JP6159387B2 - Ｈｐｌｃフリー放射性ヨウ素化のためのビオチンスタナン - Google Patents
Ｈｐｌｃフリー放射性ヨウ素化のためのビオチンスタナン Download PDFInfo
- Publication number
- JP6159387B2 JP6159387B2 JP2015502352A JP2015502352A JP6159387B2 JP 6159387 B2 JP6159387 B2 JP 6159387B2 JP 2015502352 A JP2015502352 A JP 2015502352A JP 2015502352 A JP2015502352 A JP 2015502352A JP 6159387 B2 JP6159387 B2 JP 6159387B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction mixture
- streptavidin
- radioiodinated
- avidin
- biotin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 title claims description 102
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 title claims description 51
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 title claims description 51
- 239000011616 biotin Substances 0.000 title claims description 51
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 title description 5
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 80
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 63
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 claims description 28
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 25
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 23
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 20
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 claims description 18
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- FJQZXCPWAGYPSD-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,6-tetrachloro-3a,6a-diphenylimidazo[4,5-d]imidazole-2,5-dione Chemical group ClN1C(=O)N(Cl)C2(C=3C=CC=CC=3)N(Cl)C(=O)N(Cl)C12C1=CC=CC=C1 FJQZXCPWAGYPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002348 vinylic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006588 heterocycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 5
- ABSNGNUGFQIDDO-UHFFFAOYSA-N 2-benzylguanidine Chemical class NC(N)=NCC1=CC=CC=C1 ABSNGNUGFQIDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 108050001427 Avidin/streptavidin Proteins 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- -1 vinyl compound Chemical class 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 17
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 17
- QPFQYMONYBAUCY-ZKWXMUAHSA-N biotin sulfone Chemical compound N1C(=O)N[C@H]2CS(=O)(=O)[C@@H](CCCCC(=O)O)[C@H]21 QPFQYMONYBAUCY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 5
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 5
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 5
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 4
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 4
- KVBWBCRPWVKFQT-UHFFFAOYSA-N 3-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(I)=C1 KVBWBCRPWVKFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCSKCIQYNAOBNQ-YBSFLMRUSA-N biotin sulfoxide Chemical compound N1C(=O)N[C@H]2CS(=O)[C@@H](CCCCC(=O)O)[C@H]21 KCSKCIQYNAOBNQ-YBSFLMRUSA-N 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 3
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 125000006230 (methoxyethoxy)ethanyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical group O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWIDFFRKCKLPNI-UHFFFAOYSA-M [I+].[I-] Chemical compound [I+].[I-] PWIDFFRKCKLPNI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N iodoethene Chemical compound IC=C GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002605 large molecules Chemical group 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 238000012831 peritoneal equilibrium test Methods 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AHCWYFZJWFNFTD-UHFFFAOYSA-N 3-stannylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([SnH3])=C1 AHCWYFZJWFNFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYVONCKKGBTFJF-UFLZEWODSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoic acid;tin Chemical compound [Sn].N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 IYVONCKKGBTFJF-UFLZEWODSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- RJGHQTVXGKYATR-UHFFFAOYSA-L dibutyl(dichloro)stannane Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(Cl)CCCC RJGHQTVXGKYATR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L disodium;dioxido(sulfanylidene)-$l^{4}-sulfane Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=S LNGNZSMIUVQZOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M iodine-131(1-) Chemical compound [131I-] XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 229920013730 reactive polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 108010051423 streptavidin-agarose Proteins 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ZAPAMMDQEWCVAM-UHFFFAOYSA-N tin;hydrate Chemical compound O.[Sn] ZAPAMMDQEWCVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2296—Purification, stabilisation, isolation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
本発明は、放射性ヨウ素化ベクター、殊に放射性ヨウ素化された放射性医薬品及びその製造方法に関する。
放射性ヨウ素化ベクターは治療、医学診断撮像及び研究のための有用なツールである。例えば、123Ｉ標識ベクターはＳＰＥＣＴイメージングに使用され、124Ｉ標識ベクターはＰＥＴイメージングに使用され、125Ｉ標識ベクターは生物学的アッセイ及び療法に使用され、131Ｉ標識ベクターは治療に使用される。
放射性ヨウ素化は、酸化性条件下ヨウ化物の放射性同位体（例えば、123Ｉ-種）でビニル又はアリール−スズ前駆体を処理して、目的とする放射性ヨウ素化生成物をスズ解裂産物と共に得ることにより達成することができる。過剰のアリール−スズ前駆体を使用して、放射性ヨウ化物の速く、かつ効率的な利用を確実にする。通例、目的とする放射性ヨウ素化生成物をスズ解裂産物及び未反応のアリール−スズ前駆体から分離するためにＨＰＬＣが必要とされる。しかしながら、ＨＰＬＣは時間がかかり、従って活性の損失が生じ、また一般にかなりの投資、空間及び熟練した人を必要とする。
