JP6147429B2 - グルコピラノシル置換インドール尿素誘導体およびそのsglt阻害剤としての使用 - Google Patents
グルコピラノシル置換インドール尿素誘導体およびそのsglt阻害剤としての使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6147429B2 JP6147429B2 JP2016526803A JP2016526803A JP6147429B2 JP 6147429 B2 JP6147429 B2 JP 6147429B2 JP 2016526803 A JP2016526803 A JP 2016526803A JP 2016526803 A JP2016526803 A JP 2016526803A JP 6147429 B2 JP6147429 B2 JP 6147429B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mixture
- mmol
- methyl
- reduced pressure
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- WCXSCSQEEQHANA-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;urea Chemical class NC(N)=O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 WCXSCSQEEQHANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 title 1
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 19
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- -1 urea compound Chemical class 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 102100029795 Sodium-dependent glucose transporter 1 Human genes 0.000 description 9
- 101710181093 Sodium-dependent glucose transporter 1 Proteins 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- UQFUQUKOGDFACE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl)-2-oxoethyl]-3-(2-methylpropyl)urea Chemical compound CC(C)CNC(=O)NCC(=O)N1CCC2(CCCNC2)CC1 UQFUQUKOGDFACE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-indole Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDXSTXJEAVZTK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropylcarbamoylamino)acetic acid Chemical compound CC(C)CNC(=O)NCC(O)=O PEDXSTXJEAVZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BSRIUSPUGCAPHE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound CC1=CC=CC2=C1CCN2 BSRIUSPUGCAPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- MMWKWVHUKUGYHJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 9-[2-(2-methylpropylcarbamoylamino)acetyl]-2,9-diazaspiro[5.5]undecane-2-carboxylate Chemical compound CC(C)CNC(=O)NCC(=O)N1CCC2(CCCN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)CC1 MMWKWVHUKUGYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 3
- QANXAWOEDYIJJB-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-methylpropylcarbamoylamino)acetate Chemical compound CC(C)CNC(=O)NCC(=O)OCc1ccccc1 QANXAWOEDYIJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LPRFEBCQOPCLMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11CNCCC1 LPRFEBCQOPCLMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSTKAZHAYLWHJH-RKBPEZCQSA-N 1-(2-methylpropyl)-3-[2-[2-[3-[4-[[4-methyl-1-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]indol-3-yl]methyl]phenoxy]propyl]-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-yl]-2-oxoethyl]urea Chemical compound C1CN(C(=O)CNC(=O)NCC(C)C)CCC11CN(CCCOC=2C=CC(CC=3C4=C(C)C=CC=C4N([C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)C=3)=CC=2)CCC1 CSTKAZHAYLWHJH-RKBPEZCQSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000716688 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 1 Proteins 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006269 SLC5A2 Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000058081 Sodium-Glucose Transporter 2 Human genes 0.000 description 2
- OPFMUAJGMQCZOM-YMIJDRNOSA-N [(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-triacetyloxy-6-[3-(4-hydroxybenzoyl)-4-methylindol-1-yl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O)n1cc(C(=O)c2ccc(O)cc2)c2c(C)cccc12 OPFMUAJGMQCZOM-YMIJDRNOSA-N 0.000 description 2
- HKEYGLXLZVPIBV-GRTORUTLSA-N [(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-triacetyloxy-6-[4-methyl-3-(4-phenylmethoxybenzoyl)indol-1-yl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O)n1cc(C(=O)c2ccc(OCc3ccccc3)cc2)c2c(C)cccc12 HKEYGLXLZVPIBV-GRTORUTLSA-N 0.000 description 2
- NZLISLLNJNTCJF-FOKSGGAVSA-N [(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-triacetyloxy-6-[4-methyl-3-[[4-[3-[9-[2-(2-methylpropylcarbamoylamino)acetyl]-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-2-yl]propoxy]phenyl]methyl]indol-1-yl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(C)CNC(=O)NCC(=O)N1CCC2(CCCN(CCCOc3ccc(Cc4cn([C@@H]5O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]5OC(C)=O)c5cccc(C)c45)cc3)C2)CC1 NZLISLLNJNTCJF-FOKSGGAVSA-N 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- JQIQFCMXXVDLDU-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,9-diazaspiro[5.5]undecane-2-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.O=C(OCc1ccccc1)N1CCCC2(CCNCC2)C1 JQIQFCMXXVDLDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 102000052194 human SLC5A1 Human genes 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- YUTHDBUUPYAXBB-GPRRFYOVSA-N (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(hydroxymethyl)-6-[3-[hydroxy-[4-(3-phenylmethoxypropoxy)phenyl]methyl]-4-methylindol-1-yl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound Cc1cccc2n(cc(C(O)c3ccc(OCCCOCc4ccccc4)cc3)c12)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YUTHDBUUPYAXBB-GPRRFYOVSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFPNKTSEYMSXFY-UHFFFAOYSA-N 2-O-benzyl 9-O-tert-butyl 2,9-diazaspiro[5.5]undecane-2,9-dicarboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCC1 XFPNKTSEYMSXFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTIIGYAQLYIXQW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-propyloctanedioic acid Chemical compound CCCC(CCCCC(CC)C(O)=O)C(O)=O LTIIGYAQLYIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxymethylbenzene Chemical compound BrCCCOCC1=CC=CC=C1 PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ICEKEZSKMGHZNT-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ICEKEZSKMGHZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIRYAONNMGRCGJ-FHFVDXKLSA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC AIRYAONNMGRCGJ-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 1
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940122904 Glucagon receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CKTUBRDSASUZNL-LXRLAABLSA-N [(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-triacetyloxy-6-[3-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-4-methylindol-1-yl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O)n1cc(Cc2ccc(O)cc2)c2c(C)cccc12 CKTUBRDSASUZNL-LXRLAABLSA-N 0.000 description 1
- RJWSAYDPPXFUHE-STWUNAAISA-N [(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-triacetyloxy-6-[3-[[4-(3-hydroxypropoxy)phenyl]methyl]-4-methylindol-1-yl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O)n1cc(Cc2ccc(OCCCO)cc2)c2c(C)cccc12 RJWSAYDPPXFUHE-STWUNAAISA-N 0.000 description 1
- LDSSSRSGUJQFON-RKPZPRHJSA-N [(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-triacetyloxy-6-[3-[hydroxy-(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]-4-methylindol-1-yl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O)n1cc(C(O)c2ccc(OCc3ccccc3)cc2)c2c(C)cccc12 LDSSSRSGUJQFON-RKPZPRHJSA-N 0.000 description 1
- QCMCIWUUJZAKLN-UYBIQSCLSA-N [(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-triacetyloxy-6-[4-methyl-3-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]indol-1-yl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O)n1cc(Cc2ccc(OCc3ccccc3)cc2)c2c(C)cccc12 QCMCIWUUJZAKLN-UYBIQSCLSA-N 0.000 description 1
- XJXSOASKXSADMZ-PNAUXZNESA-N [(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-triacetyloxy-6-[4-methyl-3-[4-(3-phenylmethoxypropoxy)benzoyl]indol-1-yl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O)n1cc(C(=O)c2ccc(OCCCOCc3ccccc3)cc2)c2c(C)cccc12 XJXSOASKXSADMZ-PNAUXZNESA-N 0.000 description 1
- LCITVJAKVWTZAU-BRAMSPLKSA-N [(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-triacetyloxy-6-[4-methyl-3-[[4-(3-methylsulfonyloxypropoxy)phenyl]methyl]indol-1-yl]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O)n1cc(Cc2ccc(OCCCOS(C)(=O)=O)cc2)c2c(C)cccc12 LCITVJAKVWTZAU-BRAMSPLKSA-N 0.000 description 1
- DGJCWUAXUTZAHV-XNBWIAOKSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(4-methylindol-1-yl)oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C2=CC=CC(C)=C2C=C1 DGJCWUAXUTZAHV-XNBWIAOKSA-N 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- DNCRVQIHERJCFM-UHFFFAOYSA-N benzyl 9-[2-(2-methylpropylcarbamoylamino)acetyl]-2,9-diazaspiro[5.5]undecane-2-carboxylate Chemical compound CC(C)CNC(=O)NCC(=O)N1CCC2(CCCN(C2)C(=O)OCc2ccccc2)CC1 DNCRVQIHERJCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000012832 cell culture technique Methods 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 description 1
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001019 normoglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940112879 novolog Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/044—Pyrrole radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は、新規尿素化合物、その化合物を含む医薬組成物、その化合物を使用して生理的障害を治療する方法、ならびにその化合物の合成において有用な中間体およびプロセスに関する。
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
のアセチル置換基を指し、「BOC」という用語はt−ブチルオキシカルボニル保護基を指す。
4−メチルインドリン
方法A
4−メチル−1H−インドール(500g、1.0当量、3.811モル)および酢酸(2000mL)を室温にて20Lのフラスコに入れる。溶液を0℃(内部温度)に冷やし、次いで反応混合物が10℃以上に加温しないようにしながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(359.2g、1.5当量、5.71モル)を5つの等しい部分で加える。添加が完了すると、反応混合物を室温にて2時間撹拌する。反応混合物を0℃に冷やし、氷(5Kg)を加える。水酸化ナトリウム(4M)の予冷した(5℃)溶液を非常にゆっくり加えてpH14の反応混合物を得た。反応混合物を酢酸エチル(2×10L)で抽出する。有機層を合わせ、水(1×10L)およびブライン(1×10L)で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(460g、90%収率)を得る:質量スペクトル(m/z):134(M+1)。
