JP6154397B2 - ピペリジニルナフチル酢酸 - Google Patents

ピペリジニルナフチル酢酸 Download PDF

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Description

本発明は、新規な置換ナフタレン−２−イル酢酸、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及びＣＲＴＨ２アンタゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト又は部分インバースアゴニストとしてのそれらの使用に関する。
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、活性化肥満細胞によって産生される主要なプロスタノイドであり、そしてアレルギー性喘息及びアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患の病理発生への関与が証明されている。２型ヘルパーＴ細胞上で発現される化学誘引物質受容体類似分子（ＣＲＴＨ２）は、プロスタグランジンＤ２受容体の１つであり、そして２型ヘルパーＴ（Ｔｈ２）細胞、好酸球及び好塩基球などのアレルギー性炎症に関与するエフェクター細胞上で発現される（Nagata et al., FEBS Lett 459: 195-199, 1999）。Ｔｈ２細胞、好酸球及び好塩基球のＰＧＤ２刺激走化性を仲介することが示されている（Hirai et al., J Exp Med 193: 255-261, 2001）。さらに、ＣＲＴＨ２は、好酸球の呼吸性バースト及び脱顆粒を仲介し（Gervais et al., J Allergy Clin Immunol 108: 982-988, 2001）、Ｔｈ２細胞における炎症性サイトカインの産生を誘導し（Xue et al., J Immunol 175: 6531-6536）、そして好塩基球からのヒスタミンの放出を高める（Yoshimura-Uchiyama et al., Clin Exp Allergy 34:1283-1290）。ＣＲＴＨ２をコードする遺伝子の配列変異体は、そのｍＲＮＡ安定性に異なる影響を及ぼすもので、喘息と関連することが示されている（Huang et al., Hum Mol Genet 13, 2691-2697, 2004）。ＣＲＴＨ２を発現する循環Ｔ細胞数の増加も、アトピー性皮膚炎の重症度と相関があることが示されている（Cosmi et al., Eur J Immunol 30, 2972-2979, 2000）。これらの発見は、ＣＲＴＨ２がアレルギー性疾患において炎症促進の役割を担うということを示唆する。したがって、ＣＲＴＨ２のアンタゴニストは、喘息、アレルギー性炎症、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎などの障害を処置するために有用であると考えられる。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0006154397
［式中、
Ｘは、−ＳＯ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、− 非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、−ＳＯ２−低級アルキルもしくはハロアルキルで独立に一もしくは二置換されている、フェニル、
− 非置換ヘテロアリール、
− 非置換であるか、又は非置換フェニル又はハロゲン、ＮＯ２もしくはＮＨ２で置換されているフェニルで置換されている、低級アルキル、
− 非置換シクロアルキル、
− 非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは
− ＮＨ−フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、−ＳＯ２−低級アルキルもしくはアルコキシで置換されている）であり；そして
Ｒ３は、低級アルキル又は水素である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明は、また、本化合物を含む医薬組成物、本化合物を使用する方法、及び本化合物を調製する方法を提供する。
以下で引用されるか、又は依存される全ての文献は、参照により本明細書に明確に組み込まれる。
特に断りない限り、本明細書及び特許請求の範囲に使用される以下の特定の用語及び語句は、以下のように定義される：
用語「部分」は、１個以上の化学結合によって別の原子又は分子に結合され、それによって分子の一部を形成する、原子又は化学的に結合された原子の群を指す。例えば、式Ｉの可変基Ｒ１〜Ｒ３は、共有結合によって式Ｉのコア構造に結合されている部分を指す。
１個以上の水素原子を有する特定の部分に関して、用語「置換されている」は、その部分の水素原子の少なくとも１つが、別の置換基又は部分で置き換えられているという事実を指す。例えば、用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、低級アルキル（以下に定義するとおり）の１個以上の水素原子が、１個以上のハロゲン原子で置き換えられているという事実を指す（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル等）。
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する脂肪族直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を指す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。
用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル部分を指す。特定の実施態様において、低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、そして他の特定の実施態様において、低級アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する。低級アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルを含む。
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’の基を示し、ここで、Ｒ’はアルキル基である。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びtert−ブトキシを含む。
「アリール」は、単、二又は三環式芳香環を有する一価環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義したように場合により置換されていることができる。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等を非限定的に含み、それらの部分的に水素化された誘導体も含み、各々場合により置換されている。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５〜１２個の環原子の一価芳香族複素環式単又は二環式環系を示す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルを含む。
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、互換可能に使用されてもよく、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル又はトリフルオロメチルを含む。
「シクロアルキル」は、単又は二環式環を有する一価飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキル部分は、１個以上の置換基で場合により置換されていることができる。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を非限定的に含み、その部分的に不飽和の（シクロアルケニル）誘導体も含む。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、３〜９個の環原子の一価で飽和又は部分的に不飽和の単又は二環式環系を示す。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、４〜７個の環原子の一価飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。
特に断りない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」は、水素原子の部分（−Ｈ）を指すもので、Ｈ２ではない。
特に断りない限り、用語「式の化合物（a compound of the formula）」又は「式の化合物（a compound of formula）」又は「式の化合物（compounds of the formula）」又は「式の化合物（compounds of formula）」は、式によって定義されるとおりの化合物の部類より選択される任意の化合物を指す（特記のない限り、任意のそのような化合物の任意の薬学的に許容しうる塩又はエステルを含む）。
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないものではない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸、好ましくは塩酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステイン等などの有機酸を用いて形成されることもできる。さらに、塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加によって調製されてもよい。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩等を非限定的に含む。有機塩基から誘導される塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等などの、第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を非限定的に含む。
本発明の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形態で存在することができる。本発明の化合物は、また、薬学的に許容しうるエステルの形態で存在することができる（すなわち、プロドラッグとして使用されるべき、式Ｉで示される酸のメチル及びエチルエステル）。本発明の化合物は、また、溶媒和、すなわち水和されることができる。溶媒和は、製造プロセスの途中で実施することができるか、あるいは起こる、すなわち当初は無水であった式Ｉの化合物の吸湿性の結果として起こることもある（水和）。
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは配列、又は原子の空間的な配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。それらの原子の空間的配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。ジアステレオマーは、鏡像異性体ではない１個以上のキラル中心で逆の立体配置を有する立体異性体である。互いに重ね合わすことのできない鏡像である１個以上の不斉中心を有する立体異性体は、「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が４つの異なる基に結合されている場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心（１個又は複数）の絶対配置により特徴付けられることができ、そしてCahn、Ingold及びPrelogのＲ及びＳ順位則によって、又は分子が偏光面を回転させる方式により記載され、そして右旋性又は左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体として）表される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、又はその混合物として存在することができる。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
用語「治療有効量」の化合物は、疾患の症状を予防するか、緩和するか又は改善するか、あるいは治療される対象の生存を延ばすために有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当技術分野における技能の範囲内である。本発明による化合物の治療有効量又は投与量は、広い範囲内で変わることができ、そして当技術分野において公知の方法で決定されてよい。そのような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、治療される状態、ならびに治療される患者を含む各々特定のケースおける個々の要件に適合されるであろう。一般に、体重約７０Kgの成人への経口又は非経口投与の場合、約０．１mg〜約５，０００mg、１mg〜約１，０００mg、又は１mg〜１００mgの一日投与量が適切でありうるが、下限値及び上限値は、必要であれば超えてもよい。一日投与量は、単回用量としてか、又は分割した用量で投与されることができるか、あるいは非経口投与では、それは連続注入として与えられてもよい。
用語「薬学的に許容しうる担体」は、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤を含む薬剤投与に適合する任意かつ全ての材料、ならびに薬剤投与に適合する他の材料及び化合物を含むことが意図される。任意の従来媒質又は薬剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、本発明の組成物におけるその使用が企図される。補足の活性化合物も、該組成物に組み込まれることができる。
その組成物の調製のために有用な薬学的担体は、固体、液体又は気体であることができ；したがって、該組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶コーティングされたか、又は別の方法で保護された製剤（例えば、イオン交換樹脂への結合又は脂質−タンパク質小胞内へのパッケージング）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤等の形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物もしくは合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等を含む、種々の油より選択されることができる。水、食塩水、水性デキストロース及びグリコールは、特に（血液と等張のとき）注射液剤に、好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与のための製剤は、固体活性成分（１種又は複数）を水に溶解して水溶液を生成し、そしてその溶液を無菌にすることによって調製される、活性成分（１又は複数）の無菌水溶液を含む。適切な薬学的賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、脂肪粉乳、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール等を含む。組成物は、保存料、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝液等などの従来の薬学的添加剤にさらされることもある。適切な薬学的担体及びそれらの製剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。そのような組成物は、いずれにしても、レシピエントへの適切な投与のための適切な剤形を調製するように有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含有するであろう。
本発明の方法の実施において、有効量の、本発明の化合物のうちの１つ又は本発明の化合物のいずれかの組合せ又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルが、当技術分野において公知の通常及び許容しうる方法のいずれかを単独又は組み合わせで介して投与される。したがって、化合物又は組成物は、経口的（例えば、頬側口腔）、舌下、非経口的（例えば、筋肉内、静脈内もしくは皮下）、直腸的（例えば、坐剤もしくは洗浄剤による）、経皮的（例えば、皮膚電気穿孔）又は吸入によって（例えば、エアロゾルによって）、そして錠剤及び懸濁剤を含む固体、液体又は気体の剤形で、投与されることができる。投与は、単一単位剤形で持続的療法によるか、又は単回投与治療で適宜、行われうる。治療組成物は、また、パモ酸などの親油性塩と組み合わせた油エマルションもしくは分散液の形態か、又は皮下もしくは筋肉内投与のための生分解性徐放性組成物の形態であることができる。
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0006154397
［式中、
Ｘは、−ＳＯ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、− 非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、−ＳＯ２−低級アルキルもしくはハロアルキルで独立に一もしくは二置換されている、フェニル、
− 非置換ヘテロアリール、
− 非置換であるか、又は非置換フェニル又はハロゲン、ＮＯ２もしくはＮＨ２で置換されているフェニルで置換されている、低級アルキル、
− 非置換シクロアルキル、
− 非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは
− ＮＨ−フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、−ＳＯ２−低級アルキルもしくはアルコキシで置換されている）であり；そして
Ｒ３は、低級アルキル又は水素である］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
別の実施態様では、Ｘが−ＳＯ２−である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の実施態様では、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の実施態様では、Ｒ１がフッ素である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の実施態様では、Ｘが−ＳＯ２−であり、そしてＲ２が、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、−ＳＯ２−低級アルキルもしくは−ＣＦ３で独立に一もしくは二置換されている、フェニル；非置換ヘテロアリール；あるいは、非置換であるか、又は非置換フェニル又はハロゲン、ＮＯ２もしくはＮＨ２で置換されているフェニルで置換されている、低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の実施態様では、Ｘが−ＳＯ２−であり、そしてＲ２が、非置換シクロアルキル；非置換ヘテロシクロアルキル；又はＮＨ−フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、−ＳＯ２−低級アルキルもしくはアルコキシで置換されている）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の実施態様では、Ｒ２がフェニル、メチルフェニル、クロロフェニル、メタンスルホニルフェニル、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ビス−トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル又はアミノフェニルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の実施態様では、Ｒ２がピリジニルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の実施態様では、Ｒ２が、メチル、又はフェニル、クロロフェニル、ニトロフェニルもしくはアミノフェニルで置換されているメチルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の実施態様では、Ｒ２がシクロペンチルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の実施態様では、Ｒ２がピロリジニルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の実施態様では、Ｒ２が−ＮＨ−ジフルオロフェニル、−ＮＨ−ジクロロフェニル、−ＮＨ−クロロフェニル、−ＮＨ−メトキシフェニル又は−ＮＨ−トリフルオロメチルフェニルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の実施態様では、Ｒ３がメチルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の実施態様では、Ｒ３が水素である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物が提供されており、該化合物は、以下：
［４−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［１−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［６−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［１−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［１−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［１−（４−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［４−（１−シクロペンタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（２−ニトロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［１−（２−アミノ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［１−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
［６−フルオロ−３−メチル−４−（１−フェニルアセチル−ピペリジン−４−イル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
｛４−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛４−［１−（２−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
｛６−フルオロ−４−［１−（２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；又は
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
である。
別の実施態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）による化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、式（Ｉ）による化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、呼吸障害の治療又は予防のための、式（Ｉ）による化合物の使用を提供する。
別の実施態様では、本発明は、呼吸障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）による化合物の使用を提供する。
別の実施態様では、本発明は、呼吸障害の治療又は予防のための式（Ｉ）による化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）による化合物を、それを必要としている対象に投与する工程を含む、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息及び気管支痙攣より選択される呼吸障害を処置するための方法を提供する。
別の実施態様では、本明細書で上記したとおりの発明が提供される。
これらの化合物を調製するのに使用される出発材料及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.などの商業供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及び、Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に記載されている手順に従って当業者に公知の方法により調製されるかのいずれかである。
下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示しているに過ぎず、また、これらの合成反応スキームに対する種々の変更が行われることができ、かつ本願に含まれる開示内容を参照した当業者に示唆されるであろう。
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望であれば、慣用的な技術（ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を非限定的に含む）を使用して単離し、そして精製することができる。このような材料は、慣用的な手段（物理定数及びスペクトルデータを含む）を使用して特徴付けることができる。
特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、そして最も好ましく、かつ好都合には約室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
Figure 0006154397
Figure 0006154397
式ＸＸＩＶの本発明の化合物を、スキーム１に従って調製することができる。この方法において、置換ベンズアルデヒドＩＩとコハク酸ジメチル（ＩＩＩ）との間のシュトッベ縮合反応、それに続く加水分解により、不飽和二塩基酸ＩＶを得て、それはその後、環化を受けて、化合物ＶＩを生成する。次に、ナフタレン誘導体ＶＩを、対応するメチルエステルＶＩＩに変換する。ＶＩＩの臭化ベンジル（ＶＩＩＩ）との反応、それに続く水素化アルミニウムリチウム（ＩＸ）を使用した還元により、アルコールＸを得る。次に、化合物Ｘを、四塩化炭素（ＸＩ）及びトリフェニルホスフィン（ＸＩＩ）での処理によって、対応するクロロ中間体ＸＩＩＩに変換する。塩化物ＸＩＩＩのメチルエステルＸＩＶへの変換を、メタノール中でのパラジウム触媒カルボニル化反応によって達成することができる。化合物ＸＩＶの水素化分解により、フェノールＸＶを得て、これはトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＸＶＩ）との反応を受けて、対応するトリフラートＸＶＩＩを与える。式ＸＶＩＩの化合物は、ボロン酸ビニルＸＶＩＩＩとのパラジウム触媒カップリングを受けて、カップリング生成物ＸＩＸを得る。ＸＩＸ中の二重結合を水素化してピペリジンＸＸを得て、それに続いてカルバミン酸tert−ブチルを切断して、第二級アミンＸＸＩを得る。式ＸＸＩＩの塩化アリールスルホニルでのスルホニル化により、スルホンアミドＸＸＩＩＩを得る。メチルエステルの加水分解により、式ＸＸＩＶの本発明の化合物を得る。
スキーム１に概説した第一工程において、不飽和二塩基酸ＩＶを、パラ置換ベンズアルデヒドＩＩとコハク酸ジメチル（ＩＩＩ）との間のシュトッベ縮合反応によって調製することができる。反応を、塩基（ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドなど）の存在下、有機溶媒（メタノール、tert−ブタノール、トルエン又はそれらの混合物など）中、室温〜９０℃の間の温度で数時間の間、実施することができる（参照:Dian, Y. L. et al., Tetrahedron Lett., 32 (1991) 5255）。
