CN104254510A - 用于无hplc放射性碘化的生物素锡烷 - Google Patents

用于无hplc放射性碘化的生物素锡烷 Download PDF

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Abstract

本发明涉及放射性碘化的载体，特别是放射性碘化的放射性药物及其制备方法。本发明提供能够不需要HPLC纯化制备和纯化放射性碘化载体的方法，以及包括可用于此类方法的生物素样取代基的新前体。

Description

用于无HPLC放射性碘化的生物素锡烷
发明领域
本发明涉及放射性碘化的载体，尤其是放射性碘化的放射性药物及其制备方法。
发明背景
放射性碘化的载体是治疗、医学诊断显像和研究的有价值的工具。例如，123I-标记的载体用于SPECT显像，124I-标记的载体用于PET显像，125I-标记的载体用于生物学测定和治疗，131I-标记的载体用于治疗。
可通过在氧化条件下用碘(iodide)的放射性同位素(如123I-物质)处理乙烯基或芳基-锡前体以得到期望的放射性碘化产物以及锡分解产物，实现放射性碘化。过量芳基-锡前体用于确保放射性碘化物的快速和有效利用。通常，需要用HPLC将期望的放射性碘化产物与锡分解产物和未反应的芳基-锡前体分离。但是，HPLC耗费时间，从而导致活性丧失，通常还需要相当大的投资、场地和经训练人员。
在包括生物分子如肽和抗体在内的广泛多种化合物上起作用的无HPLC过程将是有利的。见例如Eersels, J.L.H.等, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceticals (标记化合物和放射性药物期刊), 2005. 48(4): 241-257页和Coenen, H.H.等, Radioiodination Reactions for Pharmaceuticals (药物的放射性碘化反应) 2006: Springer. 101页。虽然认识到需要无HPLC过程，但是已报道的2种解决方法具有明显缺点：
流程1
.
第一种文件化的方法使用不溶性树脂或聚合物作为X (如在流程1中描述)。前体Prec由经过锡连接体连接树脂的载体组成。在氧化放射性碘化时，期望的放射性碘化I-Prod在反应期间释放，可经过滤与Prec和C分离。见例如Culbert, P.A.等, Reactive Polymers (反应性聚合物), 1993. 19(3): 247-253页；Hunter, D.H.等, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceticals (标记化合物和放射性药物期刊), 1999. 42(7): 653-661页和Kabalka, G. W.等, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceticals (标记化合物和放射性药物期刊), 2001. 44(13): 921-929页。但是，该方法有几个缺点。例如，树脂结合的前体的制备、纯化和表征困难，特别是对于必须向管理机构证明纯度和无菌度以获得批准的放射性药物。另外，在树脂上的化学反应通常不如溶液相化学反应容易，不清楚这种方法对敏感的大生物分子比如抗体是否有效。
在第二种方法中，X (如在流程1描述)是氟相尾部，比如CF3(CF2)5CH2CH2-。在放射性碘化后，期望的I-Pro经洗脱通过氟相sep-pak分离，在sep-pak上因为氟相尾所致保留Prec和C。见例如Donovan, A.C.等, Nucl Med Biol, 2008. 35(7): 741-6页；Donovan, A.等, J Am Chem Soc, 2006. 128(11): 3536-3537页；和Valliant, J.F.等, U.S. Pat. 7,335,347 B2 (2008)。为达到与氟相的最大相互作用，Sn携带3个氟相尾。但是，该方法也有几个缺点。例如，如果载体是大分子，如肽或抗体，前体将不可能保留在氟相sep-pak上，因为前体的色谱性质将由大载体而非氟相尾支配。
发明概述
本教导提供在不需要HPLC纯化的情况下制备和纯化放射性碘化载体的方法和用于此类方法的新前体。尽管不希望受到任何具体理论的约束，据信此类方法将是有利的，不仅节省时间和费用，而且还最大程度地利用起始放射性同位素和维持产物的最佳放射性。
在一些实施方案中，本教导提供制备放射性碘化化合物的方法，该方法包含：使含生物素的锡前体与放射性碘化物和氧化剂接触以形成包含放射性碘化化合物、未反应前体和反应副产物的反应混合物；和使反应混合物与亲和素或链霉亲和素接触；从而将放射性碘化化合物与前体和反应副产物分离。
在一些实施方案中，本教导提供式(I)化合物：
(I),
或其药学上可接受的盐；其中：
R1是能够被碘在芳族或乙烯的碳上取代的芳族或乙烯基基团；
R2和R3各自独立选自R1；烷基或烷氧基烷基，各自被0-4个R5基团取代；或者R2和R3连同它们连接的Sn原子一起形成任选包括一个或更多个选自N、O或S的杂原子的3至8-元环；
Z选自-(C1-C4)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-O-、亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环烷基，前提是当Z是亚芳基或亚杂芳基时m至少是1；
X选自-O-和-NR4-；
R4选自H和烷基，其中烷基被0-4个R6基团取代；
每个R5独立选自-H、-卤素、-CN、-NO2、-NRaRb、-ORc、-S(O)iRc、-C(=O)Rc、-C(=O)ORc和-OC(=O)Rc；
R6选自-H、-卤素、-CN、-NO2、-NRaRb、-ORc、-S(O)iRc、-C(=O)Rc、-C(=O)ORc和-OC(=O)Rc；
Ra、Rb和Rc各自独立选自-H和(C1-C6)烷基；
Y选自S、SO、SO2和O；
