JP7186025B2 - External pharmaceutical composition - Google Patents
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Description
本発明は、水中にロキソプロフェン及び／又はその塩と共にカプサイシノイドを含みながらも、不溶物の生成が抑制された外用医薬組成物に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to an external pharmaceutical composition containing capsaicinoid together with loxoprofen and/or a salt thereof in water while suppressing the production of insoluble matter.
ロキソプロフェンナトリウムに代表されるロキソプロフェン類（ロキソプロフェン及び／又はその塩）は、優れた鎮痛・消炎作用を有する薬剤として知られており、外用医薬組成物としても使用されている。また、ロキソプロフェン類は水及びエタノールに溶けることが知られている。 Loxoprofens (loxoprofen and/or salts thereof) typified by loxoprofen sodium are known as drugs having excellent analgesic and anti-inflammatory effects, and are also used as topical pharmaceutical compositions. Also, loxoprofens are known to be soluble in water and ethanol.
ノナン酸バニリルアミド等のカプサイシノイド（Ｎ－アシルワニリルアミド）は、血行促進作用を有する薬剤として知られており、外用医薬組成物としても使用されている。また、カプサイシノイドは水にほとんど溶けず、エタノールと混和することが知られている。 Capsaicinoids (N-acylvanillylamides) such as nonanoic acid vanillylamides are known as drugs having a blood circulation-promoting effect and are also used as topical pharmaceutical compositions. Also, capsaicinoids are known to be almost insoluble in water and miscible with ethanol.
ロキソプロフェン類を含む外用組成物においては、ロキソプロフェン類による鎮痛・消炎作用に血行促進作用を付与するため、ノナン酸バニリルアミド等のカプサイシノイドが配合される場合がある。このような場合、両方の成分を水中で溶解させるために、エタノールを基剤として含ませることが一般的である。例えば特許文献１には、ロキソプロフェンナトリウムとノニル酸ワニリルアミド（ノナン酸バニリルアミド）を、エタノールと共に含む液剤及びゲル剤が開示されている。 Capsaicinoids such as nonanoic acid vanillylamide are sometimes blended in topical compositions containing loxoprofens in order to impart a blood circulation promoting action to the analgesic/anti-inflammatory action of loxoprofens. In such cases, it is common to include ethanol as a base in order to dissolve both components in water. For example, Patent Literature 1 discloses liquid and gel preparations containing loxoprofen sodium and nonylic acid vanillylamide (nonanoic acid vanillylamide) together with ethanol.
エタノールを多量に含むロキソプロフェン類の製剤処方では、エタノールによる皮膚刺激が懸念される。そこで本発明は、水中にロキソプロフェン及び／又はその塩とカプサイシノイドとを含む外用組成物において、エタノールを多量に用いずとも、不溶物の生成を抑制することが可能な製剤処方を提供することを目的とする。 Loxoprofen formulations containing a large amount of ethanol are concerned about skin irritation due to ethanol. An object of the present invention is to provide a formulation capable of suppressing the formation of insoluble matter without using a large amount of ethanol in an external composition containing loxoprofen and/or a salt thereof and capsaicinoid in water. and
本発明者は鋭意検討の結果、水中にロキソプロフェン及び／又はその塩とともにカプサイシノイドを含む外用医薬組成物において、Ｎ－メチル－２－ピロリドンを用いることによって、不溶物の生成を抑制し得ることを見出した。本発明は、この知見に基づいてさらに検討を重ねることにより完成したものである。 As a result of intensive studies, the present inventor found that the use of N-methyl-2-pyrrolidone in an external pharmaceutical composition containing capsaicinoid together with loxoprofen and/or a salt thereof in water can suppress the formation of insoluble matter. rice field. The present invention was completed by further studies based on this finding.
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． （Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩、（Ｂ）カプサイシノイド、（Ｃ）Ｎ－メチル－２－ピロリドン、及び（Ｄ）水を含む、外用医薬組成物。
項２． 前記（Ｂ）成分がノナン酸バニリルアミドである、項１に記載の外用医薬組成物。
項３． 前記（Ｃ）成分が０．１～２０重量％含まれる、項１又は２に記載の外用医薬組成物。
項４． 前記（Ｃ）成分が、前記（Ｂ）成分１重量部当たり２０～１０００重量部含まれる、項１～３のいずれかに記載の外用医薬組成物。
項５． 外用医薬組成物中で、（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩と、（Ｂ）カプサイシノイド及び（Ｄ）水とともに、（Ｃ）Ｎ－メチル－２－ピロリドンを共存させる、外用医薬組成物において不溶物の生成を抑制する方法。
That is, the present invention provides inventions in the following aspects.