ジカルボン酸ＩＶの環化により４−ヒドロキシ−ナフタレンカルボン酸ＶＩを形成することは、室温で数時間かけて無希釈トリフルオロメタンスルホン酸（Ｖ）中で達成することができる（Hong, W. P.; Lim, H. N.; Park, H. W.; Lee, K.-J. Bull. Korean Chem. Soc. 26 (2005) 655）。
中間体ＶＩを、触媒量の濃硫酸及びメタノールの存在下、室温〜８０℃（又は還流温度）の間の温度で数時間の間で４−ヒドロキシ−ナフタレンカルボン酸エステル中間体ＶＩＩに容易に変換することができる。代替的に、エステル化反応を、塩化チオニル及びメタノールの存在下、６５℃〜８０℃（又は還流温度）の間の温度で数時間の間、実施することができる。
ヒドロキシル化合物ＶＩＩの臭化ベンジル（ＶＩＩＩ）での処理により、対応するベンジルエーテルを得る。反応を、塩基（炭酸カリウム又は炭酸セシウムなど）の存在下、不活性有機溶媒（アセトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、室温〜６０℃の間の温度で数時間の間、実施することができる。
上記ベンジルエーテルの水素化アルミニウムリチウム（ＩＸ）での還元により、アルコールＸを得る。反応を、不活性有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン又はそれらの混合物）中、室温〜８０℃の間の温度で数時間の間、実施することができる（参照：Chan W. K, et al., J. Med. Chem. 39 (1996) 3756-3768）。
クロリド中間体ＸＩＩＩは、不活性有機溶媒（トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなど）中、０〜１２０℃の間の温度で数時間のアルコールＸの四塩化炭素（ＸＩＩ）及びトリフェニルホスフィン（ＸＩ）での処理によって、調製することができる（参照：Kozhinov, D. V. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 1378-1379）。
中間体ＸＩＩＩのメチルエステルＸＩＶへの変換を、メタノール中、一酸化炭素の雰囲気下でのパラジウム触媒カルボニル化反応によって達成することができる。反応を、パラジウム触媒（ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２など）の存在下、室温〜９０℃の間の温度で、１０分〜数時間の間、実施することができる（参照：Kozhinov, D. V. et al., J. Org. Chem. 69 (2004) 1378-1379）。
ベンジルエーテルＸＩＶの水素化分解により、中間体ＸＶを得る。反応を、１０％パラジウム担持炭の存在下、水素の（約１atmの）大気圧下、有機溶媒（酢酸エチル、メタノール又はエタノールなど）中、室温で数時間の間、実施することができる。
ヒドロキシル化合物ＸＶを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＸＶＩ）での処理によって、トリフラートＸＶＩＩに変換することができる。反応を、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン、２，６−ジメチルピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムなど）の存在下、適切な溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム又はアセトニトリルなど）中、−７８℃〜室温の間の温度で３０分〜数時間の間、実施することができる（参照：Chan W. K. et al., J. Med. Chem. 39 (1996) 3756-3768）。
式ＸＶＩＩのトリフラートを、式ＸＶＩＩＩのボロン酸ビニルとのパラジウム触媒カップリングを実施することによって、式ＸＩＶのテトラヒドロピリジン誘導体に変換することもできる。反応を、塩基（炭酸ナトリウム又は酢酸カリウム又は炭酸カリウムなど）の存在下、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）など）の存在下で、実施する。反応を、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと第二溶媒（メタノールなど）との混合物など）中、約６０℃〜約１００℃の間の温度で数時間の間、好都合に実施する（参照：Marsilje, T. H. III et al., 米国特許出願第13/000,999号）。
テトラヒドロピリジンＸＩＸの水素化により、中間体ＸＸを得る。反応を、１０％パラジウム担持炭の存在下、水素の（約１atmの）大気圧下、有機溶媒（酢酸エチル、メタノール又はエタノールなど）中、室温で数時間の間、実施することができる。
式ＸＸの化合物中のカルバミン酸tert−ブチル保護基を除去して、式ＸＸＩの第二級アミンを得ることを、不活性溶媒（ジクロロメタンなど）中、約室温で数時間の間、式ＸＸの化合物をトリフルオロ酢酸で処理することによって実施することができる。
スルホンアミドＸＸＩＩＩを、塩基（トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、不活性溶媒（ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなど）中、約室温で数時間の間、アミンＸＸＩを塩化アリールスルホニルＸＸＩＩＩで処理することによって、好都合に調製する。
スルホンアミドＸＸＩＩＩ中のメチルエステルを、水及び有機共溶媒（テトラヒドロフラン、又はテトラヒドロフランとメタノールとの混合物など）の存在下、約室温で数時間の間、エステルをアルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなど）で処理することによって除去して、式ＸＸＩＶの本発明の化合物を得ることができる。
Figure 0006154397
式ＸＸＶＩＩＩの化合物を、任意の従来手段を使用して調製することもできる。一経路をスキーム２に示す。この方法に従って、４−ピペリドン水和物塩酸塩（ＸＸＶ）を、カルバミン酸tert−ブチル（ＸＸＶＩ）に変換して、これがトリフラート化を受けて、ビニルトリフラートＸＸＶＩＩを得る。次に、ビス（ピナコラト）ジボロンとのパラジウム触媒カップリングにより、ボロン酸ビニル（ＸＸＶＩＩＩ）を得る。
ピペリドンＸＸＶのカルバミン酸tert−ブチルＸＸＶＩへの変換を、水とジオキサンとの混合物中、無機塩基（炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムなど）の存在下、約室温〜約７０℃の間の温度で数時間、ＸＸＶを二炭酸ジ−tert−ブチルで処理することによって、好都合に実施することもできる。
ケトンＸＸＶＩを、それを強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（これは、ジイソプロピルアミンのｎ−ブチルリチウムとの反応からインサイチューで調製することもできる）で処理し、そして次に、得られたエノラートをトリフラート化試薬（Ｎ−フェニルトリフルイミドなど）で処理することによって、ビニルトリフラートＸＸＶＩＩに好都合に変換する。反応を、約−７８℃の温度で開始し、そして次に、室温で数時間続けた。テトラヒドロフランが、好都合な溶媒である（参照：Kettle, J. G. 米国特許出願第12/094,365号）。
ビニルトリフラートＸＸＶＩＩを、塩基（酢酸カリウムなど）、パラジウム触媒（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）又はそのジクロロメタンとの錯体など）の存在下、そして配位子（ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンなど）の任意の追加的な存在下で、それをビス（ピナコラト）ジボロンで処理することによって、式ＸＸＶＩＩＩのボロン酸ビニルに変換することもできる。ジオキサンが、好都合な溶媒であり、そして反応を、約８０〜９０℃で数時間の間、好都合に実施する。
式ＸＸＸＶ（ここで、Ｒ１は、式Ｉの部類について先に定義された方法と同様にして定義され、そしてＲ４は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである）の本発明の化合物を、以下のスキーム３に従って調製することができる。この方法において、４−ヨード−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルＸＸＩＸの活性亜鉛との反応により、ピペリジン−４−イル亜鉛試薬を得て、これをトリフラート中間体ＸＸＸと直ちに反応させて、ナフタレン誘導体ＸＸＸＩを得る。ＸＸＸＩ中のカルバミン酸tert−ブチルを切断して、第二級アミンＸＸＸＩＩを得て、それに続いて式ＸＸＸＩＩＩ（ここで、Ｒ４は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、低級アルキル、置換低級アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである）の塩化スルホニルでスルホニル化して、スルホンアミドＸＸＸＩＶを得る。メチルエステルの加水分解により、式ＸＸＸＶの本発明の化合物を得る。
Figure 0006154397
スキーム３に概説した第一工程において、４−ヨード−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルＸＸＩＸの活性亜鉛末及び塩化リチウムとの反応は、１，２−ジブロモエタン及びクロロトリメチルシランの存在下で起こることができる。反応を、不活性溶媒（テトラヒドロフランなど）中、５０℃〜６０℃の間の温度で、約１．５時間、実施することもできる。このようにして形成されたピペリジン−４−イル亜鉛試薬は、次に、パラジウム源（酢酸パラジウム（ＩＩ）など）及びホスフィン配位子（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）など）の存在下、６０℃〜７０℃の間の温度で約１５時間、トリフラート中間体ＸＸＸと反応することができる。
ＸＸＸＩ中のカルバミン酸tert−ブチルを脱保護して、第二級アミンＸＸＸＩＩを得ることは、過剰量のトリフルオロ酢酸の存在下、好都合な溶媒（ジクロロメタンなど）中、室温で数時間の間、起こることができる。
アミンＸＸＸＩＩを塩化スルホニルＸＸＸＩＩＩと反応させて、メチルエステル中間体ＸＸＸＩＶを生成することは、塩基（トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）及び不活性溶媒（ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなど）の存在下、起こることができる。反応は、０℃〜室温の間の温度で２時間〜１５時間の反応時間の間、進行することができる。
ＸＸＸＩＶにおけるメチルエステルの加水分解により、式ＸＸＸＶの本発明の化合物を得ることは、塩基（水酸化リチウムなど）の存在下、水とテトラヒドロフランとの混合物中、室温〜還流温度の間の温度で数時間の間、起こることができる。
式ＸＸＸＶＩＩＩ（ここで、Ｒ１は、式Ｉの部類に関して先に定義した方法と同様にして定義され、そしてＲ５は、フェニル、置換フェニル、低級アルキル又は置換低級アルキルである）の本発明の化合物は、以下のスキーム４に従って調製することができる。この方法において、２−（６−ハロ−３−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル（ＸＸＸＩＩ）の酸塩化物ＸＸＸＶＩ（ここで、Ｒ５は、フェニル、置換フェニル、低級アルキル又は置換低級アルキルである）との反応により、アミド誘導体ＸＸＸＶＩＩを得る。メチルエステルの加水分解により、式ＸＸＸＶＩＩＩの本発明の化合物を得る。
Figure 0006154397
２−（６−ハロ−３−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル（ＸＸＸＩＩ）の酸塩化物ＸＸＸＶＩとの反応によりアミド誘導体ＸＸＸＶＩＩを得ることは、塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、好都合な溶媒（塩化メチレンなど）中、室温で数時間の間、実施することができる。
ＸＸＸＶＩＩにおけるメチルエステルの加水分解により、式ＸＸＸＶＩＩＩの目的の化合物を得ることは、塩基（水酸化リチウムなど）の存在下、水とテトラヒドロフランとの混合物中、室温〜還流温度の間の温度で数時間の間、起こることができる。
式ＸＬＩ（ここで、Ｒ１は、式Ｉの部類に関して先に定義した方法と同様にして定義され、そしてＲ６は、フェニル又は置換フェニルである）の本発明の化合物を、以下のスキーム５に従って調製することができる。この方法において、２−（６−ハロ−３−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル（ＸＸＸＩＩ）のイソシアナートＸＸＸＩＸ（ここで、Ｒ６は、フェニル又は置換フェニルである）との反応により、ウレア誘導体ＸＬを得る。メチルエステルの加水分解により、式ＸＬＩの本発明の化合物を得る。
Figure 0006154397
２−（６−ハロ−３−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル（ＸＸＸＩＩ）のイソシアナートＸＸＸＩＸとの反応によりウレア誘導体ＸＬを得ることを、塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンなど）の存在又は非存在下で、好都合な溶媒（メタノール又は塩化メチレンなど）中、室温〜還流温度の間の温度で数時間、実施することができる。
ＸＬにおけるメチルエステルの加水分解により式ＸＬＩの目的の化合物を得ることは、塩基（水酸化リチウムなど）の存在下、水とテトラヒドロフランとの混合物中、室温〜還流温度の間の温度で数時間の間、起こることができる。
式ＸＬＩＶ及びＸＬＶＩ（ここで、Ｒ１は、式Ｉの部類に関して先に定義した方法と同様にして定義される）の本発明の化合物を、以下のスキーム６に従って調製することができる。この方法において、２−（６−ハロ−３−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステル（ＸＸＸＩＩ）の塩化（２−ニトロフェニル）−メタンスルホニルＸＬＩＩとの反応により、スルホンアミド誘導体ＸＬＩＩＩを得る。ＸＬＩＩＩにおけるメチルエステル基の加水分解により、式ＸＬＩＶの本発明の化合物を得る。ＸＬＩＩＩ中のニトロ基の還元により、アミン中間体ＸＬＶを生成する。ＸＬＶ中のメチルエステル基の加水分解により、式ＸＬＶＩの本発明の化合物を得る。
Figure 0006154397
（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（ＸＸＸＩＩ）の塩化（２−ニトロフェニル）−メタンスルホニルＸＬＩＩとの反応によりスルホンアミド誘導体ＸＬＩＩＩを得ることは、塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、好都合な溶媒（ＴＨＦ又は塩化メチレンなど）中、０℃〜室温の間の温度で数時間、実施することができる。
ＸＬＩＩＩにおけるメチルエステルの加水分解により式ＸＬＩＶの目的の化合物を得ることは、塩基（水酸化リチウムなど）の存在下、水とテトラヒドロフランとの混合物中、室温〜還流温度の間の温度で数時間の間、起こることができる。
ＸＬＩＩＩ中のニトロ基の還元によりアミン誘導体ＸＬＶを得ることを、亜鉛末及び塩化アンモニウムの存在下、メタノールと水との混合物中、室温〜５０℃の間の温度で数時間の間、実施することができる。
ＸＬＶにおけるメチルエステルの加水分解により式ＸＬＶＩの本発明の化合物を得ることは、塩基（水酸化リチウムなど）の存在下、水とテトラヒドロフランとの混合物中、室温〜還流温度の間の温度で数時間の間、起こることができる。
ナフタレン中間体ＸＸＸを、スキーム７に従って調製することができる（米国特許出願第12/614,478号）。
Figure 0006154397
ベンズアルデヒドＩＩ及びメチルコハク酸ジメチルＸＬＶＩＩで出発し、シュトッベ縮合反応、それに続くシュトッベ半エステルの塩基性加水分解により、ジカルボン酸ＸＬＶＩＩＩを得る。化合物ＸＬＶＩＩＩの環化により、４−ヒドロキシ−ナフタレンカルボン酸ＸＬＩＸを得る。ＸＬＩＸにおけるカルボン酸のエステル化により、４−ヒドロキシ−ナフタレンカルボン酸エステルＬを生成する。ベンジルエーテルとしてのＬにおけるヒドロキシル基の保護により、４−ベンジルオキシ−ナフタレンカルボン酸エステルＬＩを得る。ＬＩにおけるエステル基の還元により、ナフタレン−２−イルメタノール化合物ＬＩＩを得て、これを、クロロメチル置換ナフタレンＬＩＩＩに変換することができる。メタノールの存在下でのＬＩＩＩのカルボニル化反応により、４−ベンジルオキシ−ナフチル酢酸エステルＬＩＶを得る。ＬＩＶにおけるベンジルエーテルの脱保護により、４−ヒドロキシ−ナフチル酢酸エステルＬＶを得て、これがスルホニル化を受けて、トリフルオロメタンスルホン酸中間体ＸＸＸを得ることができる。
アルデヒドＩＩのメチルコハク酸ジメチルＸＬＶＩＩとのシュトッベ縮合反応を、塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド又は水素化ナトリウムなど）を使用して、適切な溶媒（メタノール、エタノール、tert−ブタノール、トルエン、ベンゼン又はそれらの混合物など）中、室温〜８０℃の間の温度で１時間〜数時間の間、実施することができる（Bloomer, J. L.; Stagliano, K. W.; Gazzillo, J. A. J. Org. Chem. 58 (1993) 7906）。得られた半エステル中間体は、容易に加水分解を受けて、ジカルボン酸中間体ＸＬＶＩＩＩを得ることができる。この反応を、塩基（水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなど）の水溶液の存在下、不活性溶媒（トルエン、水又はその混合物など）中、室温〜還流温度の間の温度で数時間の間、実施することができる。
ジカルボン酸ＸＬＶＩＩＩを環化して４−ヒドロキシ−ナフタレンカルボン酸ＸＬＩＸを形成することを、無希釈トリフルオロメタンスルホン酸中、室温で数時間かけて達成することができる（Hong, W. P.; Lim, H. N.; Park, H. W.; Lee, K.-J. Bull. Korean Chem. Soc. 26 (2005) 655）。
中間体ＸＬＩＸを、触媒量の濃硫酸及びメタノールの存在下、室温〜８０℃（又は還流温度）の間の温度で数時間の間、４−ヒドロキシ−ナフタレンカルボン酸エステル中間体Ｌに容易に変換することができる。代替的に、エステル化反応を、塩化チオニル及びメタノールの存在下、６５℃〜８０℃（又は還流温度）の間の温度で数時間の間、実施することができる。
中間体ＬＩの調製を、塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムなど）の存在下、Ｌを塩化ベンジル又は臭化ベンジル（ＶＩＩＩ）で処理することによって達成することができる。この反応は、不活性有機溶媒（アセトン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、室温〜８０℃の間の温度で数時間の間、起こることもできる。
ＬＩ中のエステル基の水素化アルミニウムリチウム（ＩＸ）での還元により、ナフタレン−２−イルメタノール化合物ＬＩＩを得る。この反応を、不活性有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン又はそれらの混合物など）中、０℃〜８０℃の間の温度で、数時間の間、実施することができる。
クロロメチルナフタレン中間体ＬＩＩＩＩを、不活性有機溶媒（トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなど）中、０℃〜１２０℃（又は還流温度）の間の温度で数時間の間、化合物ＬＩＩを四塩化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させることによって調製することができる。
塩化物ＬＩＩＩのナフチル酢酸エステルＬＩＶへの変換を、１気圧の一酸化炭素下、メタノール中、塩基（炭酸カリウムなど）の存在下、そして共溶媒（テトラヒドロフランなど）の存在又は非存在下でのパラジウム触媒カルボニル化反応によって達成することができる。この変換を、パラジウム触媒（ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）など）を使用して、室温〜９０℃の間の温度で１０分間〜数時間の間、実施することができる（Schoenberg, A.; Bartoletti, I.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 39 (1974) 3318）。
触媒水素化分解を介するＬＩＶ中のベンジル保護基の除去により、４−ヒドロキシ−ナフチル酢酸エステルＬＶを得る。この反応を、１気圧の水素下、触媒（１０％パラジウム担持炭又は２０％水酸化パラジウム担持炭など）の存在下、溶媒（メタノール又はエタノールなど）中、室温で数時間の間、実施することができる。代替的に、ベンジルエーテルを、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートの存在下で除去することができる。この反応を、アセトニトリル中、添加剤としてヨウ化ナトリウムを使用し、０℃〜室温の間の温度で１時間〜数時間の間の反応時間で、実施することができる（Vankar, Y. D.; Rao, T. J. Chem. Research (S) (1985) 232）。
化合物ＬＶを、アミン塩基（ピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＸＶＩ）との反応を通して、トリフルオロメタンスルホン酸エステルＸＸＸに変換することができる。反応を、無希釈か又は不活性溶媒（ジクロロメタンなど）中、０℃〜室温の間の温度で数時間の間、実施することもできる。
実施例
ある特定の例示的実施態様が、本明細書において示され、そして説明されるが、それらは、本発明の範囲を限定するようにみなされるべきではなく、単にその例示及び代表としてみなされるべきである。本発明の化合物を、本明細書において概して記載される方法に従い、及び／又は当業者にとって利用可能な方法によって、適切な出発材料を使用して調製することができる。
空気高感度試薬が関与する全ての反応を、不活性雰囲気下で実施した。試薬を、特に断りない限り、商業供給者から受け取ったままで使用した。
特に断りない限り、フラッシュクロマトグラフィーは、（１）Biotage SP1（商標）システム及びQuad 12/25カートリッジモジュール（Biotage ABより）、（２）ISCO CombiFlash（登録商標）クロマトグラフィー機器（Teledyne Isco, Inc.より）又は（３）Analogix（登録商標）IntelliFlash280（商標）クロマトグラフィー機器（Varian Inc．の子会社である、Analogix Inc.より）を使用して実施した。特に断りない限り、利用したシリカゲルブランド及び孔径は、以下であった：（１）KP-SIL（商標）６０Å、粒径：４０〜６０ミクロン（Biotage ABより）；（２）シリカゲル CASレジストリ番号：63231-67-4、粒径：４７〜６０ミクロン；又は（３）Qingdao Haiyang Chemical Co., LtdからのＺＣＸ、孔径：２００〜３００メッシュ又は３００〜４００メッシュ。逆相分取ＨＰＬＣを、Waters CorporationからのWaters（登録商標）Delta-Prep（商標）3000 HPLCシステムを使用し、１個以上の以下のカラムを使用して実施した：Varian, Inc.からのVarian Pursuit（登録商標）C-18カラム（１０μm、２０×１５０mm）、Waters CorporationからのXbridge（商標）Prep C18カラム（５μm、ＯＢＤ（商標）２０×１００mm）、又はWaters CorporationからのSunFire（商標）Prep C18カラム（５μm、ＯＢＤ（商標）３０×１００mm）。
質量分析（ＭＳ）又は高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）は、Waters（登録商標）ZQ（商標）4000（Waters Corporationより）、Waters（登録商標）Quattro micro（商標）API（Waters Corporationより）、Micromass（登録商標）プラットフォームII（Waters Corporationの一事業部であるMicromassより）、４．７Tesla磁石を用いるBruker（登録商標）Apex（登録商標）II FTICR（Bruker Corporationより）、Waters（登録商標） Alliance（登録商標）2795-ZQ（商標）2000（Waters Corporationより）、又はMDS Sciex（商標）API-2000（商標）n API（MDS Inc.より）を使用して実行した。質量スペクトルデータは、特に断りない限り、概して親イオンのみを示す。ＭＳ又はＨＲＭＳデータは、必要な場合、特定の中間体又は化合物について提供される。分子式及び計算した質量値は、親イオン、及び観察された任意の添加された又は差し引かれたイオンを示す。
核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）を、Varian（登録商標）Mercury300 NMRスペクトロメーター（３００MHzで獲得した1H NMRスペクトル用）、Varian（登録商標）Inova400 NMRスペクトロメーター、Bruker（登録商標）３００MHz NMRスペクトロメーター、又はBruker（登録商標）400 MHz NMRスペクトロメーターを使用して実施した。1H NMRデータは、必要な場合、特定の中間体又は化合物について提供される。
第Ｉ部：出発材料及び中間体の調製法
（６−フルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルの調製法
２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−コハク酸
tert−ブタノール（２mL）中の４−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、８．０５mmol）及びコハク酸ジメチル（１．４１ｇ、９．６６mmol）の溶液を、３０分以内に、tert−ブタノール（８mL）中のカリウムtert−ブトキシド（０．９９４ｇ、８．８６mmol）の還流混合物に滴下した。還流を、全ての出発材料が消費されたとＴＬＣ分析によって実証されるまで続けた。反応温度を、室温まで温め、そしてtert−ブタノールを、真空下で除去した。残留物を、１．０N ＨＣｌ水溶液（１０mL）に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した（２×５mL）。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、油状物を得た。この粗生成物を、メタノール（１０mL）に溶解した。２．０NのＮａＯＨ水溶液（１０mL）を、溶液に室温で加え、そして混合物を、一晩還流した。得られた懸濁液を濃縮し、そして得られた残留物を、水（１０mL）に溶解した。得られた溶液を、酢酸エチルで洗浄した（２×１０mL）。水層を、濃ＨＣｌの滴下で酸性化（ｐＨ約２）した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した（３×１０mL）。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗残留物を得た。エーテル／ヘキサンからの結晶化により、２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−コハク酸（０．７４ｇ、４１％）を白色の固体として得た。MS C11H8FO4[(M-H)-]についての計算値:223, 実測値 223.1.