i是0、1或2；且
m、n和p各自独立是0至10的整数，其中m + n + p ≥ 1。
在式(I)或(A)的具体实施方案中，m、n和p各自独立是整数0至10，其中m + n + p ≥ 2。
在式(I)或(A)的具体实施方案中，R2和R3都是H。
在式(I)或(A)的具体实施方案中，m、n和p各自独立是整数0至10，其中m + n + p ≥ 2且R2和R3都是H。
在一些实施方案中，本教导提供式(I)化合物：
(I),
或其药学上可接受的盐；其中：
R1是能够被碘在芳族或乙烯的碳上取代的芳族或乙烯基基团；
R2和R3各自独立选自(C1-C6)烷基或烷氧基烷基；或者R2和R3连同它们连接的Sn原子一起形成任选包括一个或更多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6-元环；
Z是-(C1-C4)亚烷基-O-；
X选自O和NH；
Y选自S或SO2；p是2至4的整数。
附图简述
图1A-1E是证明本教导例示性生物素前体对用于放射性碘化的各种氧化剂的稳定性的图。
图2A-2C是证明本教导例示性生物素砜前体对用于放射性碘化的各种氧化剂的稳定性的图。
图3A-3E是证明链霉亲和素树脂以各种溶剂比保留本教导例示性前体的能力的图。
图4和5描述在纯化之前和之后，本教导例示性放射性碘化产物的UV和γ迹线。
发明详述
PET和SPECT基医学显像的灵敏度取决于定位在感兴趣部位的放射性的量，因此取决于每剂量作用剂的放射性或者作用剂的“比活度”。重要的是使PET和SPECT显像剂的化学纯度达到最大以确保患者安全和实现高的有效比活度。将有效比活度定义为放射性标记作用剂的摩尔数除以具有与放射性标记作用剂类似的生物学性质的所有分子的摩尔数。
可通过在氧化条件下用碘的放射性同位素(如123I-物质)处理乙烯基或芳基-锡前体(“Prec”)以得到期望的放射性碘化产物(“I-Prod”)和锡分解产物(“C”)，实现放射性碘化(见流程1, 下文)。过量芳基-锡前体用于确保放射性碘化物的快速和有效利用。
流程1
因为过量前体(“Prec”)用于放射性碘化，所以未反应的Prec是低比活度的主要来源。为了使低丰度受体显像，未反应的Prec可使受体饱和，减少放射性标记产物I-Prod的结合，这导致图像质量差。
同样重要的是使PET和/或SPECT显像剂的化学纯度达到最大以确保患者安全。目前提高放射性碘化化合物化学纯度的方法依赖于HPLC纯化，其耗费时间从而导致放射性衰减，受限于层析分离放射性碘化产物和前体的能力且费用昂贵。本教导描述在不使用实现放射性碘化载体的高化学纯度的HPLC纯化的情况下制备和纯化放射性碘化载体的方法。
本教导涉及放射性碘化的新前体和用这些前体制备和纯化放射性碘化载体例如用于研究、诊断显像和治疗的目的的方法。尽管不希望受任何具体理论的约束，据信此类方法和前体相对于现有技术具有许多优点，包括但不限于：不需要用HPLC从前体和分解产物纯化放射性碘化载体；容易制备，能够表征和纯化前体，因为它们是单纯的化合物；适用于广泛范围的放射性碘化载体，包括大分子比如肽或抗体，其中前体和放射性碘化载体的层析区别最小；和前体与水性反应混合物的相容性。
制备和纯化方法
在至少一个实施方案中，本教导提供制备或纯化放射性碘化化合物的方法。此类方法一般包括使含生物素的锡前体与放射性碘化物和氧化剂接触以形成包含放射性碘化化合物、未反应前体和反应副产物的反应混合物；和使反应混合物与亲和素或链霉亲和素接触以将放射性碘化化合物与前体和反应副产物分离。在至少一个实施方案中，所述方法还包含使反应混合物与增溶剂接触。
在至少一个实施方案中，本教导提供制备或纯化放射性碘化化合物的方法。此类方法一般包括使含生物素的锡前体与放射性碘化物、氧化剂和增溶剂接触以形成包含放射性碘化化合物、增溶剂、未反应前体和反应副产物的反应混合物；和使反应混合物与亲和素或链霉亲和素接触以将放射性碘化化合物与前体和反应副产物分离。
在至少一个实施方案中，本教导提供制备或纯化放射性碘化化合物的方法。此类方法一般包括使含生物素的锡前体与放射性碘化物和氧化剂接触以形成包含放射性碘化化合物、未反应前体和反应副产物的反应混合物；和使反应混合物与增溶剂和亲和素或链霉亲和素接触以将放射性碘化化合物与前体和反应副产物分离。
在至少一个实施方案中，本教导提供制备或纯化放射性碘化化合物的方法。此类方法一般包括使含生物素的锡前体与放射性碘化物和氧化剂接触以形成包含放射性碘化化合物、未反应前体和反应副产物的反应混合物；使反应混合物与还原剂接触以形成还原的反应混合物；和使还原的反应混合物与亲和素或链霉亲和素接触以将放射性碘化化合物与前体和反应副产物分离。在至少一个实施方案中，所述方法还包含使反应混合物或还原的反应混合物与增溶剂接触的步骤。
在至少一个实施方案中，本教导提供制备或纯化放射性碘化化合物的方法。此类方法一般包括使含生物素的锡前体与放射性碘化物、氧化剂和增溶剂接触以形成包含放射性碘化化合物、增溶剂、未反应前体和反应副产物的反应混合物；使反应混合物与还原剂接触以形成还原的反应混合物；使还原的反应混合物与亲和素或链霉亲和素接触以将放射性碘化化合物与前体和反应副产物分离。
在至少一个实施方案中，本教导提供制备或纯化放射性碘化化合物的方法。此类方法一般包括使含生物素的锡前体与放射性碘化物和氧化剂接触以形成包含放射性碘化化合物、未反应前体和反应副产物的反应混合物；使反应混合物与还原剂接触以形成还原的反应混合物；使还原的反应混合物与增溶剂和亲和素或链霉亲和素接触以将放射性碘化化合物与前体和反应副产物分离。
在典型反应条件下残留的未结合放射性碘最少。在放射性碘未被反应耗尽的情况下，应理解的是，用固相提取技术或其它技术对残留的未结合碘进行预纯化或后纯化对本领域技术人员而言是显而易见的。这可包括但不限于离子交换、硅胶、氧化铝、反相树脂等。