トリフルオロ酢酸(7.62モル、576.42mL)を、温度計、磁気撹拌器、窒素ラインおよび滴下漏斗を備えた2000mLの3つ口フラスコに入れる。フラスコを氷/水浴に入れ、混合物を13℃(内部温度)に冷やす。反応混合物の温度を25℃超にしないように4−メチル−1H−インドール(762.33ミリモル、94.25mL、100.00g)を3分にわたって加える。添加が完了した後、混合物を約1分間撹拌し、反応混合物の温度を20℃に到達させ、次いで氷浴からフラスコを取り除き、20℃にて10分間撹拌する。トリエチルシラン(876.68ミリモル、140.47mL、101.94g)を41分にわたって反応物に滴下して加え、25℃に温度を上昇させ、次いで必要な場合、冷却水浴の使用によって25℃から30℃の温度を維持する。添加が完了すると、反応混合物を80分間撹拌する。反応混合物を10℃に冷やし、次いで撹拌しながら、氷(1000g)、5M塩酸(800ml)およびMTBE(2000ml)の混合物に注ぐ。不純物の形成を防ぐために二相系内でクエンチすることが重要であることに留意されたい。水相を分離し、有機相を塩酸(400ml、2M)、次いで塩酸(2×200ml、2M)で抽出する。水性抽出物を合わせ、氷水中で冷やす。50%w/wのNaOHを加えて、温度を30℃以下に維持してpH>10を達成する。水性混合物をMTBE(1000ml、次いで200ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物(73g、68%収率)を得る:質量スペクトル(m/z):134(M+1)。
テトラヒドロフラン(75.00mL)中の4−メチル−1H−インドール(114.35ミリモル、15.00g)の溶液を、室温にて撹拌しながら水(75.00mL)中のp−トルエンスルホン酸一水和物(137.22ミリモル、23.63g)の溶液に加える。一面を覆った二酸化炭素下で5%白金炭素(Johnson Matthey Type 103、1.50g)を加える。混合物を水素雰囲気(4.2bar)下に置き、室温にて一晩撹拌する。反応混合物を水酸化ナトリウム(2M水溶液、148.65ミリモル、74.33mL)で希釈し、MTBE(150.00mL)で撹拌する。混合物を珪藻土で濾過し、パッドをMTBE(50mL)で洗浄する。濾液を分離し、水相をMTBE(100mL)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物(14.80g、97.17%収率)を得る:質量スペクトル(m/z):134(M+1)。
[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(4−メチルインドリン−1−イル)テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
方法A
スキームI、工程A:D−グルコース(180.2ミリモル)を水(25mL)で濡らし、次いでエタノール(200mL)中の4−メチルインドリン(180.2ミリモル)を加える。混合物を窒素でパージし、窒素雰囲気下で一晩加熱還流する。次いで室温に冷やし、減圧下で濃縮する。得られた残渣に、ジクロロメタン(200mL)、N,N−ジメチルアミノピリジン(9.0ミリモル)およびピリジン(2.5モル)を加える。混合物を氷浴中で冷やし、次いで無水酢酸(1.1モル)を30分にわたって滴下して加える。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(500mL)で希釈し、混合物を水(500mL)中のクエン酸(飽和水溶液、50mL)で洗浄する。ブライン(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。エタノール(500mL)を加え、50℃にて10分間混合する。混合物を室温に冷やし、次いで氷水中で冷やす。得られた混合物を濾過し、減圧下で乾燥させて標題化合物(32g、38.32%収率)を得る:質量スペクトル(m/z):464.2(M+1)。
スキームI、工程A:エタノール:水(8000ml:1000ml)中の4−メチルインドリン(1000g、7.51モル)およびD−グルコース(1480g、8.25モル)の溶液を20Lの3つ口フラスコに入れる。混合物を80℃にて6時間加熱する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をピリジン:ジクロロメタン(8000ml:8000ml)に溶解する。ジメチルアミノピリジン(91.79g、0.75モル)を加え、反応混合物を10℃(内部温度)に冷やす。無水酢酸(9000ml)を滴下して加える。添加を完了すると、反応混合物を45℃にて1時間撹拌し、次いで室温にて一晩撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。酢酸エチル(20L)および水(10L)を残渣に加える。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×10L)で抽出する。有機層を合わせ、飽和クエン酸(5Kg)水溶液で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をエタノールから結晶化して標題化合物(3205.5g、92.11%収率)を得る:質量スペクトル(m/z):464.2(M+1)。
スキームI、工程A:D−グルコース(517.30ミリモル、93.20g)を水(66mL)で濡らし、次いでエタノール(394mL)中の4−メチルインドリン(65.62g、492.67ミリモル)を加える。混合物を窒素でパージし、窒素雰囲気下で一晩加熱還流する。次いで室温に冷やし、減圧下で濃縮する。得られた残渣に、ジクロロメタン(394mL)、トリエチルアミン(2.82モル、393.72mL)およびN,N−ジメチル−4−ピリジンアミン(24.63ミリモル、3.01g)を加える。混合物を氷浴中で冷やし、次いで無水酢酸(3.94モル、372.57mL)を30分にわたって滴下して加える。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(984mL)で希釈し、混合物を水(200mL)中のクエン酸(飽和水溶液、50mL)で洗浄する。層を分離し、水相を酢酸エチル(600mL、次いで300mL)で抽出する。有機相を合わせ、ブライン(600mL)で洗浄し、減圧下で濃縮する。エタノール(656mL)を加え、50℃にて10分間混合する。混合物を室温に冷やし、次いで氷/水中で冷やす。得られた混合物を濾過し、減圧下で乾燥させて標題化合物(112.2g、49.14%収率)を得る:質量スペクトル(m/z):464.2(M+1)。
[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(4−メチルインドール−1−イル)テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
方法A
スキームI、工程B:[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(4−メチルインドリン−1−イル)テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(60.4ミリモル)を500mLのフラスコに入れる。1,4ジオキサン(250mL)を加え、溶液を10℃に冷やす。DDQ(63.4ミリモル)を一度に加える。混合物を室温に加温し、2時間撹拌する。反応混合物を濾過し、固体を1,4−ジオキサン(3×50mL)で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、10%のEtOAc/ジクロロメタン(300mL)ですすいでいるシリカゲル(200g)のプラグで濾過する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×200mL)、次いで水(200mL)で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物(27.5g、98.6%収率)を得る:質量スペクトル(m/z):462.5(M+1)。
スキームI、工程B:[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(4−メチルインドリン−1−イル)テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(4200g、9.08モル)を20Lのフラスコに入れる。1,4ジオキサン(42000mL)を加え、溶液を10℃に冷やす。温度を10℃に維持して、DDQ(2057g、9.08モル)を5つの等しい部分で加える。添加が完了した後、混合物を室温に加温し、2時間撹拌する。反応混合物を濾過し、固体を1,4−ジオキサン(3回)で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中の0%〜20%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製する。純粋な画分を、2500gの[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(4−メチルインドリン−1−イル)テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテートから開始して同様に調製した別個のロットの物質と合わせ、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル(50L)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×20L)、次いで水(1×10L)で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、エタノール(10L)から結晶化させて標題化合物(4.632Kg、69%収率)を得る:質量スペクトル(m/z):462.5(M+1)。