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸
トリフルオロメタンスルホン酸（０．５mL）中の２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−コハク酸（０．１００ｇ、０．４４mmol）の溶液を、室温で１６時間攪拌した。得られた混合物を、連続的に撹拌しながら注意深く氷冷水に注いで、固体沈殿物を得て、これを濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸（０．０６５ｇ、７１％）を黄色の固体として得た。この粗生成物は、さらに精製することなく次の工程に進むのに十分に純粋であった。
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（１０mL）中の６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸（０．５００ｇ、２．４２mmol）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．２６５mL、３．６３mmol）を滴下し、そして得られた混合物を、５時間還流した。メタノールを、減圧下で留去し、そして残留物を、水（５mL）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（２×１０mL）。合わせた有機抽出物を、水（５mL）、続いてブライン（５mL）で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）により、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１５０ｇ、２８％）を明黄色の固体として得た。MS C12H10FO3[(M+H)+]についての計算値:221, 実測値221.2.
４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
脱水ＤＭＦ（４０mL）中の６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（３．７ｇ、１６．８mmol）の溶液に、窒素下、室温でＫ２ＣＯ３（３．２５ｇ、２３．５mmol）、臭化ベンジル（３．４４ｇ、２０．２mmol）及びＢｕ４ＮＩ（０．０２ｇ）を同時に加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。混合物を、水（６０mL）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（２×１００mL）。合わせた有機抽出物を、水（３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２％〜５％酢酸エチル）により、４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（４．６ｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た。MS C19H16FO3[(M+H)+]についての計算値:311, 実測値311.0.
（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール
脱水ＴＨＦ（２０mL）中のＬｉＡｌＨ４（１．７６ｇ、４６．４mmol）の懸濁液に、窒素下、０℃でＴＨＦ（３０mL）中の４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（４．８０ｇ、１５．５mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、ＨＣｌの水溶液（５０％；５０mL）の添加を通してクエンチし、そして得られた混合物を、celiteベッドを通して濾過した。濾液を、酢酸エチルで抽出した（２×１００mL）。合わせた有機抽出物を、水（３０mL）、続いてブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥させ、そして真空下で濃縮して、（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール（３．６ｇ、８２．２％）を得た。粗生成物は、さらに精製することなく次の工程に進むのに十分に純粋であった。
１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−７−フルオロ−ナフタレン
脱水ＴＨＦ（１６０mL）中のトリフェニルホスフィン（３７．２ｇ、１４２mmol）の溶液に、ＣＣｌ４（５０mL）を加えた。反応混合物を、１０分間攪拌し、そして（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール（２０．０ｇ、７０．８mmol）を、固体として窒素下、室温で導入した。得られた溶液を、２時間還流した。ＴＨＦを、減圧下で留去し、そして残留した物質を、水（１００mL）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（２×１５０mL）。合わせた有機抽出物を、水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５％酢酸エチル）で精製して、化合物１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−７−フルオロ−ナフタレン（１９．３ｇ、９０．６％）を白色の固体として得た。
（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
２：１ ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（３００mL）中の１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−７−フルオロ−ナフタレン（１９．３ｇ、６４．２mmol）の攪拌溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（９．７５ｇ、７０．６mmol）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．２５ｇ、３．２mmol）を加えた。溶液を脱気し（アルゴンで５分間パージすることによって）、そして一酸化炭素下（バルーン圧）、室温で一晩攪拌した。溶媒を、減圧下で留去し、そして得られた粗残留物を、水（１５０mL）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（２×２００mL）。合わせた有機抽出物を、水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により、（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１８．５ｇ、８９％）を白色の固体として得た。MS C20H17FO3[(M+H)+]についての計算値:325, 実測値325.2.
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
メタノール（２００mL）中の（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１８．５ｇ、５７．０mmol）の攪拌溶液に、１０％パラジウム担持炭（２．７８ｇ）を加えた。得られた混合物を、水素のバルーン下で一晩激しく攪拌した。反応混合物を、celiteを通して濾過した。濾液を、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）により、（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１０．２４ｇ、７６％）を白色の固体として得た。MS C13H12FO3[(M+H)+]についての計算値:235, 実測値235.2.
（６−フルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
氷浴中で０℃に冷却した、ジクロロメタン（２０mL）中の（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（３５０mg、１．５mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５０６mg、１．８mmol）の混合物に、ピリジン（０．６mL）を滴下した。反応混合物を、０℃で２時間攪拌し、そして次に真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（５０mL）に溶解した。得られた溶液を、水、１N 塩酸水溶液、水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、（６−フルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（４５０mg、８２％）を明黄色の固体として得た。
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製法
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
１，４−ジオキサン（５００mL）中の４−ピペリドン一水和物塩酸塩（Sigma-Aldrichから入手可能；５０ｇ、３２６mmol）の攪拌溶液に、水（１７０mL）中の重炭酸ナトリウム（６０ｇ、７１４mmol）の溶液を加え、続いて室温で二炭酸ジ−tert−ブチル（９７mL、４２２mmol）を滴下した。反応混合物を、室温で３０分間、そして次に７０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、ジオキサンを除去し、そして残留混合物を、酢酸エチルで抽出した（３×５００mL）。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、そして次に減圧下で蒸発させて、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６０．２１ｇ、９３％）を白色の固体として得て、これを、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ｎ−ブチルリチウム（１．９M；３０．６mL、５８mmol）を、窒素下、約−７５℃でＴＨＦ（６０mL）中のジイソプロピルアミン（４．６mL、３２．６mmol）の攪拌溶液に滴下した。反応温度を、約０℃にし、そして混合物を、この温度で１時間攪拌した。反応混合物を、−７５℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０．０ｇ、５０．２mmol）の溶液を加えた。混合物を、−７５℃で１時間攪拌し、そして次にＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１９．７ｇ、５５．１mmol）を加えた。混合物を、室温まで温まるにまかせ、そして一晩攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、そして抽出物を、水で洗浄した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、そしてアルミナカラムのクロマトグラフィーにより精製して、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８ｇ、４８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.75 (s, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 3.60 - 3.63 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H); MS C11H17F3NO5S[(M+H)+]の計算値332, 実測値332.5.
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（先に記載したようにして調製することもできる；９００mg、２．７mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（Sigma-Aldrichから入手可能；７６０mg、３mmol）及び酢酸カリウム（７９９mg、８．１mmol）及びジオキサン（１５mL）の混合物を、アルゴンで３０分間脱気した。ジクロロメタン（Sigma-Aldrichから入手可能；６６．５mg、０．０８mmol）との複合体、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４５mg、０．０８mmol）を加え、そして混合物を、アルゴンで１０分間脱気した。混合物を、８０〜９０℃で一晩加熱し、室温まで冷えるにまかせ、そして次にceliteを通して濾過した。濾液を、減圧下で蒸発させて、そして残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００mg、６０％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.38 (br s, 1 H), 3.82 - 3.90 (m, 2 H), 2.05 - 2.10 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 1.20 (s, 12 H); MS C16H29BNO4 [(M+H)+]の計算値310, 実測値310.2.
（６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩の調製法
４−（７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−ナフタレン−１−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水炭酸カリウム（０．４０ｇ、２．９mmol）を、圧力管内の、脱水ＤＭＦ−ＭｅＯＨ（４：１、５mL）中の化合物（６−フルオロ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（先に記載したようにして調製することができる；０．３７ｇ、１mmol）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３０ｇ、０．９７mmol）の攪拌溶液に加えた。混合物を、アルゴンで１５分間バブリングすることによって脱酸素した。ジクロロメタン（Sigma-Aldrichから入手可能；８０mg、０．１mmol）との複合体、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を、アルゴン下で加えた。混合物を、１２時間加熱還流し、そして次に冷却した。酢酸エチル（２０mL）を加え、そして混合物を、celiteパッドを通して濾過した。Celiteを、酢酸エチルで洗浄し、そして合わせた濾液を、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤として５％酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）により精製して、４−（７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−ナフタレン−１−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２１ｇ、５４％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.78 (dd, J = 6.6, 4.4 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.51 (dd, J = 7.1, 1.1 Hz, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 5.77 (s, 1 H), 4.12 (s, 2 H), 3.70 - 3.76 (m, 7 H), 2.45 - 2.50 (m, 2 H), 1.52 (m, 9 H); MS C23H27FNO4[(M+H)+]の計算値 400, 実測値400.2.
４−（７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−ナフタレン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
１０％パラジウム担持炭（０．０９ｇ）を、Ｐａｒｒ振盪容器内で、エタノール（３０mL）中の４−（７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−ナフタレン−１−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（これを先に記載したように調製することもできる；０．６４ｇ、１．６mmol）の脱酸素溶液に加えた。混合物を、６０psiで１６時間水素化し、そして次にceliteのパッドを通して濾過した。Celiteを、エタノール（２×５mL）で洗浄し、そして合わせた濾液を、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤として２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）により精製して、４−（７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−ナフタレン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４０ｇ、６２％）を粘着性の無色の固体として得た。MS C23H29FNO4[(M+H)+]の計算値402, 実測値402.4.
（６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
トリフルオロ酢酸（２．９mL、３８mmol）を、窒素下、脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２５mL）中の４−（７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−ナフタレン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（これを先に記載したように調製することもできる；１．０５ｇ、２．６mmol）の攪拌溶液に０℃で加えた。溶液を、室温で１６時間攪拌し、そして次に溶媒を、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテルでトリチュレートし（３×５mL）、そして真空下で乾燥させて、（６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（０．８０ｇ、７４％）を白色の固体として得た。MS C18H21FNO2[(M+H)+]の計算値302, 実測値302.4.
（６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルの調製法
２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチル−コハク酸
トルエン（１５０mL）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％、３１ｇ、７７５mmol）の懸濁液に、トルエン（１５０mL）中の４−フルオロベンズアルデヒド（３０ｇ、２４２mmol）及びメチルコハク酸ジメチル（５８ｇ、３６２mmol）の溶液を窒素下、０℃で１時間かけて加えた。反応を、室温でのメタノールの滴下によって開始し、そして室温で２時間攪拌した。反応を、０℃での２．０N ＮａＯＨ水溶液（３００mL）のゆっくりとした添加によってクエンチした。得られた混合物を、１１０℃で４時間攪拌した。次に混合物を、室温に冷却し、そして水層を、水（３００mL）で希釈し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した（２×３００mL）。水相を、氷水浴内で冷却した。濃ＨＣｌの添加に続いて、酢酸エチルで抽出した（２×１００mL）。合わせた有機抽出物を、水（５０mL）、続いてブライン（５０mL）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して、２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチルコハク酸を得た。先の手順を、別量の４−フルオロベンズアルデヒド（３０ｇ、２４２mmol）を使用して繰返した。２つの反応の生成物を合わせて、２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチルコハク酸を淡黄色の固体（２８ｇ、全体で２４％）として得た。MS C12H12FO4[(M+H)+]の計算値239, 実測値239.2.
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸
トリフルオロメタンスルホン酸（１４０mL）中の２−［１−（４−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチルコハク酸（２８ｇ、１１８mmol）の溶液を、室温で１６時間攪拌した。得られた混合物を、連続撹拌しながら氷冷水に注意深く注いで、固体沈殿物を得て、これを濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸（２８ｇ、＞１００％粗）を黄色の固体として得た。この粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。MS C12H8FO3[(M-H)-]の計算値219, 実測値218.9.
６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（２４０mL）中の粗６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸（２８ｇ、約１１８mmol）の０℃溶液に、濃硫酸（１８．９mL、３８２mmol）を滴下した。次に反応混合物を、室温に温め、そして一晩還流した。この後、メタノールを、減圧下で留去し、そして粗混合物を、酢酸エチルで希釈した。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％酢酸エチル−ヘキサン）により、６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１４．８ｇ、５４％）を明黄色の固体として得た。MS C13H12FO3[(M+H)+]の計算値235, 実測値235.2.
４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル
脱水ＤＭＦ（２５０mL）中の６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（２１．７ｇ、９２．７mmol）の溶液に、窒素下、室温でＫ２ＣＯ３（１７．９ｇ、１３０mmol）、臭化ベンジル（１３mL、１１１mmol）及びＢｕ４ＮＩ（０．２５０ｇ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜５％酢酸エチル−ヘキサン）を使用して精製して、４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（２５．４ｇ、８４％）をオフホワイトの固体として得た。MS C20H18FO3[(M+H)+] の計算値325, 実測値 325.1.