ペプチド及び抗体のような生体分子を始めとする広範囲の化合物に対して効果があるＨＰＬＣフリープロセスがあれば有利であろう。例えば、Ｅｅｒｓｅｌｓ，Ｊ．Ｌ．Ｈ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２００５．４８（４）：ｐ．２４１−２５７及びＣｏｅｎｅｎ，Ｈ．Ｈ．ら，Ｒａｄｉｏｉｏｄｉｎａｔｉｏｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００６：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ．ｐ．１０１参照。しかし、ＨＰＬＣフリープロセスの必要性が認められており、２つの報告されている解決策には多くの欠点がある。
第２の手法において、（スキーム１に示されている）ＸはＣＦ3（ＣＦ2）5ＣＨ2ＣＨ2−のようなフルオラス相テールである。放射性ヨウ素化の後、目的とするＩ−Ｐｒｏｄは、フルオラス相テールのためにＰｒｅｃ及びＣが保持されるフルオラス−相ｓｅｐ−ｐａｋに通して溶出することで単離される。例えば、Ｄｏｎｏｖａｎ，Ａ．Ｃ．ら，Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ，２００８．３５（７）：ｐ．７４１−６、Ｄｏｎｏｖａｎ，Ａ．ら，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ，２００６．１２８（１１）：ｐ．３５３６−３５３７、及びＶａｌｌｉａｎｔ，Ｊ．Ｆ．ら，米国特許第７３３５３４７号（２００８）参照。フルオラス相との相互作用を最大化するためにＳｎは３つのフルオラス相テールを有する。しかしながら、この手法にも幾つかの欠点がある。例えば、ベクターが大きい分子、例えばペプチド又は抗体である場合、前駆体のクロマトグラフィー特性はフルオラス相テールではなく、大きいベクターによって支配されるであろうから、前駆体がフルオラス相ｓｅｐ−ｐａｋに保持される可能性は低いであろう。
本教示は、ＨＰＬＣによる精製を必要としないで放射性ヨウ素化ベクターを製造・精製する方法、及びかかる方法に使用される新規な前駆体を提供する。いかなる特定の理論にも束縛されることは望まないが、かかる方法は、時間とコストを節約するだけでなく、最初の放射性同位体の利用を最大化し、生成物の最適の放射活性を維持する点においても有利であろうと考えられる。
幾つかの実施形態では、本教示は、放射性ヨウ素化化合物を製造する方法を提供する。この方法は、ビオチンを含有するスズ前駆体を放射性ヨウ化物及び酸化剤(oxidant)と接触させて、放射性ヨウ素化化合物、未反応前駆体及び反応の副生物を含む反応混合物を形成し、反応混合物をアビジン又はストレプトアビジンと接触させ、それによって放射性ヨウ素化化合物を前駆体及び反応副生物から分離することを含んでいる。
幾つかの実施形態では、本教示は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Ｒ1は、芳香族又はビニル性炭素をヨウ素で置換することができる芳香族又はビニル基であり、
Ｒ2及びＲ3は、Ｒ1、各々０〜４個のＲ5基で置換されていてもよいアルキル又はアルコキシアルキルから各々独立に選択されるものであるか、或いはＲ2及びＲ3は、それらが結合しているＳｎ原子と共に、適宜Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を形成し、
Ｚは、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン−、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン−Ｏ−、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンから選択されるが、Ｚがアリーレン又はヘテロアリーレンである場合にはｍが１以上であることを条件とし、
Ｘは、−Ｏ−及び−ＮＲ4−から選択され、
Ｒ4は、Ｈ及びアルキルから選択されるが、アルキルは０〜４個のＲ6基で置換されていてもよく、
各Ｒ5は、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲaＲb、−ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）iＲc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒcから独立に選択され、
Ｒ6は、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲaＲb、−ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）iＲc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒcから選択され、
Ｒa、Ｒb及びＲcは、−Ｈ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから各々独立に選択され、
Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2及びＯから選択され、
ｉは、０、１又は２であり、
ｍ、ｎ及びｐは、各々独立に０〜１０の整数であって、ｍ＋ｎ＋ｐ≧１である。
式（Ｉ）又は（Ａ）の特定の実施形態では、ｍ、ｎ及びｐは各々独立に０〜１０の整数であって、ｍ＋ｎ＋ｐ≧２である。
式（Ｉ）又は（Ａ）の特定の実施形態では、Ｒ2及びＲ3はいずれもＨである。
式（Ｉ）又は（Ａ）の特定の実施形態では、ｍ、ｎ及びｐは各々独立に０〜１０の整数であって、ｍ＋ｎ＋ｐ≧２であり、Ｒ2及びＲ3はいずれもＨである。
幾つかの実施形態では、本教示は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
Ｒ1は、芳香族又はビニル性炭素をヨウ素で置換することができる芳香族又はビニル基であり、
Ｒ2及びＲ3は、各々独立に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はアルコキシアルキルから選択されるものであるか、或いはＲ2及びＲ3は、それらが結合しているＳｎ原子と共に、適宜Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４、５又は６員環を形成し、
Ｚは、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｏ及びＮＨから選択され、
Ｙは、Ｓ又はＳＯ2から選択され、
ｐは、２〜４の整数である。
ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴに基づく医用撮像における感度は、対象の部位に局在化される放射能の量、従ってその結果として作用剤の用量当たりの放射能又はその作用剤の「比放射能」に依存する。ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴイメージング剤の化学的純度を最大化して、患者の安全を確保すると共に特に効果的な比放射能を達成することが重要である。効果的な比放射能は、放射性標識作用剤のモル数を、その放射性標識作用剤と同様な生物学的性質を有する全ての分子のモル数で割った値と定義される。
放射性ヨウ素化（下記スキーム１参照）は、ビニル又はアリール−スズ前駆体（「Ｐｒｅｃ」）を酸化性条件ヨウ素の放射性同位体（例えば、123Ｉ-種）で処理して目的とする放射性ヨウ素化生成物（「Ｉ−Ｐｒｏｄ」）及びスズ解裂生成物（「Ｃ」）を生成させることによって達成することができる。放射性ヨウ化物の速くて効率的な利用を確実にするために過剰のアリール−スズ前駆体が使用される。
また、ＰＥＴ及び／又はＳＰＥＣＴイメージング剤の化学的純度を最大化して患者の安全を確保することも重要である。放射性ヨウ素化化合物の化学的純度を高めるための現行の手法はＨＰＬＣ精製に依存しているが、これには時間がかかり、従って放射能の減衰が起こり、放射性ヨウ素化生成物を前駆体からクロマトグラフィー的に分離する能力によって制限され、しかも高価である。本教示は、ＨＰＬＣ精製を使用することなく、放射性ヨウ素化ベクターの高い化学的純度を達成する放射性ヨウ素化ベクターを製造及び精製する方法を記載する。
本教示は、例えば研究、診断撮像及び治療の目的の、放射性ヨウ素化のための新規な前駆体及びこれらの前駆体を用いて放射性ヨウ素化ベクターを製造・精製する方法に関する。いかなる特定の理論にも束縛されることは望まないが、かかる方法及び前駆体は、限定されることはないが、放射性ヨウ素化ベクターを前駆体及び解裂生成物から精製するためのＨＰＬＣの必要性の排除、簡単な化合物である故の前駆体の容易な製造、特性決定及び精製できる能力、前駆体及び放射性ヨウ素化ベクターのクロマトグラフィー的識別が最小であるペプチド又は抗体のような大きい分子を始めとする広範囲の放射性ヨウ素化ベクターに対する有用性、並びに前駆体と水性反応混合物との適合性を含めて、従来技術に対して多くの利点を有すると考えられる。
製造及び精製方法
１以上の実施形態では、本教示は、放射性ヨウ素化化合物を製造又は精製する方法を提供する。かかる方法は、一般に、ビオチン含有スズ前駆体を放射性ヨウ化物及び酸化剤と接触させて、放射性ヨウ素化化合物、未反応の前駆体及び反応副生物を含む反応混合物を形成し、反応混合物をアビジン又はストレプトアビジンと接触させて放射性ヨウ素化化合物を前駆体及び反応副生物から分離することを含む。１以上の実施形態では、本方法はさらに反応混合物を溶解性向上剤と接触させることを含む。
１以上の実施形態では、本教示は、放射性ヨウ素化化合物を製造又は精製する方法を提供する。かかる方法は、一般に、ビオチン含有スズ前駆体を放射性ヨウ化物及び酸化剤と接触させて、放射性ヨウ素化化合物、未反応の前駆体及び反応副生物を含む反応混合物を形成し、反応混合物をアビジン又はストレプトアビジンと接触させて放射性ヨウ素化化合物を前駆体及び反応副生物から分離することを含む。１以上の実施形態では、本方法はさらに反応混合物を溶解性向上剤と接触させることを含む。
１以上の実施形態では、本教示は、放射性ヨウ素化化合物を製造又は精製する方法を提供する。かかる方法は一般に、ビオチン含有スズ前駆体を放射性ヨウ化物、酸化剤及び溶解性向上剤と接触させて、放射性ヨウ素化化合物、溶解性向上剤、未反応の前駆体及び反応副生物を含む反応混合物を形成し、反応混合物をアビジン又はストレプトアビジンと接触させて放射性ヨウ素化化合物を前駆体及び反応副生物から分離することを含む。
１以上の実施形態では、本教示は、放射性ヨウ素化化合物を製造又は精製する方法を提供する。かかる方法は一般に、ビオチン含有スズ前駆体を放射性ヨウ化物及び酸化剤と接触させて、放射性ヨウ素化化合物、未反応の前駆体及び反応副生物を含む反応混合物を形成し、反応混合物を溶解性向上剤及びアビジン又はストレプトアビジンと接触させて放射性ヨウ素化化合物を前駆体及び反応副生物から分離することを含む。
１以上の実施形態では、本教示は、放射性ヨウ素化化合物を製造又は精製する方法を提供する。かかる方法は一般に、ビオチン含有スズ前駆体を放射性ヨウ化物及び酸化剤と接触させて、放射性ヨウ素化化合物、未反応の前駆体及び反応副生物を含む反応混合物を形成し、反応混合物を還元剤と接触させて還元反応混合物を形成し、還元反応混合物をアビジン又はストレプトアビジンと接触させて放射性ヨウ素化化合物を前駆体及び反応副生物から分離することを含む。１以上の実施形態では、本方法はさらに、反応混合物又は還元反応混合物を溶解性向上剤と接触させる段階を含む。
１以上の実施形態では、本教示は、放射性ヨウ素化化合物を製造又は精製する方法を提供する。かかる方法は一般に、ビオチン含有スズ前駆体を放射性ヨウ化物、酸化剤及び溶解性向上剤と接触させて、放射性ヨウ素化化合物、溶解性向上剤、未反応の前駆体及び反応副生物を含む反応混合物を形成し、反応混合物を還元剤と接触させて還元反応混合物を形成し、還元反応混合物をアビジン又はストレプトアビジンと接触させて放射性ヨウ素化化合物を前駆体及び反応副生物から分離することを含む。