スキームI、工程B:[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(4−メチルインドリン−1−イル)テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(112.2g、242.08ミリモル)を、室温にて1,4−ジオキサン(1.68L)に溶解する。混合物を氷/水浴に冷やし、次いで反応混合物の温度を15℃以下に維持して、4,5−ジクロロ−3,6−ジオキソ−シクロヘキサ−1,4−ジエン−1,2−ジカルボニトリル(244.50ミリモル、55.50g)を少しずつ加える。添加が完了すると、混合物を5分間撹拌し、次いで氷浴から取り除き、さらに5分間撹拌する。混合物を濾過し、固体を1,4−ジオキサン(561.00mL)で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、次いでエタノール(561.00mL)を残渣に加え、40℃にて20分間撹拌する。混合物を氷水中で15分間冷やし、濾過し、冷エタノール(100mL)で得た固体を洗浄する。固体を減圧下で乾燥させて標題化合物(82.5g、73.9%収率)を得る:質量スペクトル(m/z):462.0(M+1)。
[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−(4−ヒドロキシベンゾイル)−4−メチル−インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
スキームI、工程C:窒素でパージした0.5Lの撹拌丸底に、[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(4−メチルインドール−1−イル)テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(29.5ミリモル)、ジクロロメタン(100mL)および4−ブロモベンゾイルクロリド(30.9ミリモル)をこの順で入れる。混合物を氷浴中で冷やし、アルミニウムトリクロリド(88.4ミリモル)を加える。冷却しながら、1.5時間撹拌した後、反応混合物を氷上に注ぎ、水(100mL)およびクロロホルム(100mL)で希釈する。有機相を分離し、水相をクロロホルム(100mL)で洗浄する。有機相を合わせ、濃炭酸水素ナトリウム溶液(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。5〜25%のEtOAc/クロロホルムで溶出するシリカゲル(330g)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(7.9g、46.09%収率)を得る:質量スペクトル(m/z):582.4(M+1)、580.4(M−H)。
[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−[4−(3−ベンジルオキシプロポキシ)ベンゾイル]−4−メチル−インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
スキームI、工程D:窒素でパージした0.5Lの撹拌丸底に、[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−(4−ヒドロキシベンゾイル)−4−メチル−インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(13.58ミリモル)、アセトニトリル(250mL)および炭酸カリウム(67.92ミリモル)をこの順で入れる。この撹拌溶液に、室温にて3−ブロモプロポキシメチルベンゼン(27.2ミリモル)を加え、窒素下で60℃にて16時間加熱する。EtOAc(200mL)で希釈し、濾過する。濾液を濃縮し、2〜40%のEtOAc/クロロホルムで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(330gシリカゲル)により精製する。生成物を含有する画分を濃縮して標題化合物(9.0g、90.79%)を得る:質量スペクトル(m/z):730.4(M+H)。
(2R,3R,4S,5S,6R)−2−[3−[[4−(3−ベンジルオキシプロポキシ)フェニル]−ヒドロキシ−メチル]−4−メチル−インドール−1−イル]−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール
スキームI、工程E:窒素でパージした0.5Lの撹拌丸底フラスコに、[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−[4−(3−ベンジルオキシプロポキシ)ベンゾイル]−4−メチル−インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(12.33ミリモル)、THF(50mL)およびエタノール(100mL)を入れる。水素化ホウ素ナトリウム(37.0ミリモル)を加え、室温にて6時間撹拌する。5NのHClを滴下して加えることによって酸性にし、次いで水(200mL)およびジクロロメタン(200mL)で希釈する。有機相を分離し、ブライン(200mL)で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、次の工程においてさらに精製せずに使用するのに十分な純度でジアステレオマーの混合物として標題化合物(7.2g粗製物)を得る、質量スペクトル(m/z):546.4(M+1−18)。
[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−[[4−(3−ベンジルオキシプロポキシ)フェニル]メチル]−4−メチル−インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
スキームI、工程F:窒素下で0.5Lの丸底フラスコに、(2R,3R,4S,5S,6R)−2−[3−[[4−(3−ベンジルオキシプロポキシ)フェニル]−ヒドロキシ−メチル]−4−メチル−インドール−1−イル]−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−3,4,5−トリオール(7.2g、粗製物)、次いでアセトニトリル(50mL)、次いでジクロロメタン(100mL)を入れる。混合物を0℃に冷やす。トリエチルシラン(63.87ミリモル)を加え、続いて三フッ化ホウ素エーテラート(51.10ミリモル)を滴下して加える。添加が完了すると、反応混合物を5分間、氷浴中で撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)を滴下して加えることによってクエンチする。水(200mL)およびEtOAc(500mL)で希釈する。層を分離し、有機相をブライン(200mL)で洗浄し、減圧下で濃縮する。ピリジン(50mL)、ジクロロメタン(50mL)およびN,N−ジメチルアミノピリジン(0.41ミリモル)を加える。氷浴中で冷やし、無水酢酸(127.74ミリモル)を加える。室温に加温し、16時間撹拌する。減圧下で濃縮し、次いでEtOAc(500mL)を加える。クエン酸溶液(200mL)、続いて水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。5〜5〜20%のEtOAc/ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(330gのシリカゲル)により精製して、標題化合物(7.5g、82.03%)を得る:質量スペクトル(m/z):716.3(M+1)。
[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−[[4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]メチル]−4−メチル−インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
スキームII、工程A:0.5Lの丸底フラスコに、[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−[[4−(3−ベンジルオキシプロポキシ)フェニル]メチル]−4−メチル−インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(10.34ミリモル)および酢酸エチル(80mL)を加える。この溶液に、酢酸エチル(20mL)で予め湿潤した5%Pd/Cを加える。撹拌しながら、混合物を水素(3×)で真空パージし、次いで水素下で16時間撹拌する。珪藻土で濾過し、酢酸エチル(100mL)ですすぐ。濾液を減圧下で濃縮して、次の工程に使用するのに十分な純度で標題化合物(6.5g)を得る、質量スペクトル(m/z):626.4(M+1)。
[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[4−メチル−3−[[4−(3−メチルスルホニルオキシプロポキシ)フェニル]メチル]インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
スキームII、工程B:0.5Lの丸底フラスコに、[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−[[4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル]メチル]−4−メチル−インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(6.5g、粗製物)、ジクロロメタン(100mL)およびトリエチルアミン(25.97ミリモル)を加える。氷浴中に冷やし、メタンスルホニルクロリド(12.47ミリモル)を10分にわたって滴下して加える。室温に加温し、1時間撹拌する。ジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、次の工程に使用するのに十分な純度で標題化合物(7.2g)を得る:質量スペクトル(m/z):704.4(M+1)。
1−[2−(4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)−2−オキソ−エチル]−3−イソブチル−尿素
丸底フラスコに、tert−ブチル4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボキシレート塩酸塩(1.38ミリモル)、2−(イソブチルカルバモイルアミノ)酢酸(1.15ミリモル)、ジメチルホルムアミド(3.8mL)、トリエチルアミン(1.72ミリモル)およびHATU(1.26ミリモル)を加える。室温にて16時間撹拌し、次いで水(50mL)および酢酸エチル(50mL)で希釈する。有機相を濃塩化アンモニウム(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。酢酸エチル中の0〜10%のメタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(40gのシリカゲルカートリッジ)により中間体を精製して、tert−ブチル9−[2−(イソブチルカルバモイルアミノ)アセチル]−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−4−カルボキシレート(0.38g、0.93ミリモル)を得る:MS(m/z):411.2(M+H)。