（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−メタノール
脱水ＴＨＦ（１２０mL）中のＬｉＡｌＨ４（８．８ｇ、２３５mmol）の懸濁液に、窒素下、０℃でＴＨＦ（１８０mL）中の４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（２５．４ｇ、７８．４mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。この後、反応混合物を、０℃に冷却し、そして冷水（１０mL）、続いて１５％ ＮａＯＨ溶液（１０mL）そして追加の水の添加によって、注意深くクエンチした。得られた溶液を、１時間攪拌し、次に、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。フィルターパッドを、ＴＨＦ（５０mL）で洗浄した。合わせた濾液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−メタノール（２１．５ｇ、９２％、粗）を白色の固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。MS C19H16FO2[(M-H)-]の計算値295, 実測値294.9.
１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−７−フルオロ−２−メチル−ナフタレン
脱水ＴＨＦ（１９０mL）中のトリフェニルホスフィン（４１．６ｇ、１５９mmol）の溶液に、ＣＣｌ４（５９mL）を加えた。反応混合物を、１０分間攪拌し、そして（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−メタノール（２１．５ｇ、７２．６mmol）を、窒素下、室温で固体として導入した。得られた溶液を、２時間還流した。溶媒を、減圧下で留去し、そして残留物を、水で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、ヘキサン中５％酢酸エチル）により、１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−７−フルオロ−２−メチル−ナフタレン（１８．５ｇ、８１％）をオフホワイトの固体として得た。
（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
ＴＨＦ−メタノール混合物（２：３；５００mL）中の１−ベンジルオキシ−３−クロロメチル−７−フルオロ−２−メチル−ナフタレン（１８．５ｇ、５８．９mmol）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．９４ｇ、６４．７mmol）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．０６ｇ、２．９６mmol）を室温で加えた。溶液を、アルゴンで５分間パージすることによって脱気した。反応混合物を、一酸化炭素のバルーン下、室温で一晩攪拌した。この後、反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした（ヘキサン中５％酢酸エチル）。反応混合物を濃縮し、そして得られた粗残留物を、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、５％酢酸エチル−ヘキサン）により、（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１５．８ｇ、８０％）を淡黄色の固体として得た。MS C21H20FO3[(M+H)+]の計算値339, 実測値339.0.
（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（１５０mL）中の（４−ベンジルオキシ−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１５．８ｇ、４６．７mmol）の攪拌溶液に、１０％パラジウム担持炭（２．４ｇ）を加えた。得られた混合物を、水素のバルーン下、一晩激しく攪拌した。反応混合物を、celiteを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製して、（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（９．５ｇ、８２％）を白色の固体として得た。MS C14H13FO3[(M+H)+]の計算値249, 実測値249.1.
（６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
塩化メチレン（５００mL）中の（６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（これを先に記載したように調製することもできる；１２．２ｇ、４９．１mmol）の明黄色の溶液を、氷−アセトン浴を使用して０℃に冷却した。ピリジン（５．１７mL、６３．９mmol）を加え、そして次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０．８ｇ、７３．７mmol）を、４０分間かけて冷溶液に滴下した。得られた明黄色の溶液を、室温に温める前に、０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、室温でさらに３０分間攪拌した。混合物を、水（３００mL）でクエンチし、そして２つの層を分離した。水層を、ジクロロメタン（２００mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を明黄色の固体として得た。粗生成物を、加熱しながらジクロロメタン（約５０mL）に溶解し、そして次に混合物を、ヘキサン（約１００mL）で希釈した。一部の溶媒を、ヒートガンで加熱することによって除去した。得られた明褐色の溶液を、冷凍庫内に１５時間保管した。白色の固体が沈殿し、これを濾過によって回収し、そしてヘキサンで洗浄した。風乾後、（６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（１４．３２ｇ、７７％）を単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (dd, J=9.03, 5.52 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.65 (dd, J=10.29, 2.51 Hz, 1 H), 7.31 (td, J=8.60, 2.38 Hz, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H).
（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルの調製法
（４−（７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−２−メチル−ナフタレン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
１００mL容量の追加の漏斗、ゴム製セプタム及びＬ字型アダプターを備えた、オーブン乾燥させた三口の５０mL容量丸底フラスコに、窒素下で、亜鉛末（１．３１ｇ、２０．０mmol）及び塩化リチウム（８４８mg、２０．０mmol）を入れた。固体を攪拌し、そして混合物を、高真空下、１７１℃で１．５時間加熱した。フラスコを、室温に冷却し、窒素を充填し戻し、そして脱水テトラヒドロフラン（２．０mL）を、灰色の混合物に加えた。反応フラスコに温度計を装備した。反応混合物に、１，２−ジブロモエタン（３７６mg、２．００mmol）を加え、そして懸濁液を、ガス発生及び起泡に至るまで、ヒートガンで穏やかに加熱した。ガス発生が完了すると、混合物を、５０℃まで冷えるにまかせ、そして再度加熱した。この方法を３回繰り返して、確実に亜鉛末を完全に活性化させた。活性亜鉛末を、クロロトリメチルシラン（２１７mg、２．００mmol）で処理し、そして懸濁液を、室温で１５分間攪拌した。得られた混合物を、室温でテトラヒドロフラン（５．０mL）中の４−ヨードピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．１１２ｇ、１０．０mmol）の溶液で処理した。添加後、反応混合物を、ヒートガンで加熱して、反応を開始し、そして温度が６８℃に上昇した。５０℃に冷却した後、それを６０℃（油浴温度）に再度加熱し、そして１．５時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（５mL）で希釈し、そして撹拌を停止して、過剰な亜鉛末を３時間かけて沈降させた。
別個の一口の５０mL容量丸底フラスコ内で、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１２mg、０．５mmol）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（４１１mg、１mmol）を、窒素下、室温で脱水テトラヒドロフラン（３mL）と合わせた。室温で１０分間攪拌した後、（６−フルオロ−３−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（これを先に記載したように調製することもできる；１．５２ｇ、４．００mmol）の溶液を、この明るい緑色がかった褐色の溶液に加えた。２〜３分後、新たに調製した透明なＴＨＦ中の有機亜鉛化合物（先に記載した）（約５．０mmol）を、室温で加えた。得られた明るい緑色がかった褐色の溶液を、窒素下、６５℃で１５時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却し、そして飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機化合物を、酢酸エチルで抽出し（３×５０mL）、そして合わせた抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び濃縮により、粗生成物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（150g ISCOカラム、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する）により精製して、（４−（７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−２−メチル−ナフタレン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０２ｇ、６１％）を明黄色の固体として得た。MS C24H31FNO4[(M+H)+]の計算値416, 実測値416.2.
（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（１０mL）中の（４−（７−フルオロ−３−メトキシカルボニルメチル−２−メチル−ナフタレン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．４８mmol）の黄色の溶液に、窒素下、室温で過剰量のトリフルオロ酢酸（１．１ｇ、７４２μL、９．６mmol）を加えた。得られた暗褐色の溶液を、窒素下、室温で２時間攪拌した。溶媒を、真空下で除去し、そして残留物（約２７０mg）を、フラッシュクロマトグラフィー（40g ISCOカラム、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、次に２０％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩を明黄色の固体（１１０mg、５３％）として得た。MS C19H23FNO2[(M+H)+]の計算値316, 実測値316.1.
（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル
飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（５０mg、０．１１６mmol）の混合物を、室温で数分間攪拌した。得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した（２×１５mL）。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（３６mg、９７％）を得た。
第ＩＩ部：本発明のある特定の化合物の調製法
実施例１
［４−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸
Figure 0006154397
［４−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（９０μL、０．５２mmol）を、テトラヒドロフラン（６mL）中の（６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１００mg、０．２４mmol）の溶液に加えた。塩化フェニルスルホニル（Sigma-Aldrichから入手可能；４３μL、０．３４mmol）を加え、そして混合物を、室温で一晩攪拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。水及び酢酸エチルを加え、そして有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）により精製して、［４−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（６４mg、６０％）を得た。MS C24H25FNO4S [(M+H)+]の計算値:442, 実測値 442.2.
［４−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸
ＴＨＦ（８mL）中の［４−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（９０mg、０．２mmol）の攪拌溶液に、水（２mL）中の水酸化リチウム一水和物（２６mg、０．６mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてジエチルエーテルで洗浄した（３×５mL）。洗液を廃棄した。水（５mL）を、残留物に加え、そして混合物を、塩酸の水溶液（２N）で酸性化し（ｐＨ約２〜３）、そして酢酸エチルで抽出した（３×５mL）。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、［４−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸（３５mg、４０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.36 (br s, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 7.88 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 3 H), 7.33 - 7.42 (m, 2 H), 3.82 (d, J=11.7 Hz, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 1.90 (d, J=11.2 Hz, 2 H), 1.69 - 1.82 (m, 2 H); MS C23H23FNO4S [(M-H)-]の計算値:426, 実測値426.2.
実施例２
｛６−フルオロ−４−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛６−フルオロ−４−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．６mL、３．４mmol）を、０℃でテトラヒドロフラン（５mL）中の（６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１５０mg、０．３６mmol）の溶液に加え、そして混合物を、室温で３０分間攪拌した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（Sigma-Aldrichから入手可能；１０３mg、０．５４mmol）を加え、そして混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルを加え、そして混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）及び水（５mL）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、Biotage精製システム（Biotage purification system）を使用し、１２％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、｛６−フルオロ−４−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（７６mg、４６％）を白色の固体として得た。MS C24H25FNO4S [(M+H)+]の計算値:456, 実測値456.4.
｛６−フルオロ−４−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（４mL）中の｛６−フルオロ−４−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（７０mg、０．２mmol）の攪拌溶液に、水（１mL）中の水酸化リチウム一水和物（３２mg、０．７６mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてジエチルエーテルで洗浄した（３×５mL）。洗液を廃棄した。水（５mL）を、残留物に加え、そして混合物を、塩酸の水溶液（２N）で酸性化し（ｐＨ約２〜３）、そして酢酸エチルで抽出した（３×５mL）。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、［｛６−フルオロ−４−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（５２mg、７７％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.37 (br s, 1 H), 7.94 (dd, J=8.8, 6.4 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 3 H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.33 - 7.42 (m, 2 H), 3.79 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 1.90 (d, J=11.7 Hz, 2 H), 1.69 - 1.82 (m, 1 H); MS C24H25FNO4S [(M-H)-]の計算値:440, 実測値440.4.
実施例３
｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
塩化ピリジン−２−スルホニル
２−メルカプトピリジン（Sigma-Aldrichから入手可能；０．２５ｇ、２．２５mmol）を、Ｈ２ＳＯ４（８mL）に加え、そして混合物を、約−５℃に冷却した。次亜塩素酸ナトリウム（１０％溶液；１７mL）を加え、そして反応混合物を、約０℃で３０分間攪拌した。水（１０mL）を加え、そして混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×２０mL）。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、粗塩化ピリジン−２−スルホニル（０．２３ｇ、５８％）を得て、これを、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。
｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．４mL、２．３mmol）を、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（６mL）中の（６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１００mg、０．２４mmol）の溶液に加えた。溶液を、室温で３０分間攪拌し、そして次に、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の塩化ピリジン−２−スルホニル（これを先に記載したように調製することもできる；２１３mg、１．２mmol）の溶液を加えた。混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。残留物を、Biotage精製システムを使用し、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（３２mg、３０％）を白色の固体として得た。MS C23H24FN2O4S [(M+H)+]の計算値:443, 実測値443.3.
｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（４mL）中の｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（３０mg、０．０７mmol）の攪拌溶液に、水（１mL）中の水酸化リチウム一水和物（１４mg、０．３３mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてジエチルエーテルで洗浄した（３×５mL）。洗液を廃棄した。水（５mL）を、残留物に加え、そして混合物を、塩酸の水溶液（２N）で酸性化し（ｐＨ約２〜３）、そして酢酸エチルで抽出した（３×５mL）。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（２０mg、６９％）を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.38 (br s, 1 H), 8.84 (d, J=3.9 Hz, 1 H) 8.12 - 8.20 (m, 1 H) 7.85 - 8.02 (m, 3 H) 7.76 (dd, J=7.6, 4.6 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.39 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 3.91 (d, J=11.7 Hz, 2 H) 3.72 (s, 2 H) 2.99 (t, J=11.7 Hz, 3 H) 1.89 (d, J=12.7 Hz, 2 H) 1.63 - 1.78 (m, 2 H); MS C22H22FN2O4S [(M+H)+]の計算値:429, 実測値429.2.
実施例４
｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
塩化ピリジン−３−スルホニル
五塩化リン（１．５７ｇ、７．５mmol）を、トルエン（５mL）中のピリジン−３−スルホン酸（１．００ｇ、６．３mmol）の攪拌溶液に加えた。混合物を、１６時間加熱還流し、そして次に室温に冷却した。混合物を、celiteを通して濾過し、そしてceliteを、ベンゼンで洗浄した（２×１０mL）。合わせた濾液を、減圧下で濃縮して、粗塩化ピリジン−３−スルホニル（０．７０ｇ、１００％）を得て、これを、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。
｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．３mL、１．７mmol）を、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（６mL）中の（６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１５０mg、０．３６mmol）の溶液に加えた。溶液を、室温で３０分間攪拌し、そして次に、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の塩化ピリジン−３−スルホニル（これを先に記載したように調製することもできる；３２０mg、１．８mmol）の溶液を加えた。混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。残留物を、Biotage精製システムを使用し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（８５mg、５３％）を粘着性の白色の固体として得た。MS C23H24FN2O4S [(M+H)+]の計算値:443, 実測値443.2.
｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（６mL）中の｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（８５mg、０．１９mmol）の攪拌溶液に、水（１．５mL）中の水酸化リチウム一水和物（４０mg、０．９５mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてジエチルエーテルで洗浄した（３×５mL）。洗液を廃棄した。水（５mL）を、残留物に加え、そして混合物を、塩酸の水溶液（２N）で酸性化し（ｐＨ約２〜３）、そして酢酸エチルで抽出した（３×５mL）。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（６０mg、７３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.38 (br s, 1 H), 8.87 - 9.04 (m, 1 H), 8.21 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.77 - 7.99 (m, 2 H), 7.68 (br. s., 2 H), 7.35 (br. s., 2 H), 3.91 (d, J=11.6 Hz, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 1.96 (d, J=12.1 Hz, 3 H), 1.78 (d, J=11.6 Hz, 3 H); MS C22H22FN2O4S [(M+H)+]の計算値:429, 実測値429.2.
実施例５
｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
塩化ピリジン−４−スルホニル
４−メルカプトピリジン（Sigma-Aldrichから入手可能；１．１０ｇ、１mmol）を、Ｈ２ＳＯ４（７．５mL）に加え、そして混合物を、約−１０℃に冷却した。塩素ガスを、溶液に通して４５分間バブリングし、そして次に炭酸カルシウム（１．０ｇ）をゆっくりと加えた。反応混合物を、ＣＨＣｌ３（２０mL）に加え、そして混合物を、−１０℃に冷却した。追加の炭酸カルシウム（７．０ｇ）を少量ずつ加えた。有機層をデカントし、そして残留物を、ＣＨＣｌ３で洗浄した（２×２０mL）。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、粗塩化ピリジン−４−スルホニルを得て、これを、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。
｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．３mL、１．７mmol）を、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（６mL）中の（６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１００mg、０．２４mmol）の溶液に加えた。溶液を、室温で３０分間攪拌し、そして次にＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の塩化ピリジン−４−スルホニル（これを先に記載したように調製することもできる；２１３mg、１．２mmol）の溶液を加えた。混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（４５mg、４２％）を橙色の液体として得た。MS C23H24FN2O4S [(M+H)+]の計算値:443, 実測値443.4.
｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（４mL）中の｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（これを先に記載したように調製することもできる；４４．５mg、０．１mmol）の攪拌溶液に、水（１mL）中の水酸化リチウム一水和物（２０mg、０．４８mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてジエチルエーテルで洗浄した（３×５mL）。洗液を廃棄した。水（５mL）を、残留物に加え、そして混合物を、塩酸の水溶液（２N）で酸性化し（ｐＨ約２〜３）、そして酢酸エチルで抽出した（３×５mL）。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（１２mg）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ分析が、この物質の純度が４２％であることを示した。MS C22H22FN2O4S [(M+H)+]の計算値:429, 実測値429.2.
実施例６
｛４−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛４−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．６mL、３．４mmol）を、０℃でテトラヒドロフラン（５mL）中の（６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１５０mg、０．３６mmol）の溶液に加え、そして混合物を、室温で３０分間攪拌した。塩化２−クロロベンゼンスルホニル（Sigma-Aldrichから入手可能；１１４mg、０．５４mmol）を加え、そして混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルを加え、そして混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）及び水（５mL）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、Biotage精製システムを使用し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、｛４−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（９４mg、５５％）を白色の固体として得た。MS C24H24ClFNO4S [(M+H)+]の計算値:476, 実測値476.2.