１以上の実施形態では、本教示は、放射性ヨウ素化化合物を製造又は精製する方法を提供する。かかる方法では一般に、ビオチン含有スズ前駆体を放射性ヨウ化物及び酸化剤と接触させて、放射性ヨウ素化化合物、未反応の前駆体及び反応副生物を含む反応混合物を形成し、反応混合物を還元剤と接触させて還元反応混合物を形成し、還元反応混合物を溶解性向上剤及びアビジン又はストレプトアビジンと接触させて放射性ヨウ素化化合物を前駆体及び反応副生物から分離する。
典型的な反応条件下で、残留する未結合放射性ヨウ素は最小である。放射性ヨウ素が反応により完全に消費されない場合、残留する未結合放射性ヨウ素の固相抽出法又はその他による予備的又は後精製は当業者に自明であろうと理解される。これには、限定されることはないがイオン交換、シリカゲル、アルミナ、逆相樹脂等が含まれ得る。
溶解性向上剤との接触は本明細書に記載の方法の間どの時点でも行うことができると理解される。例えば、ビオチン含有スズ前駆体は反応混合物の形成中に溶解性向上剤と接触させることができ、或いは、反応混合物は上記のように形成し、ある期間の後反応混合物を溶解性向上剤と接触させてもよい。同様に、ビオチン含有スズ前駆体は反応混合物の形成中、還元剤と接触させる前に溶解性向上剤と接触させることができ、或いは、反応混合物は上記のように形成し、ある期間の後反応混合物を溶解性向上剤と、その後還元剤と接触させてもよいし、又は溶解性向上剤及び還元剤と同時に接触させてもよい。同様に、還元反応混合物を溶解性向上剤と接触させるとき、この接触はアビジン又はストレプトアビジンとの接触の前、同時、又は後に行うことができる。当業者は上記の適当な時期を決定することができる。
本明細書で使用する場合用語「放射性ヨウ素化化合物」又は「単離放射性ヨウ素化化合物」とは、化合物の芳香族又はビニル部分上に放射性のヨウ素置換基を含む芳香族又はビニル化合物をいう。放射性のヨウ素置換基の例には123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉがある。従って、幾つかの実施形態では、放射性ヨウ素化化合物はアリール酸のようなアリール部分を含む。代表的な放射性ヨウ素化化合物としては、限定されることはないが放射性ヨウ素化安息香酸、放射性ヨウ素化ベンズアミド、放射性ヨウ素化ベンジルアミン、及び放射性ヨウ素化ベンジルグアニジンがある。
本明細書で使用する場合、「ビオチン」とは、アビジン又はストレプトアビジンと結合する、ビオチン、ビオチンの酸化生成物、及びビオチン様置換基、例えば、ビオチン、オキシビオチン、ビオチンスルホン及びビオチンスルホキシド、並びにこれらの立体異性体を含めていう。本明細書で使用する場合、用語「ビオチン含有スズ前駆体」とは、ビオチン、ビオチンの酸化生成物、又はビオチン様置換基、並びに芳香族又はビニル炭素においてヨウ化物で標識されると共にアビジン又はストレプトアビジンに結合することができる芳香族又はビニル基を含むスズ複合体をいう。スズ分子は１以上の芳香族又はビニル性炭素の炭素原子に直接結合によって結合する。また、スズ分子は、直接結合を介して、又はリンカーを介して、ビオチン、ビオチンの酸化生成物、又はビオチン様置換基に結合する。
本明細書で使用する場合、用語「ビオチンを含有する副生物」又は「反応副生物」とは、ヨウ化物と本明細書に定義されているビオチンを含有する前駆体との反応の生成物をいう。この反応は一般に、ヨウ化物で標識することができる芳香族ベクターからのスズ部分の解裂を引き起こす。かかる副生物は通例直接又はリンカーを介してビオチン又はビオチン様置換基に結合したスズ部分を含む。
幾つかの実施形態では、酸化剤はヨードゲン（iodogen；３ａ，６ａ−ジフェニル−１，３，４，６−テトラクロロ−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン）及び過酢酸から選択される。例えば、酸化剤は固体又は溶液若しくは懸濁液であることができ、又は酸化剤はチューブ又はビーズ上に予め被覆することができる。幾つかの実施形態では、放射性ヨウ化物は123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、及び131Ｉから選択される。
本明細書で使用する場合、用語「溶解性向上剤」とは、水又は水と有機共溶媒の混合物に対する有機分子の溶解性を高める分子をいう。これらは通例両親媒性であり、疎水性領域と親水性領域を含有する。代表的な溶解性向上剤には、もちろん限定されることはないが、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）、シクロデキストリン（例えばα、β、γシクロデキストリン）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのようなシクロデキストリンの類似体、及びラウリル硫酸ナトリウムがある。
本明細書で使用する場合、用語「還元剤」とは、添加された酸化剤及び残存するあらゆる未反応の親電子性放射性ヨウ素種を還元する作用剤をいう。代表的な還元剤には、限定されることはないが重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸ナトリウムがある。
幾つかの実施形態では、ビオチン含有スズ前駆体は式（Ａ）で表される化合物又はそのその薬学的に許容される塩である。
Ｒ1は、芳香族又はビニル性炭素がヨウ化物で置換されることができる芳香族又はビニル基であり、
Ｒ2及びＲ3は、各々独立に、Ｒ1、各々０〜４個のＲ5基で置換されたアルキル又はアルコキシアルキルから選択されるものであるか、或いはＲ2及びＲ3は、それらが結合しているＳｎ原子と共に、適宜Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を形成し、
Ｚは、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン−、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン−Ｏ−、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンから選択されるが、但し、Ｚがアリーレン又はヘテロアリーレンであり、ｎ＝１〜９の場合、ｍは１以上であり、またＺが−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン−Ｏ−である場合、ｐ＝２〜１０であり、
Ｘは、−Ｏ−及び−ＮＲ4−から選択され、
Ｒ4は、Ｈ及びアルキルから選択されるが、アルキルは０〜４個のＲ6基で置換され、
各Ｒ5は、独立に、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲaＲb、−ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）iＲc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒcから選択され、
Ｒ6は、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲaＲb、−ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）iＲc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒcから選択され、
Ｒa、Ｒb及びＲcは、各々独立に、−Ｈ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、
ｉは、０、１、又は２であり、
Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2及びＯから選択され、
ｍ、ｎ及びｐは、各々独立に０〜１０の整数であって、ｍ＋ｎ＋ｐ≧１であり、
ｑ及びｒは各々個別に０又は１の整数であり、ｓは１〜３の整数であるが、但しｑ＋ｒ＋ｓ＝３である。
他の実施形態では、ビオチン含有スズ前駆体は式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
Ｒ1は、芳香族又はビニル性炭素がヨウ化物で置換されることができる芳香族又はビニル基であり、
Ｒ2及びＲ3は、各々独立に、Ｒ1、各々０〜４個のＲ5基で置換されているアルキル又はアルコキシアルキルから選択されるものであるか、或いはＲ2及びＲ3は、それらが結合しているＳｎ原子と共に、適宜Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を形成し、
Ｚは、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン−、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン−Ｏ−、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンから選択されるが、但しＺがアリーレン若しくはヘテロアリーレンであり、ｎ＝１〜９である場合、ｍは１以上であり、またＺが−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン−Ｏ−である場合、ｐ＝２〜１０であり、
Ｘは、−Ｏ−及び−ＮＲ4−から選択され、
Ｒ4は、Ｈ及びアルキルから選択されるが、アルキルは０〜４個のＲ6基で置換され、
各Ｒ5は、独立に、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲaＲb、−ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）iＲc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒcから選択され、
Ｒ6は、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲaＲb、−ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）iＲc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒcから選択され、
Ｒa、Ｒb及びＲcは、各々独立に、−Ｈ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2及びＯから選択され、
ｉは、０、１、又は２であり、
ｍ、ｎ及びｐは、各々独立に、０〜１０の整数であって、ｍ＋ｎ＋ｐ≧１である。
本明細書で使用する場合、ヨウ化物で標識することができる芳香族又はビニル基は、ヨウ素部分（残基）が、芳香族（例えばヨウ化アリール）又はビニル基（例えばヨウ化ビニル）に結合して治療薬、診断薬又は両方を生じることを意味する。用語「ヨウ化アリール」とは、ヨウ化物（ヨウ素）が直接結合している芳香族基をいう。用語「ヨウ化ビニル」とは、ヨウ化物（ヨウ素）が直接結合しているビニル基をいう。１つの実施形態では、ヨウ化物で標識することができる芳香族ベクターは５〜１４員のアリール部分又は５〜１４員のヘテロアリール部分を含む。
本明細書で使用する場合、用語「ベクター」とは、芳香族又はビニル性炭素原子がヨウ化物で置換されている芳香族又はビニル基をいう。本明細書で使用する場合、表現「芳香族ベクター」とは、１以上の芳香族部分を含む物質、例えば小分子有機化合物又は巨大分子を指していう。従って、「ヨウ化物で標識することができる芳香族ベクター」とは、１以上の環置換基をヨウ化物置換基と交換することができる芳香族ベクターをいう。