应理解可在本文所述方法期间的任何时间接触增溶剂。例如，可在反应混合物形成期间使含生物素的锡前体接触增溶剂，或者作为替代，反应混合物可如上文所述形成，过一段时间后，可使反应混合物接触增溶剂。类似地，可在反应混合物形成期间和接触还原剂之前使含生物素的锡前体接触增溶剂，或者作为替代，反应混合物可如上文所述形成，过一段时间后，可使反应混合物接触增溶剂，然而接触还原剂，或者同时接触增溶剂和还原剂。类似地，当还原的反应混合物接触增溶剂时，接触可发生在与亲和素或链霉亲和素接触之前、同时或之后。本领域技术人员能够确定上述接触的合适时间。
如用于本文，术语“放射性碘化化合物”或“分离的放射性碘化化合物”指芳族或乙烯基的化合物，其包括在化合物的芳族或乙烯部分上的放射性碘取代基。放射性碘取代基的实例包括123I、124I、125I和131I。因此，在一些实施方案中，放射性碘化化合物包含芳基部分，比如芳基酸。例示性放射性碘化化合物包括但不限于放射性碘化的苯甲酸、放射性碘化的苯甲酰胺、放射性碘化的苄胺和放射性碘化的苄胍。
如用于本文，“生物素”包括生物素、生物素的氧化产物和生物素样取代基，包括例如生物素、氧代生物素、生物素砜和生物素亚砜，及其与亲和素或链霉亲和素结合的立体异构体。如用于本文，术语“含生物素的锡前体”指锡复合物，它包括生物素、生物素的氧化产物或者生物素样取代基，以及能够在芳族或乙烯的碳用碘标记并且与亲和素或链霉亲和素结合的芳族或乙烯基团。锡分子直接通过键连接至少一个芳族或乙烯碳的碳原子。锡分子还直接经由键或经由连接体连接生物素、生物素的氧化产物或生物素样取代基。
如用于本文，术语“含生物素的副产物”或“反应副产物”指碘化物与如本文限定的含生物素的前体反应的产物。该反应一般导致锡部分与能够用碘标记的芳族载体分离。此类副产物通常包括直接或经由连接体连接生物素或生物素样取代基的锡部分。
在一些实施方案中，氧化剂选自iodogen和过乙酸。例如，氧化剂可以是固体或者在溶液或混悬液中，或者可将氧化剂预包被在试管或珠上。在一些实施方案中，放射性碘(iodide)选自123I、124I、125I和131I。
如用于本文，术语“增溶剂”指提高有机分子在水或者水和有机共溶剂的混合物中的溶解度的分子。这些通常是两亲的，含有疏水区和亲水区。例示性增溶剂包括但不一定限于：聚山梨酯80 (Tween 80)、环糊精(例如α、β、γ环糊精)、环糊精类似物比如羟丙基-β-环糊精和月桂基硫酸钠。
如用于本文，术语“还原剂”指使添加的氧化剂和任何剩余的未反应亲电子放射性碘物质还原的作用剂。例示性还原剂包括但不限于亚硫酸氢钠、硫代亚硫酸钠或焦亚硫酸钠。
在一些实施方案中，含生物素的锡前体是式(A)代表的化合物：
　　　(A)，
或其药学上可接受的盐；其中：
R1是能够被碘在芳族或乙烯的碳上取代的芳族或乙烯基基团；
R2和R3各自独立选自R1；烷基或烷氧基烷基，各自被0-4个R5基团取代；或者R2和R3，连同它们连接的Sn原子一起，形成任选包括一个或更多个选自N、O或S的杂原子的3至8-元环；
Z选自-(C1-C4)亚烷基-、-(C1-C4)亚烷基-O-、亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环烷基，前提是当Z是亚芳基或亚杂芳基且n = 1至9时m至少是1，前提是当Z是-(C1-C4)亚烷基-O-时p=2-10；
X选自-O-和-NR4-；
R4选自H和烷基，其中烷基被0-4个R6基团取代；
每个R5独立选自-H、-卤素、-CN、-NO2、-NRaRb、-ORc、-S(O)iRc、-C(=O)Rc、-C(=O)ORc和-OC(=O)Rc；
R6选自-H、-卤素、-CN、-NO2、-NRaRb、-ORc、-S(O)iRc、-C(=O)Rc、-C(=O)ORc和-OC(=O)Rc；
Ra、Rb和Rc各自独立选自-H和(C1-C6)烷基；
i是0、1或2；
Y选自S、SO、SO2和O；
m、n和p各自独立是整数0至10，其中m + n + p ≥ 1；和
q和r各自单独地是整数0或1；s是整数1至3，前提是q + r + s = 3。
在其它实施方案中，含生物素的锡前体是式(I)代表的化合物：
(I),
或其药学上可接受的盐；其中：
R1是能够被碘在芳族或乙烯的碳上取代的芳族或乙烯基基团；
R2和R3各自独立选自R1；烷基或烷氧基烷基，各自被0-4个R5基团取代；或者R2和R3，连同它们连接的Sn原子一起，形成任选包括一个或更多个选自N、O或S的杂原子的3至8-元环；
Z选自-(C1-C4)亚烷基-、-(C1-C4)亚烷基-O-、亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环烷基，前提是当Z是亚芳基或亚杂芳基且n = 1至9时m至少是1，前提是当Z是-(C1-C4)亚烷基-O-时p=2-10；
X选自-O-和-NR4-；
R4选自H和烷基，其中烷基被0-4个R6基团取代；
每个R5独立选自-H、-卤素、-CN、-NO2、-NRaRb、-ORc、-S(O)iRc、-C(=O)Rc、-C(=O)ORc和-OC(=O)Rc；
R6选自-H、-卤素、-CN、-NO2、-NRaRb、-ORc、-S(O)iRc、-C(=O)Rc、-C(=O)ORc和-OC(=O)Rc；
Ra、Rb和Rc各自独立选自-H和(C1-C6)烷基；
Y选自S、SO、SO2和O；
i是0、1或2；且
m、n和p各自独立是整数0至10，其中m + n + p ≥ 1。
如用于本文，能够用碘标记的芳族或乙烯基基团意味着碘部分连接至芳族基团(如芳基碘化物)或乙烯基团(如碘化乙烯)以得到治疗剂、诊断剂或两者。术语“芳基碘化物”指直接携带碘的芳族基团。术语“碘化乙烯”指直接携带碘的乙烯基团。在一个实施方案中，能够用碘标记的芳族载体包含5-至14-元芳基部分或5-至14-元杂芳基部分。
如用于本文，术语“载体”指芳族或乙烯基基团，其中一个芳族或乙烯基的碳原子被碘取代。如用于本文，短语“芳族载体”指包括至少一个芳族部分的物质，如小分子有机化合物或大分子。因此，“能够用碘标记的芳族载体”指能够与碘取代基交换至少一个环取代基的芳族载体。