｛４−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（４mL）中の｛４−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（９０mg、０．１９mmol）の攪拌溶液に、水（１mL）中の水酸化リチウム一水和物（４０mg、０．９５mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてジエチルエーテルで洗浄した（３×５mL）。洗液を廃棄した。水（５mL）を、残留物に加え、そして混合物を、塩酸の水溶液（２N）で酸性化し（ｐＨ約２〜３）、そして酢酸エチルで抽出した（３×５mL）。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、｛４−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（４０mg、４６％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.36 (br. s., 1 H), 8.03 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.88 - 7.99 (m, 2 H), 7.67 - 7.79 (m, 3 H), 7.61 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.40 (dt, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 3.88 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 3.46 (t, J=11.7 Hz, 1 H), 3.04 (t, J=11.7 Hz, 2 H), 1.88 - 1.96 (m, 2 H), 1.64 - 1.79 (m, 2 H); MS C23H22ClFNO4S [(M-H)-]の計算値:462, 実測値462.2.
実施例７
｛４−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛４−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．３mL、１．７mmol）を、０℃でテトラヒドロフラン（５mL）中の（６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１５０mg、０．３６mmol）の溶液に加え、そして混合物を、室温で３０分間攪拌した。塩化３−クロロベンゼンスルホニル（Sigma-Aldrichから入手可能；１１０mg、０．５２mmol）を加え、そして混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルを加え、そして混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）及び水（５mL）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、Biotage精製システムを使用し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、｛４−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（９７mg、５６％）を白色の固体として得た。MS C24H24ClFNO4S [(M+H)+] の計算値: 476, 実測値 476.4.
｛４−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（４mL）中の｛４−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（９０mg、０．１９mmol）の攪拌溶液に、水（１mL）中の水酸化リチウム一水和物（４０mg、０．９５mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてジエチルエーテルで洗浄した（３×５mL）。洗液を廃棄した。水（５mL）を、残留物に加え、そして混合物を、塩酸の水溶液（２N）で酸性化し（ｐＨ約２〜３）、そして酢酸エチルで抽出した（３×５mL）。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、｛４−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（５７mg、６５％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.34 (br. s., 1 H), 7.95 (dd, J=9.0, 6.1 Hz, 1 H), 7.84 - 7.92 (m, 2 H), 7.71 - 7.83 (m, 3 H), 7.69 (s, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 3.83 (d, J=11.2 Hz, 2 H), 3.27 - 3.34 (m, 7 H), 2.63 (t, J=11.2 Hz, 2 H), 1.88 - 1.96 (m, 2 H), 1.69 - 1.83 (m, 2 H); MS C23H22ClFNO4S [(M-H)+]の計算値:462, 実測値462.2.
実施例８
｛４−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛４−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．６mL、３．４mmol）を、０℃でテトラヒドロフラン（５mL）中の（６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１５０mg、０．３６mmol）の溶液に加え、そして混合物を、室温で３０分間攪拌した。塩化４−クロロベンゼンスルホニル（Sigma-Aldrichから入手可能；１１４mg、０．５４mmol）を加え、そして混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルを加え、そして混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）及び水（５mL）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、Biotage精製システムを使用し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、｛４−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（８６mg、５０％）を白色の固体として得た。MS C24H24ClFNO4S [(M+H)+]の計算値:476, 実測値476.4.
｛４−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（４mL）中の｛４−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（８０mg、０．１７mmol）の攪拌溶液に、水（１mL）中の水酸化リチウム一水和物（３５mg、０．８３mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてジエチルエーテルで洗浄した（３×５mL）。洗液を廃棄した。水（５mL）を、残留物に加え、そして混合物を、塩酸の水溶液（２N）で酸性化し（ｐＨ約２〜３）、そして酢酸エチルで抽出した（３×５mL）。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、｛４−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（５７mg、６５％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.27 (br s, 1 H), 7.95 (dd, J=9.0, 6.1 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 7.76 - 7.85 (m, 4 H), 7.68 (s, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 2 H), 3.80 (d, J=11.2 Hz, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 2.59 (t, J=11.2 Hz, 2 H), 1.87 - 1.94 (m, 3 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H); MS C23H20ClFNO4S [(M-H)-]の計算値:460, 実測値460.3.
実施例９
｛６−フルオロ−４−［１−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛６−フルオロ−４−［１−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．６mL、３．４mmol）を、０℃でテトラヒドロフラン（５mL）中の（６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１５０mg、０．３６mmol）の溶液に加え、そして混合物を、室温で３０分間攪拌した。塩化３−メチルスルホニルベンゼンスルホニル（Matrix Scientificから入手可能；１３８mg、０．５４mmol）を加え、そして混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルを加え、そして混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）及び水（５mL）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、Biotage精製システムを使用し、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、｛６−フルオロ−４−［１−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１２０mg、６４％）をオフホワイトの固体として得た。MS C25H27FNO6S2 [(M+H)+]の計算値:520, 実測値520.2.
｛６−フルオロ−４−［１−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（６mL）中の｛６−フルオロ−４−［１−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１１５mg、０．２２mmol）の攪拌溶液に、水（１．５mL）中の水酸化リチウム一水和物（４６mg、１．１mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてジエチルエーテルで洗浄した（３×５mL）。洗液を廃棄した。水（５mL）を、残留物に加え、そして混合物を、塩酸の水溶液（２N）で酸性化し（ｐＨ約２〜３）、そして酢酸エチルで抽出した（３×５mL）。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、｛６−フルオロ−４−［１−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（９０mg、８０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.35 (br s, 1 H), 8.34 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.18 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.98 - 8.04 (m, 1 H), 7.95 (dd, J=9.3, 6.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=12.7 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 3.87 (d, J=10.3 Hz, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 2.66 (d, J=10.3 Hz, 2 H), 1.89 - 1.96 (m, 2 H), 1.73 - 1.83 (m, 1 H); MS C24H25FNO6S2[(M-H)-]の計算値:506, 実測値506.2.
実施例１０
｛４−［１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛４−［１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．６mL、３．４mmol）を、０℃でテトラヒドロフラン（５mL）中の（６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１５０mg、０．３６mmol）の溶液に加え、そして混合物を、室温で３０分間攪拌した。塩化２，５−ジクロロベンゼンスルホニル（Sigma-Aldrichから入手可能；１３３mg、０．５４mmol）を加え、そして混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルを加え、そして混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）及び水（５mL）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、Biotage精製システムを使用し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、｛４−［１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１２６mg、６８％）を粘着性のオフホワイトの固体として得た。MS C24H23Cl2FNO4S [(M+H)+]の計算値:510, 実測値510.2.
｛４−［１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（６mL）中の｛４−［１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１２０mg、０．２４mmol）の攪拌溶液に、水（１．５mL）中の水酸化リチウム一水和物（５０mg、１．２mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてジエチルエーテルで洗浄した（３×５mL）。洗液を廃棄した。水（５mL）を、残留物に加え、そして混合物を、塩酸の水溶液（２N）で酸性化し（ｐＨ約２〜３）、そして酢酸エチルで抽出した（３×５mL）。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、｛４−［１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（１０５mg、９０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.38 (br s, 1 H), 7.96 - 8.01 (m, 2 H), 7.94 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.80 - 7.83 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.41 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 3.91 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 3.08 (t, J=11.5 Hz, 2 H), 1.90-1.96 (m, 2 H), 1.67 - 1.77 (m, 2 H); MS C23H19Cl2FNO4S [(M-H)-]の計算値:494, 実測値494.3.
実施例１１
｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．６mL、３．４mmol）を、０℃でテトラヒドロフラン（５mL）中の（６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１５０mg、０．３６mmol）の溶液に加え、そして混合物を、室温で３０分間攪拌した。塩化２，４−ジクロロベンゼンスルホニル（Sigma-Aldrichから入手可能；１３３mg、０．５４mmol）を加え、そして混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルを加え、そして混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）及び水（５mL）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、Biotage精製システムを使用し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１２０mg、６５％）を粘着性のオフホワイトの固体として得た。MS C24H23Cl2FNO4S [(M+H)+]の計算値:510, 実測値510.2.
｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（６mL）中の｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１１５mg、０．２３mmol）の攪拌溶液に、水（１．５mL）中の水酸化リチウム一水和物（５０mg、１．２mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてジエチルエーテルで洗浄した（３×５mL）。洗液を廃棄した。水（５mL）を、残留物に加え、そして混合物を、塩酸の水溶液（２N）で酸性化し（ｐＨ約２〜３）、そして酢酸エチルで抽出した（３×５mL）。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（１００mg、８９％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.35 (br s, 1 H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.96 - 8.00 (m, 2 H), 7.87 - 7.95 (m, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 2 H), 3.87 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 3.04 (t, J=11.5 Hz, 2 H), 1.89 - 1.96 (m, 2 H), 1.67 - 1.78 (m, 2 H); MS C23H19Cl2FNO4S [(M-H)-]の計算値:494, 実測値494.3.
実施例１２
｛４−［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛４−［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．６mL、３．４mmol）を、０℃でテトラヒドロフラン（５mL）中の（６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１５０mg、０．３６mmol）の溶液に加え、そして混合物を、室温で３０分間攪拌した。塩化３，５−ジクロロベンゼンスルホニル（Sigma-Aldrichから入手可能；１３３mg、０．５４mmol）を加え、そして混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルを加え、そして混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）及び水（５mL）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、Biotage精製システムを使用し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、｛４−［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（７８mg、４２％）を粘着性のオフホワイトの固体として得た。MS C24H23Cl2FNO4S [(M+H)+]の計算値:510, 実測値510.2.
｛４−［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（６mL）中の｛４−［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（７５mg、０．１５mmol）の攪拌溶液に、水（１．５mL）中の水酸化リチウム一水和物（３０mg、０．７mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてジエチルエーテルで洗浄した（３×５mL）。洗液を廃棄した。水（５mL）を、残留物に加え、そして混合物を、塩酸の水溶液（２N）で酸性化し（ｐＨ約２〜３）、そして酢酸エチルで抽出した（３×５mL）。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、｛４−［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（６０mg、８２％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.35 (br s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.86 - 8.01 (m, 2 H), 7.82 (s, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.31 - 7.44 (m, 2 H), 3.85 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 3.72 (s, 2 H), 2.62 - 2.73 (m, 3 H), 1.93 (d, J=12.2 Hz, 2 H), 1.69 - 1.83 (m, 2 H); MS C23H19Cl2FNO4S [(M-H)-]の計算値:494, 実測値494.2.
実施例１３
｛４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（０．６mL、３．４mmol）を、０℃でテトラヒドロフラン（５mL）中の（６−フルオロ−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１５０mg、０．３６mmol）の溶液に加え、そして混合物を、室温で３０分間攪拌した。塩化３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（Sigma-Aldrichから入手可能；１６９mg、０．５４mmol）を加え、そして混合物を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。酢酸エチルを加え、そして混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）及び水（５mL）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、Biotage精製システムを使用し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、｛４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（８７mg、４２％）をオフホワイトの固体として得た。MS C26H23F7NO4S [(M+H)+]の計算値:578, 実測値578.4.
｛４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（４mL）中の｛４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（８０mg、０．１４mmol）の攪拌溶液に、水（１mL）中の水酸化リチウム一水和物（３０mg、０．７mmol）の溶液を加え、そして反応混合物を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてジエチルエーテルで洗浄した（３×５mL）。洗液を廃棄した。水（５mL）を、残留物に加え、そして混合物を、塩酸の水溶液（２N）で酸性化し（ｐＨ約２〜３）、そして酢酸エチルで抽出した（３×５mL）。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、｛４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（６５mg、８３％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.33 (br s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.38 (s, 2 H), 7.91 - 8.01 (m, 1 H), 7.84 (d, J=12.7 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.31 - 7.44 (m, 2 H), 3.94 (d, J=11.7 Hz, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 2.68 (d, J=11.2 Hz, 2 H), 1.88 - 1.98 (m, 2 H), 1.77 (d, J=8.3 Hz, 2 H); MS C25H21F7NO4S [(M+H)+]の計算値:564, 実測値564.0.
実施例１４
｛４−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛４−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
ＴＨＦ（６mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（これを先に記載したように調製することもできる；１０８mg、０．３４mmol）及び塩化２−クロロベンゼンスルホニル（１４５mg、０．６９mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で過剰量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７９μL、１．０mmol）を加えた。得られた明褐色の溶液を、２時間かけてゆっくりと室温まで温まるにまかせ、そして次に窒素雰囲気下、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を、水及びブライン溶液で希釈し、そして有機化合物を、酢酸エチルで抽出した（２×５０mL）。合わせた抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過及び濃縮により、褐色の粗油状物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（40g ISCOカラム、０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する）により精製して、｛４−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１１０mg、６５％）をオフホワイトの固体として得た。MS C25H26ClFNO4S [(M+H)+]の計算値490, 実測値490.0.
｛４−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（８．０mL）中の｛４−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１０８mg、０．２３mmol）の透明で、ほぼ無色の溶液に、水（２．０mL）中の水酸化リチウム一水和物（１０６mg、４．４mmol）の溶液を加えた。混合物を、ヒートガンで加熱して、透明な溶液を得た。得られた溶液を、室温で１５時間攪拌した。溶媒を、真空下で除去した。残留物を、水（約２０mL）で希釈し、そして混合物を、１．０N ＨＣｌで中和した。沈殿した白色の固体を、濾過によって回収し、そして水及びヘキサンで洗浄した。風乾後、｛４−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（９３mg、８７％）を、白色の固体として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42 (br. s, 1 H), 8.07 (d, J=7.53 Hz, 2 H), 783 - 7.96 (m, 1 H), 7.65 - 7.82 (m, 3 H), 7.56 - 7.64 (m, 1 H), 7.28 - 7.40 (m, 1 H), 3.91 (d, J=11.29 Hz, 4 H), 3.76 ( br. s, 3 H), 3.05 (br. s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.68 (d, J=12.3 Hz, 2 H). MS C24H24ClFNO4S [(M+H)+]の計算値476, 実測値476.1.
実施例１５
［６−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
Figure 0006154397
［６−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
ＴＨＦ（６．０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（これを先に記載したように調製することもできる；８２mg、０．２６mmol）及び塩化メタンスルホニル（５９．６mg、０．５２mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２７μL、１．３mmol）を加えた。得られた懸濁液を、２時間の間、室温まで温まるにまかせ、そして次に窒素雰囲気下、１５時間攪拌した。反応混合物を、水及びブライン溶液で希釈し、そして有機化合物を、酢酸エチルで抽出した（２×７５mL）。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、褐色の粗油状物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（40g ISCOカラム、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する）により精製して、［６−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（５６mg、５５％）をオフホワイトの固体として得た。MS C20H25FNO4S [(M+H)+]の計算値394, 実測値393.9.
［６−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
ＴＨＦ（６．０mL）中の［６−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（５１mg、０．１３mmol）の溶液に、水（１．５mL）中の水酸化リチウム一水和物（６２．１mg、２．６mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を、室温で１５時間攪拌した。溶媒を、真空下で除去した。残留物を、水（約２０mL）で希釈し、そして１．０N ＨＣｌ水溶液で中和して、懸濁液を形成した。生成物を、酢酸エチルに抽出した（２×５０mL）。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗固体を得て、これを、ジクロロメタン及びヘキサンでトリチュレートした。固体を、濾過によって回収し、そしてヘキサンで洗浄した。風乾後、［６−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸（４８mg、９４％）を、白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.4 (br. s, 1 H), 7.91 (dd, J=8.91, 6.65 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.36 (t, J=8.41 Hz, 1 H), 3.78 (br. s, 6 H), 2.95 (s, 3 H), 2.26 - 2.47 (m, 6 H), 1.75 (d, J=12.05 Hz, 2 H). MS C19H23FNO4S [(M+H)+]の計算値380, 実測値380.0.
実施例１６
｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
ＴＨＦ（６．０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（これを先に記載したように調製することもできる；１１０mg、０．３５mmol）及び塩化２，４−ジクロロベンゼンスルホニル（１７１mg、０．７mmol）の０℃溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８３μL、１．０５mmol）を加えた。得られた明黄色の溶液を、２時間の間、室温まで温まるにまかせ、そして次にそれを、窒素下、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を、水及びブライン溶液で希釈し、そして有機化合物を、酢酸エチルに抽出した（２×５０mL）。合わせた抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮により粗生成物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（40g ISCOカラム、ヘキサン中０〜６０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１１９mg、６５％）をオフホワイトの固体として得た。MS C20H25FNO4S [(M+H)+]の計算値524, 実測値523.8.
｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（８．０mL）中の｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１０９mg、０．２０８mmol）の無色の溶液に、室温で、水（２．０mL）中の過剰量の水酸化リチウム（１００mg、４．１８mmol）の溶液を加えた。得られた明黄色の溶液を、１５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてその水溶液を、水で希釈し、次に１．０N ＨＣｌ水溶液で中和した。得られた懸濁液を、酢酸エチルに抽出した（２×４０mL）。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（１０５mg、９９％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.32 (br. s, 1 H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=8.5, 6.8 Hz, 1 H), 7.64 - 7.82 (m, 3 H), 7.25 - 7.39 (m, 1 H), 3.82- 3.94 (m, 2 H), 3.76 (br. s, 2 H), 3.47 - 3.72 (m, 1 H), 3.07 (br. s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.09 - 2.46 (m, 2 H), 1.68 (d, J=12.0 Hz, 2 H). MS C24H23Cl2FNO4S [(M+H)+]の計算値510, 実測値510.1.