1−[2−(4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)−2−オキソ−エチル]−3−イソブチル−尿素の代替の調製
ベンジル2−(イソブチルカルバモイルアミノ)アセテートの調製
3−メチルブタン酸(106.36g)、トルエン(800ml)およびトリエチルアミン(126.46g)を3つ口フラスコ(R1)に入れる。R1を90℃に加熱する。トルエン(400ml)中のDPPA(289.3g)の溶液をゆっくり加える(注意:N2が放出する)。R1を90℃にて30〜60分間撹拌し、次いで20〜30℃に冷やす。別個のフラスコ(R2)に、ベンジル2−アミノアセテート塩酸塩(200g)、トリエチルアミン(150.54g)およびトルエン(1000ml)を入れ、20〜30℃にて1〜2時間撹拌する。R1混合物を、20〜30℃にて添加漏斗を介してR2にゆっくり滴下して加え、1〜2時間撹拌する。反応混合物を激しく撹拌しながら水(2000ml)にゆっくり加える。有機相を分離し、水層をEtOAc(2×1000ml)で抽出する。有機層を合わせ、1Nの塩酸(1000ml)、次いで7%のNaHCO3水溶液(1000ml)、次いで水(1000ml)、次いで15%のブライン(1000ml)で洗浄する。減圧下で濃縮する。残渣をヘプタン(1000ml)でスラリーにし、次いで固体を濾過する。40℃以下で濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、ベンジル2−(イソブチルカルバモイルアミノ)アセテート(218g、98.1%アッセイ、81.5%収率)を得る。
ベンジル2−(イソブチルカルバモイルアミノ)アセテート(200g、98.1%アッセイ)、乾燥Pd/C(20g、10%w/w)およびイソプロピルアルコール(2000ml)をオートクレーブに入れる。真空下で脱気し、水素で3回パージする。50〜60psiのH2下で60℃にて4時間撹拌する。混合物を20〜30℃に冷やし、珪藻土で濾過し、濾液を45〜50℃にて減圧下で1〜2体積に濃縮する。アセトニトリル(1000ml)を加え、45〜50℃にて減圧下で2〜3体積に濃縮する。混合物を5〜10℃に冷やし、濾過する。ケーキを45〜50℃にて減圧下で乾燥させて2−(イソブチルカルバモイルアミノ)酢酸(112g、92.5%アッセイ、82.5%収率)を得る。
丸底フラスコに、tert−ブチル4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボキシレート塩酸塩(1.38ミリモル)、2−(イソブチルカルバモイルアミノ)酢酸(1.15ミリモル)、ジメチルホルムアミド(3.8mL)、トリエチルアミン(1.72ミリモル)およびHATU(1.26ミリモル)を加える。室温にて16時間撹拌し、次いで水(50mL)および酢酸エチル(50mL)で希釈する。有機相を濃塩化アンモニウム(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。酢酸エチル中の0〜10%のメタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(40gのシリカゲルカートリッジ)により中間体を精製して、tert−ブチル9−[2−(イソブチルカルバモイルアミノ)アセチル]−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−4−カルボキシレート(0.38g、0.93ミリモル)を得る:MS(m/z):411.2(M+H)。
1−[2−(4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)−2−オキソ−エチル]−3−イソブチル−尿素の代替の調製
O4−ベンジルO9−tert−ブチル4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−4,9−ジカルボキシレートの調製
20Lの温度制御反応器に、tert−ブチル4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボキシレート塩酸塩(2.06モル、600.00g)、続いてジクロロメタン(6.00L)を入れ、次いでトリエチルアミン(4.33モル、604mL)を加える。反応器のジャケットを0℃に設定する。反応混合物の温度が5℃に到達したとき、内部温度を20℃以下に維持して、約20分にわたってクロロギ酸ベンジル(2.10モル、311mL)を加える。添加が完了したとき、ジャケットを室温に加温し、混合物を一晩撹拌する。反応混合物を水(4L)に注ぎ、混合物を分離する。有機相を減圧下で濃縮して標題化合物(838g、次の反応での計算の目的のために95.65%純度および100%収率と推定した)を得る、質量スペクトル(m/z):411.2(M+23)。
0℃に設定したジャケットを備えた20Lの温度制御反応器に、1,4−ジオキサン(19.63ミリモル、1.68L)中のO4−ベンジルO9−tert−ブチル4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−4,9−ジカルボキシレート(2.06モル、838.00g、95.65%純度)の溶液を加える。溶液の温度が5℃になると、温度が20℃以上に上昇しないような速度で塩化水素(1,4−ジオキサン中に4M、10.32モル、2.58L)を加える。添加が完了すると、溶液を室温に加温し、一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して厚いスラリーを得る。MTBE(3.35L)を加え、40℃にて30分間混合物を撹拌する。混合物を室温に冷やし、沈殿物を濾過する。沈殿物をMTBE(838mL)で洗浄する。沈殿物をフィルター上で乾燥させ、次いでさらに乾燥させるために真空オーブンに移して標題化合物(638g、95%収率)を得る、質量スペクトル(m/z):289[M(遊離塩基)+1]。
ジクロロメタン(1.16L)中の2−(イソブチルカルバモイルアミノ)酢酸(667.05ミリモル、116.20g)に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(700.40ミリモル、113.57g)を少しずつ加える。混合物を室温にて1時間撹拌する。この混合物Aを標識する。別個の容器に、ベンジル4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−4−カルボキシレート塩酸塩(700.40ミリモル、413.68g)、ジクロロメタン(581mL)およびトリエチルアミン(1.33モル、186mL)を加える。混合物を撹拌する。この混合物Bを標識する。混合物Aを混合物Bに2分にわたって注ぐ。得られた混合物を室温にて撹拌する。3時間後、水(1000mL)を加える。有機相を分離し、減圧下で濃縮する。酢酸エチル(581.00mL)を加え、混合物を40℃にて20分間撹拌し、次いで室温に冷やし、次いで氷中で20分間冷やす。沈殿物を濾過し、真空オーブン中でさらに乾燥させて、標題化合物(137.1g、46.23%収率)を得る、質量スペクトル(m/z)445.2(M+1)。濾液を静置させた後、沈殿物が形成する。この沈殿物を濾過し、真空オーブン中でさらに乾燥させて標題化合物(9.30g、3.14%収率)を得る。
ベンジル9−[2−(イソブチルカルバモイルアミノ)アセチル]−2,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−2−カルボキシレート(239.78ミリモル、106.60g)を、エタノール(852.80mL)およびシクロヘキセン(1.20モル、121.90mL)に懸濁し、5%パラジウム炭(24g、55.4%水分含量)を加える。混合物を加熱還流し、45分間撹拌する。混合物を室温に冷やし、珪藻土のパッドで濾過し、固体をエタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して、最終標題化合物、1−[2−(4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)−2−オキソ−エチル]−3−イソブチル−尿素(79.2g、94%純度、100%収率)を得る、質量スペクトル(m/z):311.2(M+1)。
1−イソブチル−3−[2−[4−[3−[4−[[4−メチル−1−[(2R,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]インドール−3−イル]メチル]フェノキシ]プロピル]−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル]−2−オキソ−エチル]尿素
スキームII、工程C:0.25Lの丸底フラスコに、[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[4−メチル−3−[[4−(3−メチルスルホニルオキシプロポキシ)フェニル]メチル]インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(7.2g、粗製物)、1−[2−(4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)−2−オキソ−エチル]−3−イソブチル−尿素(12.28ミリモル)、アセトニトリル(100mL)およびジイソプロピルエチルアミン(40.92ミリモル)を加える。80℃にて16時間加熱し、次いで減圧下で濃縮する。メタノール(50mL)およびナトリウムメトキシド(20.46ミリモル、MeOH中の30%溶液)を加え、室温にて1時間撹拌する。小片のドライアイスを加えることによってクエンチする。減圧下で濃縮する。アセトニトリル(0.1%ギ酸)中の5〜80%の水(0.1%ギ酸)で3回に分けて溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー(400gのC18カートリッジ)により精製する。減圧下で濃縮して、少しの不純物を含有するギ酸塩として標題化合物を得る。塩をメタノール(20mL)中の7Nのアンモニアに溶解し、次いで濃縮して遊離塩基を形成する。メタノール/ジクロロメタン中の5%の7Nのアンモニアで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(330gのシリカゲルカートリッジ)によって遊離塩基を精製する。生成物画分を減圧下で濃縮して標題化合物(1.75g、22.81%)を得る:MS(m/z):746.6(M+H)。H1 NMR(400.31MHz,CD3OD):δ7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),7.02(s,1H),6.97(t,J=8.8Hz,1H),6.69(d,J=7.2Hz,1H),5.37(d,J=9.2Hz,1H),4.15(s,2H),3.95(t,J=6.0Hz,2H),3.91(d,J=1.6Hz,2H),3.87−3.80(m,2H),3.65(dd,J=11.6,5.6Hz,1H),3.57−3.38(m,5H),3.31(bm,2H),2.90(d,J=6.8Hz,2H),2.46−2.13(m,8H),1.88(pentet,J=6.8Hz,2H),1.68(septet,J=6.8Hz,1H),1.61−1.28(m,8H),0.86(d,J=6.8,6H)。
