクロマトグラフィーによって精製し、８１ｍｇ（２７％）の化合物ＸＶを得た。
１^Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ３００ ＭＨｚ） ｄ ｐｐｍ ６．９８ （ｂｓ，１Ｈ）， ５．１６ （ｂｓ，１Ｈ）， ５．１０ （ｂｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｂｓ，１Ｈ）， ４．５７ （ｂｓ，１Ｈ）， ４．５５ （ｂｓ，１Ｈ）， ３．７３ （ｂｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｍ，１Ｈ）， ２．３８ （ｍ，２Ｈ）， １．６７ （ｂｓ，３Ｈ）， １．１５ （ｓ，３Ｈ）， １．１０ （ｓ，３Ｈ）， ０．８６ （ｓ，３Ｈ）， ０．８６ （ｔ，Ｊ＝ ６．９， ３Ｈ）．

インビトロアッセイ
実施例２．ＰＰＡＲｇのアゴニスト活性
新規な化合物の生物学的活性を調査するために、我々は、ＨＥＫ−２９３細胞、およびＮＩＨ−３Ｔ３繊維芽細胞のＰＰＡＲｇトランスアクチベーション分析を行った。
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞とヒト原発性の繊維芽細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）で補充したＤＭＥＭ中に５％のＣＯ_２と１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシンを含む湿気のある大気中で３７°Ｃで維持した。ロシグリタゾンをＣａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（米国ミシガン州アン・アーバー）から購入した。他のすべての試薬はＳｉｇｍａ Ｃｏ（米国ミズーリ州セントルイス）から入手した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（２ｘ１０^３／ウェル）（図１Ａ、１Ｂ、および１Ｃ）、またはＮＩＨ３Ｔ３細胞（５ｘ１０^３／ウェル）（図２）を、２４時間、Ｃｌｅａｒ Ｂｏｔｔｏｍ ９６ウェルのＭｉｃｒｏｔｅｓｔ（商標）Ｏｐｔｉｌｕｘ（商標）Ｐｌａｔｅを伴うＢＤ Ｆａｌｃｏｎ（商標）Ｗｈｉｔｅに播種した。その後、メーカーの説明書に従ってＲｏｔｉ（著作権）−Ｆｅｃｔ（ドイツ カールスルーエ カールロート（Ｃａｒｌ Ｒｏｔｈ））を使用して、細胞を、発現ベクターＧＡＬ４ＰＰＡＲγとルシフェラーゼリポーターベクターＧＡＬ４−ｌｕｃで一時的に同時トランスフェクトした。２４時間のトランスフェクション後、細胞を６時間、化合物の漸増用量で前処理した。その後、細胞を、２５ｍＭのトリリン酸塩ｐＨ７．８、８ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ、１％のトリトンＸ−１００、および７％のグリセリン中に溶解させた。ルシフェラーゼ活性は、ＴｒｉＳｔａｒ ＬＢ ９４１マルチモードマイクロプレートリーダ（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）を用いて、ルシフェラーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ，米国ウィスコンシン州マジソン）の説明書に従って、細胞溶解産物中で測定された。タンパク質濃度はＢｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，米国カリフォルニア州リッチモンド）によって測定された。溶解バッファーで得られたバックグラウンドは、各実験値と、未処置の細胞上の誘導倍率として表現された特定のトランスアクチベーションの中で引かれた。実験はすべて少なくとも３回繰り返された。使用されるプラスミドは、Ｇａｌ４−ｈＰＰＡＲｇａｍｍａ（プラスミド名：ｐＣＭＶ−ＢＤ−ｈＰＰＡＲｇ，ダルフージー大学薬理学部Ｓｉｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）と、ルシフェラーゼ遺伝子に縮合した５つのＧａｌ４ ＤＮＡ結合部位を含むＧａｌ４ ｌｕｃレポータープラスミドであった。上記の分析は図１（Ａ、Ｂ、およびＣ）と図２によって例証され、これは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子（ＰＰＡＲｇＧＡＬ４／ＧＡＬ４−ＬＵＣ）と組み合わせてＰＰＡＲｇを一時的に過剰発現するとともに６時間にわたって化合物で処置された細胞で行われるトランスアクチベーションアッセイによるＰＰＡＲｇ活性に対するＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）とアナログの効果を示す。データは３つの複製の偏差標準誤差棒を備えた手段として与えられる。未処置の細胞と比較して、ルシフェラーゼ活性の有意な増大はキノン誘導体で見られた。この結果は化合物ＩＩ乃至ＸＩＶが、５〜５０μＭの濃度でＰＰＡＲｇを活性化するために化合物ＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）よりも著しく有力であることを確認する。化合物ＩＩ乃至Ｘは濃度依存的な手法でＰＰＡＲｇトランスアクチベーションを増大させ、化合物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩが最も活性な化合物である。加えて、高濃度のこうした化合物（１０、２５、および５０μＭ）は、ＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）と比較して、ＰＰＡＲｇを活性化するのに特に有力である。ＲＺＧ（十分なＰＰＡＲｇアゴニスト）は、１μＭの濃度でＰＰＡＲｇの活性を１００倍以上増加させた。対照的に、本発明に記載される１μＭの濃度の化合物により引き起こされるＰＰＡＲｇ活性の最大の誘発はけっして５倍以上にはならず、このことは、こうした新規な化合物がＰＰＡＲｇモジュレータであり、ＰＰＡＲｇ完全アゴニストではないことを示唆している。