実施例１７
｛４−［１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛４−［１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
塩化メチレン（６．０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１０２mg、０．２３７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２４μL、０．７１１mmol）の０℃溶液に、塩化２，５−ジクロロベンゼンスルホニル（１１６mg、０．４７４mmol）を加えた。０℃で約１５分間攪拌した後、明黄色の反応混合物を、室温まで温まるにまかせ、そして次に窒素下、室温で一晩攪拌した。この時間の間に、いくらかの溶媒が蒸発した。塩化メチレン（約１０mL）及び水（約２５mL）を加えた。得られた混合物を、塩化メチレンで抽出した（２×２５mL）。合わせた抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、次に濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルプラグからの溶離（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製して、｛４−［１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（５２mg、４２％）をオフホワイトの固体として得た。MS C25H25Cl2FNO4S [(M+H)+]の計算値:524, 実測値524.0.
｛４−［１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（８．０mL）中の｛４−［１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（５２mg、０．０９９mmol）の溶液に、水（２mL）中の水酸化リチウム一水和物（４２．４mg、１．０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、窒素下、室温で一晩攪拌した。この後、反応混合物を、水（約２０mL）で希釈し、そして次に１．０N ＨＣｌ水溶液（２mL）で酸性化した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し（２×２５mL）、次に合わせた抽出物を、ブライン（３０mL）で洗浄した。有機相を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、｛４−［１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（４７mg、９３％）を黄色の膜状物として得た。MS C24H23Cl2FNO4S [(M+H)+]の計算値:510, 実測値510.
実施例１８
｛４−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛４−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
塩化メチレン（６．０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１０２mg、０．２３７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２４μL、０．７１１mmol）の０℃溶液に、塩化２，６−ジクロロベンゼンスルホニル（１１６mg、０．４７mmol）を加えた。０℃で約２５分間攪拌した後、明黄色の反応混合物を、室温まで温まるにまかせ、そして次に窒素下、室温で６．５時間攪拌した。この時間の間に、いくらかの溶媒が蒸発していた。塩化メチレン（約１０mL）及び水（約２５mL）を加え、そして混合物を、塩化メチレンで抽出した（２×２５mL）。合わせた抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する）により精製して、｛４−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（９６mg、７７％）を明黄色の生成物として得た。MS C25H25Cl2FNO4S [(M+H)+]の計算値:524, 実測値524.1.
｛４−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（８．０mL）中の｛４−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（９６mg、０．１８３mmol）の溶液に、水（２mL）中の水酸化リチウム一水和物（８７．６mg、２．１mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、窒素下、室温で一晩攪拌した。この後、反応混合物を、水（約２０mL）で希釈し、そして次に１．０N ＨＣｌ水溶液（３．６６mL）で酸性化した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し（２×２５mL）、次に合わせた抽出物を、ブライン（３０mL）で洗浄した。有機相を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、｛４−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（６３mg、６７％）を黄色の固体として得た。MS C24H23Cl2FNO4S [(M+H)+]の計算値:510, 実測値510.1.
実施例１９
［６−フルオロ−３−メチル−４−（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
Figure 0006154397
［６−フルオロ−３−メチル−４−（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
塩化メチレン（６．０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１０２mg、０．２３７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２４μL、０．７１１mmol）の０℃溶液に、塩化α−トルエンスルホニル（９０．４mg、０．４７４mmol）を加えた。０℃で約１０分間撹拌した後、明黄色の反応混合物を、室温まで温まるにまかせ、そして次に窒素下、室温で４時間攪拌した。この時間の間に、いくらかの溶媒が蒸発していた。反応混合物を、水（約２５mL）で希釈し、そして塩化メチレンで抽出した（３×２５mL）。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する）により精製して、［６−フルオロ−３−メチル−４−（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（８８mg、７９％）を得た。MS C26H29FNO4S [(M+H)+]の計算値:470, 実測値470.2.
［６−フルオロ−３−メチル−４−（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
ＴＨＦ（８．０mL）中の［６−フルオロ−３−メチル−４−（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（８２mg、０．１７５mmol）の溶液に、水（２mL）中の水酸化リチウム一水和物（８３．８mg、２mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、窒素下、室温で一晩攪拌した。この後、反応混合物を、水（約２０mL）で希釈し、そして次に１．０N ＨＣｌ水溶液（３．５mL）で酸性化した。得られた白色の沈殿物を、真空濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、そして次に、さらに真空下で乾燥させて、［６−フルオロ−３−メチル−４−（１−フェニルメタン−スルホニル−ピペリジン−４−イル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸（５０mg、６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (br. s., 1 H), 7.90 (dd, J=9.03, 6.53 Hz, 1 H), 7.80 - 8.13 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.31 - 7.53 (m, 6 H), 4.49 (br. s., 2 H), 3.66 - 3.85 (m, 4 H), 3.46 - 3.57 (m, 1 H), 2.87 - 3.20 (m, 2 H), 2.41 (br. s., 3 H), 2.13 - 2.37 (m, 2 H), 1.61 - 1.71 (m, 2 H). MS C25H27FNO4S [(M+H)+]の計算値:456, 実測値456.2.
実施例２０
｛６−フルオロ−４−［１−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛６−フルオロ−４−［１−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
塩化メチレン（６．０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１０２mg、０．２３７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２４μL、０．７１１mmol）の０℃溶液に、塩化２−メトキシベンゼンスルホニル（９８mg、０．４７４mmol）を加えた。０℃で約１０分間攪拌した後、明黄色の反応混合物を、室温まで温まるにまかせ、そして次に窒素下、室温で４時間攪拌した。この時間の間に、いくらかの溶媒が蒸発していた。さらなる塩化メチレンを加えた。反応混合物を、水（約２５mL）で希釈し、そして塩化メチレンで抽出した（３×２５mL）。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜３３％酢酸エチル／ヘキサン）により、｛６−フルオロ−４−［１−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（６４mg、５５％）を得た。MS C26H29FNO5S [(M+H)+] の計算値:486, 実測値486.2.
｛６−フルオロ−４−［１−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（８．０mL）中の｛６−フルオロ−４−［１−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（６４mg、０．１３２mmol）の溶液に、水（２mL）中の水酸化リチウム一水和物（６３．３mg、１．５mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、窒素下、室温で一晩攪拌した。この後、反応混合物を濃縮した。水（約２０mL）を加え、そして混合物を、１．０N ＨＣｌ水溶液（２．７mL）で酸性化した。得られた白色の沈殿物を、真空濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、そして次にさらに真空下で乾燥させて、｛６−フルオロ−４−［１−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（５１．５mg、８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.45 (br. s, 1 H), 8.04 (br. s, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 1 H), 7.78 - 7.84 (m, 1 H), 7.67 (s, 2 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 7.13 (t, J=8.00 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.82 - 3.92 (m, 2 H), 3.70 - 3.80 (m, 2 H), 2.82 - 3.02 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.13 - 2.32 (m, 1 H), 1.60 - 1.71 (m, 2 H). MS C25H27FNO5S [(M+H)+]の計算値:472, 実測値472.2.
実施例２１
｛４−［１−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛４−［１−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
塩化メチレン（６．０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１０２mg、０．２３７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２４μL、０．７１１mmol）の０℃溶液に、塩化（３−クロロ−フェニル）−メタンスルホニル（１０６．７mg、０．４７４mmol）を加えた。反応混合物を、０℃で１０分間攪拌し、次にそれを、室温に温め、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物を、水で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜２５％酢酸エチル）により、｛４−［１−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（５２．４mg、４４％）を無色の膜状物として得た。MS C26H28ClFNO4S [(M+H)+]の計算値:504, 実測値504.1.
｛４−［１−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（８．０mL）中の｛４−［１−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（５２．４mg、０．１０４mmol）の溶液に、室温で水（２．０mL）中の水酸化リチウム一水和物（４９．８mg、２．０８mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を、窒素雰囲気下、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。水（約２５mL）を加え、そして混合物を、１．０N ＨＣｌ水溶液（２．１mL）で酸性化した。得られた白色の沈殿物を、濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄し、そして高真空下で乾燥させた。この粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣを使用してさらに精製し、｛４−［１−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（９mg、１８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.44 (br. s, 1 H), 7.95 - 8.12 (m, 1 H), 7.90 (dd, J=9.03, 6.53 Hz, 1 H), 7.65 - 7.74 (m, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.46 (d, J=1.00 Hz, 2 H), 7.36 (t, J=9.00 Hz, 1 H), 4.54 (br. s., 2 H), 4.13 (dd, J=5.52, 3.51 Hz, 1 H), 3.78 (br. s., 4 H), 3.48 - 3.65 (m, 1 H), 2.91 - 3.22 (m, 3 H), 2.42 (br. s., 5 H), 1.69 (m, 2 H). MS C25H26ClFNO4S [(M+H)+]の計算値:490, 実測値490.2.
実施例２２
｛４−［１−（４−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛４−［１−（４−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
塩化メチレン（６．０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１０２mg、０．２３７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２４μL、０．７１１mmol）の０℃溶液に、塩化（４−クロロ−フェニル）−メタンスルホニル（１０６．７mg、０．４７４mmol）を加えた。反応混合物を、０℃で１０分間攪拌し、次にそれを、室温に温め、そして室温で４時間攪拌した。反応混合物を、水（２５mL）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した（２×２５mL）。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜２５％酢酸エチル）により、｛４−［１−（４−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（２８．５mg、２４％）を無色の膜状物として得た。MS C26H28ClFNO4S [(M+H)+]の計算値:504, 実測値504.2.
｛４−［１−（４−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（８．０mL）中の｛４−［１−（４−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（２８．５mg、０．０５７mmol）の溶液に、室温で水（２．０mL）中の水酸化リチウム一水和物（２７．３mg、１．１４mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を、窒素雰囲気下、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。水（約２５mL）を加え、そして混合物を、１．０N ＨＣｌ水溶液（１．１mL）で酸性化した。得られた白色の沈殿物を、濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄し、そして高真空下で乾燥させた。この粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣを使用してさらに精製し、｛４−［１−（４−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（１１．２mg、４０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42 (br. s, 1 H), 7.90 (dd, J=9.00, 6.50 Hz, 1 H), 7.78 - 8.11 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.50 (s, 4 H), 7.36 (td, J=9.00, 2.50 Hz, 1 H), 4.53 (br. s, 2 H), 3.64 - 3.86 (m, 5 H), 2.91 - 3.19 (m, 3 H), 2.41 (br. s., 3 H), 2.15 - 2.35 (br. s, 1 H), 1.61 - 1.73 (m, 2 H). MS C25H25ClFNO4S [(M+H)+]の計算値:490, 実測値490.1.
実施例２３
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
塩化メチレン（６．０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１０２mg、０．２３７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２４μL、０．７１１mmol）の０℃溶液に、塩化３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル（７６μL、０．４７４mmol）を加えた。０℃で約１０分間撹拌した後、明黄色の反応混合物を、室温まで温まるにまかせ、そして次に室温で一晩攪拌した。水（約２５mL）を加え、そして混合物を、塩化メチレンで抽出した（２×３０mL）。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５〜３３％酢酸エチル）により、｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１０４mg、８４％）を得た。MS C26H26F4NO4S [(M+H)+]の計算値:524, 実測値524.1.
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（８．０mL）中の｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１０４．２mg、０．１９９mmol）の溶液に、水（２mL）中の水酸化リチウム一水和物（９５．３mg、２．３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、窒素下、室温で一晩攪拌した。この後、反応混合物を濃縮した。水（約２５mL）を加え、そして混合物を、１．０N ＨＣｌ水溶液（４mL）で酸性化した。得られた白色の沈殿物を、真空濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄し、そして次に真空下でさらに乾燥させて、｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（９２．２mg、９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (br. s, 1 H), 8.18 - 8.20 (m, 1 H), 8.16 - 8.18 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.97 (t, J=7.80 Hz, 1 H), 7.84 - 7.91 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.33 (t, J=9.00 Hz, 1 H), 3.92 (br. s., 2 H), 3.74 (s, 2 H), 3.41 - 3.70 (m, 2 H), 2.57 - 2.84 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.40 - 2.28 (m, 1 H), 1.69 (m, 2 H). MS C25H22F4NO4S [(M-H)-]の計算値:508, 実測値508.1.
実施例２４
［４−（１−シクロペンタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
Figure 0006154397
［４−（１−シクロペンタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
塩化メチレン（１０．０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１０２mg、０．２３７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２４μL、０．７１１mmol）の０℃溶液に、塩化シクロペンタンスルホニル（６２．５μL、０．４７４mmol）を加えた。反応混合物を、０℃で２０分間攪拌し、次にそれを、室温に温め、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物を、水（２５mL）で希釈した。得られた混合物を、塩化メチレンで抽出した（２×３０mL）。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３３％酢酸エチル）により、［４−（１−シクロペンタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（６４．８mg、６１％）を得た。MS C24H31FNO4S [(M+H)+]の計算値:448, 実測値448.2.
［４−（１−シクロペンタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸
ＴＨＦ（８．０mL）中の［４−（１−シクロペンタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（６４．８mg、０．１４５mmol）の溶液に、室温で水（２．０mL）中の水酸化リチウム一水和物（６９．５mg、１．７mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を、窒素雰囲気下で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。水（２０mL）を加え、そして混合物を、１．０N ＨＣｌ水溶液（３mL）で酸性化した。得られた白色の沈殿物を、濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄し、そして高真空下で乾燥させた。この粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣを使用してさらに精製し、［４−（１−シクロペンタン−スルホニル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸（１９mg、３０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (br. s., 1 H), 7.97 - 8.17 (m, 1 H), 7.90 (dd, J=9.03, 6.53 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.35 (t, J=7.53 Hz, 1 H), 3.78 (br. s., 6 H), 3.11 (br. s., 2 H), 2.42 (br. s., 4 H), 1.96 - 2.08 (m, 2 H), 1.80 - 1.93 (m, 2 H), 1.53 - 1.78 (m, 6 H). MS C23H29FNO4S [(M+H)+]の計算値:434, 実測値434.2.
実施例２５
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
塩化メチレン（１０．０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１０２mg、０．２３７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２４μL、０．７１１mmol）の０℃溶液に、塩化ピロリジン−１−スルホニル（８０．４mg、０．４７４mmol）を加えた。反応混合物を、０℃で２５分間攪拌し、そして次に室温に温め、そして一晩攪拌した。この期間の間に、溶媒は蒸発乾固した。追加の塩化メチレン（１０mL）を、朝に加えた。反応混合物を、水（２５mL）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した（２×３０mL）。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３３％酢酸エチル）により、｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（８６．５mg、８１％）を得た。MS C23H30FN2O4S [(M+H)+]の計算値:449, 実測値449.2.
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（８．０mL）中の｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（８６．５mg、０．１９３mmol）の溶液に、室温で水（２．０mL）中の水酸化リチウム一水和物（９２．４mg、２．２mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。水（２０mL）を加え、そして混合物を、１．０N ＨＣｌ水溶液（４mL）で酸性化した。得られた白色の沈殿物を、濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（５５．７mg、６６％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (br. s., 1 H), 8.07 (br. s, 1 H), 7.90 (dd, J= 9.0, 6.5 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.35 (td, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 3.78 (br. s., 4 H), 3.22 - 3.43 (m, 5 H), 3.09 (br. s., 2 H), 2.42 (br. s., 3 H), 1.81 - 1.97 (m, 4 H), 1.67 (bd, 2 H). MS C22H28FN2O4S [(M+H)+]の計算値:434, 実測値434.2.
実施例２６
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（２−ニトロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（２−ニトロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
ＴＨＦ（３０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（これを先に記載したように調製することもできる；５６０mg、１．７８mmol）及び塩化（２−ニトロフェニル）メタンスルホニル（８３７mg、３．５５mmol）の明褐色の溶液を、窒素下、０℃に冷却し、そして次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９３０μL、５．３４mmol）を加えた。得られた明褐色の溶液を、温度０℃で２時間攪拌し、そして次に室温まで温まるにまかせ、そして３６時間攪拌した。反応混合物を、水及びブラインで希釈し、そして有機化合物を、酢酸エチルに抽出した（２×１００mL）。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（120g ISCOカラム ０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する）を使用して精製し、｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（２−ニトロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（６４５mg、７１％）を明黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.07 - 8.1 (m, 1 H), 7.85 (br. s, 1 H), 7.55 (dd, J= 8.8, 6.3 Hz, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 2 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 3.89 (d, J= 10.0 Hz, 2 H), 3.82 (br. s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.43 - 3.63 (m, 1 H), 2.90 (t, , J= 11.5 Hz, 2 H), 2.32 - 2.71 (m, 5 H), 1.77 (d, , J=13.8 Hz, 2 H). MS C26H27FN2O6S [(M+H)+]の計算値514, 実測値515.2.