如用于本文，短语“乙烯载体”指包括至少一个乙烯部分的物质，如小分子有机化合物或大分子。因此，“能够用碘标记的乙烯载体”指能够与碘取代基交换至少一个乙烯碳取代基的乙烯载体。在一些实施方案中，能够用碘标记的芳族或乙烯载体得到(即用碘标记后)治疗剂、诊断剂或两者。
如用于本文，术语“治疗剂”指能够在机体产生效应的药物、药剂或其它物质；例如，可用于预防、治愈、缓解病况、病理病症或疾病的发病和/或进展的作用剂。治疗剂包括低分子量药物、蛋白质、肽、寡核苷酸、核酸、多糖及其它大分子，其各自可以是合成或天然产生的。术语“药物”包括小分子，比如有机化合物，分子量约50至约1000道尔顿。
如用于本文，术语“诊断剂”指允许检测或监测病理病况或功能的物质；例如，可用于检测、显像和/或监测病况、病理病症或疾病的存在和/或进展的作用剂。
在一些实施方案中，在式A、I和/或II中的R2和R3各自独立选自(C1-C6)烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，或者烷氧基烷基，如甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基甲氧基甲基、-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH3。在一些实施方案中，在式A、I和/或II中的R2和R3各自独立选自甲基、乙基、正丙基或正丁基。
在一些实施方案中，在式A、I和/或II中的R2和R3与它们连接的Sn原子一起形成任选包括一个或更多个选自N、O或S的杂原子的3至8元环。例如，形成的环可以是下列其中一种：
; ; ; ; ; , , , 或其中表示Sn原子连接至分子的其余部分；其中在形成的环中任何一个或更多个氢原子可被卤素、烷基、-CN、-NO2、-NRaRb、-ORc、-S(O)iRc、-C(=O)Rc、-C(=O)ORc或-OC(=O)Rc置换。
在式A、I和/或II的一些实施方案中，X选自O和NR4；且R4选自H和(C1-C6)烷基。例如，在式A、I和/或II的一些实施方案中，X选自O和NH。在一些实施方案中，Y选自O、S、SO和SO2。例如，在式A、I和/或II的一些实施方案中，Y是S。在式A、I和/或II的其它实施方案中，Y是SO2。在式A、I和/或II的一些实施方案中，Z选自-(C1-C4)亚烷基-、-(C1-C4)亚烷基-O-。例如，在式A、I和/或II的一些实施方案中，Z是-(C1-C4)亚烷基-O-。
在式A、I和/或II的一些实施方案中，m、n和p各自独立是整数0至5。例如，在式A、I和/或II的一些实施方案中，m和n都是0且p是整数2至4。
在一些实施方案中，R2和R3各自独立选自(C1-C6)烷基；X选自O和NR4；Y选自S、SO和SO2；Z选自-(C1-C4)亚烷基-和-(C1-C4)亚烷基-O-；R4选自H和(C1-C6)烷基；m、n和p各自独立是整数0至5。
在式A、I和/或II的一些实施方案中，R2和R3各自独立选自甲基、乙基、正丙基或正丁基；X选自O和NH；Y是SO2；Z是-(C1-C4)亚烷基-O-；m和n都是0且p是整数2至4。
在一些实施方案中，R2和R3与Sn原子一起形成任选包括一个或更多个选自N、O或S的杂原子的3、4、5、6、7或8元环；X选自O和NR4；Y选自S、SO和SO2；Z选自-(C1-C4)亚烷基-和-(C1-C4)亚烷基-O-；R4选自H和(C1-C6)烷基；m、n和p各自独立是整数0至5。
在式A、I和/或II的一些实施方案中，R2和R3与Sn原子一起形成任选包括一个或更多个选自N、O或S的杂原子的5或6元环；X选自O和NH；Y是SO2；Z是-(C1-C4)亚烷基-O-；m和n都是0且p是整数2至4。
例如，在一些实施方案中，含生物素的副产物包含至少一种式(II)化合物：
(II),
或其药学上可接受的盐；其中R2-R6、Z、X、Y、Ra、Rb、Rc、m、n和p如上文对式(I)及其各种实施方案所限定；其中R1A是-OH且t是1，或者其中R1A是-O-且t是2。
在一些实施方案中，使反应混合物或还原的反应混合物与亲和素或链霉亲和素接触包含下列步骤中的至少一个：
使反应混合物或还原的反应混合物向下通过亲和素或链霉亲和素固体支持物的柱；
使亲和素或链霉亲和素固体支持物与反应混合物或还原的反应混合物混合然后过滤；
使含生物素的前体沉积在亲和素或链霉亲和素固体支持物上，然后使含生物素的前体与放射性碘化物和氧化剂接触，接着洗脱放射性碘化化合物；
用可溶性亲和素或链霉亲和素处理反应混合物或还原的反应混合物，然后从放射性碘化化合物粒析亲和素或链霉亲和素结合的复合物；或者
使反应混合物或还原的反应混合物通过链霉亲和素或亲和素包被表面的上方。
本发明提供具有与通过常规HPLC方法所实现的纯度水平可相比的纯度水平的放射性碘化化合物。高纯度水平允许通过本文公开的方法制备的放射性碘化化合物用作诊断剂或治疗剂的用途。在一些实施方案中，此类方法允许产生具有最少杂质的放射性碘化化合物。例如，在一些实施方案中，放射性碘化化合物在包含小于约10%、小于约5%或小于约1%含生物素的前体或含生物素的副产物的组合物中。在一些实施方案中，放射性碘化化合物在包含小于约0.9%、小于约0.8%、小于约0.7%、小于约0.6%、小于约0.5%、小于约0.4%、小于约0.3%、小于约0.2%、小于约0.1%或甚至小于约0.05%含生物素的前体或含生物素的副产物的组合物中。通常，制备放射性碘化化合物产生的主要污染物是未反应的含生物素的前体和/或含生物素的副产物。因此，因为本文公开的方法有效地分离期望的放射性碘化化合物和未反应的含生物素前体和/或含生物素副产物，所得放射性碘化化合物为至少90%、至少95%、至少99%、至少99.1%、至少99.2%、至少99. 3%、至少99.4%、至少99.5%、至少99.6%、至少99.7%、至少99.8%、至少99.9%或至少99.95%纯。
如用于本文，术语“烷基”指饱和脂族直链或分枝的单价烃基。除非另外指定，烷基通常具有1-6个碳原子，即(C1-C6)烷基。如用于本文，“(C1-C6)烷基”意指具有线性或分枝排列的1至6个碳原子的基团。“亚烷基”是饱和脂族分枝或直链二价烃基。除非另外指定，亚烷基通常具有1-6个碳原子，即(C1-C6)亚烷基。
