JP6144944B2

JP6144944B2 - Pharmaceutical composition containing loxoprofen

Info

Publication number: JP6144944B2
Application number: JP2013070954A
Authority: JP
Inventors: 裕明小林; 透湯浅; 光郎大田
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2012-03-29
Filing date: 2013-03-29
Publication date: 2017-06-07
Anticipated expiration: 2033-03-29
Also published as: JP2020203933A; JP2024028490A; JP2014185132A; JP6425767B2; JP6764913B2; JP2022105134A; JP2019006835A; JP2017132816A

Description

本発明は、ロキソニン（登録商標）の有効成分としても知られるロキソプロフェンを含有する医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing loxoprofen, which is also known as an active ingredient of Loxonin®.

ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり（非特許文献１）、変形性関節症、筋肉痛、外傷後の腫脹・疼痛等の疾患並びに症状の消炎・鎮痛を効能効果とするゲル剤、パップ剤やテープ剤等の外用剤の有効成分として用いられている（非特許文献２）。
一方、メントール、ハッカ油等のテルペン類は、冷却感を与える目的で外用消炎鎮痛剤等に配合されており、ロキソプロフェンと共に配合された外用剤も知られている（特許文献１〜３）。 Loxoprofen is a kind of non-steroidal anti-inflammatory analgesic (NSAID) (Non-patent Document 1), and it is effective for treating diseases such as osteoarthritis, myalgia, swelling / pain after trauma, and symptom anti-inflammatory / analgesic. It is used as an active ingredient of external preparations such as gels, poultices and tapes (Non-patent Document 2).
On the other hand, terpenes such as menthol and peppermint oil are blended in anti-inflammatory analgesics and the like for the purpose of giving a cooling sensation, and external preparations blended with loxoprofen are also known (Patent Documents 1 to 3).

特開平１０−１２０５６０号公報JP-A-10-120560 特開２００１−１９９８８３号公報JP 2001-199883 A 国際公開第２００６／４８９３９号パンフレットInternational Publication No. 2006/48939 Pamphlet

第十六改正日本薬局方解説書株式会社廣川書店第Ｃ−５３５９〜５３６４頁The 16th revision Japanese Pharmacopoeia Manual Sasakawa Shoten Co., Ltd. C-5359-5364 ロキソニン（登録商標）ゲル１％医薬品インタビューフォーム第一三共株式会社２０１０年１０月改訂（第３版）Loxonin (registered trademark) gel 1% pharmaceutical interview form Daiichi Sankyo Co., Ltd. Revised October 2010 (3rd edition)

しかしながら、ロキソプロフェン又はその塩と、ｌ−メントールなどを包含するテルペン類との間に、保存安定性に影響を与えるような相互作用が生じるか否かについては、知られていない。
そこで、本発明者らは、まず、ロキソプロフェン又はその塩と種々の成分の保存安定性について検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩と、ｌ−メントールなどを包含するテルペン類とを含有する組成物を調製すると、意外にも、これらの成分の間に相互作用が生じ、安定性に問題が生じ得ることを見出した。 However, it is not known whether or not an interaction that affects storage stability occurs between loxoprofen or a salt thereof and terpenes including l-menthol.
Therefore, the present inventors first examined the storage stability of loxoprofen or a salt thereof and various components, and prepared a composition containing loxoprofen or a salt thereof and terpenes including l-menthol and the like. Then, unexpectedly, it discovered that interaction generate | occur | produced between these components and a problem might arise in stability.

従って、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩と上記テルペン類との間の相互作用が抑制された医薬組成物を提供することである。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition in which the interaction between loxoprofen or a salt thereof and the terpenes is suppressed.

そこで、本発明者らは、この問題を解決すべくさらに検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩及びテルペン類に、さらに下記の（Ｃ−１）、（Ｃ−２）のうちいずれか： Then, when the present inventors further examined to solve this problem, in addition to loxoprofen or a salt thereof and terpenes, one of the following (C-1) and (C-2):

（Ｃ−１）クロルフェニラミン又はその塩などを包含する、下記一般式（１） (C-1) The following general formula (1) including chlorpheniramine or a salt thereof

［式（１）中、Ｘは単結合又は酸素原子を示し、Ｙはメチン基又は窒素原子を示し、Ｒ¹は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、Ｒ²は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、Ｒ³は水素原子又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物又はその塩
（Ｃ−２）多価アルコール
（なお、本明細書において、上記（Ｃ−１）及び（Ｃ−２）から選ばれる成分の１種以上を「相互作用抑制成分」と称することがある。）
を共存せしめることにより、相互作用を抑制することができることを見出し、本発明を完成した。 [In Formula (1), X represents a single bond or an oxygen atom, Y represents a methine group or a nitrogen atom, R ¹ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group, and R ² may have a substituent. A good cyclic amino group or an aminoalkyl group which may have a substituent, and R ³ represents a hydrogen atom or a halogen atom. ]
Or a salt thereof (C-2) polyhydric alcohol (in the present specification, one or more components selected from the above (C-1) and (C-2) May be referred to.)
By coexisting, it has been found that the interaction can be suppressed, and the present invention has been completed.

すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩
（Ｂ）テルペン類
（Ｃ）次の成分（Ｃ−１）及び（Ｃ−２）からなる群より選ばれる１種以上
（Ｃ−１）下記一般式（１） That is, the present invention includes the following components (A), (B) and (C):
(A) Loxoprofen or a salt thereof (B) Terpenes (C) One or more selected from the group consisting of the following components (C-1) and (C-2) (C-1) The following general formula (1)

［式（１）中、Ｘは単結合又は酸素原子を示し、Ｙはメチン基又は窒素原子を示し、Ｒ¹は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、Ｒ²は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、Ｒ³は水素原子又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物又はその塩
（Ｃ−２）多価アルコール
を含有する医薬組成物を提供するものである。 [In Formula (1), X represents a single bond or an oxygen atom, Y represents a methine group or a nitrogen atom, R ¹ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group, and R ² may have a substituent. A good cyclic amino group or an aminoalkyl group which may have a substituent, and R ³ represents a hydrogen atom or a halogen atom. ]
Or a salt thereof (C-2) A pharmaceutical composition containing a polyhydric alcohol is provided.

本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩とテルペン類との相互作用を抑制できる。従って、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及びテルペン類を含有する医薬組成物を提供することができる。
また、複雑な工程を経ることなく、簡便かつ安価に、ロキソプロフェン又はその塩、及びテルペン類を含有する、相互作用が抑制された医薬組成物を提供することができる。 According to the present invention, the interaction between loxoprofen or a salt thereof and terpenes can be suppressed. Accordingly, it is possible to provide a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof and terpenes having excellent storage stability.
In addition, it is possible to provide a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof and terpenes in which interaction is suppressed, without passing through complicated steps.

＜成分（Ａ）＞
本発明において、「ロキソプロフェン又はその塩」には、ロキソプロフェンそのもののほか、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらにはロキソプロフェンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名： Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。 <Component (A)>
In the present invention, “loxoprofen or a salt thereof” includes not only loxoprofen itself but also a pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen, and further a solvate of loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof with water, alcohol or the like. It is. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used. In the present invention, loxoprofen or a salt thereof is preferably loxoprofen sodium hydrate (chemical name: Monosodium 2- [4-[(2-oxocyclopentyl) methyl] phenyl] propanoate dihydrate).

本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は特に限定されず、所望の消炎鎮痛効果に応じて適宜検討すればよい。本発明においては、ロキソプロフェン又はその塩を医薬組成物全質量に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で０．０１〜１０質量％含有するのが好ましく、０．１〜５質量％含有するのがより好ましく、０．５〜３質量％含有するのが特に好ましい。 The content of loxoprofen or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited and may be appropriately determined according to the desired anti-inflammatory analgesic effect. In the present invention, loxoprofen or a salt thereof is preferably contained in an amount of 0.01 to 10% by mass in terms of anhydrous loxoprofen sodium, more preferably 0.1 to 5% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition. The content is preferably 0.5 to 3% by mass.