実施例３．カンナビジオール−キノン誘導体とロシグリタゾンはＰＰＡＲｇタンパク質中の同じ部位に結合する。
（Ａ）ＨＥＫ２９３Ｔ細胞は、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）で補充したＤＭＥＭ中の５％のＣＯ_２と１％（ｖ／ｖ）のペニシリン／ストレプトマイシンを含む湿った大気中で３７°Ｃで維持された。ロシグリタゾンをＣａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（米国ミシガン州アン・アーバー）から購入した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（２ｘ１０^３／ウェル）（図３Ａ）を、２４時間、Ｃｌｅａｒ Ｂｏｔｔｏｍ ９６ウェルのＭｉｃｒｏｔｅｓｔ（商標）Ｏｐｔｉｌｕｘ（商標）Ｐｌａｔｅを伴うＢＤ Ｆａｌｃｏｎ（商標）Ｗｈｉｔｅで播種した。その後、メーカーの説明書に従ってＲｏｔｉ（著作権）−Ｆｅｃｔ（ドイツ カールスルーエ カールロート（Ｃａｒｌ Ｒｏｔｈ））を使用して、細胞を、発現ベクターＧＡＬ４ＰＰＡＲγとルシフェラーゼリポーターベクターＧＡＬ４−ｌｕｃで一時的に同時トランスフェクトした。２４時間のトランスフェクション後、細胞は３０分間、漸増用量の化合物で前処理され、その後、６時間ＲＳＺ（１μＭ）で刺激された。ＰＰＡＲｇの転写活性は実施例２のように測定され、こうした化合物ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、およびＸＩＩＩはＲＳＺにより引き起こされたＰＰＡＲｇトランスアクチベーションを減少させることができ、したがって、化合物ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、およびＸＩＩＩとＲＳＺがＰＰＡＲｇ上の同じ結合部位に結合することを示唆している。

（Ｂ）ＰＰＡＲｇに対する化合物ＶＩＩＩ（一例として）の結合特性は、ＡｕｔｏＤｏｃｋソフトウェアを使用し、計算システムとしてＶｉｎａアルゴリズムを設定して、仮想ドッキングにより計算された。探索空間は分子表面の至るところに結合点を見つけるように設定された。方法の効率を保証するために、標準的なＰＰＡＲｇリガンドＲＳＺの結合特徴も、対照としてこうした結果を使用するために計算された。ＡｕｔｏＤｏｃｋは、各リガンド（ＲＳＺと化合物ＶＩＩＩ）につき１０の安定した立体構造を報告した。ＲＳＺと化合物ＶＩＩＩの両方のためのこうした立体構造の６つは、以前に報告されたＲＳＺ結合部位と一致した［Ｌｉｂｅｒａｔｏ ｅｔ ａｌ． ２０１２］。ＰＰＡＲｇ中の残基Ｙ４７３、Ｈ３２３、Ｉ３２６、Ｓ２８９、およびＨ４４９はアンカリング位置として確立され、ＰＰＡＲｇリガンドの結合部位を形成する近接空間位置で１０のアミノ酸の群の一部である［Ｎｏｌｔｅ ｅｔ ａｌ． １９９８］， ［Ｉｔｏｔ ｅｔ ａｌ． ２００８］， ［Ｌｉ ｅｔ ａｌ． ２００８］。ＲＳＺ結合部位は、ＲＳＺに対するよりも化合物ＶＩＩＩの大きな熱力学的安定性を示しており（図３Ｂ）、この受容体に対する前の化合物のよりも高い親和性を示唆している。実際には、最も高い親和性の化合物ＶＩＩＩの立体構造は最も高い結合親和性−８．０ＫＣａｌ／ｍｏｌを示し、一方で、ＲＳＺの最良の立体構造は−６．９ｋｃａｌ／ｍｏｌを示した。しかしながら、ＰＰＡＲｇにおいて１０のＲＳＺ結合残基のわずか２つ（Ｉ３４１とＲ２８８）が、化合物ＶＩＩＩと相互に作用する可能性がある。全体として、こうした結果は、化合物ＶＩＩＩが密接に関連する結合部位においてＲＳＺよりも強く、異なるリガンド−受容体相互作用パターンでＰＰＡＲｇに結合して、受容体上で異なる構造体効果をもたらすこともあることを示唆している。さらに、Ｉ３４１とＲ２８８の阻害はＲＳＺの侵入を回避するのに十分であり、従ってこの薬物の効果を減少させる。

実施例４．細胞毒性分析
求電子のキノンは細胞毒性を引き起こし、Ｎｒｆ２経路（活性酸素種生成の細胞のセンサー）を活性化する。図４では、それは、化合物ＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）と化合物ＩＩ乃至ＸＶによる３つの異なるタイプの細胞型Ｎ２ａ（Ａ）、ＨＴ２２（Ｂ）、およびＭＯ３．１３（Ｃ）において引き起こされた細胞死について分析される。