[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−(4−ベンジルオキシベンゾイル)−4−メチル−インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
スキームIII、工程A:20Lの温度制御反応器に、ジクロロメタン(7.00L)、[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(4−メチルインドール−1−イル)テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(1.52モル、700.00g)および4−ベンジルオキシベンゾイルクロリド(1.67モル、411.63g)を入れる。反応器ジャケットを−30℃に設定し、反応器の内容物を冷やし、内部温度を−5から−10℃に維持して、四塩化スズ(1.97モル、513.74g)を30分にわたって加える。添加が完了すると、混合物を約−9℃にて20分間撹拌する。冷反応混合物を20Lの粉砕した氷に注ぐ。有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を合わせ、減圧下で約2Lに濃縮する。7LのMTBEを加え、塩酸(1M、2×8L)、次いで水(8L)、次いで炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)、次いでブラインで洗浄する。MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、約17%w/wのMTBE(1377g、次の反応での計算の目的のために74%純度および100%収率と推定した)を含有する標題化合物を得る、質量スペクトル(m/z):672.2(M+1)。
[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−[(4−ベンジルオキシフェニル)−ヒドロキシ−メチル]−4−メチル−インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
スキームIII、工程B:温度制御撹拌反応器に、エタノール(4.96L)中の塩化セリウム(III)七水和物(4.55モル、1.12kg)を入れ、撹拌して、溶液を得る。[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−(4−ベンジルオキシベンゾイル)−4−メチル−インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(1.52モル、1.38kg)およびテトラヒドロフラン(7.57L)を加える。混合物を+2℃に冷やし、添加の間、内部温度を0から+5℃に維持して、水素化ホウ素ナトリウム(4.55モル、172.18g)を3時間にわたって少しずつ加える。添加が完了すると、混合物を5℃にて1時間撹拌する。さらなる水素化ホウ素ナトリウム(687.24ミリモル、26.00g)を加え、混合物を30分間撹拌する。さらなる水素化ホウ素ナトリウム(0.45当量、687.24ミリモル、26.00g)を加え、混合物を一晩撹拌する。混合物をMTBE(5L)および水(10L)に注ぐ。混合物がpH紙によりわずかに酸性になるまで撹拌しながら塩酸(2N)をゆっくり加える。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、次の工程に使用するための許容可能な純度で標題化合物(1547g、次の反応での計算の目的のために66%純度および100%収率と推定した)を得る、質量スペクトル(m/z):656.4(M+1−18)。
[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−[(4−ベンジルオキシフェニル)メチル]−4−メチル−インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
スキームIII、工程C:内部温度が−5℃になるまで、ブライン/氷浴中のアセトニトリル(6.19L)およびジクロロメタン(6.19L)中の[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−[(4−ベンジルオキシフェニル)−ヒドロキシ−メチル]−4−メチル−インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(1.52モル、1.55kg)の混合物を冷やし、次いでトリエチルシラン(3.79モル、607mL)を2分にわたって加える。内部温度を+5℃以下に維持して、三フッ化ホウ素エーテラート(3.79モル、479mL)を滴下して加える。混合物を氷浴中で30分間撹拌する。NaHCO3(飽和水溶液、5L)および水(4L)の混合物を注意深く加える。有機相を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物および1つ以上のアセチル基が損失している化合物の混合物を得る。残渣をジクロロメタン(1.86L)に溶解し、無水酢酸(7.58モル、716mL)およびN,N−ジメチル−4−ピリジンアミン(75.78ミリモル、9.26g)を加える。混合物を40℃に加温し、溶解を促すように穏やかにかき混ぜ、次いで混合物を室温にて1時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMTBE(6L)中で一晩スラリーにする。濾過により固体を回収し、オーブン中で減圧下で60℃にて乾燥させて標題化合物(692.8g、70%収率)を得る、質量スペクトル(m/z):658.3(M+1)および680.2(M+23)。
[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−4−メチル−インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
スキームIII、工程D:[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−[(4−ベンジルオキシフェニル)メチル]−4−メチル−インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(1.00当量、1.05モル、692.80g)、メタノール(85.59モル、3.46L、2.74kg)およびテトラヒドロフラン(42.57モル、3.46L、3.07kg)の混合物に、ギ酸アンモニウム(5.27モル、332.10g)を加える。反応容器を窒素でパージし、イソプロピルアルコール中のスラリーとして5%パラジウム炭(69.30g、Johnson Mattheyタイプ87L、57.8%水分含有量)を加える。混合物を38〜42℃にて15分間加熱する(穏やかは泡立ちが観察される)。加熱浴を除去し、冷却しながら反応混合物を15分間撹拌する。混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル(7.5L)と水(1L)との間で分配する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させる。濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物(594g、99%収率)を得る、質量スペクトル(m/z):568.2(M+1)および590.2(M+23)。
[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−[[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]メチル]−4−メチル−インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
スキームIII、工程E:[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]−4−メチル−インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(150.64ミリモル、85.50g)およびアセトニトリル(855.00mL)の混合物に、1−ブロモ−3−クロロ−プロパン(180.76ミリモル、17.88mL)および炭酸カリウム(301.27ミリモル、41.64g)を加える。混合物を窒素下に置き、混合物を2日間穏やかに加熱還流する。さらに1−ブロモ−3−クロロ−プロパン(45.19ミリモル、4.47mL)を加え、混合物を一晩加熱し続ける。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、次の工程のために十分な純度で標題化合物を得る(124.4g、次の反応での計算の目的のために78%純度および100%収率と推定した)、質量スペクトル(m/z):644.2/646.2(M+1)。
[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−[[4−[3−[9−[2−(イソブチルカルバモイルアミノ)アセチル]−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル]プロポキシ]フェニル]メチル]−4−メチル−インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート
工程III、工程F:アセトニトリル(829mL)中の[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−[[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]メチル]−4−メチル−インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(143.38ミリモル、118.40g)の撹拌溶液に、1−[2−(3,8−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−イル)−2−オキソ−エチル]−3−イソブチル−尿素(143.38ミリモル、47.35g)、炭酸カリウム(286.75ミリモル、39.63g)およびヨウ化カリウム(143.38ミリモル、23.80g)を加える。混合物を一晩窒素下で加熱還流する。反応混合物を室温に冷やし、無水酢酸(1.43モル、135.53mL)およびN,N−ジメチル−4−ピリジンアミン(14.34ミリモル、1.75g)を加える。混合物を1時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水とEtOAcの間で分配する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSOS4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−[[4−(3−クロロプロポキシ)フェニル]メチル]−4−メチル−インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(6.2ミリモル)から開始して同様に調製した別のロットと合わせる。99:1のEtOAc:トリエチルアミン(1cv)、EtOAc(3cv’s)および190:10:1のEtOAc:MeOH:トリエチルアミン(5cv’s)で溶出するシリカゲル(1.5kg)上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(68.2g、49%収率)を得る、質量スペクトル(m/z):918.6(M+1)。
1−イソブチル−3−[2−[4−[3−[4−[[4−メチル−1−[(2R,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン−2−イル]インドール−3−イル]メチル]フェノキシ]プロピル]−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル]−2−オキソ−エチル]尿素の代替の調製
スキームIII、工程G:[(2R,3R,4S,5R,6R)−3,4,5−トリアセトキシ−6−[3−[[4−[3−[9−[2−(イソブチルカルバモイルアミノ)アセチル]−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル]プロポキシ]フェニル]メチル]−4−メチル−インドール−1−イル]テトラヒドロピラン−2−イル]メチルアセテート(74.28ミリモル、68.20g)およびメタノール(341.00mL)の混合物を氷浴中で冷やす。ナトリウムメトキシド(111.43ミリモル、6.02g)を加える。混合物を10分間撹拌する。混合物を水(3.5L)に注ぎ、次いで混合物を濾過する。固体を水で洗浄し、シンター上で乾燥させ、真空オーブン中で60℃にてさらに乾燥させて標題化合物(49.8g、89%収率)を得る、質量スペクトル(m/z):750.6(M+1)。
ヒトSGLT1(slc5a1、NM_000343)およびマウスSGLT1(slc5a1、NM_019810.4)をコードするcDNAをそれぞれ、OpenbiosystemsおよびOpenbiosystemsから購入する。cDNAを哺乳動物発現のためにpcDNA3.1+内にクローニングし、標準的な哺乳動物トランスフェクション手順を使用して、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)−K1細胞内に安定的にトランスフェクトする。各々の過剰発現細胞株のSGLT発現サブクローンは、ネオマイシン(ジェネティシン、Invitrogen)への耐性、および14C−α−メチル−D−グルコピラノシド(14C−AMG)取り込みアッセイにおける活性に基づいて選択される(以下参照)。安定的なSGLT発現細胞は標準的な細胞培養技法を使用して維持する。
試験化合物は、1%ヒドロキシエチルセルロース、0.25%のTween(登録商標)80および0.05%消泡剤のビヒクルを前計量した試験化合物へ添加して、1mg/mlの溶液を作製することによって製剤化される。混合物をおよそ1分間プローブ超音波処理する。撹拌子を添加し、もたらされた懸濁物は投薬を通して連続的に撹拌する。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
以下の式の化合物:
またはその薬学的に許容される塩。
[2]
である、[1]に記載の化合物。
[3]
患者における糖尿病を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、[1]または[2]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
[4]
患者における1型糖尿病を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、[1]または[2]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
[5]
患者における2型糖尿病を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、[1]または[2]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、方法。
[6]
療法に使用するための、[1]または[2]に記載の化合物または塩。
[7]
糖尿病の治療に使用するための、[1]または[2]に記載の化合物または塩。
[8]
前記糖尿病が1型糖尿病である、[7]に記載の化合物または塩。
[9]
前記糖尿病が2型糖尿病である、[7]に記載の化合物または塩。
[10]
[1]または[2]に記載の化合物または塩を、1種または複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に含む、医薬組成物。
Claims (7)
- 以下の式の化合物:
またはその薬学的に許容される塩。 -
である、請求項1に記載の化合物。 - 療法に使用するための、請求項1または請求項2に記載の化合物または塩。
- 糖尿病の治療に使用するための、請求項1または請求項2に記載の化合物または塩。
- 前記糖尿病が1型糖尿病である、請求項4に記載の化合物または塩。
- 前記糖尿病が2型糖尿病である、請求項4に記載の化合物または塩。
- 請求項1または請求項2に記載の化合物または塩を、1種または複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に含む、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361898494P | 2013-11-01 | 2013-11-01 | |
US61/898,494 | 2013-11-01 | ||
PCT/US2014/062548 WO2015065956A1 (en) | 2013-11-01 | 2014-10-28 | Glucopyranosyl-substituted indole-urea derivatives and their use as sglt inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016535032A JP2016535032A (ja) | 2016-11-10 |
JP6147429B2 true JP6147429B2 (ja) | 2017-06-14 |
Family
ID=51862614
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016526803A Active JP6147429B2 (ja) | 2013-11-01 | 2014-10-28 | グルコピラノシル置換インドール尿素誘導体およびそのsglt阻害剤としての使用 |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9145437B2 (ja) |
EP (1) | EP3063162B1 (ja) |
JP (1) | JP6147429B2 (ja) |
KR (1) | KR101838826B1 (ja) |
CN (1) | CN105636972B (ja) |
AP (1) | AP2016009137A0 (ja) |
AR (1) | AR098134A1 (ja) |
AU (1) | AU2014342612B2 (ja) |
BR (1) | BR112016008704B1 (ja) |
CA (1) | CA2924516C (ja) |
CL (1) | CL2016000988A1 (ja) |
CR (1) | CR20160146A (ja) |
CY (1) | CY1119540T1 (ja) |
DK (1) | DK3063162T3 (ja) |
DO (1) | DOP2016000062A (ja) |
EA (1) | EA029516B1 (ja) |
ES (1) | ES2646125T3 (ja) |
HK (1) | HK1222661A1 (ja) |
HR (1) | HRP20171514T1 (ja) |
HU (1) | HUE034689T2 (ja) |
IL (1) | IL244896B (ja) |
JO (1) | JO3298B1 (ja) |
LT (1) | LT3063162T (ja) |
MA (1) | MA38991B1 (ja) |
ME (1) | ME02839B (ja) |
MX (1) | MX2016005428A (ja) |
NO (1) | NO3099623T3 (ja) |
NZ (1) | NZ717880A (ja) |
PE (1) | PE20160663A1 (ja) |
PH (1) | PH12016500809B1 (ja) |
PL (1) | PL3063162T3 (ja) |