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（２−ニトロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（４mL）中の｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（２−ニトロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１００mg、０．１９４mmol）の明黄色の溶液に、室温で水（１mL）中の水酸化リチウム（９３．１mg、３．８９mmol）の溶液を加えた。得られた明褐色の溶液を、室温で１５時間攪拌した。ＴＨＦを、真空下で蒸発させて、そして塩基性水層を、１．０N ＨＣｌで中和した。得られた固体を、濾紙を使用して濾過し、そして水及びヘキサンで洗浄した。白色の固体（８２mg）を、酢酸エチル（約５mL）に加熱しながら溶解し、そして混合物を、ヘキサンで希釈した。希釈の間に、いくらかの沈殿物が形成された。冷蔵庫内での冷却により、さらなる固体を沈殿させた。｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（２−ニトロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（８８mg、９０％）を、白色の固体として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (br. s, 1 H), 8.08 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=8.91, 6.65 Hz, 1 H), 7.74 - 7.86 (m, 3 H), 7.64 - 7.73 (m, 2 H), 7.36 (t, J=8.03 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 3.52 - 3.90 (m, 7 H), 2.42 (br. s, 3 H), 1.60-184 (m, 4 H). MS C25H25FN2O6S [(M+H)+]の計算値500, 実測値501.1.
実施例２７
｛４−［１−（２−アミノ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛４−［１−（２−アミノ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（２−ニトロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（５０５mg、０．９８１mmol）、亜鉛末（３２５メッシュ）（６４２mg、９．８２mmol）及び塩化アンモニウム（７８７mg、１４．７mmol）の混合物を、窒素下、メタノール（１０mL）及び水（５mL）と合わせて、懸濁液を作り出した。ヒートガンを使用した適度な加熱を使用して、より多くの出発材料を溶液にし、そしてさらなるメタノール（５mL）を加えた。懸濁液を、２時間攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳ及びＴＬＣ分析（１：１ ヘキサン−酢酸エチル）分析は、未反応の出発材料及びより極性の大きい生成物の存在を示した。別の２０当量の亜鉛末（１．０２ｇ）を加え、そして反応混合物を、２時間攪拌し、この期間の間、ヒートガンでいくらか加熱した。ＴＬＣ分析は、反応が完了しなかったことを示した。別の３０当量の塩化アンモニウム（１．４ｇ）を加え、そして得られた懸濁液を、加熱マントルで４０〜５０℃に加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、そして亜鉛を濾別し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、そして残留物を、水で希釈した。懸濁液を、酢酸エチルで抽出し（２×７５mL）、そして合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（80g ISCOカラム、０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する）により、｛４−［１−（２−アミノ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（３８５mg、８１％）を白色の固体として得た。MS C26H30FN2O4S [(M+H)+]の計算値484, 実測値485.2.
｛４−［１−（２−アミノ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（８．０mL）中の｛４−［１−（２−アミノ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１７８mg、０．３６７mmol）の溶液に、室温で水（２．０mL）中の水酸化リチウム一水和物（１７６mg、７．３５mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を、窒素下、１５時間攪拌した。溶媒を、真空下で除去し、そして水溶液を、水で希釈し、そしてｐＨが５〜６の間になるまで１．０N ＨＣｌでゆっくり中和した。得られた沈殿した固体を、濾過によって回収し、そして水及びヘキサンで洗浄した。空気中で乾燥させた後、｛４−［１−（２−アミノ−フェニルメタン−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（１５９mg、９２％）を、オフホワイトの固体として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (br. s, 1 H), 7.86 (dd, J=8.85, 6.59 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.31 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.35 Hz, 1 H), 6.99 - 7.12 (m, 2 H), 6.68 - 6.78 (m, 1 H), 6.53 - 6.67 (m, 1 H), 5.14 (br. s, 2 H), 4.28 - 4.51 (m, 4 H), 3.76 (d, J=10.93 Hz, 2 H), 3.61 (br. s, 5 H), 2.41 (br. s, 3 H), 1.66 (d, J=11.49 Hz, 2 H). MS C25H26FN2O4S [(M-H)-]の計算値469, 実測値469.1.
実施例２８
｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
ジクロロメタン（１０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（これを先に記載したように調製することもできる；１１０mg、０．３５mmol）及び塩化２，４−ジクロロベンゾイル（１１０mg、０．５３mmol）の明褐色の溶液に、窒素雰囲気下、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８３μL、１．０５mmol）を加えた。得られた明褐色の溶液を、１５時間攪拌した。反応混合物を、水及びブラインで希釈し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した（２×５０mL）。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（40g ISCOカラム、０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離する）により、｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１１１mg、６５％）を白色の固体として得た。MS C26H25Cl2FNO3[(M+H)+]の計算値488, 実測値488.0.
｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（８．０mL）中の｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１０２mg、０．２１mmol）の無色の溶液に、室温で水（２．０mL）中の水酸化リチウム一水和物（１００mg、４．２mmol）の溶液を加えた。得られた無色の溶液を、１５時間攪拌した。溶媒を除去し、そして水溶液を、水での希釈後、１．０N ＨＣｌ水溶液で中和した。得られた白色の沈殿物を、濾過によって回収し、そしてヘキサンで洗浄した。空気中で乾燥させた後、粗生成物 ６２mgを、白色の固体として単離した。粗生成物を、加熱しながら酢酸エチル（約３mL）に溶解し、そして得られた溶液を、ヘキサン（約２０mL）で希釈した。溶液を、冷凍庫内に３日間保管し、そして沈殿した固体を、濾過によって回収し、そしてヘキサンで洗浄した。空気中で乾燥させた後、｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（４８mg、４８％）を、オフホワイトの固体として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42 (br. s, 1 H), 7.85 - 7.97 (m, 1 H), 7.81 (br. s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.51 - 7.63 (m, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 1 H), 7.35 (t, J=8.03 Hz, 1 H), 4.71 (br. s, 1 H), 3.78 (br. s, 4 H), 3.40 (br. s, 2 H), 2.42 (br. s, 3 H), 1.77 (br. s, 2 H), 1.60 (d, J=9.79 Hz, 2 H). MS C25H23Cl2FNO3[(M+H)+]の計算値474, 実測値474.1.
実施例２９
｛４−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛４−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
塩化メチレン（１０．０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１０２mg、０．２３７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２４μL、０．７１１mmol）の溶液に、塩化２，６−ジクロロベンゾイル（７４．４mg、０．３５５mmol）を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。水（約２５mL）を加え、そして混合物を、塩化メチレンで抽出した（２×２５mL）。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しそして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により、｛４−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１００mg、８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 - 8.20 (m, 1 H), 7.87 - 7.96 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.55 - 7.66 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 4.67 - 4.81 (m, 1 H), 3.74 - 3.97 (m, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.35 - 3.44 (m, 2 H), 3.02 - 3.21 (m, 1 H), 2.40 (s, 2 H), 2.17 - 2.31 (m, 1 H), 1.58 - 1.84 (m, 2 H).
｛４−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（８．０mL）中の｛４−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（９６mg、０．１９７mmol）の溶液に、水（２mL）中の水酸化リチウム一水和物（９４．２mg、２．２mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。この後、反応混合物を濃縮した。水（約２０mL）を加え、そして混合物を、１．０N ＨＣｌ水溶液（３．９mL）で酸性化した。得られた白色の沈殿物を、真空濾過によって回収して、ヘキサンで洗浄し、そして次に真空下でさらに乾燥させて、｛４−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（６６mg、７１％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 - 7.97 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 7.55 - 7.66 (m, 2 H), 7.44 - 7.53 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 4.69 - 4.80 (m, 1 H), 3.76 (br. s., 2 H), 3.32 (br. s., 6 H), 2.43 (s, 2 H), 1.57 - 1.85 (m, 2 H). MS C25H23Cl2FNO3[(M+H)+]の計算値:474, 実測値474.1.
実施例３０
｛４−［１−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛４−［１−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
塩化メチレン（１０．０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１０２mg、０．２３７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２４μL、０．７１１mmol）の溶液に、塩化２，５−ジフルオロベンゾイル（６２．７mg、０．３５５mmol）を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。水（約２５mL）を加え、そして混合物を、塩化メチレンで抽出した（２×２５mL）。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により、｛４−［１−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（７３mg、６８％）を得た。
｛４−［１−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（８．０mL）中の｛４−［１−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（７３mg、０．１６０mmol）の溶液に、水（２mL）中の水酸化リチウム一水和物（７６．６mg、１．８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。この後、反応混合物を濃縮した。水（約２０mL）を加え、そして混合物を、１．０N ＨＣｌ水溶液（３．２mL）で酸性化した。得られた白色の沈殿物を、真空濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、そして次に真空下でさらに乾燥させて、｛４−［１−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（５７．５mg、８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (br. s, 1 H), 7.80 - 8.20 (m, 1 H), 7.90 (dd, J=9.00, 6.50 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.31 - 7.52 (m, 4 H), 4.62 - 4.77 (m, 1 H), 3.68 - 4.08 (m, 4 H), 3.48 - 3.60 (m, 1 H), 2.95 - 3.21 (m, 1 H), 2.43 (br. s., 3 H), 2.11 - 2.34 (m, 2 H), 1.57 - 1.82 (m, 2 H). MS C25H23F3NO3[(M+H)+]の計算値:442, 実測値442.2.
実施例３１
［６−フルオロ−３−メチル−４−（１−フェニルアセチル−ピペリジン−４−イル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
Figure 0006154397
［６−フルオロ−３−メチル−４−（１−フェニルアセチル−ピペリジン−４−イル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル
塩化メチレン（１０．０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩（これを先に記載したように調製することもできる；１０２mg、０．２３７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２４μL、０．７１１mmol）の溶液に、塩化フェニルアセチル（４７μL、０．３５５mmol）を加えた。反応混合物を、室温で４時間攪拌した。水（約２５mL）を加え、そして混合物を、塩化メチレンで抽出した（２×２５mL）。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５〜３３％酢酸エチル）により、［６−フルオロ−３−メチル−４−（１−フェニルアセチル−ピペリジン−４−イル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（７７mg、７５％）を得た。MS C27H29FNO3[(M+H)+]の計算値:434, 実測値434.2.
［６−フルオロ−３−メチル−４−（１−フェニルアセチル−ピペリジン−４−イル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸
ＴＨＦ（８．０mL）中の［６−フルオロ−３−メチル−４−（１−フェニルアセチル−ピペリジン−４−イル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸メチルエステル（７７mg、０．１７８mmol）の溶液に、水（２mL）中の水酸化リチウム一水和物（７４．７mg、１．８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。この後、反応混合物を濃縮した。水（約２０mL）を加え、そして混合物を、１．０N ＨＣｌ水溶液（３．１mL）で酸性化した。得られた白色の沈殿物を、真空濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄し、そして次に真空下でさらに乾燥させて、［６−フルオロ−３−メチル−４−（１−フェニルアセチル−ピペリジン−４−イル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸（５２．５mg、７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.5 (br. s, 1 H), 7.88 (dd, J=9.00, 6.50 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.46 - 7.61 (m, 1 H), 7.27 - 7.43 (m, 5 H), 7.18 - 7.26 (m, 1 H), 4.48 - 4.74 (m, 1 H), 4.00 - 4.20 (m, 1 H), 3.57 - 3.99 (m, 6 H), 2.65 - 2.97 (m, 1 H), 2.11 - 2.46 (m, 3 H), 1.70 - 2.10 (m, 1 H), 1.42 - 1.69 (m, 2 H). MS C26H27FNO3 [(M+H)+]の計算値:420, 実測値420.2.
実施例３２
｛４−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛４−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
塩化メチレン（８．０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（これを先に記載したように調製することもできる；７５．５mg、０．２３９mmol）の溶液に、窒素下、室温で無希釈イソシアン酸２，６−ジフルオロフェニル（７４．１mg、０．４７８mmol）を加えた。得られた明褐色の溶液を、一晩攪拌した。反応混合物を、水（約２０mL）で希釈し、そして得られた混合物を、塩化メチレンで抽出した（２×３０mL）。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮して、黄色を帯びた膜状物にした。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３３％酢酸エチル）により、｛４−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（９５．４mg、８５％）を無色の膜状物として得た。MS C26H26F3N2O3[(M+H)+]の計算値:471, 実測値471.2.
｛４−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（８．０mL）中の｛４−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（９５．４mg、０．２０３mmol）の溶液に、室温で水（２．０mL）中の水酸化リチウム一水和物（９７．２mg、２．３mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。次に、溶媒を除去し、そして残留物を、水（２５mL）と合わせた。混合物を、１．０N ＨＣｌで中和した。得られた白色の沈殿物を、濾過によって回収し、そして高真空下、乾燥させて、｛４−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル−カルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（５９．２mg、６４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (br. s, 1 H), 8.38 (br. s, 1 H), 7.90 (dd, J=9.00, 6.40 Hz, 1 H), 7.75 - 7.85 (m, 1 H), 7.65 - 7.74 (m, 1 H), 7.24 - 7.42 (m, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 4.17 - 4.38 (m, 2 H), 3.79 (m, 3 H), 2.99 - 3.24 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.13 - 2.36 (m, 1 H), 1.57 - 1.73 (m, 2 H). MS C25H24F3N2O3[(M+H)+]の計算値:457, 実測値457.2.
実施例３３
｛４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
メタノール（６．０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（これを先に記載したように調製することもできる；４７．２mg、０．１５０mmol）の溶液に、窒素下、室温で無希釈イソシアン酸２，４−ジクロロフェニル（５６．４mg、０．３００mmol）を加えた。得られた明褐色の溶液を、室温で１５分間攪拌した。反応混合物を、水（約２５mL）で希釈し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した（２×３０mL）。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、無色の膜状物にした。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜２５％酢酸エチル）により、｛４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（７４．８mg、９９％）を無色の膜状物として得た。MS C26H26Cl2FN2O3[(M+H)+]の計算値:503, 実測値503.1.
｛４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（８．０mL）中の｛４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（７４．８mg、０．１４９mmol）の溶液に、室温で水（２．０mL）中の水酸化リチウム一水和物（７１．４mg、１．７mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。水（約２０mL）を加え、そして混合物を、１．０N ＨＣｌ（３０mL）で中和した。得られた白色の沈殿物を、濾過によって回収し、そして高真空下で一晩乾燥させて、｛４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（５７．８mg、８０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.5 (br. s, 1 H), 8.46 (br. s, 1 H), 7.90 (dd, J=8.80, 6.50 Hz, 1 H), 7.76 - 7.86 (m, 1 H), 7.68 (m, 2 H), 7.50 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=8.70, 2.30 Hz, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 4.20 - 4.32 (m, 2 H), 3.68 - 3.97 (m, 4 H), 3.02 - 3.24 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.16 - 2.40 (m, 2 H), 1.61 - 1.70 (m, 2 H). MS C25H24Cl2FN2O3[(M+H)+]の計算値:489, 実測値489.1.
実施例３４
｛４−［１−（２−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛４−［１−（２−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
メタノール（６．０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（これを先に記載したように調製することもできる；１５３mg、０．４８５mmol）の溶液を、窒素下、室温で無希釈１−クロロ−２−イソシアナトベンゼン（８１．９mg、０．５３４mmol）に加えた。得られた明褐色の溶液を、１５時間加熱還流し、この時点で、ＬＣＭＳ分析は、かなりの出発材料の存在を示した。還流を週末にかけて続けた。ＬＣＭＳ分析は、反応進行においてほとんど変化を示さなかった。反応混合物に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９３．２μL、０．５３４mmol）を加え、そして次に反応混合物を、２４時間再度灌流した。かなりの出発材料が依然として残った。反応混合物を、水（２５mL）で希釈し、そして得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した（２×５０mL）。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗生成物を半固体（２３０mg）として得た。フラッシュクロマトグラフィー（40g ISCOカラム、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、そして最終的には２５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離する）により、｛４−［１−（２−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１０．５mg、４．６％）を粘性油状物として得た。MS C26H27ClFN2O3[(M+H)+]の計算値469, 実測値469.0.
｛４−［１−（２−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
ＴＨＦ（２．０mL）中の｛４−［１−（２−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１０mg、０．０２１mmol）の溶液に、室温で水（０．５mL）中の水酸化リチウム一水和物（１０．２mg、０．４２６mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を、窒素雰囲気下、室温で１５時間攪拌した。溶媒を除去し、そして水層を、１．０N ＨＣｌで中和した。得られた白色の固体を、濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄し、そして空気中で乾燥させて、｛４−［１−（２−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（４．５mg、４６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42 (br. s, 1 H), 7.9 (dd, J=8.91, 6.65 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.48 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.25 - 7.42 (m, 3 H), 7.09 - 7.23 (m, 1 H), 4.27 (d, J=10.79 Hz, 2 H), 3.79 (br. s, 4 H), 2.43 (s, 4 H), 1.65 (d, J=12.05 Hz, 3 H), 1.23 (s, 2 H). MS C25H25ClFN2O3[(M+H)+]の計算値455, 実測値455.0.
実施例３５
｛６−フルオロ−４−［１−（２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛６−フルオロ−４−［１−（２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
塩化メチレン（８．０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（これを先に記載したように調製することもできる；８３．６mg、０．２６５mmol）の溶液に、窒素下、室温でイソシアン酸２−メトキシフェニル（７１μL、０．５３mmol）を加えた。得られた明褐色の溶液を、室温で１０分間攪拌した。反応混合物を、水（約２５mL）で希釈し、そして得られた混合物を、塩化メチレンで抽出した（２×３０mL）。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、明黄色の膜状物にした。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％酢酸エチル）により、｛６−フルオロ−４−［１−（２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１０７．６mg、８７％）を無色の膜状物として得た。MS C27H30FN2O4 [(M+H)+]の計算値:465, 実測値465.3.