本明細書で使用する場合、表現「ビニルベクター」は、１以上のビニル部分を含む物質、例えば小分子有機化合物又は巨大分子をいう。従って、「ヨウ化物で標識することができるビニルベクター」は、１以上のビニル性炭素置換基をヨウ化物置換基と交換することができるビニルベクターをいう。幾つかの実施形態では、ヨウ化物で標識することができる芳香族又はビニルベクターは（ヨウ化物で標識されると）治療薬、診断薬又は両方を生ずる。
本明細書で使用する場合、用語「治療薬」とは、身体に対してある効果を及ぼすことができる薬物、薬剤、又はその他の物質、例えば、症状、病理学的障害又は疾病の発現及び／又は進行を予防、治療、緩和するために使用することができる作用剤をいう。治療薬には、低分子量薬物、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド、核酸、多糖及びその他の巨大分子が含まれ、各々合成であることも、又は天然に産生されることもできる。用語「薬物（薬剤）」には、分子量が約５０〜約１０００ダルトンの有機化合物のような小分子が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「診断薬」は、生理学的状態又は機能の検出又はモニターを可能にする物質、例えば、症状、病理学的障害又は病気の存在及び／又は進行を検出、撮像及び／又はモニターするために使用することができる作用剤をいう。
幾つかの実施形態では、式Ａ、Ｉ及び／又はII中のＲ2及びＲ3は各々独立に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル、又はアルコキシアルキル、例えばメトキシメチル、エトキシエチル、メトキシメトキシメチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3から選択される。幾つかの実施形態では、式Ａ、Ｉ及び／又はII中のＲ2及びＲ3は各々独立にメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルから選択される。
幾つかの実施形態では、式Ａ、Ｉ及び／又はII中のＲ2及びＲ3は、それらが結合しているＳｎ原子と共に、場合によりＮ、Ｏ、又はＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を形成する。例えば、形成される環は以下のものの１つであることができる。
式Ａ、Ｉ及び／又はIIの幾つかの実施形態では、ｍ、ｎ及びｐは各々独立に０〜５の整数である。例えば、式Ａ、Ｉ及び／又はIIの幾つかの実施形態では、ｍ及びｎはいずれも０であり、ｐは２〜４の整数である。
幾つかの実施形態では、Ｒ2及びＲ3は各々独立に（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、ＸはＯ及びＮＲ4から選択され、ＹはＳ、ＳＯ、及びＳＯ2から選択され、Ｚは−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン−、及び−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン−Ｏ−から選択され、Ｒ4はＨ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、ｍ、ｎ及びｐは各々独立に０〜５の整数である。
式Ａ、Ｉ及び／又はIIの幾つかの実施形態では、Ｒ2及びＲ3は各々独立にメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチルから選択され、ＸはＯ及びＮＨから選択され、ＹはＳＯ2であり、Ｚは−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン−Ｏ−であり、ｍ及びｎはいずれも０であり、ｐは２〜４の整数である。
幾つかの実施形態では、Ｒ2及びＲ3は、Ｓｎ原子と一緒になって、場合によりＮ、Ｏ、又はＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３、４、５、６、７、又は８員環を形成し、ＸはＯ及びＮＲ4から選択され、ＹはＳ、ＳＯ、及びＳＯ2から選択され、Ｚは−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン−、及び−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン−Ｏ−から選択され、Ｒ4はＨ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、ｍ、ｎ及びｐは各々独立に０〜５の整数である。
式Ａ、Ｉ及び／又はIIの幾つかの実施形態では、Ｒ2及びＲ3は、Ｓｎ原子と一緒になって、場合によりＮ、Ｏ、又はＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい５又は６員環を形成し、ＸはＯ及びＮＨから選択され、ＹはＳＯ2であり、Ｚは−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン−Ｏ−であり、ｍ及びｎはいずれも０であり、ｐは２〜４の整数である。
例えば、幾つかの実施形態では、ビオチンを含有する副生物は式（II）の１以上の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
幾つかの実施形態では、反応混合物又は還元反応混合物をアビジン又はストレプトアビジンと接触させることは、以下のことの少なくとも１つを含む。
反応混合物又は還元反応混合物をアビジン又はストレプトアビジン固体支持体のカラムに通す、
アビジン又はストレプトアビジン固体支持体を反応混合物又は還元反応混合物と混合した後ろ過する、
ビオチンを含有する前駆体をアビジン又はストレプトアビジン固体支持体に付着させ、続いてビオチンを含有する前駆体を放射性ヨウ化物及び酸化剤と接触させ、その後放射性ヨウ素化化合物を溶出する、
反応混合物又は還元反応混合物を可溶性のアビジン又はストレプトアビジンで処理した後、アビジン−又はストレプトアビジン−結合した複合体を放射性ヨウ素化化合物からサイズ分離する、又は
反応混合物又は還元反応混合物をストレプトアビジン又はアビジン−被覆表面上に通す。
反応混合物又は還元反応混合物をアビジン又はストレプトアビジン固体支持体のカラムに通す、
アビジン又はストレプトアビジン固体支持体を反応混合物又は還元反応混合物と混合した後ろ過する、
ビオチンを含有する前駆体をアビジン又はストレプトアビジン固体支持体に付着させ、続いてビオチンを含有する前駆体を放射性ヨウ化物及び酸化剤と接触させ、その後放射性ヨウ素化化合物を溶出する、
反応混合物又は還元反応混合物を可溶性のアビジン又はストレプトアビジンで処理した後、アビジン−又はストレプトアビジン−結合した複合体を放射性ヨウ素化化合物からサイズ分離する、又は
反応混合物又は還元反応混合物をストレプトアビジン又はアビジン−被覆表面上に通す。
本発明は、伝統的なＨＰＬＣ法により達成される純度に匹敵する純度レベルの放射性ヨウ素化化合物を提供する。この高いレベルの純度により、本明細書に開示されている方法で製造された放射性ヨウ素化化合物を診断又は治療薬として使用することが可能になる。幾つかの実施形態では、かかる方法では、最小の不純物を有する放射性ヨウ素化化合物の製造が可能になる。例えば、幾つかの実施形態では、放射性ヨウ素化化合物は、約１０％未満、約５％未満、又は約１％未満のビオチンを含有する前駆体又はビオチンを含有する副生物を含む組成である。幾つかの実施形態では、放射性ヨウ素化化合物は、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満、又はさらに約０．０５％未満のビオチンを含有する前駆体又はビオチンを含有する副生物を含む組成である。一般に、放射性ヨウ素化化合物を製造する結果となる主要な汚染物質は未反応のビオチンを含有する前駆体及び／又はビオチンを含有する副生物である。そこで、本明細書に開示されている方法は所望の放射性ヨウ素化化合物を未反応のビオチンを含有する前駆体及び／又はビオチンを含有する副生物から分離するのに有効であるので、得られる放射性ヨウ素化化合物は９０％以上、９５％以上、９９％以上、９９．１％以上、９９．２％以上、９９．３％以上、９９．４％以上、９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、９９．８％以上、９９．９％以上又は９９．９５％以上の純度である。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、飽和した脂肪族の直鎖又は枝分かれした一価の炭化水素基をいう。他に明記しない限り、アルキル基は通例１−６個の炭素原子を有し、すなわち（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。本明細書で使用する場合、「（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」基は、線状又は枝分かれした配置の１〜６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキレン基」は飽和脂肪族で枝分かれした又は直鎖の二価炭化水素基である。他に明記しない限り、アルキレン基は通例１−６個の炭素原子を有し、すなわち、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレンである。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシアルキル」とは、隣接してない炭素原子が酸素で置き換えられているアルキルをいう。アルコキシアルキルの例には、例えば、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシメチル、又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3がある。
用語「アリール」とは芳香族炭化水素環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール部分」、「アリール環」及び「アリール基」と互換的に用いることができる。アリール基は通例６〜１４個の環原子を有する。「アリール」には、単環式の環、及び単環式アリール環が１以上の他のアリール環に縮合している多環式の環が包含される。アリール基の例には、限定されることはないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどがある。「置換アリール基」は１以上の置換可能な環原子が置換されている。アリーレンとは二価のアリール基をいう。
用語「ヘテロアリール」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」及び「ヘテロアリール部分」は、本明細書中で互換的に用いられており、炭素及び少なくとも１個（通例１〜４個、より典型的には１又は２個）のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素又はイオウ）から選択される通例５〜１４個の環原子を有する芳香族環基をいう。「ヘテロアリール」には、単環式環、及び単環式ヘテロ芳香族環が１以上の他のアリール又はヘテロアリール環に縮合している多環式環が包含される。単環式ヘテロアリール基の例としては、限定されることはないが、フラニル（例えば、２−フラニル、３−フラニル）、イミダゾリル（例えば、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、ピラゾリル（例えば、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾリル）、及びチエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）がある。多環式芳香族ヘテロアリール基の例には、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニル、又はベンゾイソキサゾリルがある。「置換ヘテロアリール基」は、水素と結合している環炭素又は環窒素原子である１以上の置換可能な環原子が置換されている。ヘテロアリーレンとは二価のヘテロアリール基をいう。