＜成分（Ｂ）＞
本発明において、「テルペン類」は特に限定されるものでなく、環式又は鎖式の、モノテルペンやセスキテルペン等が挙げられる。
斯様なテルペン類としては、具体的には例えば、イソボルネオール、イロン、オシメン、カルベオール、カルボタナセトン、カルボメントン、カルボン、カレン、カロン、カンフェン、カンフル、ゲラニオール、サビネン、サフラナール、シクロシトラール、シトラール、シトロネラール、シトロネル酸、シトロネロール、シネオール、シメン、シルベストレン、チモール、イソツジョール、ツジョン、テルピネオール、テルピネン、テルピノレン、トリシクレン、ネロール、ピネン、ピノカンフェオール、ピノール、ピペリテノン、フェランドラール、フェランドレン、フェンチェン、フェンチルアルコール、ペリリルアルコール、ペリリルアルデヒド、ボルネオール、ミルセン、メントール、メントン、ヨノール、ヨノン、リナロール、リモネン等が挙げられ、これらを単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。なお、これらのテルペン類が光学異性を有する場合、本発明においてはいずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。
これらの中でも、カンフル、ゲラニオール、シトロネラール、テルピネオール、ボルネオール、メントール、リモネン等が好ましく、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、チモール、ボルネオール、ｌ−メントール、ｄｌ−メントールがより好ましく、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフルが特に好ましい。 <Component (B)>
In the present invention, “terpenes” are not particularly limited, and examples thereof include cyclic or chain monoterpenes, sesquiterpenes, and the like.
Specific examples of such terpenes include, for example, isoborneol, iron, osimene, carveol, carbotanaseton, carbomenton, carvone, caron, camphene, camphor, geraniol, sabinene, safranal, cyclocitral, citral, citronellal. Citronellic acid, Citronellol, Cineol, Cymen, Silvestrene, Thymol, Isotjojol, Tujon, Terpineol, Terpinene, Terpinolene, Tricyclene, Nerol, Pinene, Pinoccampheol, Pinol, Piperithenone, Ferrandral, Ferrandlen, Fenchenlen, Fen Til alcohol, perillyl alcohol, perillyl aldehyde, borneol, myrcene, menthol, menthone, yonor, yonon, linalool, Limonene and the like, can be used in combination thereof alone or. In addition, when these terpenes have optical isomerism, any optical isomer is included in the present invention, and it may be a single optical isomer or a mixture of various optical isomers.
Among these, camphor, geraniol, citronellal, terpineol, borneol, menthol, limonene and the like are preferable, d-camphor, dl-camphor, thymol, borneol, l-menthol, dl-menthol are more preferable, l-menthol, dl- Camphor is particularly preferred.

また、上記テルペン類を医薬組成物に含有せしめる場合、上述のようなテルペン類を含む精油を用いてもよい。
斯様な精油としては、例えば、アニス油、イランイラン油、イリス油、ウイキョウ油、オレンジ油、カナンガ油、カミツレ油、カヤプト油、カラウェー油、クベブ油、グレープフルーツ油、ケイヒ油、コリアンダー油、サフラン油、サンショウ油、シソ油、シトリオドラ油、シトロネラ油、ショウキョウ油、ショウズク油、樟脳油、ジンジャーグラス油、スペアミント油、セイヨウハッカ油、ゼラニウム油、ダイウイキョウ油、チョウジ油、テレビン油、トウヒ油、ネロリ油、バジル油、ハッカ油、パルマローザ油、ピメント油、プチグレン油、ベイ油、ペニローヤル油、ヘノポジ油、ベルガモット油、ボアドローズ油、ホウショウ油、マジョラン油、マンダリン油、メリッサ油、ユーカリ油、ライム油、ラベンダー油、リナロエ油、レモン油、レモングラス油、ローズ油、ローズマリー油、ローマカミツレ油等が挙げられ、これらを単独で又は２種以上組み合わせて用いてもよい。
これらの中でも、イランイラン油、ウイキョウ油、オレンジ油、カミツレ油、ケイヒ油、シソ油、シトロネラ油、ショウキョウ油、樟脳油、セイヨウハッカ油、ゼラニウム油、チョウジ油、テレビン油、トウヒ油、ネロリ油、ハッカ油、パルマローザ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ラベンダー油、リナロエ油、レモン油、ローズ油、ローズマリー油、ローマカミツレ油等が好ましく、樟脳油、セイヨウハッカ油、テレビン油、ハッカ油、ユーカリ油がより好ましく、ハッカ油が特に好ましい。 In addition, when the terpenes are contained in a pharmaceutical composition, an essential oil containing the terpenes as described above may be used.
Such essential oils include, for example, anise oil, ylang ylang oil, iris oil, fennel oil, orange oil, cananga oil, chamomile oil, kayap oil, caraway oil, kubeb oil, grapefruit oil, cinnamon oil, coriander oil, saffron oil Oil, salamander, perilla oil, citriodora oil, citronella oil, ginger oil, gingergrass oil, gingergrass oil, spearmint oil, mint oil, geranium oil, geranium oil, clove oil, turpentine oil, spruce oil , Neroli oil, basil oil, peppermint oil, palmarosa oil, pimento oil, petitgren oil, bay oil, peniroyal oil, henoposi oil, bergamot oil, bored rose oil, pepper oil, marjolan oil, mandarin oil, melissa oil, eucalyptus oil, lime Oil, lavender oil, linaloe oil, lemon , Lemongrass oil, rose oil, rosemary oil, Roman chamomile oil, and the like, may be used in combination thereof alone or.
Among these, ylang ylang oil, fennel oil, orange oil, chamomile oil, cinnamon oil, perilla oil, citronella oil, ginger oil, camphor oil, mint oil, geranium oil, clove oil, turpentine oil, spruce oil, neroli oil Mint oil, palmarosa oil, bergamot oil, eucalyptus oil, lavender oil, linaloe oil, lemon oil, rose oil, rosemary oil, roman chamomile oil, camphor oil, mint oil, turpentine oil, mint oil, eucalyptus oil Is more preferred, and mint oil is particularly preferred.

本発明の医薬組成物におけるテルペン類の含有量は特に限定されず、適宜検討して決定すればよい。本発明においては、テルペン類を医薬組成物全質量に対して０．０１〜１５質量％含有するのが好ましく、０．１〜１０質量％含有するのがより好ましく、０．５〜７質量％含有するのが特に好ましい。また、上記精油を用いる場合、医薬組成物全質量に対し、精油として、０．１〜４０質量％含有するのが好ましく、０．５〜３０質量％含有するのがより好ましく、１〜２０質量％含有するのが特に好ましい。 The content of terpenes in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination. In this invention, it is preferable to contain 0.01-15 mass% of terpenes with respect to the pharmaceutical composition total mass, It is more preferable to contain 0.1-10 mass%, 0.5-7 mass% It is particularly preferable to contain it. Moreover, when using the said essential oil, it is preferable to contain 0.1-40 mass% as an essential oil with respect to the pharmaceutical composition total mass, It is more preferable to contain 0.5-30 mass%, 1-20 mass % Content is particularly preferable.

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩とテルペン類の含有比は特に限定されず、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、テルペン類を、０．０１〜１５質量部含有するものが好ましく、０．１〜１０質量部含有するものがより好ましく、０．５〜７質量部含有するものが特に好ましい。また、上記精油を用いる場合、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、精油を０．１〜４０質量部含有するものが好ましく、０．５〜３０質量部含有するものがより好ましく、１〜２０質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and terpenes contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited and may be determined by appropriate examination, but loxoprofen or a salt thereof is 1 part by mass in terms of loxoprofen sodium anhydride. On the other hand, what contains 0.01-15 mass parts of terpenes is preferable, what contains 0.1-10 mass parts is more preferable, and what contains 0.5-7 mass parts is especially preferable. Moreover, when using the said essential oil, what contains 0.1-40 mass parts of essential oil is preferable with respect to 1 mass part of loxoprofen or its salt in conversion of a loxoprofen sodium anhydride, and contains 0.5-30 mass parts Are more preferable, and those containing 1 to 20 parts by mass are particularly preferable.

＜成分（Ｃ−１）＞
本発明において、一般式（１） <Component (C-1)>
In the present invention, the general formula (1)

［式（１）中、Ｘは単結合又は酸素原子を示し、Ｙはメチン基又は窒素原子を示し、Ｒ¹は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、Ｒ²は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、Ｒ³は水素原子又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物又はその塩には、上記一般式（１）で表される化合物そのもののほか、一般式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩も含まれる。一般式（１）で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式（１）で表される化合物、一般式（１）で表される化合物の無機酸塩や有機酸塩（例えば、塩酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、テオクル酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩、ベシル酸塩、リン酸塩など）等が挙げられる。また、一般式（１）で表される化合物の化学構造中、不斉炭素が存する場合は、種々の光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。さらに、一般式（１）で表される化合物又はその塩は溶媒和物の状態にあってもよく、一般式（１）で表される化合物やその塩と水やアルコール等との溶媒和物も「一般式（１）で表される化合物又はその塩」に含まれる。 [In Formula (1), X represents a single bond or an oxygen atom, Y represents a methine group or a nitrogen atom, R ¹ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group, and R ² may have a substituent. A good cyclic amino group or an aminoalkyl group which may have a substituent, and R ³ represents a hydrogen atom or a halogen atom. ]
In addition to the compound itself represented by the general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (1) is also included in the compound represented by general formula (1). Specific examples of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof include, for example, a compound represented by the general formula (1), an inorganic acid salt or an organic acid salt of the compound represented by the general formula (1) ( For example, hydrochloride, maleate, fumarate, diphenyl disulfonate, theocrate, salicylate, tannate, besylate, phosphate, etc.). In addition, in the chemical structure of the compound represented by the general formula (1), when an asymmetric carbon exists, it has various optical isomers. Or a mixture of various optical isomers. Further, the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof may be in the form of a solvate, and a solvate of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof with water, alcohol or the like. Are also included in the “compound represented by the general formula (1) or a salt thereof”.