３つの細胞株、ＭＯ３．１３、Ｎ２Ａ、およびＨＴ２２の細胞は、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）で補充されたＤＭＥＭ中の５％のＣＯ_２と、１％（ｖ／ｖ）のペニシリン／ストレプトマイシンを含む湿った大気中で３７°Ｃで維持された。Ｎ２Ａ、ＨＴ２２、およびＭＯ３．１３細胞の生存率は、ＭＴＴ分析によって決定された。簡潔に言えば、細胞は、９６ウェルプレートで１０^４細胞／ウェルの密度で、１ウェル当たり２００μｌの細胞浮遊物で播種され、２４時間培養された。その後、細胞は２４時間、複数の濃度の化合物で培養された。その後、ＭＴＴ：ＤＭＥＭ（１：２）の混合溶液からの１００μｌのＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ）を各ウェルに加え、細胞を暗所で３７°Ｃで４時間培養した。その後、反応を止め、上澄みを取り除き、１００μｌのＤＭＳＯを各ウェルに加え、優しく振りながら１０分間培養した。最後に、ＴｒｉＳｔａｒ ＬＢ ９４１（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＧｍｂＨ＆ＫＧ）を使用して、５５０ｎｍで吸光度を測定した。対照細胞を１００％として設定し、データにその値を参照させた。細胞株Ｎ２ａ（図４Ａ）、ＨＴ２２（図４Ｂ）、およびＭＯ３．１３（図４Ｃ）の細胞を、指示された量の化合物ＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）と化合物ＩＩ乃至ＸＶで２４時間培養して、細胞の生存率をＭＴＴ分析によって定量化した。結果は少なくとも３つの独立した実験からの平均±Ｓ．Ｄ．として示され、対照サンプル（−）に対する細胞の生存率のパーセントとして表現される。対照は１００％として設定され、データにその値を参照させた。結果は、ＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）に関連する細胞毒性活性がＮｒｆ２活性化を引き起こすその能力と相関したことを実証する。同じ意味で、ＶＣＥ−００４の位置３’における化合物ＩＩ乃至ＸＶＸＶ誘導体の本発明に記載される細胞毒性活性の欠如は、Ｎｒｆ２を活性化できないことに相関する。

実施例５．Ｎｒｆ２の転写活性
Ｎｒｆ２経路上の化合物の活性を研究するために、我々はＨａＣａＴ−ＡＲＥ−Ｌｕｃ細胞株を生成した。Ｎｑｏ１ ＡＲＥ−ＬｕｃレポータープラスミドとｐＰＧＫ−Ｐｕｒｏプラスミドは、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（著作権）２０００年トランスフェクション試薬（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，米国カリフォルニア州カールスバッド）を使用して、ＨａＣａｔ細胞へ同時にトランスフェクトされた。安定した形質転換体が選択され、１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン・ストレプトマイシン、および１０μｌ／ｍｌのピューロマイシンを含むＲＰＭＩ １６４０で維持された。ＨａＣａＴ−ＡＲＥ−Ｌｕｃ細胞は、指示された濃度でＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）と化合物ＩＩ乃至ＶＩＩＩ（Ａ）または化合物ＩＸ乃至ＸＶ（Ｂ）で６時間培養され、タンパク質溶解産物は実施例１に記載されるようなルシフェラーゼ活性のために調製され、分析された。２０μＭの酸化体ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）は陽性対照として使用された。倍活性化レベルは、基準（図５Ａと５Ｂ）として対照サンプル（−）をとって計算された。データは少なくとも３つの独立した実験からの平均±Ｓ．Ｄ．として表される。その結果は、ＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）に関連する反応的な求電子の活性が本発明に記載のすべての化合物（位置４の誘導体）でかけていることを承認する。

実施例６．神経保護分析
核受容体ＰＰＡＲｇの活性化は神経保護において重要な役割を果たしており、ＰＰＡＲｇアゴニストが神経細胞中のグルタミン酸塩により引き起こされた細胞毒性を防ぐことが知られている。

培養されたＮ２ａ細胞は、１時間、指示された濃度で化合物Ｉ乃至ＶＩＩＩ（図６Ａ）とＩＸ乃至ＸＶ（図６Ｂ）であらかじめ培養され、その後、２４時間のあいだに細胞毒性を誘発するために５ｍＭのグルタミン酸塩で処置された。細胞毒性は実施例４に記載されるようなＭＴＴ方法によって決定された。結果は少なくとも３つの独立した実験からの平均±Ｓ．Ｄ．として示され、対照サンプル（−）に対する細胞の生存率のパーセントとして表現される。対照は１００％として設定され、データにその値を参照させた。これらの結果は、化合物Ｉと化合物ＩＩ乃至ＸＶ（ＰＰＡＲｇモジュレーターである）との間の顕著な差を示し、グルタミン酸塩により引き起こされた細胞死から神経細胞を保護する。

実施例７．コラーゲン遺伝子転写に対するＣＢＤキノン誘導体の効果
ＰＰＡＲｇリガンドは抗繊維症の効果を及ぼすことが報告されており、ＰＰＡＲｇ活性化によるＴＧＦｂシグナル伝達の阻害は繊維芽細胞におけるコラーゲン産生の減少をもたらす。

培養されたＮＩＨ−３Ｔ３繊維芽細胞は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子に縮合したヒトＣＯＬ１Ａ２プロモータの−３５３から＋５８ｂｐの配列を含むプラスミドＣＯＬ１Ａ２−Ｌｕｃプラスミドで一時的にトランスフェクトされた。２４時間後に、細胞は３０分間、化合物ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、およびＸ（一例として）で培養され、６時間にわたってＴＧＦｂ（５０ｎｇ／ｍｌ）で処置された。タンパク質溶解産物はルシフェラーゼ活性のために調製され分析された。化合物ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、およびＸがＴＧＦｂにより引き起こされたＩ型コラーゲン遺伝子転写を明白に阻害したことを示している（図７）。

実施例８．コラーゲン産生に対するＣＢＤキノン誘導体の効果
コラーゲンの産生は、細胞ペレット剤中のコラーゲンと非コラーゲンのタンパク質の量を定量化するために設計されるＳｉｒｉｕｓ Ｒｅｄ−Ｆａｓｔ Ｇｒｅｅｎ方法を使用して行われる。ＮＩＨ３Ｔ３細胞は２４ウェル中の５×１０^４／ウェルの密度で播種され、細胞接着を可能にするために３７°Ｃで夜通し培養された。次に、細胞は、２４時間のあいだに、指示された濃度の化合物ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、およびＸとＴＧＦｂ（５０ｎｇ／ｍｌ）で１時間事前培養された。処置の後、細胞ペレット剤は、１００μｌの０．５Ｍ酢酸で４°Ｃで夜通し抽出された。その後、１ｍｌの染料溶液（飽和したピクリン酸に溶解した０．１％のＳｉｒｉｕｓ Ｒｅｄと０．１％のＦａｓｔ Ｇｒｅｅｎ）が細胞ペレット剤に加えられ、３０分間室温で優しく混合された。次に、コラーゲンをペレット化するために５分間１０，０００ｇでサンプルを遠心分離機にかけた。ペレット剤を乱すことなく上澄みを注意深く取り除き、０．１Ｍの塩酸の１ｍｌを各チューブに加えて非結合染料を取り除いた。サンプルを５分間１０，０００ｇで遠心分離機にかけ、０．５Ｍの水酸化ナトリウム１ｍｌを各チューブと渦に勢いよく加えて、結合染料を放出した。どんな細胞残屑もペレット化するためにサンプルを再度、５分間２５００ｇで遠心分離機にかけた。コラーゲン産生が判定され、その結果は未処置の細胞の誘導倍率として表現された。化合物ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、およびＸが繊維芽細胞においてＴＧＦｂにより引き起こされたコラーゲン産生を明白に抑制したことが示される（図８）。ＶＣＥ−００４（ＨＵ−３３１）に関連する細胞毒性では、ＴＧＦｂにより引き起こされたコラーゲン産生に対するこの化合物の効果を調査することはできなかった。

実施例９．活性酸素種（ＲＯＳ）産生とミトコンドリア膜電位に対するＶＣＥ−００４とＣＤＢ−キノン誘導体の効果
ミトコンドリア膜電位は、ＡＴＰを生成するために呼吸鎖の生理学的機能を維持するために必要不可欠である。ミトコンドリア膜電位の重要な喪失により、細胞はその後の死に伴ってエネルギーを失う。したがって、ミトコンドリア膜電位とＲＯＳを決定する能力は、求電子分子と反応分子に応じて細胞の生理的な状態とミトコンドリアの機能に関する重要な手掛かりを提供することができる。

図５において、我々は、ＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）がＮｒｆ２経路を活性化する反応性化合物であることを示した。さらに細胞内のＲＯＳ産生とミトコンドリア膜電位の破壊に対する効果を確認するために、我々はＨＵ−３１１と本発明の化合物を直接分析する。

ジャーカット細胞を、３７°Ｃで、ならびに１０％の熱不活性化したＦＣＳ、２ｍＭのグルタミン、および抗生物質を含む補充されたＲＰＭＩ １６４０媒体中の５％のＣＯ_２で成長させた。ミトコンドリア膜電位と活性酸素種（ＲＯＳ）生成を評価するために、細胞（５ｘ１０５／ｍｌ）は、ミトコンドリア膜電位の検出のために２時間、またはＲＯＳの検出のために６時間、漸増濃度のＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）または化合物ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、およびＸ（化合物Ｉ誘導体の例として）で処置された。処置の後に、細胞は、冷たいリン酸塩緩衝液食塩水（ＰＢＳ）で２度洗浄され、蛍光プローブＨ２ＤＣＦ−ＤＡ（緑色蛍光）（２０ｎＭ）でＰＢＳ中で培養されることで、ＲＯＳとＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ Ｒｅｄ ＣＭＸＲ（ＭＴＲ−ＣＭＸＲ）（５０ｎＭ）を検知するとともに、３７°Ｃで２０分間、ミトコンドリア膜電位（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，米国オレゴン州ユージーン）を検知して、その後、ＦＡＣＳＣａｎｔｏＩＩフローサイトメーターで分析した。我々は、ＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）が細胞内のＲＯＳのレベルの明瞭な増大とミトコンドリア膜電位の破壊を引き起こすことを発見した。対照的に、化合物ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩ、およびＸは反応的でなく（ＲＯＳレベルを増加させる）、ミトコンドリア膜電位の喪失を誘発しなかった。