Section 1. A topical pharmaceutical composition comprising (A) loxoprofen and/or salts thereof, (B) a capsaicinoid, (C) N-methyl-2-pyrrolidone, and (D) water.
Section 2. Item 2. The topical pharmaceutical composition according to Item 1, wherein the component (B) is nonanoic acid vanillylamide.
Item 3. Item 3. The topical pharmaceutical composition according to Item 1 or 2, wherein the component (C) is contained in an amount of 0.1 to 20% by weight.
Section 4. Item 4. The topical pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 3, wherein the component (C) is contained in an amount of 20 to 1000 parts by weight per 1 part by weight of the component (B).
Item 5. Insoluble matter in a pharmaceutical composition for external application, wherein (A) loxoprofen and/or a salt thereof, (B) capsaicinoid and (D) water, and (C) N-methyl-2-pyrrolidone coexist in the pharmaceutical composition for external application How to suppress the generation of
本発明によれば、水中にロキソプロフェン及び／又はその塩ととともにカプサイシノイドを含む外用医薬組成物において、Ｎ－メチル－２－ピロリドンを用いることによって、不溶物の生成を抑制させ得る製剤処方が提供される。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, there is provided a pharmaceutical formulation capable of suppressing the formation of insoluble matter by using N-methyl-2-pyrrolidone in an external pharmaceutical composition containing capsaicinoid together with loxoprofen and/or a salt thereof in water. be.
１．外用医薬組成物
本発明の外用医薬組成物は、（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩（以下、「（Ａ）成分」と表記することもある）、（Ｂ）カプサイシノイド（以下、「（Ｂ）成分」と表記することもある）、（Ｃ）Ｎ－メチル－２－ピロリドン（以下、「（Ｃ）成分」と表記することもある）、及び（Ｄ）水（以下、「（Ｄ）成分」と表記することもある）を含有することを特徴とする。以下、本発明の外用医薬組成物について詳述する。
1. External pharmaceutical composition The external pharmaceutical composition of the present invention comprises (A) loxoprofen and/or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as "(A) component"), (B) capsaicinoid (hereinafter referred to as "(B) component”), (C) N-methyl-2-pyrrolidone (hereinafter sometimes referred to as “(C) component”), and (D) water (hereinafter referred to as “(D) component ”) is characterized by containing. The pharmaceutical composition for external application of the present invention is described in detail below.
（Ａ）ロキソプロフェン及び／又はその塩
本発明の外用医薬組成物は、（Ａ）成分としてロキソプロフェン及び／又はその塩を含有する。ロキソプロフェン及び／又はその塩は、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種として公知の成分である。ロキソプロフェンは、２－［パラ－（２－オキソシクロペンチルメチル）フェニル］プロピオン酸である。ロキソプロフェンの塩としては、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩であれば特に制限されず、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、ロキソプロフェンの塩は、水和物であってもよい。
(A) Loxoprofen and/or its salt The external pharmaceutical composition of the present invention contains loxoprofen and/or its salt as component (A). Loxoprofen and/or its salt is a component known as a kind of non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID). Loxoprofen is 2-[para-(2-oxocyclopentylmethyl)phenyl]propionic acid. The salt of loxoprofen is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen, and examples thereof include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, and alkaline earth metal salts such as calcium salts. Also, the salt of loxoprofen may be a hydrate.
本発明の外用医薬組成物において、（Ａ）成分として、ロキソプロフェン及び／又はその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。（Ａ）成分の中でも、好ましくはロキソプロフェンの塩、より好ましくはロキソプロフェンナトリウム、さらに好ましくはロキソプロフェンナトリウム水和物が挙げられる。 In the topical pharmaceutical composition of the present invention, as component (A), loxoprofen and/or salts thereof may be selected and used singly or in combination of two or more. . (A) Among the components, preferably loxoprofen salts, more preferably loxoprofen sodium, and still more preferably loxoprofen sodium hydrate.