如用于本文，术语“烷氧基烷基”指烷基，其中不相邻的碳原子被氧置换。烷氧基烷基的实例包括例如甲氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基甲基或-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH3。
术语“芳基”指芳族烃环系统。术语“芳基”可与术语“芳基部分”、“芳环”和“芳基基团”互换使用。芳基通常具有6至14个环原子。“芳基”包括单环的环和多环的环，其中单环的芳环与一个或更多个其它芳环稠合。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、芴基、茚满基、茚基等。“取代的芳基”在任何一个或更多个可取代的环原子上被取代。亚芳基指二价芳基。
在本文可互换使用的术语“杂芳基”、“杂芳环”、“杂芳基基团”和“杂芳基部分”指通常具有5至14个选自碳和至少一个(通常1至4个、更通常是1或2个)杂原子(如氧、氮或硫)的环原子的芳族环基团。“杂芳基”包括单环的环和多环的环，其中单环的杂芳环与一个或更多个其它芳环或杂芳环稠合。单环的杂芳基的实例但不限于呋喃基(如2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(如N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异唑基(如3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基)、二唑基(如2-二唑基、5-二唑基)、唑基(如2-唑基、4-唑基、5-唑基)、吡唑基(如3-吡唑基、4-吡唑基)、吡咯基(如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(如3-哒嗪基)、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基、三唑基(如2-三唑基、5-三唑基)、四唑基(如四唑基)和噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)。多环的芳族杂芳基实例包括卡唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、异吲哚基、吖啶基或苯并异噁唑基。“取代的杂芳基”在任何一个或更多个可取代的环原子上被取代，所述原子是与氢结合的环碳或环氮原子。亚杂芳基指二价杂芳基。
术语“环烷基”指单环或多环的饱和烃环系统。例如，C5-C7环烷基包括但不限于环戊基、环己基或环庚基，其各自被任选取代。亚环烷基指二价环烷基。
术语“杂环烷基”指通常具有3至10元且含有1-4个环杂原子的非芳族环。每个杂原子独立选自氮、四价氮、氧化氮(如NO)；氧；和硫，包括亚砜和砜。代表性单环的杂环烷基包括吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。亚杂环烷基指二价杂环烷基。
实验
缩写
Ac:　　　乙酰基
Bn:　　　苄基
DMAP:　4-(二甲氨基)吡啶
DMF:　　二甲基甲酰胺
DMSO:　二甲基亚砜
EDC:　　N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
HPLC:　　高效液相层析
NMP:　　1-甲基-2-吡咯烷酮
PBS:　　磷酸盐缓冲盐水
TFA:　　三氟乙酸
THF:　　四氢呋喃
TFP:　　四氟苯基
实施例1：前体的合成
设计和制备了携带生物素或生物素砜单元的芳基锡烷。可通过类似方法制备乙烯基锡烷。选择3-甲锡烷基苯甲酸/酯作为模型系统，因为相应的放射性标记的产物(3-碘苯甲酸/酯)可经由简单化学反应与其它诊断和治疗载体缀合。虽然其它连接是可能的，但选择了生物素与芳基锡烷之间的酯连接，因为酯在微酸性标记条件下足够稳定，并且因为用于酯连接的前体(即醇)经由已确定且通常高产率的反应如硼氢化反应或臭氧分解容易获得。
用可市售获得的Bu2SnCl2 (1)以高收率制备关键中间体6，收率良好，如流程2显示：
流程2
简言之，在0℃向二丁基二氯化锡(15.2 g, 50 mmol)在THF (50 mL)中的溶液内添加苯基溴化镁(30 mL, 60 mmol, 2.0 M在THF中)。将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后用NH4Cl (50 mL,饱和水溶液)淬灭，用Et2O (100 mL×3)提取。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶, 100%己烷)纯化油状残留物，以95%收率得到化合物4(18.4 g, 47.5 mmol)。
将化合物4 (1.94 g, 5.0 mmol)溶解在Et2O (5.0 mL)中并冷却至0℃。滴加HCl在Et2O (2.5 mL, 5.0 mmol, 2.0 M)中的无水溶液。让所得透明溶液加温至室温30分钟。在0℃添加Grignard试剂(15 mL, 7.5 mmol, 0.5 M在THF或Et2O中)，将所得混悬液再搅拌1小时。在用NH4Cl (10 mL,饱和水溶液)淬灭和用Et2O (10 mL×3)提取后，将合并的有机提取物用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶, 100%己烷)纯化油状残留物，以90%收率得到化合物5。