上記Ｒ¹において、アルキル基としては、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が挙げられるが、メチル基が好ましい。
また、上記Ｒ¹としては、水素原子、メチル基が好ましい。 In the above R ¹ , the alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group, and a methyl group is preferable.
Further, as the R ^1, a hydrogen atom or a methyl group.

上記Ｒ²において、置換基を有してもよい環状アミノ基における「環状アミノ基」とは、環構成原子として窒素原子を少なくとも１個、好適には１又は２個有する５〜７員の脂
環式基を意味する。
このような環状アミノ基としては、具体的には例えば、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジニル基等が挙げられる。中でも、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基が好ましく、ピペリジニル基、ピペラジニル基がより好ましい。 In the above R ² , the “cyclic amino group” in the cyclic amino group which may have a substituent is a 5- to 7-membered fat having at least 1, preferably 1 or 2, nitrogen atoms as ring-constituting atoms. Means a cyclic group.
Specific examples of such cyclic amino groups include pyrrolidinyl group, pyrazolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, homopiperidinyl group, homopiperazinyl group and the like. Among these, piperidinyl group, piperazinyl group and homopiperazinyl group are preferable, and piperidinyl group and piperazinyl group are more preferable.

また、置換基を有してもよい環状アミノ基における「置換基」としては、例えば、アルキルベンゾイル基、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシル基、カルボキシアルキルフェニル基及び水酸基から選ばれる１種以上の基が置換していてもよいアルキル基等が挙げられる。中でも、アルキル基、カルボキシアルコキシアルキル基、カルボキシアルキルフェニル（ヒドロキシ）アルキル基が好ましい。
上記「置換基」の具体例としては、例えば、メチル基、３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル基、３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル）プロピル基、２−（カルボキシメトキシ）エチル基、４−［４−（２−カルボキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−ヒドロキシブチル基、３−カルボキシプロピル基等が挙げられる。 Examples of the “substituent” in the cyclic amino group which may have a substituent include, for example, an alkylbenzoyl group, a 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one-1-yl group, and a carboxyalkoxy group. And an alkyl group which may be substituted with one or more groups selected from a carboxyl group, a carboxyalkylphenyl group and a hydroxyl group. Among these, an alkyl group, a carboxyalkoxyalkyl group, and a carboxyalkylphenyl (hydroxy) alkyl group are preferable.
Specific examples of the “substituent” include, for example, methyl group, 3- (4-tert-butylbenzoyl) propyl group, 3- (1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one-1-yl ) Propyl group, 2- (carboxymethoxy) ethyl group, 4- [4- (2-carboxypropan-2-yl) phenyl] -4-hydroxybutyl group, 3-carboxypropyl group and the like.

上記Ｒ²において、「置換基を有してもよい環状アミノ基」としては、１−メチルピペリジン−４−イル基、４−メチルホモピペラジン−１−イル基、１−［３−（４−tert−
ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン−４−イル基、４−［３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル基、４−［２−（カルボキシメトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル基、１−｛４−［４−（２−カルボキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−ヒドロキシブチル｝ピペリジン−４−イル基、１−（３−カルボキシプロピル）ピペリジン−４−イル基が好ましい。 In the above R ² , the “cyclic amino group optionally having substituent (s)” includes 1-methylpiperidin-4-yl group, 4-methylhomopiperazin-1-yl group, 1- [3- (4- tert-
Butylbenzoyl) propyl] piperidin-4-yl group, 4- [3- (1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one-1-yl) propyl] piperazin-1-yl group, 4- [2 -(Carboxymethoxy) ethyl] piperazin-1-yl group, 1- {4- [4- (2-carboxypropan-2-yl) phenyl] -4-hydroxybutyl} piperidin-4-yl group, 1- ( A 3-carboxypropyl) piperidin-4-yl group is preferred.

上記Ｒ²において、置換基を有してもよいアミノアルキル基における「アミノアルキル基」は、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又は環状アミノ基（当該
「環状アミノ基」は、上記した「置換基を有してもよい環状アミノ基」における「環状アミノ基」と同義である。）が置換したアルキル基を意味する。中でも、ジアルキルアミノ基又は環状アミノ基が置換したアルキル基が好ましい。なお、当該環状アミノ基としては、ピロリジニル基が好ましい。
このようなアミノアルキル基としては、具体的には例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（ピロリジン−２−イル）エチル基、２−［（イソプロピル）（メチル）アミノ］エチル基等が挙げられる。また、置換基を有してもよいアミノアルキル基における「置換基」としては、例えば、水酸基、フェニル基、アルキル基等が挙げられる。 In the above R ² , the “aminoalkyl group” in the aminoalkyl group which may have a substituent is an amino group, a monoalkylamino group, a dialkylamino group or a cyclic amino group (the “cyclic amino group” is as described above). It means an alkyl group substituted with the same meaning as “cyclic amino group” in “cyclic amino group optionally having substituent (s)”. Among these, an alkyl group substituted with a dialkylamino group or a cyclic amino group is preferable. The cyclic amino group is preferably a pyrrolidinyl group.
Specific examples of such an aminoalkyl group include 2- (dimethylamino) ethyl group, 2- (pyrrolidin-2-yl) ethyl group, 2-[(isopropyl) (methyl) amino] ethyl group, and the like. Is mentioned. Examples of the “substituent” in the aminoalkyl group which may have a substituent include a hydroxyl group, a phenyl group, and an alkyl group.

上記Ｒ²において、「置換基を有してもよいアミノアルキル基」としては、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル基、２−［（メ
チル）（１−フェニル−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］エチル基が好ましい。 In the above R ² , the “aminoalkyl group optionally having substituent (s)” is 2- (dimethylamino) ethyl group, 2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethyl group, 2-[(methyl ) (1-Phenyl-1-hydroxypropan-2-yl) amino] ethyl group is preferred.

なお、上記Ｒ²において、「アルキル基」、「アルキルベンゾイル基」、「カルボキシアルキルフェニル基」、「アミノアルキル基」、「モノアルキルアミノ基」、「ジアルキルアミノ基」におけるアルキル基部分としては、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基が好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
また、上記Ｒ²において、「カルボキシアルコキシ基」におけるアルコキシ基部分としては、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基が好ましく、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。 In the above R ² , as the alkyl group moiety in the “alkyl group”, “alkylbenzoyl group”, “carboxyalkylphenyl group”, “aminoalkyl group”, “monoalkylamino group”, “dialkylamino group”, A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
In the above R ² , the alkoxy group moiety in the “carboxyalkoxy group” is preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group. , Butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.

上記Ｒ³において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、本発明においては、塩素原子が好ましい。また、一般式（１）においてＲ³のフェニル基上の置換位置は特に限定されないが、４位に置換するのが好ましい。 In the above R ³ , examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. In the present invention, a chlorine atom is preferable. In the general formula (1), the substitution position on the phenyl group of R ³ is not particularly limited, but substitution at the 4-position is preferable.

本発明において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としては、具体的には例えば、エバスチン又はその塩；オキサトミド又はその塩；カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩等のカルビノキサミン又はその塩；クレマスチンフマル酸塩等のクレマスチン又はその塩；ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩等のクロルフェニラミン又はその塩；ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩等のジフェテロール又はその塩；ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩等のジフェニルピラリン又はその塩；ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩等のジフェンヒドラミン又はその塩；セチリジン塩酸塩等のセチリジン又はその塩；フェキソフェナジン又はその塩；ベポタスチンベシル酸塩等のベポタスチン又はその塩；ホモクロルシクリジン塩酸塩等のホモクロルシクリジン又はその塩等が挙げられる。なお、これらは単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。
上記一般式（１）で表される化合物及びその塩、特に上記した化合物及びその塩は公知であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。 In the present invention, specific examples of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof include ebastine or a salt thereof; oxatomide or a salt thereof; carbinoxamine diphenyl disulfonate, carbinoxamine maleate Carbinoxamine such as clemastine fumarate or the like; Clemastine such as clemastine fumarate or a salt thereof; Chlorpheniramine or a salt thereof such as d-chlorpheniramine maleate or dl-chlorpheniramine maleate; Difeterol hydrochloride, diphete Dipheterol or its salt such as roll phosphate; diphenylpyraline or its salt such as diphenylpyraline hydrochloride or diphenylpyraline theocrate; diphenhydramine or its salt such as diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine salicylate or diphenhydramine tannate Cetirizine such as cetirizine hydrochloride or a salt thereof; fexofenadine or a salt thereof; bepotastine or a salt thereof such as bepotastine besylate; a homochlorcyclidine such as homochlorcyclidine hydrochloride or a salt thereof It is done. In addition, these can be used individually or in combination of 2 or more types.
The compounds represented by the above general formula (1) and salts thereof, in particular, the above-described compounds and salts thereof are known and can be produced by known methods, and commercially available products can be used.

本発明の医薬組成物における一般式（１）で表される化合物又はその塩の合計含有量は特に限定されず、相互作用抑制の観点から適宜検討して決定すればよい。本発明においては、相互作用抑制作用の観点から、一般式（１）で表される化合物又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．０１〜１０質量％含有するのが好ましく、０．０５〜５質量％含有するのがより好ましく、０．１〜３質量％含有するのが特に好ましい。 The total content of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriately examining from the viewpoint of suppressing interaction. In this invention, it is preferable to contain 0.01-10 mass% of compounds or its salt represented with General formula (1) with respect to the pharmaceutical composition total mass from a viewpoint of interaction inhibitory action. It is more preferable to contain 05-5 mass%, and it is especially preferable to contain 0.1-3 mass%.

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及び一般式（１）で表される化合物又はその塩の含有比は特に限定されず、相互作用抑制の観点から適宜検討して決定すればよいが、相互作用抑制作用の観点から、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェン無水物換算で１質量部に対し、一般式（１）で表される化合物又はその塩を合計で０．０１〜１０質量部含有するものが好ましく、０．０５〜５質量部含有するものがより好ましく、０．１〜３質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately determined and determined from the viewpoint of interaction inhibition. Although it is good, from the viewpoint of interaction inhibitory action, loxoprofen or a salt thereof is 1 part by mass in terms of loxoprofen anhydride, and a total of 0.01 to 10 parts by mass of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof What contains is preferable, What contains 0.05-5 mass parts is more preferable, What contains 0.1-3 mass parts is especially preferable.

本発明においては、一般式（１）で表される化合物又はその塩として、「クロルフェニラミン又はその塩」又は「ジフェンヒドラミン又はその塩」を用いるのが好ましく、「クロルフェニラミン又はその塩」が特に好ましい。 In the present invention, it is preferable to use “chlorpheniramine or a salt thereof” or “diphenhydramine or a salt thereof” as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, and “chlorpheniramine or a salt thereof” is Particularly preferred.

本発明において、「クロルフェニラミン又はその塩」には、クロルフェニラミンそのもののほか、クロルフェニラミンの薬学上許容される塩も含まれる。なお、クロルフェニラミンは、下記式 In the present invention, “chlorpheniramine or a salt thereof” includes not only chlorpheniramine itself but also a pharmaceutically acceptable salt of chlorpheniramine. Chlorpheniramine has the following formula:

で表される化合物である。
クロルフェニラミンには不斉炭素が存するため、光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。これらのうち、本発明においては、ｄ−体、ｄｌ−体が好ましい。当該クロルフェニラミン又はその塩の具体例としては例えば、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩等が挙げられる。本発明においては、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩が好ましく、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。 It is a compound represented by these.
Since chlorpheniramine has an asymmetric carbon, it has an optical isomer, but in the present invention, any optical isomer may be included, which may be a single optical isomer or a mixture of various optical isomers. . Among these, in the present invention, d-form and dl-form are preferable. Specific examples of the chlorpheniramine or a salt thereof include chlorpheniramine, chlorpheniramine maleate, d-chlorpheniramine maleate, dl-chlorpheniramine maleate and the like. In the present invention, d-chlorpheniramine maleate and dl-chlorpheniramine maleate are preferable, and d-chlorpheniramine maleate is particularly preferable. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.

本発明の医薬組成物におけるクロルフェニラミン又はその塩の含有量は特に限定されず、相互作用抑制の観点から適宜検討して決定すればよい。本発明においては、相互作用抑制作用の観点から、クロルフェニラミン又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．０１〜５質量％含有するのが好ましく、０．０５〜３質量％含有するのがより好ましく、０．１〜２質量％含有するのが特に好ましい。 The content of chlorpheniramine or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately determined from the viewpoint of interaction inhibition. In this invention, it is preferable to contain 0.01-5 mass% with respect to the pharmaceutical composition total mass, and 0.05-3 mass% is contained from a viewpoint of an interaction inhibitory action. It is more preferable to contain 0.1 to 2% by mass.

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びクロルフェニラミン又はその塩の含有比は特に限定されず、相互作用抑制の観点から適宜検討して決定すればよいが、相互作用抑制作用の観点から、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、クロルフェニラミン又はその塩を０．０１〜５質量部含有するものが好ましく、０．０５〜３質量部含有するものがより好ましく、０．１〜２質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately determined and determined from the viewpoint of interaction inhibition. From the viewpoint of the above, it is preferable that loxoprofen or a salt thereof is contained in an amount of 0.01 to 5 parts by mass of chlorpheniramine or a salt thereof relative to 1 part by mass in terms of anhydrous loxoprofen sodium, and 0.05 to 3 parts by mass is contained. More preferred are those containing 0.1 to 2 parts by mass.

本発明において、「ジフェンヒドラミン又はその塩」には、ジフェンヒドラミンそのもののほか、ジフェンヒドラミンの薬学上許容される塩も含まれる。なお、ジフェンヒドラミンは、下記式 In the present invention, “diphenhydramine or a salt thereof” includes not only diphenhydramine itself but also a pharmaceutically acceptable salt of diphenhydramine. Diphenhydramine has the following formula:

で表される化合物である。当該ジフェンヒドラミン又はその塩の具体例としては例えば、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩等が挙げられる。本発明においては、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩が好ましく、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩がより好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。 It is a compound represented by these. Specific examples of the diphenhydramine or a salt thereof include diphenhydramine, diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, diphenhydramine tannate, and the like. In the present invention, diphenhydramine, diphenhydramine hydrochloride and diphenhydramine salicylate are preferable, and diphenhydramine and diphenhydramine salicylate are more preferable. These are known compounds, and can be produced by known methods, or commercially available products can be used.

本発明の医薬組成物におけるジフェンヒドラミン又はその塩の含有量は特に限定されず、相互作用抑制の観点から適宜検討して決定すればよい。本発明においては、相互作用抑制作用の観点から、ジフェンヒドラミン又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．０５〜１０質量％含有するのが好ましく、０．１〜５質量％含有するのがより好ましく、０．３〜３質量％含有するのが特に好ましい。 The content of diphenhydramine or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriately examining from the viewpoint of interaction suppression. In this invention, it is preferable to contain 0.05-10 mass% of diphenhydramine or its salt with respect to the pharmaceutical composition total mass from a viewpoint of interaction inhibitory action, and containing 0.1-5 mass%. More preferably, it is 0.3 to 3% by mass.

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びジフェンヒドラミン又はその塩の含有比は特に限定されず、相互作用抑制の観点から適宜検討して決定すればよいが、相互作用抑制作用の観点から、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、ジフェンヒドラミン又はその塩を０．０５〜１０質量部含有するものが好ましく、０．１〜５質量部含有するものがより好ましく、０．３〜３質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and diphenhydramine or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately determined and determined from the viewpoint of interaction suppression. From 1 part by mass of loxoprofen or its salt in terms of loxoprofen sodium anhydride, 0.05 to 10 parts by mass of diphenhydramine or a salt thereof is preferable, and 0.1 to 5 parts by mass is more preferable. A compound containing 0.3 to 3 parts by mass is particularly preferable.

＜成分（Ｃ−２）＞
本発明において、「多価アルコール」とは、同一分子内に水酸基を２個以上有するアルコールを意味し、具体的には例えば、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、ジプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、マクロゴール等が挙げられる。多価アルコールとしては、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、ジプロピレングリコール、ポリビニルアルコールが好ましい。 <Component (C-2)>
In the present invention, “polyhydric alcohol” means an alcohol having two or more hydroxyl groups in the same molecule, and specifically, for example, propylene glycol, glycerin, 1,3-butylene glycol, sorbitol, mannitol, dithiol. Examples include propylene glycol, polyvinyl alcohol, and macrogol. As the polyhydric alcohol, glycerin, 1,3-butylene glycol, sorbitol, mannitol, dipropylene glycol, and polyvinyl alcohol are preferable.

本発明の医薬組成物における多価アルコールの合計含有量は特に限定されず、相互作用の抑制の観点から適宜検討して決定すればよい。本発明においては、相互作用抑制作用の観点から、多価アルコールを医薬組成物全質量に対して５〜８０質量％含有するのが好ましく、１０〜７０質量％含有するのがより好ましく、２０〜６０質量％含有するのが特に好ましい。 The total content of the polyhydric alcohol in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriately examining from the viewpoint of suppressing the interaction. In this invention, it is preferable to contain 5-80 mass% of polyhydric alcohol with respect to the pharmaceutical composition total mass from a viewpoint of interaction inhibitory action, and it is more preferable to contain 10-70 mass%. It is particularly preferable to contain 60% by mass.

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及び多価アルコールの含有比は特に限定されず、相互作用の抑制の観点から適宜検討して決定すればよいが、相互作用抑制作用の観点から、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェン無水物換算で１質量部に対し、多価アルコールを合計で０．１〜８０質量部含有するものが好ましく、０．５〜７０質量部含有するものがより好ましく、１〜６０質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and a polyhydric alcohol contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately determined and determined from the viewpoint of suppressing the interaction. From 1 part by mass of loxoprofen or a salt thereof in terms of loxoprofen anhydride, those containing 0.1 to 80 parts by mass of polyhydric alcohol are preferred, and those containing 0.5 to 70 parts by mass are more preferred. 1 to 60 parts by mass is particularly preferable.

本発明において、多価アルコールとしては、ポリビニルアルコールが好ましい。「ポリビニルアルコール」は、ポリ酢酸ビニルをけん化して得られる重合物であり、公知の方法で製造することができ、また、市販品を用いることもできる。ポリビニルアルコールの原料となる酢酸ビニルの重合度は適宜調整することができ、また、けん化度も適宜調整することができる。 In the present invention, the polyhydric alcohol is preferably polyvinyl alcohol. “Polyvinyl alcohol” is a polymer obtained by saponifying polyvinyl acetate, and can be produced by a known method, or a commercially available product can also be used. The degree of polymerization of vinyl acetate used as a raw material for polyvinyl alcohol can be adjusted as appropriate, and the degree of saponification can also be adjusted as appropriate.

酢酸ビニルの重合度及びけん化度は、特に限定されるものではなく、適宜検討して決定すればよい。重合度としては、２００〜３５００程度が好ましく、３００〜２２００程度が特に好ましい。また、けん化度としては、６５ｍоｌ％以上が好ましく、７８ｍоｌ％以上がより好ましい。中でも、けん化度が７８〜９６ｍоｌ％のもの（ポリビニルアルコール（部分けん化物）と称される。）及び９７ｍоｌ％以上のもの（ポリビニルアルコール（完全けん化物）と称される。）が更に好ましく、７８〜９６ｍоｌ％のものが特に好ましい。 The polymerization degree and saponification degree of vinyl acetate are not particularly limited, and may be determined by appropriate examination. The degree of polymerization is preferably about 200 to 3500, and particularly preferably about 300 to 2200. Further, the degree of saponification is preferably 65 mol% or more, and more preferably 78 mol% or more. Among them, those having a saponification degree of 78 to 96 mol% (referred to as polyvinyl alcohol (partially saponified product)) and those having 97 mol% or more (referred to as polyvinyl alcohol (completely saponified product)) are more preferable, 78. Particularly preferred is -96 mol%.

本発明の医薬組成物におけるポリビニルアルコールの含有量は特に限定されず、相互作用の抑制の観点から適宜検討して決定すればよい。本発明においては、相互作用抑制作用の観点から、ポリビニルアルコールを医薬組成物全質量に対して０．０５〜１０質量％含有するのが好ましく、０．１〜７質量％含有するのがより好ましく、０．２〜５質量％含有するのが特に好ましい。 The content of the polyvinyl alcohol in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be determined by appropriately examining from the viewpoint of suppressing the interaction. In this invention, it is preferable to contain 0.05-10 mass% of polyvinyl alcohol with respect to the pharmaceutical composition total mass from a viewpoint of interaction inhibitory action, and it is more preferable to contain 0.1-7 mass%. The content is particularly preferably 0.2 to 5% by mass.

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びポリビニルアルコールの含有比は特に限定されず、相互作用の抑制の観点から適宜検討して決定すればよいが、相互作用抑制作用の観点から、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、ポリビニルアルコールを０．０５〜１０質量部含有するものが好ましく、０．１〜７質量部含有するものがより好ましく、０．２〜５質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and polyvinyl alcohol contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited and may be appropriately determined and determined from the viewpoint of suppressing the interaction, but from the viewpoint of the interaction suppressing action. , Loxoprofen or a salt thereof is preferably 0.05 to 10 parts by mass, more preferably 0.1 to 7 parts by mass with respect to 1 part by mass in terms of loxoprofen sodium anhydride. What contains 2-5 mass parts is especially preferable.

本発明の医薬組成物は、例えば、第十六改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法により製造することができる。また、剤形は、特に限定されるものではなく、固形状、半固形状、液状のいずれの形状であってもよく、その利用目的等に応じて医薬品において通常利用される形状とすることができる。具体的には例えば、経口投与する製剤（錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤等）、膣に適用する製剤（膣錠、膣用坐剤等）、皮膚等に適用する製剤（外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等）などの、第十六改正日本薬局方製剤総則に記載の剤形とすることができる。
本発明においては、半固形状又は液状の製剤であるのが好ましく、特に、経口液剤、シロップ剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤及び貼付剤から選ばれる剤形であるのが好ましく、リニメント剤、ローション剤、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、テープ剤及びパップ剤から選ばれる剤形であるのが特に好ましい。 The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by, for example, a known method described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations. The dosage form is not particularly limited, and may be any of solid, semi-solid, and liquid shapes, and may be a shape usually used in pharmaceuticals depending on the purpose of use and the like. it can. Specifically, for example, preparations for oral administration (tablets, capsules, granules, powders, oral solutions, syrups, oral jelly, etc.), preparations applied to the vagina (vagina tablets, vaginal suppositories, etc.), skin The dosage form described in the 16th revision of the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations such as preparations (solid preparations for external use, liquid preparations for external use, sprays, ointments, creams, gels, patches, etc.) it can.
In the present invention, it is preferably a semi-solid or liquid preparation, particularly a dosage form selected from oral liquids, syrups, external liquids, sprays, ointments, creams, gels and patches. It is particularly preferable that the dosage form is selected from liniments, lotions, aerosols for external use, pump sprays, ointments, creams, gels, tapes and cataplasms.

また、別の観点から、本発明の医薬組成物は、半固形又は液状の組成物であるのが好ましく、含水組成物（より詳細には、組成物中に水を１質量％以上、より好ましくは５質量％以上、特に好ましくは１０〜８０質量％含有する組成物）であるのがより好ましい。後記実施例に具体的に開示の通り、相互作用抑制成分が、溶液中におけるロキソプロフェン又はその塩とテルペン類との間の相互作用を抑制することが確認されている。 From another point of view, the pharmaceutical composition of the present invention is preferably a semi-solid or liquid composition, and is a water-containing composition (more specifically, more preferably 1% by mass or more of water in the composition, more preferably Is more preferably 5% by mass or more, and particularly preferably 10 to 80% by mass. As specifically disclosed in Examples described later, it has been confirmed that the interaction suppressing component suppresses the interaction between loxoprofen or a salt thereof and terpenes in the solution.

本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口及び経皮、経膣等の非経口が挙げられ、本発明においては、非経口が好ましく、経皮投与が特に好ましい。 Examples of the route of taking the pharmaceutical composition of the present invention include oral, transdermal, and parenteral such as transvaginal. In the present invention, parenteral is preferred, and transdermal administration is particularly preferred.

本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩、テルペン類、及び相互作用抑制成分以外の薬物、例えば、鎮痛成分、抗炎症成分、抗ヒスタミン成分、殺菌成分、収れん・保護成分、血行促進成分、温感成分、局所麻酔成分、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、胃粘膜保護剤、制酸剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいてもよい。 The pharmaceutical composition of the present invention includes, as a pharmaceutical ingredient, a drug other than loxoprofen or a salt thereof, terpenes, and an interaction inhibitor, such as an analgesic ingredient, an anti-inflammatory ingredient, an antihistamine ingredient, a bactericidal ingredient, an astringent / protective ingredient , Blood circulation promoting component, warming component, local anesthetic component, antitussive, noscapine, bronchodilator, expectorant, hypnotic sedative, vitamins, gastric mucosa protective agent, antacid, anticholinergic agent, herbal medicine, herbal formula 1 type (s) or 2 or more types selected from the group which consists of etc. may be included.

鎮痛成分としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸、サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸グリコール、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸メチル、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。
抗炎症成分としては、例えば、グアイアズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、グリチルレチン酸、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。 As an analgesic component, for example, aspirin, aspirin aluminum, acetaminophen, isopropylantipyrine, ibuprofen, ethenzamide, sazapyrine, salicylamide, salicylic acid, ethylene glycol salicylate, glycol salicylate, sodium salicylate, methyl salicylate, thiaramide hydrochloride, lactylphenetidine Etc.
Anti-inflammatory components include, for example, sodium guaiazulene sulfonate, glycyrrhizic acid and its derivatives and salts thereof (for example, dipotassium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate), glycyrrhetinic acid, ceprose, semi-alkaline proteinase, serrapeptase, proctase, Examples include pronase and bromelain.

抗ヒスタミン成分としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩等が挙げられる。 Antihistamine components include, for example, azelastine hydrochloride, alimemazine tartrate, istipendil hydrochloride, iproheptin hydrochloride, epinastine hydrochloride, emedastine fumarate, ketotifen fumarate, triprolidine hydrochloride, tripelenamine hydrochloride, tondilamine Examples thereof include hydrochloride, phenetazine hydrochloride, promethazine hydrochloride, promethazine methylene disalicylate, mequitazine, methodirazine hydrochloride, and mebhydroline napadisilate.

殺菌成分としては、例えば、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。収れん・保護成分としては、例えば、酸化亜鉛等が挙げられる。血行促進成分としては、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ヘパリン類似物質、ポリエチレンスルホン酸ナトリウム等が挙げられる。温感成分としては、例えば、ノナン酸バニリルアミド、カプサイシン、トウガラシ等が挙げられる。局所麻酔成分としては、例えば、リドカイン、チョウジ油、ベラドンナエキス等が挙げられる。 Examples of the sterilizing component include benzalkonium chloride. Examples of the astringent / protective component include zinc oxide. Examples of the blood circulation promoting component include tocopherol acetate, benzyl nicotinate, heparin-like substances, sodium polyethylene sulfonate, and the like. Examples of the warm sensation component include nonanoic acid vanillylamide, capsaicin, red pepper and the like. Examples of the local anesthetic component include lidocaine, clove oil, belladonna extract and the like.

鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。 Antitussives include, for example, aloclamide hydrochloride, eprazinone hydrochloride, carbetapentane enoate, cloperastine hydrochloride, cloperastine phendizoate, dibutate sodium, dimemorphan phosphate, tipepidine citrate, And tipepidine hibenzate.

ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。 Examples of noscapine include noscapine hydrochloride and noscapine.
Examples of the bronchodilator include trimethquinol hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride and the like.

去痰剤としては、例えば、アンモニア・ウイキョウ精、塩化アンモニウム等が挙げられる。 Examples of expectorants include ammonia, fennel, ammonium chloride and the like.

催眠鎮静剤としては、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。
ビタミン類としては、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₅、ビタミンＢ₆、ビタミ
ンＢ₁₂、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チア
ミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。 Examples of the hypnotic sedative include allyl isopropyl acetyl urea and bromvalerylurea.
Vitamins include vitamin B ₁ , vitamin B ₂ , vitamin B ₅ , vitamin B ₆ , vitamin B ₁₂ , vitamin C, hesperidin and derivatives thereof, and salts thereof (for example, thiamine, thiamine chloride hydrochloride, thiamine nitrification) , Dicetiamine hydrochloride, cetothiamine hydrochloride, fursultiamine, fursultiamine hydrochloride, octothiamine, chicotiamine, thiamine disulfide, bisbutiamine, bisbenchamine, prosultiamine, benfotiamine, riboflavin, riboflavin phosphate , Riboflavin butyrate, sodium riboflavin phosphate, panthenol, panthetin, sodium pantothenate, pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, cyanocobalamin, mecobalamin, ascorbic acid, ascorb Sodium binate, calcium ascorbate, hesperidin, etc.).

胃粘膜保護剤としては、ゲファルナート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、テプレノン、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。
制酸剤としては、アミノ酢酸、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ等が挙げられる。 Examples of the gastric mucosa protective agent include gefarnate, cetraxate hydrochloride, sofalcone, teprenone, methylmethionine sulfonium chloride and the like.
Antacids include aminoacetic acid, magnesium aluminate silicate, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, dihydroxyaluminum aminoacetate, magnesium alumina hydroxide, aluminum hydroxide gel, dry hydroxide Aluminum gel, aluminum hydroxide / magnesium carbonate mixed dry gel, aluminum hydroxide / sodium bicarbonate coprecipitation product, aluminum hydroxide / calcium carbonate / magnesium carbonate coprecipitation product, magnesium hydroxide, magnesium hydroxide / sulfuric acid Co-precipitation product of aluminum potassium, magnesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, precipitated calcium carbonate, magnesium metasilicate magnesium aluminate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate, bandit bone, stone decision, Rei, and the like.

抗コリン薬としては、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、チペピジウム臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン等が挙げられる。 Examples of the anticholinergic agents include oxyphencyclimine hydrochloride, dicyclomine hydrochloride, methixene hydrochloride, chipepidium bromide, methylbenactidium bromide, pirenzepine hydrochloride, isopropamide iodide, diphenylpiperidinomethyldioxolane iodide, and the like. .

生薬類としては、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、アルニカ、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、ウコン（鬱金）、エンゴサク（延胡索）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウカ（紅花）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンシシ（山梔子）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シコン（紫根）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ (生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セイヨウトチノキ、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節
人参)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ヨウバイヒ（楊梅皮）、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。 Herbal medicines include Akamegashiwa (red buds), Asenyaku (Asenyaku), Arnica, Yinakukaku (Oyakukan), Fennel (Yellow), Turmeric (Yongyin), Engosaku (Yankou), Ogon (Yellow), Ousei (Yellow) , Owaku (yellow cocoon), Spruce (cherry bark), Oulen (yellow ren), Onji (distant), Gajutsu (Iso), valerian grass (Chicken grass), Chamomile, Caronin (Karojin), Kyo-kyo (Ki bell), Kyonin (Kyojin), Kukoshi (Birch), Kukoyo (Kashiwaha), Keigai (Kashiwagi), Keihi (Kinshikashi), Ketsumeishi (Kemeko), Gentiana, Gennoshouko (current evidence), Kouka (Safflower), Koubushi (Kagoshi), Gooh (beef yellow), trash (gomiko), saishin (spicy), sanshishi (mountain coconut), sansho (mountain candy), zion (purple vine), dicoppi (geal skin), sicon (purple root), peony (Glaze), musk (shaka), shajin (shasan), shazenshi (car front child), shazenso (car front grass), beast gall (including yutan (bear gall)), gyoza (ginger), giryu (earth dragon) 、 Shinyi (Pepper), Horse Chestnut 、 Sexan (Sardine potato) 、 Senega 、 Senkyu （Ryukyu）、 Zenko （Mae-hu）、 Sembli （Senshu）、 Soujutsu （蒼朮）、 Sohakuhaku （Mulberry white skin）、 Soyo （Soba） ), Taisan (Daegu), Chikutsutsujinjin (Takebushi Ginseng), Chimpi (Chen), Touki (Toshiki), Tokon (Nangen), Nantenjitsu (Nan Tenji), Carrot (Ginseng), Baimo (shellfish mother), Bakumondou (Bummun winter), Hange (half-summer), Bankou (Banka), Hampi (anti-nasal), Byakushi (white), Byakujutsu (white birch), Bukryu (茯苓), Buttonpi (peony skin), Yobaihi (楊 umehi) ) 、 Rokujo (deer) etc. Examples include drugs and extracts thereof (extracts, tinctures, dried extracts, etc.).

漢方処方としては、ケイシトウ（桂枝湯）、コウソサン（香蘇散）、サイコケイシトウ（柴胡桂枝湯）、ショウサイコトウ（小柴胡湯）、バクモンドウトウ（麦門冬湯）、ハンゲコウボクトウ（半夏厚朴湯）等が挙げられる。 Kampo recipes include Keishito (Katsurayu), Kousosan (Kousosan), Psychokeito (Shibako Keiyu), Shosaikou (Koshisaifuto), Bakumondou (Bakumon Fuyuto), Hangekou Bokuto (Hankatsu Koboku-yu).

本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン又はその塩を含有することから、医療用医薬品やＯＴＣ医薬品として用いることができ、具体的には例えば、変形性関節症、筋肉痛及び外傷後の腫脹・疼痛から選ばれる疾患並びに症状の消炎・鎮痛等の効能又は効果を有し、鎮痛・抗炎症剤等として有用である。 Since the pharmaceutical composition of the present invention contains loxoprofen which is a kind of NSAID or a salt thereof, it can be used as a medical drug or an OTC drug. Specifically, for example, osteoarthritis, myalgia and trauma. It is effective as an analgesic / anti-inflammatory agent, etc., because it has effects or effects such as a disease selected from later swelling / pain and symptom anti-inflammatory / analgesic.

以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
［試験例１］ロキソプロフェンナトリウム水和物とｌ−メントールの相互作用の検討その１
ブリトン−ロビンソン広域緩衝液（Buritton Robinson's Buffer）（ｐＨ７．０）と無水エタノールを等量混合して得た混液に、表１記載の各成分を同表記載の濃度（ｗ／ｗ％）となるよう溶解せしめた後、希塩酸又は１０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８．０に調整して、各サンプル溶液を調製した。得られた各サンプル溶液は、それぞれ１０ｍｌずつ、ガラス瓶（１０Ｋ規格瓶）に充填した。
相互作用の有無は、得られた各サンプル溶液の調製直後（調製の１時間後）の外観を目視により評価することで判定した。なお、外観が澄明であったものを○、不溶物の生成が認められたものを×とした。
結果を表１に示す。 EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[Test Example 1] Examination of interaction between loxoprofen sodium hydrate and l-menthol Part 1
Each component described in Table 1 has a concentration (w / w%) described in the table in a mixture obtained by mixing equal amounts of Briton-Robinson's Buffer (pH 7.0) and absolute ethanol. Each sample solution was prepared by adjusting to pH 8.0 using dilute hydrochloric acid or 10% aqueous sodium hydroxide solution. Each of the obtained sample solutions was filled into glass bottles (10K standard bottles) of 10 ml each.
The presence or absence of interaction was determined by visually evaluating the appearance of each sample solution obtained immediately after preparation (1 hour after preparation). In addition, the thing which the appearance was clear was set as (circle), and the thing in which the production | generation of insoluble matter was recognized was set as x.
The results are shown in Table 1.

表１記載の試験結果から明らかな通り、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ｌ−メントールそれぞれ単独で含有するサンプル溶液（参考例１及び２）は澄明な外観を呈したにも拘わらず、ロキソプロフェンナトリウム水和物とｌ−メントールを共に含有するサンプル溶液（比較例１）では不溶物の生成が認められ、両成分の間に相互作用が確認された。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ｌ−メントールに、さらにクロルフェニラミンマレイン酸塩を含有する実施例１のサンプル溶液においては、参考例１、２と同様、澄明な外観を呈することが明らかとなった。なお、実施例１のサンプル溶液を２５℃で１週間保存した後も、澄明な外観を維持していた。
以上の試験結果から、クロルフェニラミン又はその塩を包含する上記一般式（１）で表される化合物又はその塩が、ロキソプロフェン又はその塩とテルペン類との相互作用を抑制する作用を有することが明らかとなった。 As apparent from the test results shown in Table 1, loxoprofen sodium hydrate and l-menthol, each containing single sample solutions (Reference Examples 1 and 2), had a clear appearance, but loxoprofen sodium hydrate In the sample solution (Comparative Example 1) containing both the product and l-menthol, the formation of insoluble matter was observed, and the interaction between both components was confirmed.
On the other hand, in the sample solution of Example 1 containing loxoprofen sodium hydrate and l-menthol and further containing chlorpheniramine maleate, it was clarified that the sample solution had a clear appearance as in Reference Examples 1 and 2. It was. In addition, even after storing the sample solution of Example 1 at 25 ° C. for 1 week, the clear appearance was maintained.
From the above test results, it can be seen that the compound represented by the above general formula (1) including chlorpheniramine or a salt thereof or a salt thereof has an action of suppressing the interaction between loxoprofen or a salt thereof and terpenes. It became clear.

［試験例２］ロキソプロフェンナトリウム水和物とｌ−メントールの相互作用の検討その２
マレイン酸クロルフェニラミンをポリビニルアルコール（部分けん化物：商品名ゴーセノールＥＧ−０５（日本合成化学工業製））に変更したほかは試験例１と同様の方法により、相互作用を検討した。結果を表２に示す。 [Test Example 2] Examination of interaction between loxoprofen sodium hydrate and l-menthol Part 2
The interaction was examined by the same method as in Test Example 1 except that chlorpheniramine maleate was changed to polyvinyl alcohol (partially saponified product: trade name Gohsenol EG-05 (manufactured by Nippon Synthetic Chemical Industry)). The results are shown in Table 2.

表２記載の試験結果から明らかな通り、ポリビニルアルコールを含有する実施例２のサンプル溶液も、上記実施例１のサンプル溶液と同様、澄明な外観を呈することが明らかとなった。なお、実施例２のサンプル溶液を２５℃で１週間保存した後も、澄明な外観を維持していた。
以上の試験結果から、多価アルコールは、ロキソプロフェン又はその塩とテルペン類との相互作用を抑制する作用を有することが明らかとなった。 As is clear from the test results shown in Table 2, it was found that the sample solution of Example 2 containing polyvinyl alcohol also had a clear appearance, like the sample solution of Example 1 above. In addition, even after the sample solution of Example 2 was stored at 25 ° C. for 1 week, the clear appearance was maintained.
From the above test results, it was revealed that polyhydric alcohol has an action of suppressing the interaction between loxoprofen or a salt thereof and terpenes.

製造例１（ゲル剤）
常法により、１００ｍｇ中に以下の成分を含有するゲル剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物１．１３ｍｇ
ｌ−メントール３ｍｇ
クロルフェニラミンマレイン酸塩０．１ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１ｍｇ
カルボキシビニルポリマー１．２ｍｇ
１，３−ブチレングリコール５ｍｇ
トリエタノールアミン１．５ｍｇ
エタノール２０ｍｇ
精製水全量１００ｍｇ Production Example 1 (Gel)
A gel agent containing the following components in 100 mg was produced by a conventional method.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13mg
l-Menthol 3mg
Chlorpheniramine maleate 0.1mg
Hydroxypropyl methylcellulose 1mg
Carboxyvinyl polymer 1.2mg
1,3-butylene glycol 5mg
Triethanolamine 1.5mg
Ethanol 20mg
Purified water total amount 100mg

製造例２（テープ剤）
常法により、１００ｍｇ中に以下の成分を含有するテープ剤（プラスター剤）を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物１．１３ｍｇ
ｌ−メントール６ｍｇ
クロルフェニラミンマレイン酸塩０．１ｍｇ
ＳＩＳ共重合体２０ｍｇ
ポリイソブチレン７．５ｍｇ
水素添加ロジングリセリンエステル２５ｍｇ
流動パラフィン３６．７７ｍｇ
ジブチルヒドロキシトルエン０．５ｍｇ
リン酸１ｍｇ
クロタミトン２ｍｇ
精製水全量１００ｍｇ Production Example 2 (Tape)
By a conventional method, a tape preparation (plaster preparation) containing the following components in 100 mg was produced.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13mg
l-Menthol 6mg
Chlorpheniramine maleate 0.1mg
SIS copolymer 20mg
Polyisobutylene 7.5mg
Hydrogenated rosin glycerin ester 25mg
Liquid paraffin 36.77mg
Dibutylhydroxytoluene 0.5mg
Phosphoric acid 1mg
Crotamiton 2mg
Purified water total amount 100mg

製造例３（ゲル剤）
常法により、１００ｍｇ中に以下の成分を含有するゲル剤（ゲルクリーム剤）を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物１．１３ｍｇ
ｌ−メントール２ｍｇ
ポリビニルアルコール０．２ｍｇ
サリチル酸グリコールエステル２ｍｇ
カルボキシビニルポリマー１ｍｇ
グリセリン１０ｍｇ
オクチルドデカノール１０ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン０．５ｍｇ
ステアリン酸ポリオキシル０．５ｍｇ
ミリスチン酸イソプロピル５ｍｇ
ラウロマクロゴール１．５ｍｇ
トリエタノールアミン１ｍｇ
精製水全量１００ｍｇ Production Example 3 (Gel)
By a conventional method, a gel (gel cream) containing the following components in 100 mg was produced.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13mg
l-Menthol 2mg
Polyvinyl alcohol 0.2mg
Salicylic acid glycol ester 2mg
Carboxyvinyl polymer 1mg
Glycerin 10mg
Octyldodecanol 10mg
Glycerol monostearate 0.5mg
Polyoxyl stearate 0.5mg
Isopropyl myristate 5mg
Lauro Macrogol 1.5mg
Triethanolamine 1mg
Purified water total amount 100mg