本発明の外用医薬組成物における（Ａ）成分の含有量は、外用医薬組成物に備えさせるべき薬効等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．１～１０重量％、好ましくは０．５～３重量％が挙げられる。 The content of component (A) in the topical pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately set according to the efficacy and the like to be provided in the topical pharmaceutical composition. 5 to 3% by weight may be mentioned.
（Ｂ）カプサイシノイド
本発明の外用医薬組成物は、（Ｂ）成分としてカプサイシノイドを含有する。カプサイシノイドとは、Ｎ－アシルワニリルアミドであり、血行促進作用等が知られている公知の成分である。カプサイシノイドは油溶性であるため、外用医薬組成物においてロキソプロフェン及び／又はその塩とともに水中に含まれる場合、エタノールを配合しなければ不溶物を生じるが、本発明の外用医薬組成物ではエタノールを多量に用いなくともカプサイシノイドを溶解させることができる。
(B) Capsaicinoid The topical pharmaceutical composition of the present invention contains capsaicinoid as component (B). Capsaicinoid is N-acylvanillylamide, and is a known component known to have effects such as promoting blood circulation. Since capsaicinoid is oil-soluble, when it is contained in water together with loxoprofen and/or a salt thereof in a pharmaceutical composition for external use, insoluble matter is produced unless ethanol is blended. Capsaicinoid can be dissolved without using it.
カプサイシノイドにおけるアシル基は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよい。また、カプサイシノイドにおけるアシル基の炭素数については、特に制限されないが、例えば５～１５、好ましくは６～１１が挙げられる。 Acyl groups in capsaicinoids may be linear or branched. Also, the number of carbon atoms in the acyl group in the capsaicinoid is not particularly limited, but may be, for example, 5-15, preferably 6-11.
カプサイシノイドとして、具体的には、ノナン酸バニリルアミド；及びカプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシン等のカプサイシン類等が挙げられ、好ましくはノナン酸バニリルアミドが挙げられる。 Specific examples of capsaicinoids include nonanoic acid vanillylamide; and capsaicins such as capsaicin, dihydrocapsaicin, nordihydrocapsaicin, homocapsaicin, and homodihydrocapsaicin, preferably nonanoic acid vanillylamide.
また、本発明の外用医薬組成物において、カプサイシノイドは、精製品を使用してもよいが、カプサイシノイド以外に他の成分が含まれている混合物を使用してもよい。このようなカプサイシノイドを含む混合物としては、具体的には、カプサイシノイドとして、トウガラシエキス、トウガラシチンキ、トウガラシ末等のトウガラシ類が挙げられる。 In the pharmaceutical composition for external application of the present invention, the capsaicinoid may be a purified product, or a mixture containing other components in addition to the capsaicinoid may be used. Specific examples of mixtures containing such capsaicinoids include capsaicinoids such as capsicum extract, capsicum tincture, and capsicum powder.
本発明の外用医薬組成物において、（Ｂ）成分として、１種のカプサイシノイドを単独で使用してもよく、また、２種以上を組み合わせて使用してもよい。 In the topical pharmaceutical composition of the present invention, as the component (B), one type of capsaicinoid may be used alone, or two or more types may be used in combination.
本発明の外用医薬組成物における（Ｂ）成分の含有量は、外用医薬組成物に備えさせるべき薬効等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．００１～０．１重量％、好ましくは０．００３～０．０５重量％、より好ましくは０．００５～０．０２重量％が挙げられる。 The content of component (B) in the topical pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately set according to the efficacy of the topical pharmaceutical composition, and is preferably 0.001 to 0.1% by weight, for example. is 0.003 to 0.05% by weight, more preferably 0.005 to 0.02% by weight.
（Ｃ）Ｎ－メチル－２－ピロリドン
本発明の外用医薬組成物は、（Ｃ）成分としてＮ－メチル－２－ピロリドンを含有する。水中でロキソプロフェン及び／又はその塩とともにカプサイシノイドを含む外用組成物においては、エタノールを配合しなければ不溶物を生じるが、本発明の外用医薬組成物では、Ｎ－メチル－２－ピロリドンを含むことによって、エタノールを多量に用いなくともカプサイシノイドを溶解させることができる。
(C) N-methyl-2-pyrrolidone The external pharmaceutical composition of the present invention contains N-methyl-2-pyrrolidone as component (C). A composition for external use containing capsaicinoid together with loxoprofen and/or a salt thereof in water produces an insoluble matter unless ethanol is added. , the capsaicinoid can be dissolved without using a large amount of ethanol.