図９Ａにおいて、化合物Ｉは濃度依存したやり方でＲＯＳを過剰表現する細胞のパーセントの明らかな増大を引き起こすことが示されている。対照的に、化合物ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、およびＸは、処置された細胞でＲＯＳの蓄積を有意に引き起こすことができなかった。ＲＯＳの発現は図９Ｂに示されるようなミトコンドリア膜電位の破壊と相関した。

実施例１０．システアミンとのＶＣＥ−００４と化合物ＸＩの比較反応
１０ｍｇのＶＣＥ−００４（化合物Ｉ）と化合物ＸＩ（前述の誘導体ＩＩ乃至ＸとＸＩＩ乃至ＸＶの化合物ファミリーの他のメンバーに適用可能な、本発明のＣＢＤ誘導体の例として）は、１ｍＬのＤＭＳＯ中に独立して溶解され、溶液は過剰な（４ｍｏｌ．同等物）システアミンで処置された。１時間室温で撹拌した後に、溶液を水（２ｍＬ）で希釈し、石油エーテル−エーテル９：１で抽出した。蒸発の後、残基はＣＤＣｌ_３に溶かされ、１Ｈ−ＮＭＲによって分析された。化合物ＸＩは無傷のまま回復したが、ＶＣＥ−００４（Ｉ）は完全に反応し、残基中では検出不可能であり、このことはＶＣＥ−００４がシステアミンに不可逆的に結合したことを示す。

本結果は、神経炎症と神経毒性が重要な役割を果たしている神経変性疾患と外傷性脳障害における、本発明に記載される化合物、とりわけ、化合物ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、Ｘ、およびＸＩＩＩの治療での使用を実証している。加えて、本発明の化合物は、とりわけＰＰＡＲｇの調節に反応する疾患と症状を処置するためのＰＰＡＲｇモジュレータとして特に適している。

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・Ｃｉｕｄｉｎ Ａ， Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｃ， ＳｉｍｏＲ． ２０１２． Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ＰＰＡＲｇａｍｍａ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． １２： ５８５−６０４．
・Ｄｏｓｈｉ ＬＳ， Ｂｒａｈｍａ ＭＫ， Ｂａｈｉｒａｔ ＵＡ， Ｄｉｘｉｔ ＡＶ， Ｎｅｍｍａｎｉ ＫＶ． ２０１２． Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＰＡＲ ｇａｍｍａ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ａｓ ｓａｆｅ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ． １９：４８９−５１２．
・Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ＨＥ， Ｋｕｌｋａｒｎｉ Ａ， Ｌｅｈｍａｎｎ ＧＭ， Ｇａｒｃｉａ−Ｂａｔｅｓ ＴＭ， Ｔｈａｔｃｈｅｒ ＴＨ， Ｈｕｘｌｉｎ ＫＲ． ｅｔ ａｌ． ２００９． Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｇａｍｍａ ｌｉｇａｎｄｓ ｈａｖｅ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉｆｉｂｒｏｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ． Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． ４１：７２２−３０．
・Ｆｉｅｖｅｔ Ｃ， Ｆｒｕｃｈａｒｔ ＪＣ， Ｓｔａｅｌｓ Ｂ． ２００６． ＰＰＡＲ ａｌｐｈａ ａｎｄ ＰＰＡＲ ｇａｍｍａ ｄｕａｌ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｙｐｅ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ６： ６０６−６１４．
・Ｇｅｌｍａｎ， Ｌ．， Ｆｅｉｇｅ， Ｊ．Ｎ．， Ｄｅｓｖｅｒｇｎｅ， Ｂ． ２００７． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＰＰＡＲｇａｍｍａ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ． Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １７７１： １０９４−１１０７．
・Ｇｈｏｏｃｈａｎｉ Ａ， Ｓｈａｂａｎｉ Ｋ， Ｐｅｙｍａｎｉ Ｍ， Ｇｈａｅｄｉ Ｋ， Ｋａｒａｍａｌｉ Ｆ， Ｋａｒｂａｌａｅｉ Ｋ， Ｔａｎｈａｉｅ Ｓ， Ｓａｌａｍｉａｎ Ａ， Ｅｓｍａｅｉｌｉ Ａ， Ｖａｌｉａｎ−Ｂｏｒｕｊｅｎｉ Ｓ， Ｈａｓｈｅｍｉ Ｍ， Ｎａｓｒ−Ｅｓｆａｈａｎｉ ＭＨ， Ｂａｈａｒｖａｎｄ Ｈ． ２０１２． Ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇ（１） ｄｕｒｉｎｇ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｕｓｅ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｎｅｕｒａｌ ｃｅｌｌｓ． Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ． ８３： ６０−６７
・Ｇｒａｎｊａ ＡＧ， Ｃａｒｒｉｌｌｏ−Ｓａｌｉｎａｓ Ｆ， Ｐａｇａｎｉ Ａ， Ｇｏｍｅｚ−Ｃａｎａｓ Ｍ， Ｎｅｇｒｉ Ｒ， Ｎａｖａｒｒｅｔｅ Ｃ， Ｍｅｃｈａ Ｍ， Ｍｅｓｔｒｅ Ｌ， Ｆｉｅｂｉｃｈ ＢＬ， Ｃａｎｔａｒｅｒｏ Ｉ， Ｃａｌｚａｄｏ ＭＡ， Ｂｅｌｌｉｄｏ ＭＬ， Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｒｕｉｚ Ｊ， Ａｐｐｅｎｄｉｎｏ Ｇ， Ｇｕａｚａ Ｃ， Ｍｕｎｏｚ Ｅ． ２０１２． Ａ ｃａｎｎａｂｉｇｅｒｏｌ ｑｕｉｎｏｎｅ ａｌｌｅｖｉａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４：１００２−１０１６
・Ｉｔｏｈ Ｔ， Ｆａｉｒａｌｌ Ｌ， Ａｍｉｎ Ｋ， Ｉｎａｂａ Ｙ， Ｓｚａｎｔｏ Ａ， Ｂａｌｉｎｔ ＢＬ， Ｎａｇｙ Ｌ， Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｋ， Ｓｃｈｗａｂｅ ＪＷ． ２００８． Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＰＡＲｇａｍｍａ ｂｙ ｏｘｉｄｉｚｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ． Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １５：９２４−９３１．
・Ｋｏｇａｎ ＮＭ， Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ Ｒ， Ｌｅｖｉ Ｐ， Ｇｉｂｓｏｎ Ｄ， Ｓａｎｄｏｒ Ｐ， Ｓｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒ Ｍ， ａｎｄ Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ Ｒ． ２００４． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｑｕｉｎｏｎｏｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４７： ３８００−３８０６
・Ｌｅｈｍａｎｎ ＪＭ， Ｍｏｏｒｅ ＬＢ， Ｓｍｉｔｈ−Ｏｌｉｖｅｒ ＴＡ， Ｗｉｌｋｉｓｏｎ ＷＯ， Ｗｉｌｌｓｏｎ ＴＭ， Ｋｌｉｅｗｅｒ ＳＡ． １９９５． Ａｎ ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ ｉｓ ａ ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ （ＰＰＡＲ ｇａｍｍａ）． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２７０：１２９５３−１２９５６．
・Ｌｉ Ｙ， Ｚｈａｎｇ Ｊ， Ｓｃｈｏｐｆｅｒ ＦＪ， Ｍａｒｔｙｎｏｗｓｋｉ Ｄ， Ｇａｒｃｉａ−Ｂａｒｒｉｏ ＭＴ， Ｋｏｖａｃｈ Ａ， Ｓｕｉｎｏ−Ｐｏｗｅｌｌ Ｋ， Ｂａｋｅｒ ＰＲ， Ｆｒｅｅｍａｎ ＢＡ， Ｃｈｅｎ ＹＥ， Ｘｕ ＨＥ． ２００８． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｔｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｂｙ ＰＰＡＲ ｇａｍｍａ． Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １５： ８６５−８６７
・Ｌｉｂｅｒａｔｏ ＭＶ， Ｎａｓｃｉｍｅｎｔｏ ＡＳ， Ａｙｅｒｓ ＳＤ， Ｌｉｎ ＪＺ， Ｃｖｏｒｏ Ａ， Ｓｉｌｖｅｉｒａ ＲＬ， Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ｌ， Ｓｏｕｚａ ＰＣ， Ｓａｉｄｅｍｂｅｒｇ Ｄ， Ｄｅｎｇ Ｔ， Ａｍａｔｏ ＡＡ， Ｔｏｇａｓｈｉ Ｍ， Ｈｓｕｅｈ ＷＡ， Ｐｈｉｌｌｉｐｓ Ｋ， Ｐａｌｍａ ＭＳ， Ｎｅｖｅｓ ＦＡ， Ｓｋａｆ ＭＳ， Ｗｅｂｂ Ｐ， Ｐｏｌｉｋａｒｐｏｖ Ｉ． ２０１２． Ｍｅｄｉｕｍ Ｃｈａｉｎ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ Ａｒｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ （ＰＰＡＲ） ｃ Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｐａｎ−ＰＰＡＲ Ｐａｒｔｉａｌ Ａｇｏｎｉｓｔｓ． Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ ７ ｅ３６２９７．
・Ｌｉｕ Ｊ， Ｌｉ Ｈ， Ｂｕｒｓｔｅｉｎ ＳＨ， Ｚｕｒｉｅｒ ＲＢ， Ｃｈｅｎ ＪＤ． ２００３． Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ ｂｙ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ａｊｕｌｅｍｉｃ ａｃｉｄ． Ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ６３： ９８３−９９２．
・Ｍｏｎｋｓ ＴＪ， Ｊｏｎｅｓ ＤＣ． ２００２． Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｑｕｉｎｏｎｅｓ， ｑｕｉｎｏｎｉｍｉｎｅｓ， ｑｕｉｎｏｎｅ ｍｅｔｈｉｄｅｓ， ａｎｄ ｑｕｉｎｏｎｅ−ｔｈｉｏｅｔｈｅｒｓ． Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． ４：４２５−３８．