｛６−フルオロ−４−［１−（２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
ＴＨＦ（８．０mL）中の｛６−フルオロ−４−［１−（２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（１０７．６mg、０．２３２mmol）の溶液に、室温で水（２．０mL）中の水酸化リチウム一水和物（１１１．１mg、２．６mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。水（約２５mL）を加え、そして混合物を、１．０N ＨＣｌ水溶液（４．６mL）で酸性化した。得られた白色の沈殿物を、濾過によって回収し、そして高真空下で乾燥させて、｛６−フルオロ−４−［１−（２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（８６．４mg、８３％）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.45 (b. s, 1 H), 7.90 (dd, J=9.23, 6.59 Hz, 1 H), 7.78 (br. s., 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 2 H), 7.35 (t, J=8.01 Hz, 1 H), 6.99 - 7.06 (m, 2 H), 6.86 - 6.95 (m, 1 H), 4.23 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.78 (br. s., 2 H), 3.32 (br. s., 3 H), 3.09 (br. s., 2 H), 2.43 (s, 3 H), 1.66 (m, 2 H). MS C26H28FN2O4[(M+H)+]の計算値:451, 実測値451.2.
実施例３６
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
Figure 0006154397
｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
塩化メチレン（６．０mL）中の（６−フルオロ−３−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ナフタレン−２−イル）−酢酸メチルエステル（これを先に記載したように調製することもできる；９４mg、０．２９８mmol）の溶液に、窒素下、室温でイソシアン酸トリフルオロ−ｍ−トリル（８２μL、０．５９６mmol）を加えた。得られた明褐色の溶液を、室温で４０分間攪拌した。反応混合物を、水（約２５mL）で希釈し、そして得られた混合物を、塩化メチレンで抽出した（３×２５mL）。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、橙黄色の膜状物にした。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜２５％酢酸エチル）により、｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（９７mg、６５％）を無色の膜状物として得た。MS C27H27F4N2O3[(M+H)+]の計算値:503, 実測値503.2.
｛６−フルオロ−４−［１−（２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル
ＴＨＦ（８．０mL）中の｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸メチルエステル（９７mg、０．１９３mmol）の溶液に、室温で水（２．０mL）中の水酸化リチウム一水和物（９２．４mg、２．２mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を、窒素雰囲気下、４時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。水（約２５mL）を加え、そして混合物を、１．０N ＨＣｌ水溶液（３．９mL）で酸性化した。得られた白色の沈殿物を、濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸（６５．８mg、７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50 (br. s, 1 H), 8.97 (br. s, 1 H), 8.00 - 8.22 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.90 (dd, J=9.10, 6.50 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 7.49 (t, J=8.30 Hz, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.28 (d, J=8.30 Hz, 1 H), 4.28 - 4.36 (m, 2 H), 3.71 - 3.85 (m, 3 H), 3.01 - 3.18 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.17 - 2.34 (m, 1 H), 1.64 - 1.73 (m, 2 H). MS C26H25F4N2O3[(M+H)+]の計算値:489, 実測値489.2.
実施例３７
化合物の活性及び使用
式Ｉの化合物は、有益な薬理学的特性を持つ。該化合物は、ＣＲＴＨ２受容体においてアンタゴニストであり、その受容体に関連する疾患及び障害、例えば喘息を処置するのに有用でありうるということが見出された。ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストとしての本化合物の活性は、以下の生物学的アッセイによって証明される。
蛍光定量イメージングプレートリーダー（FLIPR）を使用したカルシウムフラックスアッセイ
細胞培養条件：Ｇα１６で予めトランスフェクトしておいたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、その後、ヒトＣＲＴＨ２受容体及びネオマイシン耐性遺伝子でトランスフェクトした。８００μg／mL Ｇ４１８（ジェネティシン）での選択に続いて、個々のクローンを、抗ヒトＣＲＴＨ２ ＩｇＧでの染色に基づいて、それらの受容体発現についてアッセイし、続いてＣａ２＋フラックスアッセイにおいて１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＤＧ２）（リガンド）に対するそれらの応答についてアッセイした。次に陽性クローンを、限界希釈クローニングによってクローン化した。トランスフェクトした細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２mM グルタミン、１００U／mL ペニシリン／１００μg／mL ストレプトマイシン、２００μg／mL ヒグロマイシンＢ、及び８００μg／mL Ｇ４１８（ジェネティシン）を補充したＨａｍ’ｓ Ｆ−１２培地中で培養した。細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡ（トリプシン−エチレンジアミンテトラ酢酸）で収集し、そしてViaCount（登録商標）試薬（Guava Technologies, Inc.から。これは、試薬使用者が生存細胞と非生存細胞とを区別できるようにする２種類のＤＮＡ結合色素を含有する）を使用してカウントした。細胞懸濁液容量を、完全増殖培地で２．５×１０５細胞／mLに調整した。５０μLのアリコートを、BD Falcon（商標）３８４ウェル黒色／透明マイクロプレート（Becton, Dickinson and Companyの一部門である、BD Biosciencesより）に分配し、そしてマイクロプレートを、３７℃のＣＯ２インキュベーター内に一晩置いた。次の日、マイクロプレートを、アッセイに使用した。
色素添加及びアッセイ：
色素（MDS Analytical Technologies and MDS Inc.の一部門であるMolecular Devicesからの、FLIPR（登録商標）カルシウム３アッセイキットから）を含有する添加緩衝液を、１ボトルの内容物を２０mM ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）及び２．５mM プロベネシドを含有するハンクス平衡塩類溶液 ２００mLに溶解することによって調製した。増殖培地を、細胞プレートから取り除き、そして２０mM ＨＥＰＥＳ、０．０５％ ＢＳＡ及び２．５mM プロベネシドを含有するハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ） ２５μLを各ウェルに加え、続いてマルチドロップディスペンサー（Multidrop dispenser）を使用して、希釈された色素 ２５μLを加えた。次に、プレートを３７℃で１時間インキュベートした。
インキュベーションの間に、試験化合物プレートを、ＨＢＳＳ／２０mM ＨＥＰＥＳ／０．００５％ ＢＳＡ緩衝液 ９０μLを、段階希釈した化合物 ２μLに加えることによって調製した。段階希釈した化合物を調製するために、化合物の２０mM原液を、１００％ ＤＭＳＯに溶解した。化合物希釈プレートを、以下のようにして用意した：ウェル＃１は化合物 ５μL＋ＤＭＳＯ １０μLを受け取った。ウェル２〜１０は、ＤＭＳＯ １０μLを受け取った。５μLを混合し、そしてウェル＃１からウェル＃２へ移した。１：３段階希釈を、１０工程続けた。希釈した化合物 ２μLを、３８４ウェル「アッセイプレート」の二つ組のウェルに移し、そして次に緩衝液 ９０μLを加えた。
インキュベーション後、細胞プレート及び「アッセイプレート」プレートの両方を、蛍光定量イメージングプレートリーダー（FLIPR（登録商標））に持ってきて、そして希釈した化合物 ２０μLを、FLIPR（登録商標）によって細胞プレートに移した。次に、プレートを、室温で１時間インキュベートした。１時間のインキュベーション後、プレートを、FLIPR（登録商標）に戻し、そして４．５倍に濃縮したリガンド ２０μLを、細胞プレートに加えた。アッセイの間に、蛍光読み取り値を、１．５秒毎に、細胞プレートの３８４ウェル全てから同時に取った。５つの読み取り値を取って、安定した基準線を確立し、次にサンプル ２０μLを、迅速に（３０μL／秒）かつ同時に細胞プレートの各ウェルに加えた。蛍光を、１００秒の総経過時間の間、サンプル添加の前、間及び後に、継続的に監視した。アゴニスト添加に続く、各ウェルにおける応答（ピーク蛍光の増加）を測定した。リガンド刺激前の、各ウェルからの最初の蛍光読み取り値を、そのウェルからのデータについてのゼロ基準値として使用した。応答を、緩衝液対照の％阻害として表した。緩衝液対照の５０％阻害に必要とされた化合物の濃度として定義されるＩＣ５０値を、Genedata Screener（登録商標）Condoseoソフトウェアプログラム［Genedata AGから。モデル２０５。ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］を使用して、１０個の濃度についてのパーセント阻害データをシグモイド用量反応（４パラメーター・ロジスティック）モデルに当てはめることによって、計算した。
先に記載したFLIPR（登録商標）アッセイにおいて試験した実施例化合物についての活性データを、以下の表１に示す：
Figure 0006154397
Ｔｈ２細胞におけるＤＫ−ＰＧＤ２−誘導ＩＬ−１３生成アッセイ
２型ヘルパーＴ（Ｔｈ２）細胞における１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）−誘導ＩＬ−１３生成の阻害を適用して、化合物細胞効力を評価した。
Ｔｈ２細胞の培養を、以下の手順に従って、健常ヒトボランティアの血液から確立した。まず、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、フィコール・ハイパック（Ficoll-Hypaque）密度勾配遠心分離によって、新鮮な血液 ５０mLから単離し、続いてＣＤ４＋Ｔ細胞単離キットＩＩ（Miltenyi Biotec Inc.から）を使用して、ＣＤ４＋細胞を精製した。次に、ＣＤ４＋Ｔ細胞を、１０％ヒトＡＢ血清（Invitrogen Corporationからの血液型ＡＢの血清）、５０U／mLの組換えヒトインターロイキン−２（ｒｈＩＬ−２）(PeproTech Inc.から）及び１００ng／mLの組換えヒトインターロイキン−４（ｒｈＩＬ−４）（PeproTech Inc.から）を含有するＸ−ＶＩＶＯ １５（登録商標）培地（Cambrex BioScience Walkersville Inc.から）中で７日間、細胞を培養することによって、Ｔｈ２細胞に分化させた。Ｔｈ２細胞を、ＣＤ２９４（ＣＲＴＨ２）MicroBeadキット（Miltenyi Biotec Inc.から）を使用して単離し、そして１０％ヒトＡＢ血清及び５０U／mLのｒｈＩＬ−２を含有するＸ−ＶＩＶＯ １５（登録商標）培地中で２〜５週間増幅した。一般に、アッセイに使用される７０％〜８０％のＴｈ２細胞は、Alexa Fluor 647に結合したＢＭ１６抗体（先に記載したとおりの）を使用する蛍光活性化細胞分取によって分析すると、ＣＲＴＨ２陽性である。
細胞阻害効力を決定するために、種々の濃度の化合物を、１０％ヒトＡＢ血清を含有するＸ−ＶＩＶＯ １５（登録商標）培地 ２００μL中で、２．５×１０４個のＴｈ２細胞及び５００nM ＤＫ−ＰＧＤ２と共に３７℃で４時間インキュベートした。培地に対するＩＬ−１３生成を、販売会社により推奨される手順に従って「Instant ELISA（商標）」キット（Bender MedSystems Inc.から）を使用するＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）によって検出した。Ｔｈ２細胞によるＩＬ−１３の自然生成を、ＤＫ−ＰＧＤ２刺激の非存在下で決定し、そしてその値を、パーセント阻害及びＩＣ５０計算のために各化合物の存在下での値から引いた。
種々の濃度での化合物についてインターロイキン１３（ＩＬ−１３）生成のパーセント阻害を、以下の式、［１−（化合物の存在下でのＩＬ−１３生成）／（０．１５％ ＤＭＳＯの存在下でのＩＬ−１３生成）］×１００に従って計算した。ＩＬ−１３生成の５０％阻害に必要とされる化合物の濃度として定義されるＩＣ５０値を、７つの濃度についてのパーセント阻害データをXLfit（登録商標）ソフトウェアExcelアドインプログラム［ID Business Solutions Ltd.、モデル２０５、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］におけるシグモイド用量反応（４パラメーター・ロジスティック）モデルに当てはめることによって、計算した。
先に記載したＤＫ−ＰＧＤ２−誘導ＩＬ−１３生成アッセイにおいて試験した実施例化合物についての活性データを、以下の表２に示す：
Figure 0006154397
特定の実施態様の変形が作成され、かつ依然として添付の特許請求の範囲内にあることができるように、本発明は、先に記載した本発明の特定の実施態様に限定されないということが理解されるべきである。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006154397
    ［式中、
    Ｘは、−ＳＯ２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
    Ｒ１は、ハロゲンであり；
    Ｒ２は、− 非置換であるか、又はＣ １ −Ｃ ７ アルキル、ハロゲン、アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ １ −Ｃ ７ アルキルもしくはハロアルキルで独立に一もしくは二置換されている、フェニル、
    − 非置換ヘテロアリール、
    − 非置換であるか、又は非置換フェニル又はハロゲン、ＮＯ２もしくはＮＨ２で置換されているフェニルで置換されている、Ｃ １ −Ｃ ７ アルキル、
    − 非置換シクロアルキル、
    − 非置換ヘテロシクロアルキル、あるいは
    − ＮＨ−フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ １ −Ｃ ７ アルキル、ハロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ １ −Ｃ ７ アルキルもしくはアルコキシで置換されている）であり；そして
    Ｒ３は、Ｃ １ −Ｃ ７ アルキル又は水素である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｘが−ＳＯ２−である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ１がフッ素である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
  5. Ｘが−ＳＯ２−であり、そしてＲ２が、非置換であるか、又はＣ １ −Ｃ ７ アルキル、ハロゲン、アルコキシ、−ＳＯ２−Ｃ １ −Ｃ ７ アルキルもしくは−ＣＦ３で独立に一もしくは二置換されている、フェニル；非置換ヘテロアリール；あるいは、非置換であるか、又は非置換フェニル又はハロゲン、ＮＯ２もしくはＮＨ２で置換されているフェニルで置換されている、Ｃ １ −Ｃ ７ アルキルである、請求項１又は２のいずれか一項記載の化合物。
  6. Ｘが−ＳＯ２−であり、そしてＲ２が、非置換シクロアルキル；非置換ヘテロシクロアルキル；又は、ＮＨ−フェニル（該フェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ １ −Ｃ ７ アルキル、ハロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ １ −Ｃ ７ アルキルもしくはアルコキシで置換されている）である、請求項１又は２のいずれか一項記載の化合物。
  7. Ｒ２が、フェニル、メチルフェニル、クロロフェニル、メタンスルホニルフェニル、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ビス−トリフルオロメチルフェニル又はメトキシフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
  8. Ｒ２がピリジニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  9. Ｒ２が、メチル、又はフェニル、クロロフェニル、ニトロフェニルもしくはアミノフェニルで置換されているメチルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  10. Ｒ２がシクロペンチルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  11. Ｒ２がピロリジニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  12. Ｒ２が、−ＮＨ−ジフルオロフェニル、−ＮＨ−ジクロロフェニル、−ＮＨ−クロロフェニル、−ＮＨ−メトキシフェニル又は−ＮＨ−トリフルオロメチルフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  13. Ｒ３がメチルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  14. Ｒ３が水素である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  15. 化合物が以下：
    ［４−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
    ｛６−フルオロ−４−［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−３−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛６−フルオロ−４−［１−（ピリジン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛４−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛４−［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛４−［１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛６−フルオロ−４−［１−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛４−［１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛４−［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛４−［１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ［６−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
    ｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛４−［１−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛４−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ［６−フルオロ−３−メチル−４−（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
    ｛６−フルオロ−４−［１−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛４−［１−（３−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛４−［１−（４−クロロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ［４−（１−シクロペンタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
    ｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（ピロリジン−１−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（２−ニトロ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛４−［１−（２−アミノ−フェニルメタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛４−［１−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛４−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛４−［１−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ［６−フルオロ−３−メチル−４−（１−フェニルアセチル−ピペリジン−４−イル）−ナフタレン−２−イル］−酢酸；
    ｛４−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛４−［１−（２−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；
    ｛６−フルオロ−４−［１−（２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−３−メチル−ナフタレン−２−イル｝−酢酸；又は
    ｛６−フルオロ−３−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−４−イル］−ナフタレン−２−イル｝−酢酸
    である、請求項１記載の化合物。
  16. 治療有効量の請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
  17. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
  18. 呼吸障害の治療又は予防のための請求項１６記載の医薬組成物。
  19. 呼吸障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
  20. 呼吸障害の治療又は予防のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
  21. 慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息及び気管支痙攣より選択される呼吸障害を処置するための、請求項１６記載の医薬組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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TW201331179A (zh) 2011-12-21 2013-08-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 雜環衍生物及其作為前列腺素ｄ２受體調節劑之用途
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443462A (en) * 1979-08-06 1984-04-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives
RU2007135224A (ru) * 2005-02-24 2009-03-27 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. (Us) Антагонисты рецептора pgd2 для лечения воспалительных заболеваний
ES2625378T3 (es) * 2005-09-27 2017-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Derivado de sulfonamida que tiene actividad antagonista del receptor de PGD2
BRPI0712332A2 (pt) * 2006-06-09 2012-12-18 Icos Corp composto e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica, método de antagonização de um receptor dp-2, e, uso de um composto
WO2010045276A2 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Cara Therapeutics, Inc. Azabenzimidazolones
US8621184B1 (en) 2008-10-31 2013-12-31 Netapp, Inc. Effective scheduling of producer-consumer processes in a multi-processor system
CA2739725A1 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Naphthylacetic acids used as crth2 antagonists or partial agonists
MX2011005120A (es) * 2008-11-17 2011-05-30 Hoffmann La Roche Acidos naftilaceticos.

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