本発明の外用医薬組成物における（Ｃ）成分の含有量については、使用する（Ｂ）成分の含有量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０１～２０重量％、好ましくは０．２～１０重量％、より好ましくは０．５～６重量％が挙げられる。本発明においては、（Ｃ）成分が、水中でロキソプロフェン及び／又はその塩とともに配合されたカプサイシノイドに対してエタノールよりもはるかに溶解力に優れているため、エタノールでは可溶化できないような少量であっても、不溶物の発生を効果的に抑制することができる。従って、本発明の外用医薬組成物では、エタノール等により懸念される皮膚刺激を抑制することもできる。 The content of component (C) in the topical pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately set according to the content of component (B) used, and is, for example, 0.01 to 20% by weight, preferably 0. .2 to 10% by weight, more preferably 0.5 to 6% by weight. In the present invention, component (C) has much better dissolving power than ethanol for capsaicinoids blended together with loxoprofen and/or its salt in water, so the amount is such that it cannot be solubilized with ethanol. However, the generation of insoluble matter can be effectively suppressed. Therefore, the topical pharmaceutical composition of the present invention can also suppress skin irritation that is a concern due to ethanol and the like.
また、本発明の医薬組成物において、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との比率については、前述する各含有量に応じて定まるが、不溶物の発生をより効果的に抑制する観点から、（Ｂ）成分１重量部当たりの（Ｃ）成分の含有量として、２０～１０００重量部、好ましくは９０～６００重量部が挙げられる。 In addition, in the pharmaceutical composition of the present invention, the ratio of the component (B) and the component (C) is determined according to the contents described above. The content of component (C) per 1 part by weight of component (B) is 20 to 1000 parts by weight, preferably 90 to 600 parts by weight.
（Ｄ）水
本発明の外用医薬組成物は、（Ｄ）成分として水を含有する。水としては特に制限されず、精製水、蒸留水、イオン交換水、超純水、滅菌水などが挙げられ、好ましくは精製水が挙げられる。本発明の外用医薬組成物における（Ｄ）成分の含有量については、製剤形態に応じて適宜設定すればよい。本発明では、水中にロキソプロフェン及び／又はその塩とともにカプサイシノイドを含む外用医薬組成物における不溶物の発生を抑制することができるため、水の量が多くても不溶物の発生を効果的に抑制することができる。このような観点から、本発明の外用医薬組成物における（Ｄ）成分の量としては、好ましくは１０重量％以上、より好ましくは３０重量％以上、さらに好ましくは６０重量％以上、一層好ましくは８０重量％以上が挙げられる。（Ｄ）成分の量の範囲の上限としては特に限定されないが、例えば９９重量％以下、好ましくは９８重量％以下が挙げられる。このように、本発明の外用医薬組成物では、水の含有量を多くすることができるため、エタノール等により懸念される皮膚刺激を抑制することもできる。
(D) Water The topical pharmaceutical composition of the present invention contains water as component (D). Water is not particularly limited, and includes purified water, distilled water, ion-exchanged water, ultrapure water, sterilized water, and the like, preferably purified water. The content of component (D) in the topical pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately set according to the formulation form. INDUSTRIAL APPLICABILITY In the present invention, generation of insoluble matter in an external pharmaceutical composition containing capsaicinoid together with loxoprofen and/or a salt thereof in water can be suppressed, so generation of insoluble matter can be effectively suppressed even when the amount of water is large. be able to. From such a viewpoint, the amount of component (D) in the topical pharmaceutical composition of the present invention is preferably 10% by weight or more, more preferably 30% by weight or more, still more preferably 60% by weight or more, and still more preferably 80% by weight. % by weight or more. Although the upper limit of the amount of component (D) is not particularly limited, it is, for example, 99% by weight or less, preferably 98% by weight or less. As described above, the topical pharmaceutical composition of the present invention can contain a large amount of water, so that skin irritation, which is a concern due to ethanol and the like, can be suppressed.