用語「シクロアルキル」とは、単環式又は多環式の飽和炭化水素環系をいう。例えば、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルキルには、限定されることはないが、各々場合により置換されていてもよいシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルがある。シクロアルキレンとは二価のシクロアルキル基をいう。
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、一般に１−４個の環ヘテロ原子を含有する３〜１０員の非芳香族環をいう。各ヘテロ原子は窒素、第四窒素、酸化窒素（例えば、ＮＯ）、酸素、並びにスルホキシド及びスルホンをはじめとするイオウから独立に選択される。代表的な単環式ヘテロシクロアルキル基としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリニジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、などがある。ヘテロシクロアルキレンとは二価のヘテロシクロアルキル基をいう。
実験
略語
Ａｃ：アセチル
Ｂｎ：ベンジル
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理的食塩水
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＰ：テトラフルオロフェニル。
略語
Ａｃ：アセチル
Ｂｎ：ベンジル
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理的食塩水
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＰ：テトラフルオロフェニル。
実施例１ 前駆体の合成
ビオチン又はビオチンスルホン単位を有するアリールスタナンを設計し調製した。ビニル性スタナンは同様な方法で調製することができる。３−スタニル安息香酸／エステルをモデル系として選択した。これは、対応する放射性標識生成物（３−ヨード安息香酸／エステル）が、簡単な化学反応によって他の診断及び治療ベクターにコンジュゲートすることができるからである。他の結合も可能であるが、エステルはやや酸性の標識条件下で充分に安定であり、またエステル結合の前駆体（すなわち、アルコール）は確立された一般に高い収率の反応、例えばヒドロホウ素化又はオゾン分解によって容易に利用できるので、ビオチンとアリールスタナンのエステル結合を選択した。
ビオチン又はビオチンスルホン単位を有するアリールスタナンを設計し調製した。ビニル性スタナンは同様な方法で調製することができる。３−スタニル安息香酸／エステルをモデル系として選択した。これは、対応する放射性標識生成物（３−ヨード安息香酸／エステル）が、簡単な化学反応によって他の診断及び治療ベクターにコンジュゲートすることができるからである。他の結合も可能であるが、エステルはやや酸性の標識条件下で充分に安定であり、またエステル結合の前駆体（すなわち、アルコール）は確立された一般に高い収率の反応、例えばヒドロホウ素化又はオゾン分解によって容易に利用できるので、ビオチンとアリールスタナンのエステル結合を選択した。
鍵となる重要な中間体６は、高い収率でスキーム２に示されているように市販のＢｕ2ＳｎＣｌ2（１）から良好な収率で調製した。
化合物４（１．９４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＥｔ2Ｏ（５．０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。Ｅｔ2Ｏ中ＨＣｌの無水の溶液（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を滴下して加えた。得られた透明な溶液を３０ｍｉｎ放置して室温に暖めた。グリニャール試薬（１５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ、ＴＨＦ又はＥｔ2Ｏ中）を０℃で加え、得られた懸濁液をさらに１ｈ撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ、飽和水溶液）でクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ×３）で抽出した後、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。油状の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ヘキサン）で精製して化合物５を９０％の収率で得た。
化合物５（１．４６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の溶液に、９−ＢＢＮ−Ｈ（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ、ＴＨＦ中）を０℃で加えた。反応溶液を１ｈ放置して室温に暖めた。Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、続いてＮａＢＯ3（１．６３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１２ｈ激しく撹拌した後、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。油状の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製して化合物６を９２％の収率で得た（１．４１ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）。
スキーム３に示されているように、アルコール６をビオチン又はビオチンスルホンでエステル化してアリールスタナン７及び８を得た。アリールスタナンをＩ2で処理してＳｎ−Ｉ化学種を得、これをさらに還元して、ワンポット法を用いて二量体型スズ化学種９及び１０を得た。
ＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）中のエステル７（３０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ2（３７９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。得られた褐色の溶液を室温でさらに３０ｍｉｎ撹拌した。ＮａＢＨ4（１１３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を滴下して添加した。泡が消えた後、ＰｄＣｌ2（０．９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を無色の懸濁液に加えた。得られた淡黄色の懸濁液を室温で１ｈ撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）にかけて目的とする二スズ化合物９（１６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６０％）を蝋状の固体として得た。化合物１０は、より低い収率（＜３０％）ではあったが同様にして合成された。
或いは、二量体型スズ化合物９及び１０はまた、スキーム４に示されているように１１のビオチン又はビオチンスルホンによるエステル化によっても製造されている。
化学種９及び１０を手にして、スキーム５に示されているように１２及びヨウ化アリール１３をモデル化合物として用いてＳｔｉｌｌｅカップリング条件を調べた。モデルスタナン１４の優秀な収率はＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2／ＫＯＡｃ／ＮＭＰで観察された。
これらと同じＳｔｉｌｌｅカップリング条件を、スキーム６に示されているようにビオチンを含有する二量体９及びビオチンスルホン二量体１０に応用して、ヨウ素化前駆体１５及び２を６０％〜６５％の収率で得た（精製はｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ（半調製用）ＨＰＬＣで行った）。
アリールスタナン１６からアルコール１７を得るためのヒドロホウ素化は化合物５から化合物６への変換と同様に行った。アルコール１７のエステル化を化合物７及び８の合成と同様にして実施して、化合物１９（６０％）及び１８（６５％）を得た。
また、スキーム８に示されているように、ビオチン−ＰＥＧ−酸２１及びヒドロキシスタナン６から出発してＰＥＧ−鎖で変性された前駆体２２を調製した。
実施例２ 安定性の検討
放射性ヨウ素化に用いたいろいろな酸化剤に対する１８及び１９の安定性を、ヨウ化物を加えないで調べて、ビオチン又はビオチンスルホンが放射性ヨウ素化反応に用いられる酸化剤と適合性であることを確かめた。
放射性ヨウ素化に用いたいろいろな酸化剤に対する１８及び１９の安定性を、ヨウ化物を加えないで調べて、ビオチン又はビオチンスルホンが放射性ヨウ素化反応に用いられる酸化剤と適合性であることを確かめた。
ヨードゲン試験：ヨードゲン（２０μｇ）被覆Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆバイアルに、前駆体（５％ＡｃＯＨを含有する５０μＬのＭｅＯＨ中５０μｇ）を加えた。混合物を室温で１０〜３０ｍｉｎ穏やかに振盪した後Ｎａ2Ｓ2Ｏ5（１００μＬ、０．１Ｍ、水性）でクエンチして反応を止めた。得られた透明な溶液の少量をＬＣ−ＭＳで検査した。
ヨウ素化ビーズ又は過酢酸試験：前駆体（５％ＡｃＯＨを含有する５０μＬのＭｅＯＨ中５０μｇ）を含有するＥｐｐｅｎｄｏｒｆバイアルに、酸化剤（ヨウ素化ビーズ又は５μＬの３０％過酢酸）を加えた。混合物を室温で１０ｍｉｎ〜１２０ｍｉｎ穏やかに振盪した後Ｎａ2Ｓ2Ｏ5（１００μＬ、０．１Ｍ、水性）でクエンチして反応を止めた。得られた透明な溶液の少量をＬＣ−ＭＳで検査した。
ビオチン１９は５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨに安定であることが観察され、酸に触媒される水素化脱スタニル化(hydrodestannylation)は７２ｈ後観察されなかった（図１Ａ参照）。ヨードゲン被覆バイアル内で１９を処理すると複雑な生成物混合物が得られ、ＬＣ−ＭＳでは新しいピークがいずれもビオチンスルホン又はビオチンスルホキシドではないことが示された（図１Ｂ）。ヨードビーズ、すなわち固体に支持されたクロロスルホンアミドは、１９とずっとゆっくり反応した（図１Ｃ）。他方、過酢酸は１９をビオチンスルホンとビオチンスルホキシドの混合物に非常にきれいに酸化した（図１Ｄ及び１Ｅ）。
ビオチンスルホン１８は酸化剤に対してより安定であり、小量の酸化生成物が観察されただけであった（図２参照）。
ビオチンスルホン１８は酸化剤に対してより安定であり、小量の酸化生成物が観察されただけであった（図２参照）。
実施例３ ヨウ素化及び放射性ヨウ素化の検討
ヨードゲン又は過酢酸を酸化剤としてビオチンスルホン２のような前駆体のヨウ素化及び125Ｉ放射性ヨウ素化を検討した。代表的な放射性ヨウ素化を以下のスキーム９に示す。
ヨードゲン又は過酢酸を酸化剤としてビオチンスルホン２のような前駆体のヨウ素化及び125Ｉ放射性ヨウ素化を検討した。代表的な放射性ヨウ素化を以下のスキーム９に示す。