在0℃向化合物5 (1.46 g, 4.0 mmol)在THF (4.0 mL)中的溶液内加入9-BBN-H (6.0 mL, 6.0 mmol, 1.0 M在THF中)。让反应溶液加温至室温1小时。先将H2O (10 mL)再将NaBO3 (1.63 g, 20 mmol)加至反应混合物。将所得混悬液在室温剧烈搅拌12小时，然后用乙醚(20 mL ×3)提取。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶, 1:1己烷/乙酸乙酯)纯化油状残留物，以92%收率得到化合物6 (1.41 g, 3.68 mmol)。
如在流程3显示，将醇6用生物素或生物素砜酯化以得到芳基锡烷7和8。用I2处理芳基锡烷以制备Sn-I物质，用一锅法将其进一步还原为二聚体的锡物质9和10。
流程3
简言之，向化合物6 (383 mg, 1.0 mmol)在DMF (2.0 mL)中的溶液内添加生物素(366 mg, 1.5 mmol)或生物素砜(414 mg, 1.5 mmol)、EDC.HCl (287 mg, 1.5 mmol)、DMAP (cat.)。将所得溶液(对于生物素砜为混悬液)在室温搅拌12小时，真空除去挥发物。通过快速柱层析(硅胶, 10% MeOH/CH2Cl2)完成纯化，以90~95%收率得到期望的酯7或8。
在室温向酯7 (305 mg, 0.5 mmol)在CH2Cl2 (2.0 mL)中的溶液内分批添加I2 (379 mg, 1.5 mmol)。将所得褐色溶液在室温再搅拌30分钟。添加NaBH4 (113 mg, 3.0 mmol)，然后滴加MeOH (1.0 mL)。在气泡消退后，将PdCl2 (0.9 mg, 0.005 mmol)加至无色混悬液。将所得浅黄色混悬液在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，对残留物进行快速柱层析(硅胶, 10% MeOH/CH2Cl2)以得到期望的二锡化合物9 (160 mg, 0.15 mmol, 60%收率)，为蜡状固体。以类似方式合成化合物10，尽管收率较低(< 30%)。
作为替代，二聚体的锡化合物9和10也已通过用生物素或生物素砜酯化11制备，如流程4显示：
流程4
具体来讲，用合成化合物9的程序制备二锡化合物11。如对化合物7那样进行酯化，以>90%收率制备二锡9和10。
获得物质9和10后，用12和芳基碘化物13作为模型化合物探索了Stille偶联反应，如流程5显示。用Pd(PPh3)2Cl2/KOAc/NMP观察到模型锡烷14的优良收率。
流程5
具体来讲，向3-碘苯甲酸13 (49 mg, 0.2 mmol)在NMP (0.3 mL)中的脱气溶液内添加KOAc (59 mg, 0.6 mmol)和Pd(PPh3)2Cl2 (7 mg, 0.01 mmol)。将所得浅橙色溶液搅拌10分钟，然后添加六丁基二锡12 (290 mg, 0.5 mmol)。在室温搅拌24小时后，将暗红色反应混合物用乙醚(0.5 mL)稀释，直接上样在硅胶柱上，用1:1己烷/乙酸乙酯冲洗，以91%收率得到期望的芳基锡烷14 (75 mg, 0.182 mmol)。
将这些相同的Stille偶联条件应用于含生物素的二聚体9和生物素砜二聚体10，以60%~65%收率得到碘化前体15和2 (通过半制备HPLC进行纯化)，如流程6显示。
流程6
涉及芳基Grignard试剂对锡-卤素物质的亲核加成的制备芳基-锡键的备选方法，用于制备苄基保护的锡-生物素19和锡-生物素砜18前体，如流程7显示。
流程7
简言之，在0℃向芳基锡烷5 (730 mg, 2.0 mmol)在Et2O中的溶液内添加无水HCl (1.0 mL, 2.0 mmol, 2.0 M在Et2O中)。将透明反应混合物加温至室温30分钟。然后在-20℃向这种粗制氯化锡溶液内添加Grignard溶液(3.0 mmol在10 mL THF中，用3-碘苯甲酸的苄基酯和异丙基氯化镁新鲜制备)。让所得灰色混悬液加温至0℃ 2小时。用NH4Cl (10 mL,饱和水溶液)淬灭过量Grignard试剂，将反应混合物用Et2O (10 mL ×3)提取。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶, 10% EtOAc/己烷)完成纯化，以75%收率得到期望的芳基锡烷16 (748 mg, 1.5 mmol)。
如化合物5至化合物6的转化那样使芳基锡烷16进行硼氢化反应以得到醇17。如化合物7和8的合成那样进行醇17的酯化以制备化合物19 (60%)和18(65%)。
还用生物素-PEG-酸 21和羟基锡烷6为原料制备了PEG-链修饰的前体22，如流程8显示。
流程8
表A. 化合物的1H NMR数据
注解：将NMR谱记录在Bruker AVIII 700 MHz NMR波谱仪上，用残留的未氘化溶剂作为内参物校准。下列缩写用于解释多重性：s = 单峰, d = 双峰, t = 三重峰, q = 四重峰, br = 宽峰。在1H NMR，因为信号严重重叠所以记录J117 Sn–H和J119 Sn–H的均数。
实施例2：稳定性研究
在不添加碘化物的情况下用用于放射性碘化的不同氧化剂探索18和19的稳定性以验证生物素或生物素砜与用于放射性碘化反应的氧化剂可相容。
Iodogen试验：向iodogen (20 μg)包被的Eppendorf管内添加前体(50 μg在50 μL含有5% AcOH的MeOH中)。将混合物在室温轻轻振荡10~30分钟，然后用Na2S2O5 (100 μL, 0.1 M, aq.)淬灭。通过LC-MS检查所得透明溶液的小样本。
碘化珠或过乙酸试验：向装有前体(50 μg在50 μL含有5% AcOH的MeOH中)的Eppendorf管内添加氧化剂(一个碘化珠或5 μL 30%过乙酸)。将混合物在室温轻轻振荡10分钟~120分钟，然后用Na2S2O5 (100 μL, 0.1 M, aq.)淬灭。通过LC-MS检查所得透明溶液的小样本。
观察到生物素19在5% AcOH/MeOH中稳定；在72小时后观察不到酸催化的加氢脱锡烷化(hydrodestannylation) (见图1 A)。在iodogen包被管中处理19得到复杂产物混合物；LC-MS显示新的峰均不是生物素砜或生物素亚砜(图1B)。碘珠(固体支持的氨基磺酰氯)与19反应慢很多(图1C)。另一方面，过乙酸非常干净地将19氧化为生物素砜和生物素亚砜的混合物(图1D和1E)。