また、本発明の医薬組成物において、（Ｂ）成分と（Ｄ）成分との比率については、前述する各含有量に応じて定まる。本発明では、水中にロキソプロフェン及び／又はその塩とともにカプサイシノイドを含む外用医薬組成物における不溶物の発生を抑制することができるため、（Ｂ）成分に対する水の量が多くても不溶物の発生を効果的に抑制することができる。このような観点から、（Ｂ）成分１重量部当たりの（Ｄ）成分の含有量として、好ましくは１０００重量部以上、より好ましくは３０００重量部以上、さらに好ましくは６０００重量部以上、一層好ましくは８０００重量部以上が挙げられる。（Ｂ）成分１重量部当たりの（Ｄ）成分の量の範囲の上限としては特に限定されないが、例えば９９００重量部以下、好ましくは９８００重量部以下が挙げられる。このように、本発明の外用医薬組成物では、水の含有量を多くすることができるため、エタノール等により懸念される皮膚刺激を抑制することもできる。 In addition, in the pharmaceutical composition of the present invention, the ratio of the component (B) and the component (D) is determined according to each content described above. In the present invention, since it is possible to suppress the generation of insoluble matter in an external pharmaceutical composition containing capsaicinoid together with loxoprofen and/or a salt thereof in water, the generation of insoluble matter can be suppressed even if the amount of water relative to component (B) is large. can be effectively suppressed. From this point of view, the content of component (D) per 1 part by weight of component (B) is preferably 1000 parts by weight or more, more preferably 3000 parts by weight or more, still more preferably 6000 parts by weight or more, and still more preferably 8000 parts by weight or more. The upper limit of the amount of component (D) per 1 part by weight of component (B) is not particularly limited. As described above, the topical pharmaceutical composition of the present invention can contain a large amount of water, so that skin irritation, which is a concern due to ethanol and the like, can be suppressed.
その他の成分
本発明の外用医薬組成物には、本発明の効果を妨げない限り、前述する成分の他に、必要に応じて、他の薬理成分を含んでいてもよい。本発明の外用医薬組成物に配合可能な他の薬理成分については、特に制限されないが、例えば、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸ステアリル等の抗炎症剤；ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン及びその薬学的に許容される塩、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；リドカイン及びその薬学的に許容される塩、ジブカイン及びその薬学的に許容される塩、アミノ安息香酸エチル等の局所麻酔剤；ニコチン酸のエステル誘導体（具体的には、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β－ブトキシエチルエステル、ニコチン酸メチルエステル等）、酢酸トコフェロール等の血行促進剤（上記（Ｂ）成分以外）；アルニカチンキ、オウバクエキス、サンシシエキス、セイヨウトチノキエキス、ロートエキス、ベラドンナエキス、トウキエキス、シコンエキス、サンショウエキス等の生薬等が挙げられる。
Other Ingredients The topical pharmaceutical composition of the present invention may optionally contain other pharmacological ingredients in addition to the above-described ingredients, as long as they do not interfere with the effects of the present invention. Other pharmacological ingredients that can be blended in the topical pharmaceutical composition of the present invention are not particularly limited, but for example, anti-inflammatory agents such as glycyrrhetinic acid, dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate, and stearyl glycyrrhizinate; diphenylimidazole, diphenhydramine and pharmaceutically acceptable salts thereof, antihistamines such as chlorpheniramine maleate; lidocaine and its pharmaceutically acceptable salts, dibucaine and its pharmaceutically acceptable salts, local anesthetics such as ethyl aminobenzoate nicotinic acid ester derivatives (specifically, benzyl nicotinate, β-butoxyethyl nicotinate, methyl nicotinate, etc.), blood circulation promoters such as tocopherol acetate (other than the above component (B)); arnica tincture , Phellodendron bark extract, Sanshishi extract, Horse chestnut extract, Rohto extract, Belladonna extract, Angelica extract, Chikon extract, Sansho extract and the like.