PT (1) | PT3063162T (ja) |
RS (1) | RS56417B1 (ja) |
SG (1) | SG11201602950UA (ja) |
SI (1) | SI3063162T1 (ja) |
TN (1) | TN2016000125A1 (ja) |
TW (1) | TWI657093B (ja) |
UA (1) | UA117137C2 (ja) |
WO (1) | WO2015065956A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110128493B (zh) * | 2018-02-08 | 2021-01-12 | 亚宝药业集团股份有限公司 | 吡喃糖取代杂环化合物的盐及其制备方法和用途 |
WO2024055932A1 (zh) * | 2022-09-13 | 2024-03-21 | 亚宝药业集团股份有限公司 | 氮杂环化合物、其药物组合物和用于预防和/或治疗疾病的用途 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA200501094B (en) * | 2002-08-08 | 2006-10-25 | Kissei Pharmaceutical | Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof |
ZA200501549B (en) * | 2002-08-23 | 2006-07-26 | Kissei Pharmaceutical | Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof and intermediate for the production thereof |
EP1803729A4 (en) | 2004-09-29 | 2008-10-01 | Kissei Pharmaceutical | HETEROCYCLIC NITROGENIC COMPOUND 1- (-D-GLYCOPYRANOSYL) -3-SUBSTITUTED, THERAPEUTIC PREPARATION CONTAINING SAID COMPOUND, AND MEDICAL USE OF SAID COMPOUND |
CA2588963C (en) | 2004-11-18 | 2013-06-25 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-substituted-3-.beta.-d-glucopyranosylated nitrogenous hetero-cyclic compounds and medicines containing the same |
TWI418556B (zh) * | 2006-07-27 | 2013-12-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吲哚衍生物 |
UA113086C2 (xx) | 2012-05-10 | 2016-12-12 | Піразольні сполуки як інгібітори sglt1 | |
TW201425326A (zh) * | 2012-10-05 | 2014-07-01 | Lilly Co Eli | 新穎脲化合物 |
-
2014
- 2014-10-21 AR ARP140103946A patent/AR098134A1/es active IP Right Grant
- 2014-10-21 JO JOP/2014/0303A patent/JO3298B1/ar active
- 2014-10-22 TW TW103136540A patent/TWI657093B/zh active
- 2014-10-28 SG SG11201602950UA patent/SG11201602950UA/en unknown
- 2014-10-28 EP EP14793753.6A patent/EP3063162B1/en active Active
- 2014-10-28 DK DK14793753.6T patent/DK3063162T3/en active
- 2014-10-28 CA CA2924516A patent/CA2924516C/en active Active
- 2014-10-28 PT PT147937536T patent/PT3063162T/pt unknown
- 2014-10-28 US US14/525,237 patent/US9145437B2/en active Active
- 2014-10-28 LT LTEP14793753.6T patent/LT3063162T/lt unknown
- 2014-10-28 CN CN201480054233.8A patent/CN105636972B/zh active Active
- 2014-10-28 RS RS20170972A patent/RS56417B1/sr unknown
- 2014-10-28 PL PL14793753T patent/PL3063162T3/pl unknown
- 2014-10-28 UA UAA201603793A patent/UA117137C2/uk unknown
- 2014-10-28 BR BR112016008704-6A patent/BR112016008704B1/pt active IP Right Grant
- 2014-10-28 ES ES14793753.6T patent/ES2646125T3/es active Active
- 2014-10-28 SI SI201430344T patent/SI3063162T1/sl unknown
- 2014-10-28 AU AU2014342612A patent/AU2014342612B2/en active Active
- 2014-10-28 MX MX2016005428A patent/MX2016005428A/es active IP Right Grant
- 2014-10-28 EA EA201690593A patent/EA029516B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-10-28 PE PE2016000528A patent/PE20160663A1/es active IP Right Grant
- 2014-10-28 NZ NZ717880A patent/NZ717880A/en unknown
- 2014-10-28 MA MA38991A patent/MA38991B1/fr unknown
- 2014-10-28 TN TN2016000125A patent/TN2016000125A1/en unknown
- 2014-10-28 ME MEP-2017-222A patent/ME02839B/me unknown
- 2014-10-28 HU HUE14793753A patent/HUE034689T2/hu unknown
- 2014-10-28 WO PCT/US2014/062548 patent/WO2015065956A1/en active Application Filing
- 2014-10-28 AP AP2016009137A patent/AP2016009137A0/en unknown
- 2014-10-28 JP JP2016526803A patent/JP6147429B2/ja active Active
- 2014-10-28 KR KR1020167011064A patent/KR101838826B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-01-19 NO NO15700693A patent/NO3099623T3/no unknown
-
2016
- 2016-03-11 DO DO2016000062A patent/DOP2016000062A/es unknown
- 2016-03-31 CR CR20160146A patent/CR20160146A/es unknown
- 2016-04-04 IL IL244896A patent/IL244896B/en active IP Right Grant
- 2016-04-26 CL CL2016000988A patent/CL2016000988A1/es unknown
- 2016-04-29 PH PH12016500809A patent/PH12016500809B1/en unknown
- 2016-09-08 HK HK16110670.8A patent/HK1222661A1/zh unknown
-
2017
- 2017-10-09 HR HRP20171514TT patent/HRP20171514T1/hr unknown
- 2017-10-10 CY CY20171101047T patent/CY1119540T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6148725B2 (ja) | Sglt1阻害剤としてのピラゾール化合物 | |
JP6147429B2 (ja) | グルコピラノシル置換インドール尿素誘導体およびそのsglt阻害剤としての使用 | |
JP6153670B2 (ja) | 1−(β−D−グルコピラノシル)−1H−インドール化合物 | |
US8785404B2 (en) | Urea compounds | |
JP6197113B2 (ja) | 新規sglt1阻害剤 | |
CN104284894B9 (en) | Pyrazole compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160427 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160427 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170509 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170516 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6147429 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |