JP7186026B2 - External pharmaceutical composition - Google Patents
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Description
本発明は、水中にロキソプロフェン及び／又はその塩と共にニコチン酸のエステル誘導体を含みながらも、不溶物の生成が抑制された外用医薬組成物に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to an external pharmaceutical composition containing loxoprofen and/or a salt thereof and an ester derivative of nicotinic acid in water while suppressing generation of insoluble matter.
ロキソプロフェンナトリウムに代表されるロキソプロフェン類（ロキソプロフェン及び／又はその塩）は、優れた鎮痛・消炎作用を有する薬剤として知られており、外用医薬組成物としても使用されている。また、ロキソプロフェン類は水及びエタノールに溶けることが知られている。 Loxoprofens (loxoprofen and/or salts thereof) typified by loxoprofen sodium are known as drugs having excellent analgesic and anti-inflammatory effects, and are also used as topical pharmaceutical compositions. Also, loxoprofens are known to be soluble in water and ethanol.
ニコチン酸ベンジルエステル等のニコチン酸のエステルは、血行促進作用を有する薬剤として知られており、外用医薬組成物としても使用されている。また、ニコチン酸のエステルは水にほとんど溶けず、エタノールと混和することが知られている。 Esters of nicotinic acid such as nicotinic acid benzyl ester are known as agents having a blood circulation-promoting effect and are also used as topical pharmaceutical compositions. It is also known that esters of nicotinic acid are almost insoluble in water and miscible with ethanol.
ロキソプロフェン類を含む外用組成物においては、ロキソプロフェン類による鎮痛・消炎作用に血行促進作用を付与するため、ニコチン酸ベンジルエステル等のニコチン酸のエステルが配合される場合がある。このような場合、両方の成分を水中で溶解させるために、エタノールを基剤として含ませることが一般的である。 In external compositions containing loxoprofens, nicotinic acid esters such as benzyl nicotinate may be blended in order to impart a blood circulation promoting action to the analgesic/anti-inflammatory action of loxoprofens. In such cases, it is common to include ethanol as a base in order to dissolve both components in water.
さらに、ロキソプロフェン類を含む外用組成物の外観でみる保存安定性を向上させるため、例えば特許文献１において、エタノールに代えてイソプロパノールを用いることも提案されている。特許文献１では、このようにイソプロパノールを含むロキソプロフェン皮膚外用剤に、ニコチン酸ベンジルエステルを含む処方も開示されている。 Furthermore, in order to improve the storage stability of an externally applied composition containing loxoprofens, the use of isopropanol instead of ethanol has been proposed, for example, in Patent Document 1. Patent Document 1 also discloses a formulation containing benzyl nicotinate in such a loxoprofen skin preparation for external use containing isopropanol.
エタノールを多量に含むロキソプロフェン類の製剤処方では、エタノールによる皮膚刺激が懸念される。また、エタノールに代えてイソプロパノールを含むロキソプロフェン類の製剤処方においても、イソプロパノールがエタノールに比べて刺激性が強いことから、エタノール処方以上に皮膚刺激が懸念される。 Loxoprofen formulations containing a large amount of ethanol are concerned about skin irritation due to ethanol. In addition, even in formulations of loxoprofens containing isopropanol instead of ethanol, isopropanol is more irritating than ethanol, and thus there is concern about skin irritation more than ethanol formulations.
そこで本発明は、水中にロキソプロフェン及び／又はその塩とニコチン酸のエステル誘導体とを含む外用組成物において、エタノールやイソプロパノールを多量に用いずとも、不溶物の生成を抑制することが可能な製剤処方を提供することを目的とする。 Therefore, the present invention provides a formulation capable of suppressing the formation of insoluble matter without using a large amount of ethanol or isopropanol in an external composition containing loxoprofen and/or a salt thereof and an ester derivative of nicotinic acid in water. intended to provide
本発明者は鋭意検討の結果、水中にロキソプロフェン及び／又はその塩とともにニコチン酸のエステル誘導体を含む外用医薬組成物において、二価アルコールを用いることによって、不溶物の生成を抑制し得ることを見出した。本発明は、この知見に基づいてさらに検討を重ねることにより完成したものである。 As a result of intensive studies, the present inventor found that the use of a dihydric alcohol in an external pharmaceutical composition containing loxoprofen and/or a nicotinic acid ester derivative in water can suppress the formation of insoluble matter. rice field. The present invention was completed by further studies based on this finding.
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． （Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩、（Ｂ）ニコチン酸のエステル誘導体、（Ｃ）二価アルコール、及び（Ｄ）水を含む、外用医薬組成物。
項２． 前記（Ｂ）成分がニコチン酸ベンジルエステルである項１に記載の外用医薬組成物。
項３． 前記（Ｃ）成分が、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、及び１，３－ブチレングリコールからなる群より選択される、項１又は２に記載の外用医薬組成物。
項４． 前記（Ｃ）成分が０．１～２０重量％含まれる、項１～３のいずれかに記載の外用医薬組成物。
項５． 前記（Ｃ）成分が、前記（Ｂ）成分１重量部当たり３０～１０００重量部含まれる、項１～４のいずれかに記載の外用医薬組成物。
項６． 外用医薬組成物中で、（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩と、（Ｂ）ニコチン酸のエステル誘導体及び（Ｄ）水とともに、（Ｃ）二価アルコールを共存させる、外用医薬組成物において不溶物の生成を抑制する方法。
That is, the present invention provides inventions in the following aspects.
Section 1. An external pharmaceutical composition comprising (A) loxoprofen and/or salts thereof, (B) an ester derivative of nicotinic acid, (C) a dihydric alcohol, and (D) water.
Section 2. Item 2. The topical pharmaceutical composition according to Item 1, wherein the component (B) is benzyl nicotinate.
Item 3. Item 3. The topical pharmaceutical composition according to Item 1 or 2, wherein the component (C) is selected from the group consisting of propylene glycol, dipropylene glycol, and 1,3-butylene glycol.
Section 4. Item 4. The topical pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 3, wherein the component (C) is contained in an amount of 0.1 to 20% by weight.
Item 5. Item 5. The topical pharmaceutical composition according to any one of Items 1 to 4, wherein the component (C) is contained in an amount of 30 to 1000 parts by weight per 1 part by weight of the component (B).
Item 6. Insoluble matter in a pharmaceutical composition for external application, wherein (A) loxoprofen and/or a salt thereof, (B) an ester derivative of nicotinic acid, and (D) water, and (C) a dihydric alcohol coexist in the pharmaceutical composition for external application How to suppress the generation of
本発明によれば、水中にロキソプロフェン及び／又はその塩ととともにニコチン酸のエステル誘導体を含む外用医薬組成物において、二価アルコールを用いることによって、不溶物の生成を抑制させ得る製剤処方が提供される。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, a pharmaceutical composition for external application containing loxoprofen and/or a salt thereof and an ester derivative of nicotinic acid in water is provided with a formulation capable of suppressing the formation of insoluble matter by using a dihydric alcohol. be.
１．外用医薬組成物
本発明の外用医薬組成物は、（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩（以下、「（Ａ）成分」と表記することもある）、（Ｂ）ニコチン酸のエステル誘導体（以下、「（Ｂ）成分」と表記することもある）、（Ｃ）二価アルコール（以下、「（Ｃ）成分」と表記することもある）、及び（Ｄ）水（以下、「（Ｄ）成分」と表記することもある）を含有することを特徴とする。以下、本発明の外用医薬組成物について詳述する。
1. External pharmaceutical composition The external pharmaceutical composition of the present invention comprises (A) loxoprofen and/or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as "component (A)") and (B) an ester derivative of nicotinic acid (hereinafter referred to as sometimes referred to as "(B) component"), (C) dihydric alcohol (hereinafter sometimes referred to as "(C) component"), and (D) water (hereinafter referred to as "(D) component ”) is characterized by containing. The pharmaceutical composition for external application of the present invention is described in detail below.
（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩
本発明の外用医薬組成物は、（Ａ）成分としてロキソプロフェン及び／又はその塩を含有する。ロキソプロフェン及び／又はその塩は、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種として公知の成分である。ロキソプロフェンは、２－［パラ－（２－オキソシクロペンチルメチル）フェニル］プロピオン酸である。ロキソプロフェンの塩としては、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩であれば特に制限されず、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、ロキソプロフェンの塩は、水和物であってもよい。
(A) Loxoprofen and/or its salt The external pharmaceutical composition of the present invention contains loxoprofen and/or its salt as component (A). Loxoprofen and/or its salt is a component known as a kind of non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID). Loxoprofen is 2-[para-(2-oxocyclopentylmethyl)phenyl]propionic acid. The salt of loxoprofen is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, and alkaline earth metal salts such as calcium salts. Also, the salt of loxoprofen may be a hydrate.
本発明の外用医薬組成物において、（Ａ）成分として、ロキソプロフェン及び／又はその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。（Ａ）成分の中でも、好ましくはロキソプロフェンの塩、より好ましくはロキソプロフェンナトリウム、さらに好ましくはロキソプロフェンナトリウム水和物が挙げられる。 In the topical pharmaceutical composition of the present invention, as component (A), loxoprofen and/or salts thereof may be selected and used singly or in combination of two or more. . (A) Among the components, preferably loxoprofen salts, more preferably loxoprofen sodium, and still more preferably loxoprofen sodium hydrate.
本発明の外用医薬組成物における（Ａ）成分の含有量は、外用医薬組成物に備えさせるべき薬効等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．１～１０重量％、好ましくは０．５～３重量％が挙げられる。 The content of component (A) in the topical pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately set according to the efficacy and the like to be provided in the topical pharmaceutical composition. 5 to 3% by weight may be mentioned.
（Ｂ）ニコチン酸のエステル誘導体
本発明の外用医薬組成物は、（Ｂ）成分としてニコチン酸のエステル誘導体を含有する。ニコチン酸のエステル誘導体は、血行促進作用、細胞賦活作用等が知られている公知の成分である。ニコチン酸のエステル誘導体は油溶性であるため、外用医薬組成物においてロキソプロフェン及び／又はその塩とともに水中に含まれる場合、エタノールやイソプロパノールを配合しなければ不溶物を生じるが、本発明の外用医薬組成物ではエタノールやイソプロパノールを多量に用いなくともニコチン酸のエステル誘導体を溶解させることができる。
(B) Ester derivative of nicotinic acid The external pharmaceutical composition of the present invention contains an ester derivative of nicotinic acid as component (B). Ester derivatives of nicotinic acid are known ingredients known to have blood circulation promoting action, cell activating action, and the like. Since the ester derivative of nicotinic acid is oil-soluble, when it is contained in water together with loxoprofen and/or a salt thereof in a pharmaceutical composition for external use, insoluble matter is produced unless ethanol or isopropanol is added. It is possible to dissolve ester derivatives of nicotinic acid without using a large amount of ethanol or isopropanol.
ニコチン酸のエステル誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β－ブトキシエチルエステル、ニコチン酸メチルエステル等が挙げられる。これらのニコチン酸のエステル誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。本発明では、水中にロキソプロフェン及び／又はその塩とともにニコチン酸のエステル誘導体を含む外用医薬組成物における不溶物の発生を抑制することができるため、ニコチン酸のエステル誘導体が疎水性の高い物質であっても効果的に不溶物の発生を抑制することができる。このような観点から、本発明の外用医薬組成物においては、（Ｂ）成分の中でも、好ましくはニコチン酸ベンジルエステルが挙げられる。 The ester derivative of nicotinic acid is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include benzyl nicotinic acid, β-butoxyethyl nicotinic acid, and methyl nicotinic acid. These nicotinic acid ester derivatives may be used singly or in combination of two or more. In the present invention, since it is possible to suppress the generation of insoluble matter in an external pharmaceutical composition containing loxoprofen and/or a nicotinic acid ester derivative in water, the nicotinic acid ester derivative is a highly hydrophobic substance. However, the generation of insoluble matter can be effectively suppressed. From this point of view, benzyl nicotinate is preferred among the components (B) in the topical pharmaceutical composition of the present invention.
本発明の外用医薬組成物における（Ｂ）成分の含有量は、外用医薬組成物に備えさせるべき薬効等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．００１～０．１重量％、好ましくは０．００３～０．０５重量％、より好ましくは０．００５～０．０２重量％が挙げられる。 The content of component (B) in the topical pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately set according to the efficacy of the topical pharmaceutical composition, and is preferably 0.001 to 0.1% by weight, for example. is 0.003 to 0.05% by weight, more preferably 0.005 to 0.02% by weight.
（Ｃ）二価アルコール
本発明の外用医薬組成物は、（Ｃ）成分として二価アルコールを含有する。水中でロキソプロフェン及び／又はその塩とともにニコチン酸のエステル誘導体を含む外用組成物においては、エタノールやイソプロパノールを配合しなければ不溶物を生じるが、本発明の外用医薬組成物では、二価アルコールを含むことによって、エタノールやイソプロパノールを多量に用いなくともニコチン酸のエステル誘導体を溶解させることができる。
(C) Dihydric Alcohol The external pharmaceutical composition of the present invention contains a dihydric alcohol as component (C). A topical composition containing an ester derivative of nicotinic acid together with loxoprofen and/or a salt thereof in water produces an insoluble matter unless ethanol or isopropanol is added, but the topical pharmaceutical composition of the present invention contains a dihydric alcohol. Thus, the ester derivative of nicotinic acid can be dissolved without using a large amount of ethanol or isopropanol.
（Ｃ）成分としては、二価アルコールであることを限度として特に限定されないが、不溶物の発生をより効果的に抑制する観点から、好ましくはプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、及び１，３－ブチレングリコールが挙げられ、より好ましくはプロピレングリコール及びジプロピレングリコールが挙げられる。これらの二価アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 Component (C) is not particularly limited as long as it is a dihydric alcohol, but from the viewpoint of more effectively suppressing the generation of insoluble matter, propylene glycol, dipropylene glycol, and 1,3-butylene are preferred. Glycols are included, more preferably propylene glycol and dipropylene glycol. These dihydric alcohols may be used singly or in combination of two or more.
本発明の外用医薬組成物における（Ｃ）成分の含有量については、使用する（Ｂ）成分の含有量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０１～２０重量％、好ましくは０．３～１０重量％、より好ましくは０．５～８重量％が挙げられる。本発明においては、（Ｃ）成分が、水中でロキソプロフェン及び／又はその塩とともに配合されたニコチン酸のエステル誘導体に対してエタノールやイソプロパノールよりもはるかに溶解力に優れているため、エタノールやイソプロパノールでは可溶化できないような少量であっても、不溶物の発生を効果的に抑制することができる。従って、本発明の外用医薬組成物では、エタノールやイソプロパノール等により懸念される皮膚刺激を抑制することもできる。 The content of component (C) in the topical pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately set according to the content of component (B) used, and is, for example, 0.01 to 20% by weight, preferably 0. .3 to 10% by weight, more preferably 0.5 to 8% by weight. In the present invention, component (C) has much better dissolving power than ethanol and isopropanol for nicotinic acid ester derivatives blended with loxoprofen and/or salts thereof in water. Even a small amount that cannot be solubilized can effectively suppress the generation of insoluble matter. Therefore, the topical pharmaceutical composition of the present invention can also suppress skin irritation that may be caused by ethanol, isopropanol, and the like.
さらに、（Ｃ）成分がプロピレングリコール及び／又はジプロピレングリコールである場合、本発明の外用医薬組成物における（Ｃ）成分の含有量としては、例えば０．０１～２０重量％、好ましくは０．３～１０重量％、より好ましくは０．５～８重量％が挙げられる。（Ｃ）成分が１，３－ブチレングリコールである場合本発明の外用医薬組成物における（Ｃ）成分の含有量としては、例えば０．１～２０重量％、好ましくは３～１０重量％、より好ましくは５～８重量％が挙げられる。 Furthermore, when the component (C) is propylene glycol and/or dipropylene glycol, the content of the component (C) in the external pharmaceutical composition of the present invention is, for example, 0.01 to 20% by weight, preferably 0.01 to 20% by weight. 3 to 10% by weight, more preferably 0.5 to 8% by weight. When component (C) is 1,3-butylene glycol, the content of component (C) in the topical pharmaceutical composition of the present invention is, for example, 0.1 to 20% by weight, preferably 3 to 10% by weight, and more. 5 to 8% by weight is preferred.
また、本発明の医薬組成物において、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との比率については、前述する各含有量に応じて定まるが、不溶物の発生をより効果的に抑制する観点から、（Ｂ）成分１重量部当たりの（Ｃ）成分の含有量として、３０～１０００重量部、好ましくは５０～８００重量部が挙げられる。 In addition, in the pharmaceutical composition of the present invention, the ratio of the component (B) and the component (C) is determined according to the contents described above. The content of component (C) per 1 part by weight of component (B) is 30 to 1000 parts by weight, preferably 50 to 800 parts by weight.
（Ｄ）水
本発明の外用医薬組成物は、（Ｄ）成分として水を含有する。水としては特に制限されず、精製水、蒸留水、イオン交換水、超純水、滅菌水などが挙げられ、好ましくは精製水が挙げられる。本発明の外用医薬組成物における（Ｄ）成分の含有量については、製剤形態に応じて適宜設定すればよい。本発明では、水中にロキソプロフェン及び／又はその塩とともにニコチン酸のエステル誘導体を含む外用医薬組成物における不溶物の発生を抑制することができるため、水の量が多くても不溶物の発生を効果的に抑制することができる。このような観点から、本発明の外用医薬組成物における（Ｄ）成分の量としては、好ましくは１０重量％以上、より好ましくは３０重量％以上、さらに好ましくは６０重量％以上、一層好ましくは８０重量％以上が挙げられる。（Ｄ）成分の量の範囲の上限としては特に限定されないが、例えば９９重量％以下、好ましくは９８重量％以下が挙げられる。このように、本発明の外用医薬組成物では、水の含有量を多くすることができるため、エタノールやイソプロパノール等により懸念される皮膚刺激を抑制することもできる。
(D) Water The topical pharmaceutical composition of the present invention contains water as component (D). Water is not particularly limited, and includes purified water, distilled water, ion-exchanged water, ultrapure water, sterilized water, and the like, preferably purified water. The content of component (D) in the topical pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately set according to the formulation form. INDUSTRIAL APPLICABILITY In the present invention, generation of insoluble matter in an external pharmaceutical composition containing loxoprofen and/or a salt thereof and an ester derivative of nicotinic acid in water can be suppressed. can be effectively suppressed. From such a viewpoint, the amount of component (D) in the topical pharmaceutical composition of the present invention is preferably 10% by weight or more, more preferably 30% by weight or more, still more preferably 60% by weight or more, and still more preferably 80% by weight. % by weight or more. Although the upper limit of the amount of component (D) is not particularly limited, it is, for example, 99% by weight or less, preferably 98% by weight or less. As described above, the topical pharmaceutical composition of the present invention can contain a large amount of water, and therefore can suppress skin irritation, which is a concern due to ethanol, isopropanol, and the like.
また、本発明の医薬組成物において、（Ｂ）成分と（Ｄ）成分との比率については、前述する各含有量に応じて定まる。本発明では、水中にロキソプロフェン及び／又はその塩とともにニコチン酸のエステル誘導体を含む外用医薬組成物における不溶物の発生を抑制することができるため、（Ｂ）成分に対する水の量が多くても不溶物の発生を効果的に抑制することができる。このような観点から、（Ｂ）成分１重量部当たりの（Ｄ）成分の含有量として、好ましくは１０００重量部以上、より好ましくは３０００重量部以上、さらに好ましくは６０００重量部以上、一層好ましくは８０００重量部以上が挙げられる。（Ｂ）成分１重量部当たりの（Ｄ）成分の量の範囲の上限としては特に限定されないが、例えば９９００重量部以下、好ましくは９８００重量部以下が挙げられる。このように、本発明の外用医薬組成物では、水の含有量を多くすることができるため、エタノールやイソプロパノール等により懸念される皮膚刺激を抑制することもできる。 In addition, in the pharmaceutical composition of the present invention, the ratio of the component (B) and the component (D) is determined according to each content described above. In the present invention, it is possible to suppress the generation of insoluble matter in an external pharmaceutical composition containing loxoprofen and/or a salt thereof and an ester derivative of nicotinic acid in water. It is possible to effectively suppress the generation of substances. From this point of view, the content of component (D) per 1 part by weight of component (B) is preferably 1000 parts by weight or more, more preferably 3000 parts by weight or more, still more preferably 6000 parts by weight or more, and still more preferably 8000 parts by weight or more. The upper limit of the amount of component (D) per 1 part by weight of component (B) is not particularly limited. As described above, the topical pharmaceutical composition of the present invention can contain a large amount of water, and therefore can suppress skin irritation, which is a concern due to ethanol, isopropanol, and the like.
その他の成分
本発明の外用医薬組成物には、本発明の効果を妨げない限り、前述する成分の他に、必要に応じて、他の薬理成分を含んでいてもよい。本発明の外用医薬組成物に配合可能な他の薬理成分については、特に制限されないが、例えば、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸ステアリル等の抗炎症剤；ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン及びその薬学的に許容される塩、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；リドカイン及びその薬学的に許容される塩、ジブカイン及びその薬学的に許容される塩、アミノ安息香酸エチル等の局所麻酔剤；カプサイシノイド（具体的には、ノナン酸バニリルアミド；及びカプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン等のカプサイシン類等）、酢酸トコフェロール等の血行促進剤（上記（Ｂ）成分以外）；アルニカチンキ、オウバクエキス、サンシシエキス、セイヨウトチノキエキス、ロートエキス、ベラドンナエキス、トウキエキス、シコンエキス、サンショウエキス等の生薬等が挙げられる。
Other Ingredients The topical pharmaceutical composition of the present invention may optionally contain other pharmacological ingredients in addition to the above-described ingredients, as long as they do not interfere with the effects of the present invention. Other pharmacological ingredients that can be blended in the topical pharmaceutical composition of the present invention are not particularly limited, but for example, anti-inflammatory agents such as glycyrrhetinic acid, dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate, and stearyl glycyrrhizinate; diphenylimidazole, diphenhydramine and pharmaceutically acceptable salts thereof, antihistamines such as chlorpheniramine maleate; lidocaine and its pharmaceutically acceptable salts, dibucaine and its pharmaceutically acceptable salts, local anesthetics such as ethyl aminobenzoate capsaicinoids (specifically, nonanoic acid vanillylamide; and capsaicins such as capsaicin, dihydrocapsaicin, nordihydrocapsaicin, homocapsaicin, homodihydrocapsaicin, etc.), blood circulation promoters such as tocopherol acetate (other than the above component (B)) herbal medicines such as arnica tincture, Phellodendron bark extract, Sanshishi extract, Horse chestnut extract, Rohto extract, Belladonna extract, Angelica extract, Chikon extract, Sansho extract.
更に、本発明の外用医薬組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、外用医薬組成物に通常使用される溶剤や他の添加剤が含まれていてもよい。このような溶剤としては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ペンタノール等の炭素数１～５の一価低級アルコールが挙げられる。本発明では、水中にロキソプロフェン及び／又はその塩とともにニコチン酸のエステル誘導体を含む外用医薬組成物における不溶物の発生を抑制することができるため、一価低級アルコールの含有量が少量であっても、あるいは含まれていなくても、不溶物の発生を効果的に抑制することができる。このような観点から、本発明の外用医薬組成物における一価低級アルコールの含有量は、０～７０重量％、好ましくは０～５５重量％、より好ましくは０～４０重量％、さらに好ましくは０～２０重量％、一層好ましくは０～５重量％が挙げられる。これによって、皮膚刺激を良好に抑制することができる。また、添加剤としては、例えば、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、可溶化剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、キレート剤、増粘剤、香料、着色料等が挙げられる。 Furthermore, the pharmaceutical composition for external application of the present invention may contain, if necessary, solvents and other additives that are commonly used in pharmaceutical compositions for external application, in addition to the components described above. Examples of such solvents include monohydric lower alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, tert-butanol and pentanol. In the present invention, it is possible to suppress the generation of insoluble matter in an external pharmaceutical composition containing nicotinic acid ester derivatives together with loxoprofen and/or a salt thereof in water. , or even if it is not contained, the generation of insoluble matter can be effectively suppressed. From such a viewpoint, the content of the monohydric lower alcohol in the topical pharmaceutical composition of the present invention is 0 to 70% by weight, preferably 0 to 55% by weight, more preferably 0 to 40% by weight, and still more preferably 0% by weight. -20% by weight, more preferably 0-5% by weight. This can satisfactorily suppress skin irritation. Additives include, for example, pH adjusters, surfactants, emulsifiers, solubilizers, preservatives, preservatives, antioxidants, stabilizers, chelating agents, thickeners, perfumes, colorants, and the like. mentioned.
製剤形態
本発明の外用医薬組成物の製剤形態については、経皮適用可能であることを限度として特に制限されず、例えば、液剤（ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び乳液剤を含む）、フォーム剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは液剤又はゲル剤が挙げられ、特に好ましくは液剤が挙げられる。これらの製剤形態への調製は、第十七改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に従って、製剤形態に応じた添加剤を用いて製剤化することにより行うことができる。
Formulation Form The formulation form of the topical pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be applied transdermally. Examples include foams, ointments, creams, gels, patches and the like. Among these, liquid agents or gel agents are preferred, and liquid agents are particularly preferred. Preparation into these formulations can be carried out according to known methods described in the Japanese Pharmacopoeia 17th Edition, General Rules for Formulations, etc., by using additives suitable for the formulations.
容器
本発明の外用医薬組成物が収容される容器としては特に限定されず、製剤形態に応じて適宜決定することができる。本発明の外用医薬組成物がとして調製される場合は、多孔質部材又はボール部材が取り付けられた塗布部を有する塗布容器に収容されることができる。特に本発明においては、多孔質部材が取り付けられた塗布部を有する塗布容器に収容されていることが好ましい。本発明の外用医薬組成物は不溶物の発生が抑制されているため、塗布時に有効成分が多孔質部材にせき止められて容器内にとどまることで多孔質部材を介して適用される液剤が奏する効果の減弱を抑制することができ、また、多孔質部材への不溶物の詰まりも抑制することができる。
Container The container for containing the pharmaceutical composition for external use of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately determined according to the formulation form. When the pharmaceutical composition for external use of the present invention is prepared as an external pharmaceutical composition, it can be contained in an applicator container having an applicator part to which a porous member or a ball member is attached. In particular, in the present invention, it is preferable that the coating material is housed in an application container having an application section to which a porous member is attached. Since the generation of insoluble matter is suppressed in the topical pharmaceutical composition of the present invention, the active ingredient is dammed up by the porous member and stays in the container at the time of application. can be suppressed, and clogging of insoluble matter in the porous member can also be suppressed.
塗布容器の塗布部に取り付けられている多孔質部材としては、微細な連続孔を有することで多孔質性を呈する部材であればよい。また、多孔質部材としては、塗布を容易とする観点から、可撓性部材であることが好ましい。このような多孔質部材としては、スポンジ部材及びメッシュ部材等が挙げられ、好ましくはスポンジ部材が挙げられる。多孔質部材の材料としても特に限定されないが、ウレタン、ラバー等の合成樹脂材料、及びセルロースなどの天然材料が挙げられ、好ましくはウレタン、ラバー等の合成樹脂材料が挙げられる。特に好ましい多孔質部材の例としては、ラバースポンジ部材が挙げられる。 As the porous member attached to the application portion of the application container, any member may be used as long as it has fine continuous pores to exhibit porosity. Moreover, the porous member is preferably a flexible member from the viewpoint of facilitating application. Examples of such a porous member include a sponge member and a mesh member, preferably a sponge member. The material of the porous member is also not particularly limited, but includes synthetic resin materials such as urethane and rubber, and natural materials such as cellulose, preferably synthetic resin materials such as urethane and rubber. A particularly preferable example of the porous member is a rubber sponge member.
使用態様
発明の外用医薬組成物は、消炎鎮痛が求められる局所（皮膚）に外用投与することにより使用される。本発明の外用医薬組成物は、外用消炎鎮痛剤として、肩こりに伴う肩の痛み、関節痛、腰痛、筋肉痛、腱鞘炎（手・手首の痛み）、肘の痛み（テニス肘等）、打撲痛、ねんざ痛、骨折痛、神経痛、変形性関節症、関節炎等に対する治療目的で使用することができる。
Mode of Use The topical pharmaceutical composition of the invention is used by topical administration to the local area (skin) where anti-inflammatory analgesia is required. The topical pharmaceutical composition of the present invention is used as an external anti-inflammatory analgesic to treat shoulder pain associated with stiff shoulders, joint pain, lumbago, muscle pain, tenosynovitis (hand/wrist pain), elbow pain (tennis elbow, etc.), and bruise pain. , sprain pain, fracture pain, neuralgia, osteoarthritis, arthritis and the like.
２．不溶物の生成を抑制する方法
前述するように、二価アルコールは、水中にロキソプロフェン及び／又はその塩をニコチン酸のエステル誘導体とともに含む外用医薬組成物において、不溶物の発生を抑制することができる。従って、本発明は、更に、外用医薬組成物中で、（Ａ）成分であるロキソプロフェン及び／又はその塩と、（Ｂ）成分であるニコチン酸のエステル誘導体及び（Ｄ）成分である水とともに、（Ｃ）成分である二価アルコールを共存させる、外用医薬組成物において不溶物の生成を抑制する方法を提供する。
2. Method for Suppressing Generation of Insoluble Matter As described above, a dihydric alcohol can suppress generation of insoluble matter in an external pharmaceutical composition containing loxoprofen and/or a salt thereof in water together with an ester derivative of nicotinic acid. . Therefore, the present invention further provides a topical pharmaceutical composition comprising loxoprofen and/or a salt thereof as component (A), an ester derivative of nicotinic acid as component (B), and water as component (D), Provided is a method for suppressing the formation of insoluble matter in a pharmaceutical composition for external use, in which a dihydric alcohol as component (C) is allowed to coexist.
なお、本発明において、不溶物の生成を抑制するとは、外用医薬組成物の外観が、透明性を有すること、具体的には透明（澄明）又は半透明、より好ましくは透明（澄明）とすることをいう。 In the present invention, suppressing the formation of insoluble matter means that the external pharmaceutical composition has a transparent appearance, specifically transparent (clear) or translucent, more preferably transparent (clear). Say things.
前記不溶物の生成を抑制する方法において、使用する成分の種類や使用量、外用医薬組成物の形態等については、前記「１．外用医薬組成物」の欄に示す通りである。 In the method for suppressing the formation of insoluble matter, the types and amounts of components used, the form of the pharmaceutical composition for external application, etc. are as shown in the section "1. Pharmaceutical composition for external application."
以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to examples below, but the present invention is not limited to these.
試験例１
［外用医薬組成物の調製］
表１及び２に示す組成の外用医薬組成物を調製した。具体的には、以下の手順で調製した。まず、精製水とロキソプロフェンＮａ水和物（ロキソプロフェンナトリウム水和物）とを混合し、均一になるまで撹拌した。得られた溶液に、ニコチン酸のエステル誘導体（ニコチン酸ベンジルエステル）と二価アルコールとの混合溶液を混合し、均一になるまで攪拌した。最後に、合計量が１００ｇとなるように精製水を添加し、均一になるまで撹拌した。
Test example 1
[Preparation of topical pharmaceutical composition]
External pharmaceutical compositions having compositions shown in Tables 1 and 2 were prepared. Specifically, it was prepared by the following procedure. First, purified water and loxoprofen sodium hydrate (loxoprofen sodium hydrate) were mixed and stirred until uniform. A mixed solution of an ester derivative of nicotinic acid (benzyl nicotinate) and a dihydric alcohol was mixed with the resulting solution and stirred until uniform. Finally, purified water was added so that the total amount was 100 g, and the mixture was stirred until uniform.
［不溶物の生成抑制の評価］
調製した外用医薬組成物１００ｇを、胴径４０ｍｍの透明スクリュー管に入れ、外観を目視し、以下の基準で不溶物の生成抑制を評価した。
◎：透明、澄明（不溶物の生成が極めて良好に抑制されている）
○：半透明（不溶物の生成が抑制されている）
△：不溶物が分散し不透明（析出した不溶物が浮遊）
×：不溶物が分離（析出した不溶物が沈殿）
[Evaluation of Insoluble Matter Generation Suppression]
100 g of the prepared external pharmaceutical composition was placed in a transparent screw tube with a barrel diameter of 40 mm, and the appearance was visually observed to evaluate suppression of formation of insoluble matter according to the following criteria.
◎: transparent, clear (formation of insoluble matter is extremely well suppressed)
○: Translucent (the generation of insoluble matter is suppressed)
△: Insoluble matter dispersed and opaque (precipitated insoluble matter floats)
×: Separation of insoluble matter (precipitated insoluble matter precipitates)
得られた結果を表１及び２に示す。表１及び２から明らかなように、水中にロキソプロフェンナトリウム水和物をニコチン酸ベンジルとともに含む外用医薬組成物（比較例１）では、不溶物の分離が生じた。また、ニコチン酸ベンジルエステルを７５重量％エタノールとともに水中に含む外用医薬組成物（参考例２）では不溶物の生成が極めて良好に抑制されたが、エタノール量が３０重量％になると（参考例１）、不溶物の分離が生じた。さらに、水中にロキソプロフェンナトリウム水和物及びニコチン酸ベンジルと共に、グリセリン、Ｄ－ソルビトール及びポリビニルアルコールといった三価以上の多価アルコールを含む外用医薬組成物（比較例２～４）でも、不溶物の分離が生じた。これに対して、水中にロキソプロフェンナトリウム水和物及びニコチン酸ベンジルと共に、二価アルコールを含む外用医薬組成物（実施例１～６）では、二価アルコールの配合量が僅か５重量％又は１重量％で、不溶物の生成が抑制された。さらに、二価アルコールの中でも、プロピレングリコール又はジプロピレングリコールを含む外用医薬組成物（実施例１～５）では、二価アルコールの配合量が僅か１重量％で、不溶物の生成が極めて良好に抑制された。 The results obtained are shown in Tables 1 and 2. As is clear from Tables 1 and 2, the external pharmaceutical composition containing loxoprofen sodium hydrate together with benzyl nicotinate in water (Comparative Example 1) caused separation of insoluble matter. In addition, the external pharmaceutical composition containing 75% by weight of ethanol and 75% by weight of benzyl nicotinic acid in water (Reference Example 2) inhibited the formation of insoluble matter very well. ), resulting in separation of the insolubles. Furthermore, in external pharmaceutical compositions containing trihydric or higher polyhydric alcohols such as glycerin, D-sorbitol and polyvinyl alcohol together with loxoprofen sodium hydrate and benzyl nicotinate in water (Comparative Examples 2 to 4), separation of insoluble matter occurred. In contrast, topical pharmaceutical compositions containing a dihydric alcohol together with loxoprofen sodium hydrate and benzyl nicotinate in water (Examples 1-6) contained only 5% by weight or 1% by weight of the dihydric alcohol. %, the formation of insolubles was suppressed. Furthermore, among the dihydric alcohols, the pharmaceutical composition for external use containing propylene glycol or dipropylene glycol (Examples 1 to 5) contained only 1% by weight of the dihydric alcohol, and the formation of insoluble matter was extremely favorable. Suppressed.
Claims (5)
(A) loxoprofen and/or a salt thereof, and (B) nicotine selected from the group consisting of (C) propylene glycol, dipropylene glycol, and 1,3-butylene glycol, with acid benzyl ester, nicotinic acid β-butoxyethyl ester, and/or nicotinic acid methyl ester, and (D) water; A method for suppressing the formation of insoluble matter in an external pharmaceutical composition in which a dihydric alcohol is coexistent.
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