更に、本発明の外用医薬組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、外用医薬組成物に通常使用される溶剤や他の添加剤が含まれていてもよい。このような溶剤としては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ペンタノール等の炭素数１～５の一価低級アルコール；プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール等の炭素数２～８の二価アルコールが挙げられる。本発明では、水中にロキソプロフェン及び／又はその塩とともにカプサイシノイドを含む外用医薬組成物における不溶物の発生を抑制することができるため、一価低級アルコールの含有量が少量であっても、あるいは含まれていなくても、不溶物の発生を効果的に抑制することができる。このような観点から、本発明の外用医薬組成物における一価低級アルコールの含有量は、０～７０重量％、好ましくは０～５５重量％、より好ましくは０～４０重量％、さらに好ましくは０～２０重量％、一層好ましくは０～５重量％が挙げられる。これによって、皮膚刺激を良好に抑制することができる。本発明の外用医薬組成物に二価アルコールを含む場合、二価アルコールの配合量としては、例えば０．０１～２０重量％、好ましくは０．３～１０重量％、より好ましくは０．５～８重量％が挙げられる。また、添加剤としては、例えば、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、可溶化剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、キレート剤、増粘剤、香料、着色料等が挙げられる。 Furthermore, the pharmaceutical composition for external application of the present invention may contain, if necessary, solvents and other additives that are commonly used in pharmaceutical compositions for external application, in addition to the components described above. Examples of such solvents include monohydric lower alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol, tert-butanol, pentanol; propylene glycol, dipropylene glycol, 1,3 - dihydric alcohols having 2 to 8 carbon atoms such as butylene glycol; In the present invention, since it is possible to suppress the generation of insoluble matter in an external pharmaceutical composition containing capsaicinoid together with loxoprofen and/or a salt thereof in water, even if the content of monohydric lower alcohol is small or not included, The generation of insoluble matter can be effectively suppressed even without From such a viewpoint, the content of the monohydric lower alcohol in the topical pharmaceutical composition of the present invention is 0 to 70% by weight, preferably 0 to 55% by weight, more preferably 0 to 40% by weight, and still more preferably 0% by weight. to 20% by weight, more preferably 0 to 5% by weight. This can satisfactorily suppress skin irritation. When the topical pharmaceutical composition of the present invention contains a dihydric alcohol, the amount of the dihydric alcohol is, for example, 0.01 to 20% by weight, preferably 0.3 to 10% by weight, more preferably 0.5 to 20% by weight. 8% by weight. Additives include, for example, pH adjusters, surfactants, emulsifiers, solubilizers, preservatives, preservatives, antioxidants, stabilizers, chelating agents, thickeners, perfumes, colorants, and the like. mentioned.
製剤形態
本発明の外用医薬組成物の製剤形態については、経皮適用可能であることを限度として特に制限されず、例えば、液剤（ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び乳液剤を含む）、フォーム剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは液剤又はゲル剤が挙げられ、特に好ましくは液剤が挙げられる。これらの製剤形態への調製は、第十七改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に従って、製剤形態に応じた添加剤を用いて製剤化することにより行うことができる。
Formulation Form The formulation form of the topical pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it can be applied transdermally. Examples include foams, ointments, creams, gels, patches and the like. Among these, liquid agents or gel agents are preferred, and liquid agents are particularly preferred. Preparation into these formulations can be carried out according to known methods described in the Japanese Pharmacopoeia 17th Edition, General Rules for Formulations, etc., by using additives suitable for the formulations.
容器
本発明の外用医薬組成物が収容される容器としては特に限定されず、製剤形態に応じて適宜決定することができる。本発明の外用医薬組成物がとして調製される場合は、多孔質部材又はボール部材が取り付けられた塗布部を有する塗布容器に収容されることができる。特に本発明においては、多孔質部材が取り付けられた塗布部を有する塗布容器に収容されていることが好ましい。本発明の外用医薬組成物は不溶物の発生が抑制されているため、塗布時に有効成分が多孔質部材にせき止められて容器内にとどまることで多孔質部材を介して適用される液剤が奏する効果の減弱を抑制することができ、また、多孔質部材への不溶物の詰まりも抑制することができる。
Container The container for containing the pharmaceutical composition for external use of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately determined according to the formulation form. When the pharmaceutical composition for external use of the present invention is prepared as an external pharmaceutical composition, it can be contained in an applicator container having an applicator part to which a porous member or a ball member is attached. In particular, in the present invention, it is preferable that the coating material is housed in an application container having an application section to which a porous member is attached. Since the generation of insoluble matter is suppressed in the topical pharmaceutical composition of the present invention, the active ingredient is dammed up by the porous member and stays in the container at the time of application. can be suppressed, and clogging of insoluble matter in the porous member can also be suppressed.