・Ｍｏｒａｌｅｓ Ｐ， Ｖａｒａ Ｄ， Ｇｏｍｅｚ−Ｃａｎａｓ Ｍ， Ｚｕｎｉｇａ ＭＣ， Ｏｌｅａ−Ａｚａｒ Ｃ， Ｇｏｙａ Ｐ， Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｒｕｉｚ Ｊ， Ｄａｉｚ−Ｌａｖｉａｄａ Ｉ， Ｊａｇｅｒｏｖｉｃ Ｎ． ２０１３． Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｑｕｉｎｏｎｅｓ： ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ， ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｒｏｓｔａｔｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ７０： １１１−１１９．
・Ｎａ ＨＫ， Ｓｕｒｈ ＹＪ． ２０１３． Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ Ｎｒｆ２ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｒｉｎｃｉｐａｌ ｔａｒｇｅｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｈｅｍｅ ｏｘｙｇｅｎａｓｅ−１． Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ． ６７：３５３−３６５
・Ｎｏｌｔｅ ＲＴ， Ｗｉｓｅｌｙ ＧＢ， Ｗｅｓｔｉｎ Ｓ， Ｃｏｂｂ ＪＥ， Ｌａｍｂｅｒｔ ＭＨ， Ｋｕｒｏｋａｗａ Ｒ， Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ ＭＧ， Ｗｉｌｌｓｏｎ ＴＭ， Ｇｌａｓｓ ＣＫ， Ｍｉｌｂｕｒｎ ＭＶ．１９９８． Ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｃｏ−ａｃｔｉｖａｔｏｒ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｇａｍｍａ． Ｎａｔｕｒｅ ３９５： １３７−１４３．
・Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＳＥ． ２００７． Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ ｇｏ ｎｕｃｌｅａｒ： ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １５２：５７６−８２．
・Ｐｏｕｌｓｅｎ Ｌ， Ｓｉｅｒｓｂａｅｋ Ｍ， Ｍａｎｄｒｕｐ Ｓ． ＰＰＡＲｓ： ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｓｅｎｓｏｒｓ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ． ２０１２． Ｓｅｍｉｎ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ． ２３：６３１−６３９．
・Ｒｏｓｅｎ ＥＤ， ＭａｃＤｏｕｇａｌｄ ＯＡ． ２００６． Ａｄｉｐｏｃｙｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｉｎｓｉｄｅ ｏｕｔ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ７：８８５−９６．
・Ｓｏｌｉｓ ＬＭ， Ｂｅｈｒｅｎｓ Ｃ， Ｄｏｎｇ Ｗ， Ｓｕｒａｏｋａｒ Ｍ， Ｏｚｂｕｒｎ ＮＣ， Ｍｏｒａｎ ＣＡ， Ｃｏｒｖａｌａｎ ＡＨ， Ｂｉｓｗａｌ Ｓ， Ｓｗｉｓｈｅｒ ＳＧ， Ｂｅｋｅｌｅ ＢＮ， Ｍｉｎｎａ ＪＤ， Ｓｔｅｗａｒｔ ＤＪ， Ｗｉｓｔｕｂａ ＩＩ． ２０１０． Ｎｒｆ２ ａｎｄ Ｋｅａｐ１ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｆｅａｔｕｒｅｓ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １６：３７４３−５３
・Ｍ．Ｂ． Ｓｐｏｒｎ， Ｋ．Ｔ． Ｌｉｂｙ． ２０１２． ＮＲＦ２ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ： ｔｈｅ ｇｏｏｄ， ｔｈｅ ｂａｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｃｏｎｔｅｘｔ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ． １２： ５６４−５７
・Ｓｔｉｅｎｓｔｒａ Ｒ， Ｄｕｖａｌ Ｃ， Ｍｕｌｌｅｒ Ｍ， Ｋｅｒｓｔｅｎ Ｓ， ２００７． ＰＰＡＲｓ， ｏｂｅｓｉｔｙ， ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ． ＰＰＡＲ Ｒｅｓ． ９５９７４．
・Ｓｕｎ Ｙ， Ｂｅｎｎｅｔｔ Ａ． ２００７． Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ： Ａ Ｎｅｗ Ｇｒｏｕｐ ｏｆ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ＰＰＡＲｓ． ＰＰＡＲ Ｒｅｓ． ２３５１３．
・Ｓｚｅｌｅｓ， Ｌ．， Ｔｏｅｒｏｅｓｉｋ， Ｄ．， Ｎａｇｙ， Ｌ．， ２００７． ＰＰＡＲｇａｍｍａ ｉｎ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ： ｃｅｌｌ ｔｙｐｅｓ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ １７７１： １０１４−１０３０．
・Ｔａｃｈｉｂａｎａ Ｋ， Ｙａｍａｓａｋｉ Ｄ， Ｉｓｈｉｍｏｔｏ Ｋ， Ｄｏｉ Ｔ． ２００８． Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ ＰＰＡＲｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ． ＰＰＡＲ Ｒｅｓ． １０２７３７．
・Ｔｏｎｔｏｎｏｚ Ｐ， Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ ＢＭ． ２００８． Ｆａｔ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ： ｔｈｅ ｄｉｖｅｒｓｅ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ＰＰＡＲｇａｍｍａ． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ． ７７： ２８９−３１２．
・Ｖａｎｄｅｎ Ｂｅｒｇｈｅ Ｗ， Ｖｅｒｍｅｕｌｅｎ Ｌ， Ｄｅｌｅｒｉｖｅ Ｐ， ＤｅＢｏｓｓｃｈｅｒ Ｋ Ｓｔａｅｌｓ Ｂ， Ｈａｅｇｅｍａｎ Ｇ． ２００３． Ａ ｐａｒａｄｉｇｍ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ： ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ， ＮＦ−ｋＢ ａｎｄ ＰＰＡＲ． Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ． ５４４：１８１−１９６．
・Ｖｉｖａｃｅｌｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｅｓｐａｎａ， Ｓ．Ｌ． ２０１１． Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｑｕｉｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ． ＷＯ ２０１１１１７４２９ Ａ１．
・Ｗａｎｇ Ｗ， Ｌｉｕ Ｆ， Ｃｈｅｎ Ｎ． ２００７． Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｇａｍｍａ （ＰＰＡＲ−ｇａｍｍａ） ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｔｔｅｎｕａｔｅ ｔｈｅ ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ＴＧＦ−ｂｅｔａ１ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ． Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｉｎｆｌａｍｍ： ６２６４１
・Ｚｈａｏ Ｃ， Ｃｈｅｎ Ｗ， Ｙａｎｇ Ｌ， Ｃｈｅｎ Ｌ， Ｓｔｉｍｐｓｏｎ ＳＡ， Ｄｉｅｈｌ ＡＭ． ２００６． ＰＰＡＲｇａｍｍａ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｐｒｅｖｅｎｔ ＴＧＦｂｅｔａ１／Ｓｍａｄ３−ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ． Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ． ３５０： ３８５−３９１．
・Ｚｈａｎｇ ＧＹ， Ｙｉ ＣＧ， Ｌｉ Ｘ， Ｍａ Ｂ， Ｌｉ ＺＪ， Ｃｈｅｎ ＸＬ． Ｇｕｏ ＳＺ， Ｇａｏ ＷＹ． ２００９． Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ１−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｔｙｐｅ Ｉ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｋｅｌｏｉｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ． Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １６０：７６２−７０

Claims (8)

1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
   式中、Ｒは、直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル基であるか、あるいは、直鎖または分枝鎖のアルキルアミン、アリールアミン、アルケニルアミン、またはアルキニルアミンの基であって、及びここでＲは前記アルコキシカルボニル基の炭素原子によって結合されているか、またはＲは直鎖または分枝鎖のアルキルアミン、アリールアミン、アルケニルアミンまたはアルキニルアミン基の窒素原子によって結合されている化合物。
2. 以下から選択される請求項１に記載の化合物。
   
3. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、
   式中、Ｒは、直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル基であるか、あるいは、直鎖または分枝鎖のアルキルアミン、アリールアミン、アルケニルアミン、またはアルキニルアミンの基であって、及びここでＲは前記アルコキシカルボニル基の炭素原子によって結合されているか、またはＲは直鎖または分枝鎖のアルキルアミン、アリールアミン、アルケニルアミンまたはアルキニルアミン基の窒素原子によって結合され、および／または、賦形剤ならびに／あるいは担体から選択される少なくとも薬学的に不活性な成分を含む、組成物。
4. 式Ｉの化合物は以下から選択される、請求項３に記載の組成物。
   
5. ＰＰＲＡｇ媒介性の疾患の処置のための製剤またはその薬学的に許容可能な塩の製造における請求項１または２に記載の化合物の使用。
6. ＰＰＲＡｇ媒介性の疾患は、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝臓繊維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵炎、胃炎、神経変性障害、神経炎症障害、強皮症、癌、高血圧、肥満、またはＩＩ型糖尿病から選択される請求項５に記載の使用。
7. ＰＰＲＡｇ媒介性の疾患の処置のための製剤の製造における請求項３または４に記載の組成物の使用。
8. ＰＰＲＡｇ媒介性の疾患は、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、関節リウマチ、肝臓繊維症、腎症、乾癬、皮膚創傷治癒、皮膚再生、膵炎、胃炎、神経変性障害、神経炎症障害、強皮症、癌、高血圧、肥満、またはＩＩ型糖尿病から選択される請求項７に記載の使用。