生物素砜18对氧化剂更稳定；只观察到较少氧化产物(见图2)。
实施例3：碘化和放射性碘化研究
用iodogen或过乙酸作为氧化剂研究前体比如生物素砜2的碘化和125I放射性碘化。例示性放射性碘化在流程9中显示于下文。
流程9
碘化(冷/无放射性)程序：向iodogen (20 μg)包被的Eppendorf管内依次添加前体(50 μg在50 μL含有5% AcOH的EtOH或MeOH中)和NaI (5 μg在10 μL H2O中)。将混合物在室温轻轻振荡5分钟，然后用Na2S2O5 (100 μL, 0.1 M, aq.)淬灭。通过LC-MS检查所得透明溶液的小样本以确定反应程度。 
使用Waters Acquity Analytical UPLC柱(100×2.1 mm, C18, 1.7 μm BEH)在Waters Acquity UPLC系统上进行冷研究。流动相由溶剂A (H2O, 0.1% TFA)和溶剂B (乙腈, 0.1% TFA)组成，流速0.30 ml/min。随时间变化的溶剂B的量在下表1给出。
表1
时间(分钟) 0 8 12.5 13 15
%B 10 100 100 10 10
使用Iodogen的 125 I放射性碘化(热)程序：向iodogen (20 μg)包被的Eppendorf管内依次添加前体(50 μg在50 μL含5% AcOH的EtOH或MeOH中)和Na125I (7.4 MBq [200 μCi], 在10 μL 0.1 N NaOH中)。将混合物在室温轻轻振荡10分钟，然后用Na2S2O5 (100 μL, 0.1 M, aq.)淬灭。通过HPLC检查所得透明溶液的小样本。
使用过乙酸的 125 I放射性碘化(热)程序：向Eppendorf管内依次添加前体(50 μg在50 μL含有5% AcOH的EtOH或MeOH中)、Na125I (7.4 MBq [200 μCi], 在10 μL 1 N NaOH中)和过乙酸(5 μL, 30% aq.)。将混合物在室温轻轻振荡10分钟，然后用Na2S2O5 (100 μL, 0.1 M, aq.)淬灭。通过HPLC检查所得透明溶液的小样本。
使用X-Bridge Analytical HPLC柱(100×4.6 mm, C18, 2.3微米)在Waters HPLC系统上进行HPLC研究。流动相由溶剂A (H2O, 0.4%甲酸铵)和溶剂B (MeOH)组成，流速0.8 ml/min。随时间变化的溶剂B的量在下表2给出。
表2
时间(分钟) 0 6 15 16 20
%B 60 100 100 60 60
图4显示生物素砜2的125I放射性碘化结果。过乙酸产生少量附加产物(在UV谱上6 min处显示)，而iodogen在UV层析图上不产生附加产物，虽然还原的iodogen明显。两种标记反应都产生期望的具有优良的放射性化学纯度(>95%)的产物 125 I-3。
实施例4：链霉亲和素结合研究
在尝试标记研究之前，评估链霉亲和素树脂保留前体如化合物15的能力。将1.0 mL高容量链霉亲和素树脂(分配为在2.0 mL含50%浆料的水)装在1.5-mL空柱上，用含10% EtOH的PBS (5 mL)洗涤。在10% EtOH/PBS (250 μL)中制备3和15的混合物，上样在(400 μL总体积)预填充的高容量链霉亲和素琼脂糖树脂柱上。在孵育20分钟后，用EtOH/PBS混合物(从10%EtOH/PBS至100% EtOH)冲洗柱，收集1 mL流分。洗脱液的HPLC迹线在图3显示。如预期的，3被10% EtOH/PBS洗脱，而15保留在柱上。只有在100% EtOH洗涤时观察到生物素-锡酸15的洗脱。对生物素砜前体2观察到类似行为。
这些结果提示生物素砜-链霉亲和素或生物素-链霉亲和素相互作用可用于从生物素修饰的锡烷分离非含生物素的分子。因此，无论是生物素砜前体比如2和18，或是含生物素的前体比如15、19和22，都可用于本文描述的方法。
实施例5：纯化研究
用链霉亲和素树脂柱纯化2和iodogen的125I放射性标记反应混合物。使用先前开发的条件，比如在上文实施例4描述的那些条件，将标记混合物用10% EtOH/PBS稀释并上样在预填充的链霉亲和素树脂柱上。在孵育20分钟后，用10% EtOH/PBS (1 cv)冲洗柱。如图5显示，回收99%活性，HPLC检测不到残留的2。因此生物素砜-链霉亲和素技术可以容易地用于无HPLC放射性碘化。
实施例6：增溶剂研究
疏水苄基酯前体4的放射性碘化以得到期望的放射性碘化产物125I-3IBABn在通过链霉亲和素功能化树脂后得不到显著的产物；在先前描述的条件下几乎全部放射性都保留在树脂上。但是，在反应后添加10%、20%和40%羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD) w/v将纯化的125I-3IBABn的收率改善至93%。
放射性标记程序：向Eppendorf管内按顺序添加56.6 μg前体4 (56.6 μL, 1.0 mg/mL, EtOH)、5 μL AcOH、Na125I (18.5 MBq或500 μCi, pH 8~11在水性NaOH中)和iodogen (50 μL, 0.2 mg/mL在EtOH中)。让反应混合物在室温静置20分钟，偶尔涡旋。在用100 μL Na2S2O3 (0.1 M aq.)淬灭后，将混合物用100 μL EtOH稀释然后加至结合缓冲液，如下文描述测试。
在添加剂的存在下用链霉亲和素树脂柱纯化的通用程序：将链霉亲和素树脂柱用1.6 mL树脂浆(0.8 mL实际树脂)如前文描述填充，用合适的结合缓冲液(4.0 mL, 5 cv)洗涤。将80 μL等份试样的上述放射性标记混合物用合适的结合缓冲液(920 μL)稀释，混合10分钟，然后上样在链霉亲和素柱上。在孵育20分钟后，用结合缓冲液从柱上洗脱出放射性标记的产物(三个收集的0.5 mL流分)。对全部流分(包括将反应混合物上柱时收集的先导流分)进行HPLC分析然后合并。
测试的结合缓冲液：
10% EtOH在PBS中(对照实验)
10% (wt/v) HP-β-CD在PBS中
20% (wt/v) HP-β-CD在PBS中
40% (wt/v) HP-β-CD在PBS中

Claims (14)

1. 一种制备放射性碘化化合物的方法，该方法包含：
(i)使含生物素的锡前体与放射性碘化物和氧化剂接触以形成包含放射性碘化化合物、未反应前体和反应副产物的反应混合物；和
(ii)使步骤(i)的反应混合物与亲和素或链霉亲和素接触，从而所述亲和素或链霉亲和素与所述前体和副产物结合以得到亲和素/链霉亲和素结合的前体和亲和素/链霉亲和素结合的副产物；
(iii)将放射性碘化化合物与所述亲和素/链霉亲和素结合的前体和亲和素/链霉亲和素结合的副产物分离。
2. 权利要求1的方法，进一步包含使步骤(i)的反应混合物与还原剂接触以形成还原的反应混合物，并在步骤(ii)和(iii)使用还原的反应混合物。
3. 权利要求1或权利要求2的方法，进一步包含在增溶剂的存在下实施步骤(i)，或者使从步骤(i)获得的反应混合物接触增溶剂。
4. 权利要求1或权利要求2的方法，进一步包含在步骤(ii)中使反应混合物接触增溶剂。
5. 权利要求1至4中任一项的方法，其中使混合物与亲和素或链霉亲和素接触包含下列步骤中的至少一个：
使反应混合物或还原的反应混合物向下通过亲和素或链霉亲和素固体支持物的柱；
使亲和素或链霉亲和素固体支持物与反应混合物或还原的反应混合物混合然后过滤；
使含生物素的前体沉积在亲和素或链霉亲和素固体支持物上，然后使含生物素的前体与放射性碘化物和氧化剂接触，接着洗脱放射性碘化化合物；
用可溶性亲和素或链霉亲和素处理反应混合物或还原的反应混合物，然后从放射性碘化化合物粒析亲和素或链霉亲和素结合的复合物；或者
使反应混合物或还原的反应混合物通过链霉亲和素或亲和素包被表面的上方。
6. 权利要求1至5中任一项的方法，其中放射性碘化化合物包含芳基部分。
7. 权利要求1至5中任一项的方法，其中放射性碘化化合物包含乙烯基部分。
8. 权利要求1至7中任一项的方法，其中放射性碘化化合物选自放射性碘化的苯甲酸、放射性碘化的苯甲酰胺、放射性碘化的苄胺和放射性碘化的苄胍。
9. 权利要求1至8中任一项的方法，其中含生物素的锡前体是式(I)化合物：
,
或其药学上可接受的盐；其中：
R1是能够被碘在芳族或乙烯的碳上取代的芳族或乙烯基基团；
R2和R3各自独立选自R1；烷基或烷氧基烷基，各自被0-4个R5基团取代；或者R2和R3连同它们连接的Sn原子一起形成任选包括一个或更多个选自N、O或S的杂原子的3至8-元环；
Z选自-(C1-C4)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-O-、亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环烷基，前提是当Z是亚芳基或亚杂芳基且n = 1至9时m至少是1，以及前提是当Z是-(C1-C4)亚烷基-O-时p = 2-10；
X选自-O-和-NR4-；
R4选自H和烷基，其中烷基被0-4个R6基团取代；
每个R5独立选自-H、-卤素、-CN、-NO2、-NRaRb、-ORc、-S(O)iRc、-C(=O)Rc、-C(=O)ORc和-OC(=O)Rc；
R6选自-H、-卤素、-CN、-NO2、-NRaRb、-ORc、-S(O)iRc、-C(=O)Rc、-C(=O)ORc和-OC(=O)Rc；
Ra、Rb和Rc各自独立选自-H和(C1-C6)烷基；
Y选自S、SO、SO2和O；
i是0、1或2；且
m、n和p各自独立是整数0至10，其中m + n + p ≥ 1。
10. 权利要求1至9中任一项的方法，其中放射性碘选自123I、124I、125I和131I。
11. 权利要求1至10中任一项的方法，其中氧化剂选自iodogen和过乙酸。
12. 权利要求11的方法，其中将氧化剂预包被在试管或珠上。
13. 式(I)化合物：
,
或其药学上可接受的盐；其中：
R1是能够被碘在芳族或乙烯的碳上取代的芳族或乙烯基基团；
R2和R3各自独立选自R1；烷基或烷氧基烷基，各自被0-4个R5基团取代；或者R2和R3连同它们连接的Sn原子一起形成任选包括一个或更多个选自N、O或S的杂原子的3至8-元环；
Z选自-(C1-C4)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-O-、亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基或亚杂环烷基，前提是当Z是亚芳基或亚杂芳基时m至少是1；
X选自-O-和-NR4-；
R4选自H和烷基，其中烷基被0-4个R6基团取代；
每个R5独立选自-H、-卤素、-CN、-NO2、-NRaRb、-ORc、-S(O)iRc、-C(=O)Rc、-C(=O)ORc和-OC(=O)Rc；
R6选自-H、-卤素、-CN、-NO2、-NRaRb、-ORc、-S(O)iRc、-C(=O)Rc、-C(=O)ORc和-OC(=O)Rc；
Ra、Rb和Rc各自独立选自-H和(C1-C6)烷基；
Y选自S、SO、SO2和O；且
m、n和p各自独立是整数0至10，其中m + n + p ≥ 1。
14. 式(I)化合物：
,
或其药学上可接受的盐；其中：
R1是能够被碘在芳族或乙烯的碳上取代的芳族或乙烯基基团；
R2和R3各自独立选自(C1-C6)烷基或烷氧基烷基；或者R2和R3连同它们连接的Sn原子一起形成任选包括一个或更多个选自N、O或S的杂原子的4、5或6-元环；
Z是-(C1-C4)亚烷基-O-；
X选自O和NH；
Y选自S或SO2；且
p是整数2至4。
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