塗布容器の塗布部に取り付けられている多孔質部材としては、微細な連続孔を有することで多孔質性を呈する部材であればよい。また、多孔質部材としては、塗布を容易とする観点から、可撓性部材であることが好ましい。このような多孔質部材としては、スポンジ部材及びメッシュ部材等が挙げられ、好ましくはスポンジ部材が挙げられる。多孔質部材の材料としても特に限定されないが、ウレタン、ラバー等の合成樹脂材料、及びセルロースなどの天然材料が挙げられ、好ましくはウレタン、ラバー等の合成樹脂材料が挙げられる。特に好ましい多孔質部材の例としては、ラバースポンジ部材が挙げられる。 As the porous member attached to the application portion of the application container, any member may be used as long as it has fine continuous pores to exhibit porosity. Moreover, the porous member is preferably a flexible member from the viewpoint of facilitating application. Examples of such a porous member include a sponge member and a mesh member, preferably a sponge member. The material of the porous member is also not particularly limited, but includes synthetic resin materials such as urethane and rubber, and natural materials such as cellulose, preferably synthetic resin materials such as urethane and rubber. A particularly preferable example of the porous member is a rubber sponge member.
使用態様
発明の外用医薬組成物は、消炎鎮痛が求められる局所（皮膚）に外用投与することにより使用される。本発明の外用医薬組成物は、外用消炎鎮痛剤として、肩こりに伴う肩の痛み、関節痛、腰痛、筋肉痛、腱鞘炎（手・手首の痛み）、肘の痛み（テニス肘等）、打撲痛、ねんざ痛、骨折痛、神経痛、変形性関節症、関節炎等に対する治療目的で使用することができる。
Mode of Use The topical pharmaceutical composition of the invention is used by topical administration to the local area (skin) where anti-inflammatory analgesia is required. The topical pharmaceutical composition of the present invention is used as an external anti-inflammatory analgesic to treat shoulder pain associated with stiff shoulders, joint pain, lumbago, muscle pain, tenosynovitis (hand/wrist pain), elbow pain (tennis elbow, etc.), and bruise pain. , sprain pain, fracture pain, neuralgia, osteoarthritis, arthritis and the like.
２．不溶物の生成を抑制する方法
前述するように、Ｎ－メチル－２－ピロリドンは、水中にロキソプロフェン及び／又はその塩をカプサイシノイドとともに含む外用医薬組成物において、不溶物の発生を抑制することができる。従って、本発明は、更に、外用医薬組成物中で、（Ａ）成分であるロキソプロフェン及び／又はその塩と、（Ｂ）成分であるカプサイシノイド及び（Ｄ）成分である水とともに、（Ｃ）成分であるＮ－メチル－２－ピロリドンを共存させる、外用医薬組成物において不溶物の生成を抑制する方法を提供する。
2. Method for Suppressing Generation of Insoluble Matter As described above, N-methyl-2-pyrrolidone can suppress the generation of insoluble matter in an external pharmaceutical composition containing loxoprofen and/or a salt thereof in water together with capsaicinoid. . Therefore, the present invention further provides a pharmaceutical composition for external use, wherein loxoprofen and/or a salt thereof as component (A), capsaicinoid as component (B), and water as component (D) together with component (C) To provide a method for suppressing the formation of insoluble matter in a pharmaceutical composition for external use, in which N-methyl-2-pyrrolidone is coexistent.
なお、本発明において、不溶物の生成を抑制するとは、外用医薬組成物の外観が、透明性を有すること、具体的には透明（澄明）又は半透明、より好ましくは透明（澄明）とすることをいう。 In the present invention, suppressing the formation of insoluble matter means that the external pharmaceutical composition has a transparent appearance, specifically transparent (clear) or translucent, more preferably transparent (clear). Say things.
前記不溶物の生成を抑制する方法において、使用する成分の種類や使用量、外用医薬組成物の形態等については、前記「１．外用医薬組成物」の欄に示す通りである。 In the method for suppressing the formation of insoluble matter, the types and amounts of components used, the form of the pharmaceutical composition for external application, etc. are as shown in the section "1. Pharmaceutical composition for external application."
以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to examples below, but the present invention is not limited to these.
試験例１
［外用医薬組成物の調製］
表１に示す組成の外用医薬組成物を調製した。具体的には、以下の手順で調製した。まず、精製水とロキソプロフェンＮａ水和物（ロキソプロフェンナトリウム水和物）とを混合し、均一になるまで撹拌した。得られた溶液に、カプサイシノイド（ノナン酸バニリルアミド）とＮ－メチル－２－ピロリドンとの混合溶液を混合し、均一になるまで攪拌した。最後に、合計量が１００ｇとなるように精製水を添加し、均一になるまで撹拌した。
Test example 1
[Preparation of topical pharmaceutical composition]
A topical pharmaceutical composition having the composition shown in Table 1 was prepared. Specifically, it was prepared by the following procedure. First, purified water and loxoprofen sodium hydrate (loxoprofen sodium hydrate) were mixed and stirred until uniform. A mixed solution of capsaicinoid (nonanoic acid vanillylamide) and N-methyl-2-pyrrolidone was mixed with the resulting solution and stirred until uniform. Finally, purified water was added so that the total amount was 100 g, and the mixture was stirred until uniform.
［不溶物の生成抑制の評価］
調製した外用医薬組成物１００ｇを、胴径４０ｍｍの透明スクリュー管に入れ、外観を目視し、以下の基準で不溶物の生成抑制を評価した。
◎：透明、澄明（不溶物の生成が極めて良好に抑制されている）
○：半透明（不溶物の生成が抑制されている）
△：不溶物が分散し不透明（析出した不溶物が浮遊）
×：不溶物が分離（析出した不溶物が沈殿）
[Evaluation of Insoluble Matter Generation Suppression]
100 g of the prepared external pharmaceutical composition was placed in a transparent screw tube with a barrel diameter of 40 mm, and the appearance was visually observed to evaluate suppression of formation of insoluble matter according to the following criteria.
◎: transparent, clear (formation of insoluble matter is extremely well suppressed)
○: Translucent (the generation of insoluble matter is suppressed)
△: Insoluble matter dispersed and opaque (precipitated insoluble matter floats)
×: Separation of insoluble matter (precipitated insoluble matter precipitates)
得られた結果を表１に示す。表１から明らかなように、水中にロキソプロフェンナトリウム水和物をノナン酸バニリルアミドとともに含む外用医薬組成物（比較例１）では、不溶物の分離が生じた。また、ノナン酸バニリルアミドを７５重量％エタノールとともに水中に含む外用医薬組成物（参考例２）では不溶物の生成が極めて良好に抑制されたが、エタノール量が３０重量％になると（参考例１）、不溶物の分離が生じた。さらに、水中にロキソプロフェンナトリウム水和物及びノナン酸バニリルアミドと共に、グリセリン、Ｄ－ソルビトール及びポリビニルアルコールといった多価アルコールを含む外用医薬組成物（比較例２～４）でも、不溶物の分離が生じた。これに対して、水中にロキソプロフェンナトリウム水和物及びノナン酸バニリルアミドと共に、Ｎ－メチル－２－ピロリドンを含む外用医薬組成物（実施例１、２）では、Ｎ－メチル－２－ピロリドンの配合量が僅か５重量％又は１重量％で、不溶物の生成が極めて良好に抑制された。 Table 1 shows the results obtained. As is clear from Table 1, the external pharmaceutical composition containing loxoprofen sodium hydrate together with nonanoic acid vanillylamide in water (Comparative Example 1) caused separation of insoluble matter. In addition, the external pharmaceutical composition containing nonanoic acid vanillylamide in water together with 75% by weight ethanol (Reference Example 2) suppressed the formation of insoluble matter extremely well, but when the amount of ethanol was 30% by weight (Reference Example 1). , separation of insolubles occurred. Furthermore, external pharmaceutical compositions containing loxoprofen sodium hydrate and nonanoic acid vanillylamide in water together with polyhydric alcohols such as glycerin, D-sorbitol and polyvinyl alcohol (Comparative Examples 2-4) also caused separation of insolubles. On the other hand, in the topical pharmaceutical composition containing N-methyl-2-pyrrolidone in water together with loxoprofen sodium hydrate and nonanoic acid vanillylamide (Examples 1 and 2), the amount of N-methyl-2-pyrrolidone was as low as 5% or 1% by weight, the formation of insolubles was very well suppressed.
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External pharmaceutical composition (provided that [I] a compound represented by the following general formula (1):
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