製造例４（パップ剤）
常法により、１００ｍｇ中に以下の成分を含有するパップ剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物１．１３ｍｇ
ｌ−メントール３ｍｇ
ポリビニルアルコール０．８ｍｇ
ポリアクリル酸部分中和物７ｍｇ
カルメロースナトリウム５ｍｇ
クロタミトン２ｍｇ
濃グリセリン２５ｍｇ
ポリソルベート８００．３ｍｇ
水酸化アルミニウムゲル０．０５ｍｇ
酸化チタン１ｍｇ
タルク２ｍｇ
酒石酸０．６ｍｇ
エデト酸ナトリウム水和物０．１ｍｇ
カオリン２．５ｍｇ
亜硫酸水素ナトリウム０．３ｍｇ
精製水全量１００ｍｇ Production Example 4 (cataplasm)
By a conventional method, a cataplasm containing 100% of the following components was produced.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13mg
l-Menthol 3mg
Polyvinyl alcohol 0.8mg
Polyacrylic acid partial neutralized product 7mg
Carmellose sodium 5mg
Crotamiton 2mg
Concentrated glycerin 25mg
Polysorbate 80 0.3mg
Aluminum hydroxide gel 0.05mg
Titanium oxide 1mg
Talc 2mg
Tartaric acid 0.6mg
Edetate sodium hydrate 0.1mg
Kaolin 2.5mg
Sodium bisulfite 0.3mg
Purified water total amount 100mg

製造例５（ローション剤）
常法により、１００ｍｇ中に以下の成分を含有するローション剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物１．１３ｍｇ
ハッカ油６ｍｇ
ノナン酸バニリルアミド０．１ｍｇ
クロルフェニラミンマレイン酸塩０．５ｍｇ
アジピン酸ジイソプロピル５ｍｇ
イソプロパノール４０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．１ｍｇ
ポリエチレングリコール１ｍｇ
亜硫酸水素ナトリウム０．２ｍｇ
精製水全量１００ｍｇ Production Example 5 (Lotion)
By a conventional method, a lotion preparation containing the following components in 100 mg was produced.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13mg
Peppermint oil 6mg
Nonanoic acid vanillylamide 0.1mg
Chlorpheniramine maleate 0.5mg
Diisopropyl adipate 5mg
Isopropanol 40mg
Hydroxypropyl methylcellulose 0.1mg
Polyethylene glycol 1mg
Sodium bisulfite 0.2mg
Purified water total amount 100mg

製造例６（テープ剤）
常法により、１００ｍｇ中に以下の成分を含有するテープ剤（プラスター剤）を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物１．１３ｍｇ
ｌ−メントール１ｍｇ
ノナン酸バニリルアミド０．１２ｍｇ
クロルフェニラミンマレイン酸塩０．５ｍｇ
ＳＩＳ共重合体２０ｍｇ
ポリイソブチレン７．５ｍｇ
水素添加ロジングリセリンエステル２５ｍｇ
流動パラフィン４２．２５ｍｇ
ジブチルヒドロキシトルエン０．５ｍｇ
リン酸１ｍｇ
クロタミトン２ｍｇ
精製水全量１００ｍｇ Production Example 6 (Tape)
By a conventional method, a tape preparation (plaster preparation) containing the following components in 100 mg was produced.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13mg
l-Menthol 1mg
Nonanoic acid vanillylamide 0.12mg
Chlorpheniramine maleate 0.5mg
SIS copolymer 20mg
Polyisobutylene 7.5mg
Hydrogenated rosin glycerin ester 25mg
Liquid paraffin 42.25mg
Dibutylhydroxytoluene 0.5mg
Phosphoric acid 1mg
Crotamiton 2mg
Purified water total amount 100mg

製造例７（クリーム剤）
常法により、１００ｍｇ中に以下の成分を含有するクリーム剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物１．１３ｍｇ
ｄｌ−カンフル４ｍｇ
ノナン酸バニリルアミド０．１２ｍｇ
ポリビニルアルコール０．２ｍｇ
カルボキシビニルポリマー０．８ｍｇ
エデト酸ナトリウム水溶液１ｍｇ
亜硫酸水素ナトリウム０．１ｍｇ
ミリスチン酸オクチルドデシル１０ｍｇ
アジピン酸ジイソプロピル５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン２ｍｇ
モノステアリン酸ソルビタン０．５ｍｇ
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン１ｍｇ
パラベン０．２ｍｇ
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン０．１ｍｇ
水酸化ナトリウム０．１ｍｇ
精製水全量１００ｍｇ Production Example 7 (Cream)
A cream containing the following components in 100 mg was produced by a conventional method.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13mg
dl-Camphor 4mg
Nonanoic acid vanillylamide 0.12mg
Polyvinyl alcohol 0.2mg
Carboxyvinyl polymer 0.8mg
Sodium edetate aqueous solution 1mg
Sodium bisulfite 0.1mg
Octyldodecyl myristate 10mg
Diisopropyl adipate 5mg
Glycerol monostearate 2mg
Sorbitan monostearate 0.5mg
1 mg polyoxyethylene sorbitan monostearate
Paraben 0.2mg
Polyoxyethylene sorbitan monostearate 0.1mg
Sodium hydroxide 0.1mg
Purified water total amount 100mg

製造例８（パップ剤）
常法により、１００ｍｇ中に以下の成分を含有するパップ剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物１．１３ｍｇ
ｌ−メントール３ｍｇ
ノナン酸バニリルアミド０．１ｍｇ
ポリビニルアルコール１ｍｇ
ポリアクリル酸部分中和物７ｍｇ
カルメロースナトリウム５ｍｇ
クロタミトン２ｍｇ
濃グリセリン２５ｍｇ
ポリソルベート８００．３ｍｇ
水酸化アルミニウムゲル０．０５ｍｇ
酸化チタン１ｍｇ
タルク２ｍｇ
酒石酸０．６ｍｇ
エデト酸ナトリウム水和物０．１ｍｇ
カオリン２．５ｍｇ
亜硫酸水素ナトリウム０．３ｍｇ
精製水全量１００ｍｇ Production Example 8 (cataplasm)
By a conventional method, a cataplasm containing 100% of the following components was produced.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13mg
l-Menthol 3mg
Nonanoic acid vanillylamide 0.1mg
Polyvinyl alcohol 1mg
Polyacrylic acid partial neutralized product 7mg
Carmellose sodium 5mg
Crotamiton 2mg
Concentrated glycerin 25mg
Polysorbate 80 0.3mg
Aluminum hydroxide gel 0.05mg
Titanium oxide 1mg
Talc 2mg
Tartaric acid 0.6mg
Edetate sodium hydrate 0.1mg
Kaolin 2.5mg
Sodium bisulfite 0.3mg
Purified water total amount 100mg

本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩とテルペン類との相互作用を抑制できる。従って、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及びテルペン類を含む医薬組成物を提供することができる。本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェンを含有することから、例えば、変形性関節症、筋肉痛及び外傷後の腫脹・疼痛から選ばれる疾患並びに症状の消炎・鎮痛等に有効な医薬組成物として好適に利用できる。 According to the present invention, the interaction between loxoprofen or a salt thereof and terpenes can be suppressed. Therefore, a pharmaceutical composition comprising loxoprofen or a salt thereof and terpenes having excellent storage stability can be provided. Since the pharmaceutical composition of the present invention contains loxoprofen, which is a kind of NSAID, it is effective for, for example, diseases selected from osteoarthritis, myalgia and swelling / pain after trauma, as well as anti-inflammatory / analgesic symptoms. It can be suitably used as a pharmaceutical composition.

Claims

The following components (A), (B) and (C):
(A) Loxoprofen or a salt thereof (B) Menthol (C) One or more selected from the group consisting of 1,3-butylene glycol, sorbitol, mannitol, dipropylene glycol and polyvinyl alcohol, and is semi-solid or liquid Yes, a pharmaceutical composition wherein the dosage form is a pump spray (except when crotamiton is included).

The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the component (B) is one or more selected from the group consisting of l-menthol and dl-menthol .

The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, which is a water-containing composition.

A water-containing liquid composition, and, Ingredient (C) is at least one member selected from the group consisting of 1,3-butylene glycol and polyvinyl alcohol, pharmaceutical composition of claim 1.