コールド検討は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＵＰＬＣカラム（１００×２．１ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍのＢＥＨ）を用いるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ系で行った。移動相は流量０．３０ｍｌ／ｍｉｎの溶媒Ａ（Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）及び溶媒Ｂ（アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ）からなっていた。溶媒Ｂの量は以下の表１に示すように経時的に変えた。
過酢酸による 125 Ｉ放射性ヨウ素化（ホット）手順：Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆバイアルに、前駆体（５％ＡｃＯＨを含有する５０μＬのＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ中５０μｇ）、続いてＮａ125Ｉ（７．４ＭＢｑ［２００μＣｉ］、１０μＬの１Ｎ ＮａＯＨ中）及び過酢酸（５μＬ、３０％水性）を加えた。混合物を室温で１０ｍｉｎ間穏やかに振盪した後Ｎａ2Ｓ2Ｏ5（１００μＬ、０．１Ｍ、水性）でクエンチして反応を止めた。得られた透明な溶液少量をＨＰＬＣで検査した。
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＨＰＬＣカラム（１００×４．６ｍｍ、Ｃ１８、２．３ミクロン）を用いるＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ系でＨＰＬＣ検討を行った。移動相は、流量０．８ｍｌ／ｍｉｎの溶媒Ａ（Ｈ2Ｏ、０．４％ギ酸アンモニウム）及び溶媒Ｂ（ＭｅＯＨ）からなっていた。溶媒Ｂの量は次の表２に示すように経時的に変えた。
実施例４ ストレプトアビジン結合検討
標識検討を試みる前に、ストレプトアビジン樹脂の前駆体、例えば化合物１５を保持する能力を評価した。１．０ｍＬの高容量ストレプトアビジン樹脂（２．０ｍＬの水中５０％スラリーとして調合した）を１．５−ｍＬの空のカートリッジにロードし、ＰＢＳ中１０％ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。３と１５の混合物を１０％ＥｔＯＨ／ＰＢＳ（２５０μＬ）中で調製し、プリパックした高容量のストレプトアビジンアガロース樹脂カラムにロードした（総容量４００μＬ）。２０ｍｉｎのインキュベーション後、カラムをＥｔＯＨ／ＰＢＳの混合物（１０％ＥｔＯＨ／ＰＢＳ〜１００％ＥｔＯＨ）でフラッシュし、１ｍＬの画分を集めた。溶出液のＨＰＬＣトレースを図３に示す。予想通り、３は１０％ＥｔＯＨ／ＰＢＳで溶出したが、１５はカラム上に保持された。ビオチン−スズ酸１５の溶出は１００％のＥｔＯＨ洗浄のときだけ観察された。同様の挙動がビオチンスルホン前駆体２でも観察された。
標識検討を試みる前に、ストレプトアビジン樹脂の前駆体、例えば化合物１５を保持する能力を評価した。１．０ｍＬの高容量ストレプトアビジン樹脂（２．０ｍＬの水中５０％スラリーとして調合した）を１．５−ｍＬの空のカートリッジにロードし、ＰＢＳ中１０％ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。３と１５の混合物を１０％ＥｔＯＨ／ＰＢＳ（２５０μＬ）中で調製し、プリパックした高容量のストレプトアビジンアガロース樹脂カラムにロードした（総容量４００μＬ）。２０ｍｉｎのインキュベーション後、カラムをＥｔＯＨ／ＰＢＳの混合物（１０％ＥｔＯＨ／ＰＢＳ〜１００％ＥｔＯＨ）でフラッシュし、１ｍＬの画分を集めた。溶出液のＨＰＬＣトレースを図３に示す。予想通り、３は１０％ＥｔＯＨ／ＰＢＳで溶出したが、１５はカラム上に保持された。ビオチン−スズ酸１５の溶出は１００％のＥｔＯＨ洗浄のときだけ観察された。同様の挙動がビオチンスルホン前駆体２でも観察された。
これらの結果は、ビオチンスルホン−ストレプトアビジン又はビオチン−ストレプトアビジン相互作用がビオチンで変性したスタナンから非ビオチン含有分子を分離する際使用することができることを示唆している。従って、２及び１８のようなビオチンスルホン前駆体、又は１５、１９及び２２のようなビオチン含有前駆体を本明細書に記載されている方法に使用し得る。
実施例５ 精製検討
２とヨードゲンの125Ｉ放射性標識反応混合物を、ストレプトアビジン樹脂カラムを用いて精製した。上記実施例４に記載したような既に明らかにされた条件を使用して、標識混合物を１０％ＥｔＯＨ／ＰＢＳで希釈し、プリパックストレプトアビジン樹脂カラムにロードした。２０分インキュベーションした後、カラムを１０％ＥｔＯＨ／ＰＢＳ（１ｃｖ）でフラッシュした。図５に示されているように、９９％の活性が回収され、残留する２はＨＰＬＣで検出されなかった。このように、ビオチンスルホン−ストレプトアビジン法はＨＰＬＣフリー放射性ヨウ素化に容易に使用し得る。
２とヨードゲンの125Ｉ放射性標識反応混合物を、ストレプトアビジン樹脂カラムを用いて精製した。上記実施例４に記載したような既に明らかにされた条件を使用して、標識混合物を１０％ＥｔＯＨ／ＰＢＳで希釈し、プリパックストレプトアビジン樹脂カラムにロードした。２０分インキュベーションした後、カラムを１０％ＥｔＯＨ／ＰＢＳ（１ｃｖ）でフラッシュした。図５に示されているように、９９％の活性が回収され、残留する２はＨＰＬＣで検出されなかった。このように、ビオチンスルホン−ストレプトアビジン法はＨＰＬＣフリー放射性ヨウ素化に容易に使用し得る。
実施例６ 溶解性向上剤の検討
所望の放射性ヨウ素化生成物125Ｉ−３ＩＢＡＢｎを得るための疎水性ベンジルエステル前駆体４の放射性ヨウ素化ではストレプトアビジン官能化樹脂を通した後有意な量の生成物が得られなかった。既に記載した条件下でほぼ全ての放射能が樹脂に保持された。しかし、反応後１０％、２０％及び４０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）ｗ／ｖを添加すると精製125Ｉ−３ＩＢＡＢｎの収率が９３％に改良された。
所望の放射性ヨウ素化生成物125Ｉ−３ＩＢＡＢｎを得るための疎水性ベンジルエステル前駆体４の放射性ヨウ素化ではストレプトアビジン官能化樹脂を通した後有意な量の生成物が得られなかった。既に記載した条件下でほぼ全ての放射能が樹脂に保持された。しかし、反応後１０％、２０％及び４０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）ｗ／ｖを添加すると精製125Ｉ−３ＩＢＡＢｎの収率が９３％に改良された。
添加剤の存在下におけるストレプトアビジン樹脂カラムによる精製のための一般手順：既に記載した１．６ｍＬの樹脂スラリー（０．８ｍＬの実際の樹脂）を用いてストレプトアビジン樹脂カラムをパックし、適当な結合バッファー（４．０ｍＬ、５ｃｖ）で洗浄した。上の放射性標識混合物の試料の一部８０μＬを適当な結合バッファー（９２０μＬ）で希釈し、１０分間混合した後ストレプトアビジンカラムにロードした。２０分間インキュベーションした後、放射性標識生成物を結合バッファーでカラムから溶出した（３つの０．５ｍＬ画分を集めた）。全ての画分（反応混合物をカラムにロードする際に収集された初留画分を含む）をＨＰＬＣ分析にかけた後合わせた。
試験した結合バッファー：
ＰＢＳ中１０％ＥｔＯＨ（対照実験）
ＰＢＳ中１０％（ｗｔ／ｖ）ＨＰ−β−ＣＤ
ＰＢＳ中２０％（ｗｔ／ｖ）ＨＰ−β−ＣＤ
ＰＢＳ中４０％（ｗｔ／ｖ）ＨＰ−β−ＣＤ。
試験した結合バッファー：
ＰＢＳ中１０％ＥｔＯＨ（対照実験）
ＰＢＳ中１０％（ｗｔ／ｖ）ＨＰ−β−ＣＤ
ＰＢＳ中２０％（ｗｔ／ｖ）ＨＰ−β−ＣＤ
ＰＢＳ中４０％（ｗｔ／ｖ）ＨＰ−β−ＣＤ。
Claims (13)
- 放射性ヨウ素化化合物を製造する方法であって、
（ｉ）ビオチン含有スズ前駆体を放射性ヨウ化物及び酸化剤と接触させて、放射性ヨウ素化化合物、未反応の前駆体及び反応副生物を含む反応混合物を形成し、
（ii）段階（ｉ）の反応混合物をアビジン又はストレプトアビジンと接触させることにより、前記アビジン又はストレプトアビジンを前記前駆体及び副生物と結合させて、アビジン／ストレプトアビジンに結合した前駆体及びアビジン／ストレプトアビジンに結合した副生物を得、
（iii）前記アビジン／ストレプトアビジンに結合した前駆体及びアビジン／ストレプトアビジンに結合した副生物から放射性ヨウ素化化合物を分離する
ことを含んでおり、ビオチン含有スズ前駆体が式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である、方法。
Ｒ 1 は、芳香族又はビニル性炭素をヨウ化物で置換することができる芳香族又はビニル基であり、
Ｒ 2 及びＲ 3 は、各々独立に、Ｒ 1 、各々０〜４個のＲ 5 基で置換されているアルキル又はアルコキシアルキルから選択されるものであるか、或いはＲ 2 及びＲ 3 は、それらが結合しているＳｎ原子と共に、適宜Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を形成し、
Ｚは、−（Ｃ 1 〜Ｃ 4 ）アルキレン−、−（Ｃ 1 〜Ｃ 4 ）アルキレン−Ｏ−、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンから選択されるが、Ｚがアリーレン又はヘテロアリーレンである場合にはｍが１以上であることを条件とし、ｎ＝１〜９であるが、但しＺが−（Ｃ 1 〜Ｃ 4 ）アルキレン−Ｏ−である場合ｐ＝２〜１０であり、
Ｘは、−Ｏ−及び−ＮＲ 4 −から選択され、
Ｒ 4 は、Ｈ及びアルキルから選択されるが、アルキルは０〜４個のＲ 6 基で置換されており、
各Ｒ 5 は、独立に、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ 2 、−ＮＲ a Ｒ b 、−ＯＲ c 、−Ｓ（Ｏ） i Ｒ c 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ c 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ c 及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ c から選択され、
Ｒ 6 は、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ 2 、−ＮＲ a Ｒ b 、−ＯＲ c 、−Ｓ（Ｏ） i Ｒ c 、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ c 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ c 及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ c から選択され、
Ｒ a 、Ｒ b 及びＲ c は、各々独立に、−Ｈ及び（Ｃ 1 〜Ｃ 6 ）アルキルから選択され、
Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ 2 及びＯから選択され、
ｉは、０、１、又は２であり、
ｍ、ｎ及びｐは、各々独立に、０〜１０の整数であり、ここでｍ＋ｎ＋ｐ≧１である。 - さらに、段階（ｉ）の反応混合物を還元剤と接触させて還元反応混合物を形成し、還元反応混合物を段階（ii）及び（iii）で使用することを含む、請求項１記載の方法。
- さらに、段階（ｉ）を溶解性向上剤の存在下で実施するか、又は段階（ｉ）で得られた反応混合物を溶解性向上剤と接触させることを含む、請求項１又は請求項２記載の方法。
- さらに、段階（ii）で反応混合物を溶解性向上剤と接触させることを含む、請求項１又は請求項２記載の方法。
- 反応混合物をアビジン又はストレプトアビジンと接触させることが、
反応混合物又は還元反応混合物をアビジン又はストレプトアビジン固体支持体のカラムに通して下降させること、
アビジン又はストレプトアビジン固体支持体を反応混合物又は還元反応混合物と混合した後ろ過すること、
ビオチンを含有する前駆体をアビジン又はストレプトアビジン固体支持体に付着させた後、ビオチンを含有する前駆体を放射性ヨウ化物及び酸化剤と接触させ、次いで放射性ヨウ素化化合物を溶出すること、
反応混合物又は還元反応混合物を可溶性のアビジン又はストレプトアビジンで処理した後、アビジン又はストレプトアビジンに結合した複合体を放射性ヨウ素化化合物からサイズ分離すること、又は
反応混合物又は還元反応混合物をストレプトアビジン又はアビジン−被覆表面の上に通すこと
の少なくとも１つを含む、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の方法。 - 放射性ヨウ素化化合物がアリール部分を含む、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
- 放射性ヨウ素化化合物がビニル部分を含む、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
- 放射性ヨウ素化化合物が、放射性ヨウ素化安息香酸、放射性ヨウ素化ベンズアミド、放射性ヨウ素化ベンジルアミン、及び放射性ヨウ素化ベンジルグアニジンから選択される、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載の方法。
- 放射性ヨウ化物が123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉから選択される、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の方法。
- 酸化剤が３ａ，６ａ−ジフェニル−１，３，４，６−テトラクロロ−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］イミダゾール−２，５（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン及び過酢酸から選択される、請求項１乃至請求項９のいずれか１項記載の方法。
- 酸化剤がチューブ又はビーズ上に予め被覆される、請求項１０記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ1は、芳香族又はビニル性炭素をヨウ化物で置換することができる芳香族又はビニル基であり、
Ｒ2及びＲ3は、各々独立に、Ｒ1、各々０〜４個のＲ5基で置換されているアルキル又はアルコキシアルキルから選択されるものであるか、或いはＲ2及びＲ3は、それらが結合しているＳｎ原子と共に、場合によりＮ、Ｏ、又はＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜８員環を形成し、
Ｚは、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン−、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン−Ｏ−、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンから選択されるが、但しＺがアリーレン若しくはヘテロアリーレンである場合ｍは少なくとも１であり、
Ｘは、−Ｏ−及び−ＮＲ4−から選択され、
Ｒ4は、Ｈ及びアルキルから選択されるが、アルキルは０〜４個のＲ6基で置換されており、
各Ｒ5は、独立に、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲaＲb、−ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）iＲc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒcから選択され、
Ｒ6は、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲaＲb、−ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）iＲc、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc及び−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒcから選択され、
Ｒa、Ｒb及びＲcは、各々独立に、−Ｈ及び（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2及びＯから選択され、
ｍ、ｎ及びｐは、各々独立に、０〜１０の整数であり、ここでｍ＋ｎ＋ｐ≧１である。 - 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ1は、芳香族又はビニル性炭素をヨウ化物で置換することができる芳香族又はビニル基であり、
Ｒ2及びＲ3は、各々独立に、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又はアルコキシアルキルから選択されるものであるか、或いはＲ2及びＲ3は、それらが結合しているＳｎ原子と共に、適宜Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい４、５又は６員環を形成し、
Ｚは、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキレン−Ｏ−であり、
Ｘは、Ｏ及びＮＨから選択され、
Ｙは、Ｓ又はＳＯ2から選択され、
ｐは、２〜４の整数である。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13/435,142 | 2012-03-30 | ||
| US13/435,142 US8927732B2 (en) | 2012-03-30 | 2012-03-30 | Biotin stannane for HPLC-free radioiodination |
| PCT/EP2013/056699 WO2013144292A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-03-28 | Biotin stannane for hplc-free radioiodination |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2015514702A JP2015514702A (ja) | 2015-05-21 |
| JP6159387B2 true JP6159387B2 (ja) | 2017-07-05 |
Family
ID=47998468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015502352A Active JP6159387B2 (ja) | 2012-03-30 | 2013-03-28 | Ｈｐｌｃフリー放射性ヨウ素化のためのビオチンスタナン |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8927732B2 (ja) |
| EP (1) | EP2831018B1 (ja) |
| JP (1) | JP6159387B2 (ja) |
| KR (1) | KR102005133B1 (ja) |
| AU (1) | AU2013241704B2 (ja) |
| CA (1) | CA2866223C (ja) |
| ES (1) | ES2615270T3 (ja) |
| WO (1) | WO2013144292A1 (ja) |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5986076A (en) * | 1994-05-11 | 1999-11-16 | Trustees Of Boston University | Photocleavable agents and conjugates for the detection and isolation of biomolecules |
| CZ218398A3 (cs) * | 1996-01-23 | 1998-12-16 | Rapigene, Inc. | Způsoby a kompozice pro zjištění vaznosti ligandových párů za použití nefluoreskujícího značení |
| WO1997029114A1 (en) * | 1996-02-08 | 1997-08-14 | Board Of Regents Of The University Of Washington | Biotin-containing compounds, biotinylation reagents and methods |
| US7521531B2 (en) | 1996-08-28 | 2009-04-21 | Immunomedics, Inc. | Methods for the purification of stable radioiodine conjugates |
| AU2003301432B2 (en) * | 2002-10-18 | 2008-11-06 | Mcmaster University | Methods for purifying radiolabelled compounds |
| CA2551495A1 (en) * | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Ambit Biosciences Corporation | Conjugated small molecules |
| GB0410448D0 (en) | 2004-05-11 | 2004-06-16 | Hammersmith Imanet Ltd | Purification methods |
| AU2006262502A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Emory Univerisity | Imaging agents |
| GB0524851D0 (en) | 2005-12-06 | 2006-01-11 | Ge Healthcare Ltd | Radiolabelling method using polymers |
| US20110033379A1 (en) | 2006-08-29 | 2011-02-10 | Frangioni John V | Radio-labeled materials and methods of making and using the same |
| CN101636368A (zh) | 2007-03-09 | 2010-01-27 | 通用电气健康护理有限公司 | 分离方法 |
| WO2009113704A2 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Kyoto University | Fluorine-containing compound and method for detecting biomolecule using the same |
| EP2110367A1 (en) | 2008-04-14 | 2009-10-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Purification strategy for direct nucleophilic procedures |
| JP2011526267A (ja) | 2008-07-03 | 2011-10-06 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 化合物および放射性医薬品の製造方法 |
| GB0819280D0 (en) * | 2008-10-21 | 2008-11-26 | Gen Electric | Imgaing and radiotherapy methods |
| CA2787339A1 (en) * | 2009-01-20 | 2011-08-12 | Signum Biosciences, Inc. | Anti-inflammatory complexes |
| EP2501416A1 (en) * | 2009-11-17 | 2012-09-26 | Piramal Imaging SA | Iodine-labeled homoglutamic acid and glutamic acid derivatives |
| GB0921573D0 (en) * | 2009-12-10 | 2010-01-27 | Ge Healthcare Ltd | Iodine radiolabelling method |
| US9290421B2 (en) * | 2010-02-03 | 2016-03-22 | Institut National de la Santé de la Recherche Medicalé | Hypervalent radioactive astatine or iodine compounds, and preparation methods thereof |
| GB201012209D0 (en) * | 2010-05-31 | 2010-09-08 | Ge Healthcare Ltd | In vivo imaging agent |
-
2012
- 2012-03-30 US US13/435,142 patent/US8927732B2/en active Active
-
2013
- 2013-03-28 ES ES13712574.6T patent/ES2615270T3/es active Active
- 2013-03-28 WO PCT/EP2013/056699 patent/WO2013144292A1/en active Application Filing
- 2013-03-28 KR KR1020147026933A patent/KR102005133B1/ko active IP Right Grant
- 2013-03-28 EP EP13712574.6A patent/EP2831018B1/en active Active
- 2013-03-28 AU AU2013241704A patent/AU2013241704B2/en active Active
- 2013-03-28 CA CA2866223A patent/CA2866223C/en active Active
- 2013-03-28 JP JP2015502352A patent/JP6159387B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8927732B2 (en) | 2015-01-06 |
| EP2831018A1 (en) | 2015-02-04 |
| KR20140138220A (ko) | 2014-12-03 |
| KR102005133B1 (ko) | 2019-07-29 |
| JP2015514702A (ja) | 2015-05-21 |
| AU2013241704A1 (en) | 2014-10-02 |
| CA2866223C (en) | 2020-11-17 |
| EP2831018B1 (en) | 2016-12-28 |
| US20130261311A1 (en) | 2013-10-03 |
| AU2013241704B2 (en) | 2017-04-13 |
| WO2013144292A1 (en) | 2013-10-03 |
| ES2615270T3 (es) | 2017-06-06 |
| CN104254510A (zh) | 2014-12-31 |
| CA2866223A1 (en) | 2013-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2733105A1 (en) | Daa-pyridine as peripheral benzodiazepine receptor ligand for diagnostic imaging and pharmaceutical treatment | |
| EP2070897A1 (en) | Method of rapid methylation, kit for preparing pet tracer and method of producing pet tracer | |
| JPH04500072A (ja) | 新規Ｔｃ―９９ｍ錯体 | |
| CN107522673B (zh) | 用于生物正交反应的1,2,4,5-四嗪化合物及其制备方法与应用 | |
| Suzuki et al. | Rapid methylation on carbon frameworks leading to the synthesis of a PET tracer capable of imaging a novel CNS-type prostacyclin receptor in living human brain | |
| Garcia et al. | Synthesis and biological evaluation of tricarbonyl Re (I) and Tc (I) complexes anchored by poly (azolyl) borates: application on the design of radiopharmaceuticals for the targeting of 5-HT 1A receptors | |
| JP6159387B2 (ja) | Ｈｐｌｃフリー放射性ヨウ素化のためのビオチンスタナン | |
| CN104945399B (zh) | 一种莫西沙星杂质c的制备方法 | |
| JP6037330B2 (ja) | １１ｃ−標識チアミン及びその誘導体、１１ｃ−標識フルスルチアミン、チアミン前駆体、並びにｐｅｔ用プローブ及びそれらを用いたイメージング方法 | |
| CN104262348B (zh) | 一种α7烟碱型乙酰胆碱受体配体及其制备方法 | |
| Pichika et al. | Nicotinic α4β2 receptor imaging agents. Part IV. Synthesis and biological evaluation of 3-(2-(S)-3, 4-dehydropyrrolinyl methoxy)-5-(3′-18F-fluoropropyl) pyridine (18F-Nifrolene) using PET | |
| RU2829029C1 (ru) | Способ получения N-монофторалкилтропанов и их применение | |
| CN101775038A (zh) | 一种标记环芬尼类衍生物及其参照化合物和中间体、及制备方法和应用 | |
| CN111138439B (zh) | 氟代吡咯并嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN113549052B (zh) | 4-苯基-1-（吡啶-4-基甲基）吡咯烷-2-酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| Goto et al. | Synthesis of 11 C‐labeled ubiquinone and ubiquinol via Pd0‐mediated rapid C‐[11C] methylation using [11C] methyl iodide and 39‐demethyl‐39‐(pinacolboryl) ubiquinone | |
| CN104254510B (zh) | 用于无hplc放射性碘化的生物素锡烷 | |
| Zhang et al. | Synthesis of 6‐chloro‐3‐((2‐(S)‐azetidinyl) methoxy)‐5‐(2‐[18F] fluoropyridin‐4‐yl) pyridine ([18F] NIDA 522131), a novel potential radioligand for studying extrathalamic nicotinic acetylcholine receptors by PET | |
| Gao et al. | 6-Chloro-3-(((1-[11C] methyl)-2-(S)-pyrrolidinyl) methoxy)-5-(2-fluoropyridin-4-yl) pyridine ([11C] JHU85270), a potent ligand for nicotinic acetylcholine receptor imaging by positron emission tomography | |
| DE112021000702T5 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Monofluoralkyltropanen und deren Verwendung | |
| KR100287365B1 (ko) | Ｎ₂ｓ₂리간드가 결합된 라클로프라이드 유도체 및 이의 제조방법 | |
| CN102030797A (zh) | 锝标记雌二醇类衍生物及其参照化合物及其制备方法、应用和其中间体 | |
| WO2015156131A1 (ja) | ［２－１１ｃ］酢酸、［２－１１ｃ］酢酸イミジルエステル、及びそれらの製造方法 | |
| CN118164964A (zh) | 一类4,5-二氢吡唑类ripk1抑制剂及其应用 | |
| Mauclaire et al. | New preparation of (123I) iodolisuride from the 2-tri-n-butylstannalisuride derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150213 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160314 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160822 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160913 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161212 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170516 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170609 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6159387 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |