JP2021080279A - Pharmaceutical composition comprising chili pepper - Google Patents

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裕明 小林
Hiroaki Kobayashi
裕明 小林
透 湯浅
Toru Yuasa
透 湯浅
光郎 大田
Mitsuro Ota
光郎 大田
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Abstract

To provide a pharmaceutical composition containing chili pepper or an extract thereof and having excellent storage stability, as well as agents and methods for stabilizing the storage of the pharmaceutical composition containing chili pepper or an extract thereof.SOLUTION: A pharmaceutical composition includes following components (A), (B) and (C): (A) nonanoic acid vanillylamide, (B) loxoprofen or a salt thereof, and (C) at least one selected from the group consisting of propylene glycol, glycerol, 1,3-butylene glycol, sorbitol, mannitol, dipropylene glycol, polyvinyl alcohol, polyglycerol, macrogol and polypropylene glycol.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、トウガラシ又はその抽出物を含有する医薬組成物、並びにトウガラシ又はその抽出物を含有する医薬組成物の保存安定化剤及び安定化方法に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing pepper or an extract thereof, and a storage stabilizer and a method for stabilizing the pharmaceutical composition containing pepper or an extract thereof.

トウガラシ等の生薬やその抽出物は、種々の薬理作用を有することから、医薬品の成分として広く利用されている。しかしながら、生薬やその抽出物を含有する医薬組成物においては、保存安定性が問題となり易く、保存安定性の改善技術の開発が求められている。特に、医薬品は温度管理された状況下（少なくとも３０℃以下、いわゆる室温）で保存・貯蔵・運搬等されるべきものであるものの、消費者の手元においては必ずしも十分温度管理されているわけではなく、昨今の気候変動や世情による節電傾向等を考慮すると、しばしば３０℃を大きく超えた高温下に置かれることも十分に想定されるため、高温条件下における保存安定性の確保は極めて重要である。 Crude drugs such as red pepper and their extracts are widely used as components of pharmaceutical products because they have various pharmacological actions. However, in pharmaceutical compositions containing crude drugs and extracts thereof, storage stability tends to be a problem, and development of techniques for improving storage stability is required. In particular, although pharmaceutical products should be stored, stored, and transported under temperature-controlled conditions (at least 30 ° C or lower, so-called room temperature), they are not always sufficiently temperature-controlled in the hands of consumers. Considering recent climate change and power saving tendency due to the world, it is fully assumed that the product will be placed at a high temperature of well over 30 ° C, so it is extremely important to ensure storage stability under high temperature conditions. ..

生薬やその抽出物を含有する医薬組成物における保存安定性の問題としては例えば、これらに多く含まれる溶解性の低い成分に起因する、液状の医薬組成物における沈殿の生成が挙げられ、斯かる問題に対しては可溶化剤を配合する技術が検討されている。例えば、特許文献１には、生薬エキスに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とポリオキシエチレンポリオキシプロピレン縮合物を配合することが記載されている。また、特許文献２には、生薬抽出物及び油成分に加えて、ポリグリセリン脂肪酸エステルとポリオキシエチレン系非イオン性界面活性剤とを特定比率で配合した可溶化液体組成物が記載されている。 Problems with storage stability in pharmaceutical compositions containing crude drugs and extracts thereof include, for example, the formation of precipitates in liquid pharmaceutical compositions due to the poorly soluble components contained in them in large amounts. For the problem, a technique for blending a solubilizer is being studied. For example, Patent Document 1 describes that a crude drug extract is blended with polyoxyethylene hydrogenated castor oil and a polyoxyethylene polyoxypropylene condensate. Further, Patent Document 2 describes a solubilized liquid composition in which a polyglycerin fatty acid ester and a polyoxyethylene nonionic surfactant are blended in a specific ratio in addition to a crude drug extract and an oil component. ..

ところで、ロキソプロフェンは、ロキソニン（登録商標）の有効成分としても知られる非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり（非特許文献１）、変形性関節症、筋肉痛、外傷後の腫脹・疼痛等の疾患及び症状の消炎・鎮痛を効能効果とするゲル剤、パップ剤やテープ剤等の外用剤の有効成分として用いられている（非特許文献２）。
しかしながら、生薬、特にトウガラシやその抽出物を含有する医薬組成物において、その保存安定性に対しロキソプロフェンがどのような影響を及ぼすかについてはこれまでに一切検討すらされていない。 By the way, loxoprofen is a kind of non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) also known as an active ingredient of loxonin (registered trademark) (Non-Patent Document 1), and has osteoarthritis, muscle pain, and swelling after trauma. It is used as an active ingredient of external preparations such as gels, poultices and tapes, which have anti-inflammatory and analgesic effects on diseases and symptoms such as pain (Non-Patent Document 2).
However, no study has been conducted on the effect of loxoprofen on the storage stability of crude drugs, especially pharmaceutical compositions containing pepper and its extracts.

特公平５−９４０８号公報Special Fair 5-9408 Gazette 特開２００２−１２８７０３号公報JP-A-2002-128703

第十六改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−５３５９〜５３６４頁16th Amendment Japanese Pharmacopoeia Manual Hirokawa Shoten Co., Ltd. C-5359-5364 ロキソニン（登録商標）ゲル１％医薬品インタビューフォーム 第一三共株式会社 ２０１０年１０月改訂（第３版）Loxonin® Gel 1% Pharmaceutical Interview Form Daiichi Sankyo Co., Ltd. October 2010 Revised (3rd Edition)

本発明の課題は、トウガラシやその抽出物を含有し、優れた保存安定性を有する医薬組成物、並びにトウガラシやその抽出物を含有する医薬組成物の保存安定化剤及び安定化方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing pepper and its extract and having excellent storage stability, and a storage stabilizer and a method for stabilizing the pharmaceutical composition containing pepper and its extract. There is.

そこで、本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩がトウガラシやその抽出物を含有する医薬組成物の保存安定性を改善する作用を有すること、ロキソプロフェン又はその塩に加えて更に下記の成分（Ｃ−１）及び（Ｃ−２）のうちいずれか： Therefore, as a result of diligent studies to solve the above problems, the present inventors have found that loxoprofen or a salt thereof has an action of improving the storage stability of a pharmaceutical composition containing pepperpipers or an extract thereof, and that loxoprofen or a salt thereof has an action of improving storage stability. In addition to the salt, one of the following components (C-1) and (C-2):

（Ｃ−１）クロルフェニラミン又はその塩などを包含する、下記一般式（１） (C-1) The following general formula (1) including chlorpheniramine or a salt thereof.

Figure 2021080279
Figure 2021080279

［式（１）中、Ｘは単結合又は酸素原子を示し、Ｙはメチン基又は窒素原子を示し、Ｒ1は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、Ｒ2は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物又はその塩
（Ｃ−２）多価アルコール
を組み合わせることにより上記の保存安定性を改善する作用が向上し、トウガラシやその抽出物を含有しながらも高温条件下で長期間保存した場合でも不溶物が生成しにくく保存安定性に優れる医薬組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。 [In formula (1), X represents a single bond or an oxygen atom, Y represents a methine group or a nitrogen atom, R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group, and R 2 has a substituent. It represents a good cyclic amino group or an aminoalkyl group which may have a substituent, and R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom. ]
By combining the compound represented by (C-2) or a salt thereof (C-2) polyhydric alcohol, the above-mentioned action of improving storage stability is improved, and the compound is stored for a long period of time under high temperature conditions while containing pepper and its extract. The present invention has been completed by finding that a pharmaceutical composition having excellent storage stability and insoluble matter is less likely to be produced can be obtained.

すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）トウガラシ及びその抽出物から選ばれる１種以上
（Ｂ）ロキソプロフェン又はその塩
（Ｃ）次の成分（Ｃ−１）及び（Ｃ−２）からなる群より選ばれる１種以上
（Ｃ−１）下記一般式（１） That is, in the present invention, the following components (A), (B) and (C):
(A) One or more selected from pepper and its extract (B) Loxoprofen or a salt thereof (C) One or more selected from the group consisting of the following components (C-1) and (C-2) (C-) 1) The following general formula (1)

Figure 2021080279
Figure 2021080279

［式（１）中、Ｘは単結合又は酸素原子を示し、Ｙはメチン基又は窒素原子を示し、Ｒ1は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、Ｒ2は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物又はその塩
（Ｃ−２）多価アルコール
を含有する医薬組成物を提供するものである。 [In formula (1), X represents a single bond or an oxygen atom, Y represents a methine group or a nitrogen atom, R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group, and R 2 has a substituent. It represents a good cyclic amino group or an aminoalkyl group which may have a substituent, and R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom. ]
A pharmaceutical composition containing a compound represented by (C-2) or a salt thereof (C-2) polyhydric alcohol is provided.

また、本発明は、トウガラシ及びその抽出物から選ばれる１種以上を含有する医薬組成物の保存安定化剤であって、次の成分（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ｂ）ロキソプロフェン又はその塩
（Ｃ）上記成分（Ｃ−１）及び（Ｃ−２）からなる群より選ばれる１種以上
を含有する保存安定化剤を提供するものである。 Further, the present invention is a storage stabilizer for a pharmaceutical composition containing at least one selected from pepper and its extract, and the following components (B) and (C):
(B) Loxoprofen or a salt thereof (C) A storage stabilizer containing at least one selected from the group consisting of the above components (C-1) and (C-2).

また、本発明は、トウガラシ及びその抽出物から選ばれる１種以上を含有する医薬組成物の安定化方法であって、前記医薬組成物に、次の成分（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ｂ）ロキソプロフェン又はその塩
（Ｃ）上記成分（Ｃ−１）及び（Ｃ−２）からなる群より選ばれる１種以上
を含有せしめる安定化方法を提供するものである。 Further, the present invention is a method for stabilizing a pharmaceutical composition containing at least one selected from pepper and its extract, and the following components (B) and (C) are added to the pharmaceutical composition.
It provides a stabilization method containing at least one selected from the group consisting of (B) loxoprofen or a salt thereof (C) and the above components (C-1) and (C-2).

本発明によれば、トウガラシやその抽出物を含有しつつも、高温条件下で長期間保存した場合でも不溶物が生成しにくい、長期の保存安定性に優れた医薬組成物を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a pharmaceutical composition having excellent long-term storage stability, which contains red pepper and its extract, but does not easily form insoluble matter even when stored for a long period of time under high temperature conditions. it can.

＜成分（Ａ）＞
「トウガラシ」（蕃椒）とは、第十六改正日本薬局方に記載のとおり、トウガラシ（Capsicum annuum Linne（Solanaceae））の果実を意味する。トウガラシは必要に応じてその形態を調節することができ、小片、小塊に切断若しくは破砕、又は粉末に粉砕することができ、例えば、トウガラシを粉末とした「トウガラシ末」も本発明に用いることができる。また、医薬組成物の製造時の取扱の便宜等を考慮して、トウガラシに何らかの抽出処理を施したもの（以下、「トウガラシの抽出物」と称する。）を用いてもよい。
なお、上記「トウガラシの抽出物」には、抽出処理に加えて、加熱、乾燥、粉砕等の加工処理を施したものも包含される。具体的には、トウガラシを必要に応じて適当な大きさとした後に、適当な浸出液（抽出溶媒）を加えて浸出した液や、当該浸出液を濃縮した液（軟エキス、チンキ等）、さらにこれらを乾燥させたもの（乾燥エキス等）なども本発明の「トウガラシの抽出物」に包含される。
また、上記トウガラシの抽出物として、トウガラシの主成分である公知のカプサイシノイドを用いてもよい。当該カプサイシノイドとしては、カプサイシン、ノナン酸バニリルアミドが好ましい。 <Ingredient (A)>
"Capsicum annuum Linne (Solanaceae)" means the fruit of capsicum annuum Linne (Solanaceae), as described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia. The form of pepper can be adjusted as needed, and it can be cut or crushed into small pieces or lumps, or crushed into powder. For example, "pepper powder" obtained by powdering pepper is also used in the present invention. Can be done. Further, in consideration of convenience of handling at the time of manufacturing the pharmaceutical composition, a red pepper that has been subjected to some kind of extraction treatment (hereinafter, referred to as “pepper extract”) may be used.
The above-mentioned "peppers extract" also includes those that have been subjected to processing treatments such as heating, drying, and crushing in addition to the extraction treatment. Specifically, a liquid leached by adding an appropriate leachate (extraction solvent) after making the pepper into an appropriate size as necessary, a liquid obtained by concentrating the leachate (soft extract, tincture, etc.), and further these are added. Dried ones (dried extract, etc.) are also included in the "extract of tincture" of the present invention.
Further, as the extract of the pepper, a known capsaicinoid which is the main component of the pepper may be used. As the capsaicinoid, capsaicin and nonanoic acid vanillylamide are preferable.

上記のような成分（Ａ）の中でも、トウガラシ軟エキス、カプサイシン、ノナン酸バニリルアミドや第十六改正日本薬局方に記載のトウガラシ、トウガラシ末、トウガラシチンキが好ましく、トウガラシ軟エキス、ノナン酸バニリルアミドが特に好ましい。 Among the above components (A), soft pepper extract, capsaicin, vanillyl amide nonanoic acid, and soft pepper extract, vanillyl amide nonanoic acid described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia are preferable, and soft pepper extract and vanillyl amide nonanoic acid are particularly preferable. preferable.

また、上記トウガラシやその抽出物として、トウガラシエキスＢ、（局）トウガラシ末（以上、日本粉末薬品株式会社製）、ノニル酸ワニリルアミド（長岡実業株式会社）等の市販品を用いることもでき、トウガラシの抽出物を公知の方法に従い製造してもよい。
上記トウガラシの抽出物の製造方法は特に限定されず、例えば第十六改正日本薬局方 製剤総則の「エキス剤」、「浸剤・煎剤」、「チンキ剤」、「流エキス剤」の項の記載など、公知の植物抽出物の製造方法を参考にして製造できる。具体的には例えば、トウガラシを必要に応じて切断、加熱、乾燥、粉砕等したうえ、適当な抽出溶媒を加え抽出を行うことで、製造することができる。得られた抽出物は、必要に応じさらに濃縮、乾燥等させてもよい。 In addition, as the above-mentioned peppers and their extracts, commercially available products such as pepper extract B, (bureau) pepper powder (above, manufactured by Nippon Powder Chemicals Co., Ltd.), and nonylate vanillylamide (Nagaoka Kogyo Co., Ltd.) can also be used. Extracts of may be produced according to known methods.
The method for producing the above-mentioned Togarashi extract is not particularly limited, and for example, the description in the section of "extract", "immersion / decoction", "tincture", and "flow extract" in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Regulations for Formulation. It can be produced with reference to a known method for producing a plant extract. Specifically, for example, it can be produced by cutting, heating, drying, pulverizing, or the like, if necessary, and then adding an appropriate extraction solvent for extraction. The obtained extract may be further concentrated, dried or the like, if necessary.

上記抽出溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の低級一価アルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン等の低級多価アルコール；ジエチルエーテル等のエーテル類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類；酢酸エチル等のエステル類；アセトニトリル等のニトリル類；ペンタン、ヘキサン、シクロペンタン、シクロヘキサン等のアルカン類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲノアルカン類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素；ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水（熱水を含む）等が挙げられる。これらは各々単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明においては、水、エタノール、又は水／エタノール混液が好ましい。
抽出操作は特に限定されず、植物からの抽出操作に利用される公知の方法を採用することができ、具体的には例えば、抽出溶媒への浸漬（冷浸、温浸、パーコレーション等）、超臨界流体や亜臨界流体を用いた抽出などが挙げられる。なお、抽出効率を上げるため、撹拌や抽出溶媒中でホモジナイズしてもよい。
抽出温度は特に限定されず、使用する抽出溶媒、抽出操作等により異なるが、５℃程度から抽出溶媒の沸点以下の温度とするのが好ましい。
抽出時間は特に限定されず、使用する抽出溶媒、抽出操作等により異なるが、１時間〜１４日程度とするのが好ましい。 Examples of the extraction solvent include lower monohydric alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and n-butanol; lower polyhydric alcohols such as ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol and glycerin; ethers such as diethyl ether. Ketones such as acetone and ethyl methyl ketone; esters such as ethyl acetate; nitriles such as acetonitrile; alkanes such as pentane, hexane, cyclopentane and cyclohexane; halogenoalkanes such as dichloromethane and chloroform; benzene, toluene and the like Aromatic hydrocarbons; amides such as dimethylformamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; water (including hot water) and the like. Each of these may be used alone, or two or more thereof may be used in combination. In the present invention, water, ethanol, or a water / ethanol mixed solution is preferable.
The extraction operation is not particularly limited, and a known method used for the extraction operation from a plant can be adopted. Specifically, for example, immersion in an extraction solvent (cold immersion, warm immersion, percolation, etc.), super Extraction using a critical fluid or a subcritical fluid can be mentioned. In addition, in order to improve the extraction efficiency, it may be homogenized with stirring or in an extraction solvent.
The extraction temperature is not particularly limited and varies depending on the extraction solvent used, the extraction operation and the like, but it is preferably a temperature of about 5 ° C. to a temperature equal to or lower than the boiling point of the extraction solvent.
The extraction time is not particularly limited and varies depending on the extraction solvent used, the extraction operation and the like, but is preferably about 1 hour to 14 days.

成分（Ａ）の含有量は特に限定されないが、原生薬換算量で、医薬組成物全質量に対して０．００１〜１５質量％が好ましく、０．００５〜１０質量％がより好ましく、０．０１〜８質量％が更に好ましい。また、成分（Ａ）としてノナン酸バニリルアミド等のカプサイシノイドを用いる場合、カプサイシノイドの含有量は、医薬組成物全質量に対して、好ましくは０．００１〜１質量％であり、より好ましくは０．００５〜０．７５質量％であり、更に好ましくは０．０１〜０．５質量％である。 The content of the component (A) is not particularly limited, but in terms of crude drug equivalent, 0.001 to 15% by mass is preferable, 0.005 to 10% by mass is more preferable, and 0. 01 to 8% by mass is more preferable. When a capsaicinoid such as nonanoic acid vanillylamide is used as the component (A), the content of the capsaicinoid is preferably 0.001 to 1% by mass, more preferably 0.005, based on the total mass of the pharmaceutical composition. It is about 0.75% by mass, more preferably 0.01 to 0.5% by mass.

＜成分（Ｂ）＞
本発明において、「ロキソプロフェン又はその塩」には、ロキソプロフェンそのもののほか、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらにはロキソプロフェンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名： Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。 <Ingredient (B)>
In the present invention, "loxoprofen or a salt thereof" includes not only loxoprofen itself, but also a pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen, and a solvate of loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof and water, alcohol, or the like. Is done. These are known compounds and can be produced by known methods, or commercially available compounds can be used. In the present invention, as loxoprofen or a salt thereof, loxoprofen sodium hydrate (chemical name: Monosodium 2- [4-[(2-oxocyclopentyl) methyl] phenyl] propanoate dihydrate) is preferable.

成分（Ｂ）の含有量は特に限定されないが、保存安定性改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、０．０１〜３０質量％が好ましく、０．１〜２５質量％がより好ましく、０．５〜２０質量％が更に好ましく、０．５〜１０質量％が更に好ましく、０．５〜５質量％が更に好ましく、０．５〜３質量％が特に好ましい。 The content of the component (B) is not particularly limited, but from the viewpoint of improving storage stability, it is preferably 0.01 to 30% by mass in terms of loxoprofen sodium anhydride with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. 1 to 25% by mass is more preferable, 0.5 to 20% by mass is further preferable, 0.5 to 10% by mass is further preferable, 0.5 to 5% by mass is further preferable, and 0.5 to 3% by mass is more preferable. Especially preferable.

本発明の医薬組成物に含まれる成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有比は特に限定されないが、保存安定性の観点から、成分（Ｂ）をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、成分（Ａ）を原生薬換算量で０．０１〜１５質量部であるのが好ましく、０．０５〜１０質量部であるのがより好ましく、０．１〜８質量部であるのが特に好ましい。成分（Ａ）としてノナン酸バニリルアミド等のカプサイシノイドを用いる場合は、保存安定性の観点から、成分（Ｂ）をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、カプサイシノイドを０．００１〜１質量部であるのが好ましく、０．００５〜０．７５質量部であるのがより好ましく、０．０１〜０．５質量部であるのが特に好ましい。 The content ratio of the component (A) to the component (B) contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but from the viewpoint of storage stability, the component (B) is reduced to 1 part by mass in terms of loxoprofen sodium anhydride. On the other hand, the amount of the component (A) in terms of crude drug is preferably 0.01 to 15 parts by mass, more preferably 0.05 to 10 parts by mass, and 0.1 to 8 parts by mass. Especially preferable. When a capsaicinoid such as nonanoic acid vanillylamide is used as the component (A), from the viewpoint of storage stability, the component (B) is 1 part by mass in terms of loxoprofen sodium anhydride, and the capsaicinoid is 0.001 to 1 part by mass. It is preferably 0.005 to 0.75 parts by mass, more preferably 0.01 to 0.5 parts by mass.

＜成分（Ｃ）＞
（成分（Ｃ−１））
本発明において、一般式（１） <Component (C)>
(Component (C-1))
In the present invention, the general formula (1)

Figure 2021080279
Figure 2021080279

［式（１）中、Ｘは単結合又は酸素原子を示し、Ｙはメチン基又は窒素原子を示し、Ｒ1は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、Ｒ2は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物又はその塩には、上記一般式（１）で表される化合物そのもののほか、一般式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩も含まれる。 [In formula (1), X represents a single bond or an oxygen atom, Y represents a methine group or a nitrogen atom, R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group, and R 2 has a substituent. It represents a good cyclic amino group or an aminoalkyl group which may have a substituent, and R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom. ]
The compound represented by (1) or a salt thereof includes not only the compound represented by the general formula (1) but also a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (1).

一般式（１）で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式（１）で表される化合物、一般式（１）で表される化合物の無機酸塩や有機酸塩（例えば、塩酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、テオクル酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩、ベシル酸塩、リン酸塩など）等が挙げられる。また、一般式（１）で表される化合物の化学構造中に不斉炭素が存する場合は、種々の光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。さらに、一般式（１）で表される化合物又はその塩は溶媒和物の状態にあってもよく、一般式（１）で表される化合物又はその塩と水やアルコール等との溶媒和物も「一般式（１）で表される化合物又はその塩」に含まれる。 Specific examples of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof include, for example, an inorganic acid salt or an organic acid salt of a compound represented by the general formula (1) and a compound represented by the general formula (1). For example, hydrochloride, maleate, fumarate, diphenyldisulfonate, theocruate, salicylate, tannate, besilate, phosphate, etc.) and the like. Further, when asymmetric carbon is present in the chemical structure of the compound represented by the general formula (1), it has various optical isomers, but in the present invention, any optical isomer is included and a single optical isomer is contained. It may be an optical isomer of the above, or a mixture of various optical isomers. Further, the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof may be in the state of a solvate, and the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is a solvate of water, alcohol or the like. Is also included in "a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof".

上記Ｒ1において、アルキル基としては、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が挙げられるが、メチル基が好ましい。
また、上記Ｒ1としては、水素原子、メチル基が好ましい。 In R 1 , the alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an isopropyl group, but a methyl group is preferable.
Further, as the above R 1 , a hydrogen atom and a methyl group are preferable.

上記Ｒ2において、置換基を有してもよい環状アミノ基における「環状アミノ基」とは、環構成原子として窒素原子を少なくとも１個、好適には１又は２個有する５〜７員の脂環式基を意味する。
このような環状アミノ基としては、具体的には例えば、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジニル基等が挙げられる。中でも、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基が好ましく、ピペリジニル基、ピペラジニル基がより好ましい。 In R 2 , the "cyclic amino group" in the cyclic amino group which may have a substituent is a 5- to 7-membered fat having at least one nitrogen atom, preferably one or two, as a ring-constituting atom. It means a cyclic group.
Specific examples of such a cyclic amino group include a pyrrolidinyl group, a pyrazolydinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, a homopiperidinyl group, a homopiperazinyl group and the like. Among them, a piperidinyl group, a piperazinyl group and a homopiperazinyl group are preferable, and a piperidinyl group and a piperazinyl group are more preferable.

また、置換基を有してもよい環状アミノ基における「置換基」としては、例えば、アルキルベンゾイル基、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシル基、カルボキシアルキルフェニル基及び水酸基から選ばれる１種以上の基が置換していてもよいアルキル基等が挙げられる。中でも、アルキル基、カルボキシアルコキシアルキル基、カルボキシアルキルフェニル（ヒドロキシ）アルキル基が好ましい。
上記「置換基」の具体例としては、例えば、メチル基、３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル基、３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル）プロピル基、２−（カルボキシメトキシ）エチル基、４−［４−（２−カルボキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−ヒドロキシブチル基、３−カルボキシプロピル基等が挙げられる。 Examples of the "substituent" in the cyclic amino group which may have a substituent include an alkylbenzoyl group, a 1,3-dihydro-2H-benzoimidazol-2-one-1-yl group and a carboxyalkoxy group. , An alkyl group in which one or more groups selected from a carboxyl group, a carboxyalkylphenyl group and a hydroxyl group may be substituted, and the like can be mentioned. Of these, an alkyl group, a carboxyalkoxyalkyl group, and a carboxyalkylphenyl (hydroxy) alkyl group are preferable.
Specific examples of the above "substituent" include, for example, a methyl group, a 3- (4-tert-butylbenzoyl) propyl group, and a 3- (1,3-dihydro-2H-benzoimidazol-2-one-1-yl). ) Propyl group, 2- (carboxymethoxy) ethyl group, 4- [4- (2-carboxypropan-2-yl) phenyl] -4-hydroxybutyl group, 3-carboxypropyl group and the like.

上記Ｒ2において、「置換基を有してもよい環状アミノ基」としては、１−メチルピペリジン−４−イル基、４−メチルホモピペラジン−１−イル基、１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン−４−イル基、４−［３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル基、４−［２−（カルボキシメトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル基、１−｛４−［４−（２−カルボキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−ヒドロキシブチル｝ピペリジン−４−イル基、１−（３−カルボキシプロピル）ピペリジン−４−イル基が好ましい。 In R 2 above, the "cyclic amino group which may have a substituent" includes 1-methylpiperidin-4-yl group, 4-methylhomopirazine-1-yl group, 1- [3- (4- (4-). tert-butylbenzoyl) propyl] piperidine-4-yl group, 4- [3- (1,3-dihydro-2H-benzoimidazol-2-one-1-yl) propyl] piperazin-1-yl group, 4- [2- (carboxymethoxy) ethyl] piperazine-1-yl group, 1- {4- [4- (2-carboxypropan-2-yl) phenyl] -4-hydroxybutyl} piperidine-4-yl group, 1 -(3-Carboxpropyl) piperidine-4-yl group is preferred.

上記Ｒ2において、置換基を有してもよいアミノアルキル基における「アミノアルキル基」は、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又は環状アミノ基（当該「環状アミノ基」は、上記した「置換基を有してもよい環状アミノ基」における「環状アミノ基」と同義である。）が置換したアルキル基を意味する。中でも、ジアルキルアミノ基又は環状アミノ基が置換したアルキル基が好ましい。なお、当該環状アミノ基としては、ピロリジニル基が好ましい。
このようなアミノアルキル基としては、具体的には例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（ピロリジン−２−イル）エチル基、２−［（イソプロピル）（メチル）アミノ］エチル基等が挙げられる。また、置換基を有してもよいアミノアルキル基における「置換基」としては、例えば、水酸基、フェニル基、アルキル基等が挙げられる。 In R 2 , the "aminoalkyl group" in the aminoalkyl group which may have a substituent is an amino group, a monoalkylamino group, a dialkylamino group or a cyclic amino group (the "cyclic amino group" is described above. It is synonymous with "cyclic amino group" in "cyclic amino group which may have a substituent") and means an alkyl group substituted. Of these, an alkyl group substituted with a dialkylamino group or a cyclic amino group is preferable. The cyclic amino group is preferably a pyrrolidinyl group.
Specific examples of such an aminoalkyl group include a 2- (dimethylamino) ethyl group, a 2- (pyrrolidin-2-yl) ethyl group, a 2-[(isopropyl) (methyl) amino] ethyl group, and the like. Can be mentioned. Further, examples of the "substituent" in the aminoalkyl group which may have a substituent include a hydroxyl group, a phenyl group, an alkyl group and the like.

上記Ｒ2において、「置換基を有してもよいアミノアルキル基」としては、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル基、２−［（メチル）（１−フェニル−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］エチル基が好ましい。 In R 2 , the "aminoalkyl group which may have a substituent" includes 2- (dimethylamino) ethyl group, 2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethyl group, and 2-[(methyl). ) (1-Phenyl-1-hydroxypropan-2-yl) amino] ethyl group is preferred.

なお、上記Ｒ2において、「アルキル基」、「アルキルベンゾイル基」、「カルボキシアルキルフェニル基」、「アミノアルキル基」、「モノアルキルアミノ基」、「ジアルキルアミノ基」におけるアルキル基部分としては、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基が好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
また、上記Ｒ2において、「カルボキシアルコキシ基」におけるアルコキシ基部分としては、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基が好ましく、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。 In R 2 , the alkyl group portion in the "alkyl group", "alkylbenzoyl group", "carboxyalkylphenyl group", "aminoalkyl group", "monoalkylamino group", and "dialkylamino group" is used. A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
Further, in R 2 , the alkoxy group portion of the "carboxyalkoxy group" is preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group. , Butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.

上記Ｒ3において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、本発明においては、塩素原子が好ましい。また、一般式（１）においてＲ3のフェニル基上の置換位置は特に限定されないが、４位に置換するのが好ましい。 In the above R 3, as the "halogen atom", fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, and an iodine atom, in the present invention is preferably a chlorine atom. Further, in the general formula (1), the substitution position of R 3 on the phenyl group is not particularly limited, but it is preferably substituted at the 4-position.

本発明において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としては、具体的には例えば、エバスチン又はその塩；オキサトミド又はその塩；カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩等のカルビノキサミン又はその塩；クレマスチンフマル酸塩等のクレマスチン又はその塩；クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩等のクロルフェニラミン又はその塩；ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩等のジフェテロール又はその塩；ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩等のジフェニルピラリン又はその塩；ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩等のジフェンヒドラミン又はその塩；セチリジン塩酸塩等のセチリジン又はその塩；フェキソフェナジン又はその塩；ベポタスチンベシル酸塩等のベポタスチン又はその塩；ホモクロルシクリジン塩酸塩等のホモクロルシクリジン又はその塩等が挙げられ、これら化合物は、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることもできる。
これらの中でも、長期の保存安定性改善作用の観点から、クロルフェニラミン又はその塩、ジフェンヒドラミン又はその塩が好ましく、クロルフェニラミン又はその塩が特に好ましい。 In the present invention, examples of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof include, for example, evastin or a salt thereof; oxatomide or a salt thereof; carbinoxamine diphenyldisulfonate, carbinoxamine maleate. Carbinoxamine or a salt thereof; clemastine such as clemastine fumarate or a salt thereof; chlorpheniramine, chlorpheniramine maleate, d-chlorpheniramine maleate, dl-chlorpheniramine maleate, etc. Lamine or a salt thereof; dipherol or a salt thereof such as difeterol hydrochloride and difeterol phosphate; diphenylpyraline or a salt thereof such as diphenylpyraline hydrochloride and diphenylpyraline theocrate; diphenhydramine, diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine salicylate , Diphenhydramine such as diphenhydramine tannate or a salt thereof; Cetirizine such as cetirizine hydrochloride or a salt thereof; Fexofenadine or a salt thereof; Bepotastin such as bepotastine besilate or a salt thereof; Examples thereof include homochlorcyclidine or a salt thereof, and these compounds can be produced by a known method or commercially available ones can be used.
Among these, chlorpheniramine or a salt thereof, diphenhydramine or a salt thereof is preferable, and chlorpheniramine or a salt thereof is particularly preferable, from the viewpoint of a long-term storage stability improving action.

また、上記クロルフェニラミン又はその塩の好適な具体例としては、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩が挙げられ、特に好ましくはｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩である。
また、上記ジフェンヒドラミン又はその塩の好適な具体例としては、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩が挙げられ、特に好ましくはジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩である。 In addition, suitable specific examples of the above-mentioned chlorpheniramine or a salt thereof include d-chlorpheniramine maleate and dl-chlorpheniramine maleate, and d-chlorpheniramine maleate is particularly preferable. is there.
In addition, preferred specific examples of the above diphenhydramine or a salt thereof include diphenhydramine, diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, and particularly preferably diphenhydramine and diphenhydramine salicylate.

なお、クロルフェニラミンは、下記式 The formula for chlorpheniramine is as follows.

Figure 2021080279
Figure 2021080279

で表される化合物であり、ジフェンヒドラミンは、下記式 Diphenhydramine is a compound represented by the following formula.

Figure 2021080279
Figure 2021080279

で表される化合物である。 It is a compound represented by.

成分（Ｃ−１）の含有量は特に限定されないが、長期の保存安定性改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して０．０１〜１０質量％が好ましく、０．０５〜５質量％がより好ましく、０．１〜３質量％が特に好ましい。 The content of the component (C-1) is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 10% by mass, preferably 0.05 to 5% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition from the viewpoint of improving the storage stability for a long period of time. % Is more preferable, and 0.1 to 3% by mass is particularly preferable.

本発明の医薬組成物に含まれる成分（Ａ）と成分（Ｃ−１）との含有比は特に限定されないが、長期の保存安定性の観点から、成分（Ｃ−１）１質量部に対し、成分（Ａ）を原生薬換算量で０．１〜１００質量部が好ましく、０．５〜５０質量部がより好ましく、１〜２０質量部が特に好ましい。また、成分（Ａ）としてノナン酸バニリルアミド等のカプサイシノイドを用いる場合は、長期の保存安定性の観点から、成分（Ｃ−１）１質量部に対し、カプサイシノイドを０．０１〜１０質量部であるのが好ましく、０．０５〜５質量部であるのがより好ましく、０．１〜１質量部であるのが特に好ましい。 The content ratio of the component (A) to the component (C-1) contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but from the viewpoint of long-term storage stability, with respect to 1 part by mass of the component (C-1). , The component (A) is preferably 0.1 to 100 parts by mass, more preferably 0.5 to 50 parts by mass, and particularly preferably 1 to 20 parts by mass in terms of crude drug equivalent. When a capsaicinoid such as nonanoic acid vanillylamide is used as the component (A), the amount of the capsaicinoid is 0.01 to 10 parts by mass with respect to 1 part by mass of the component (C-1) from the viewpoint of long-term storage stability. It is preferably 0.05 to 5 parts by mass, and particularly preferably 0.1 to 1 part by mass.

（成分（Ｃ−２））
本発明において、「多価アルコール」とは、同一分子内に水酸基を２個以上有するアルコールを意味し、具体的には例えば、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、ジプロピレングリコール等の低級多価アルコール；ポリビニルアルコール、ポリグリセリン、マクロゴール、ポリプロピレングリコール等の高級多価アルコール等が挙げられる。多価アルコールとしては、保存安定性改善作用の観点から、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、ジプロピレングリコール及びポリビニルアルコールから選ばれる多価アルコールが好ましい。なお、これらは公知の方法により製造することができ、また、市販のものを使用することもできる。 (Component (C-2))
In the present invention, the "polyhydric alcohol" means an alcohol having two or more hydroxyl groups in the same molecule, and specifically, for example, propylene glycol, glycerin, 1,3-butylene glycol, sorbitol, mannitol, di. Lower polyhydric alcohols such as propylene glycol; higher polyhydric alcohols such as polyvinyl alcohol, polyglycerin, macrogol, polypropylene glycol and the like can be mentioned. As the polyhydric alcohol, a polyhydric alcohol selected from glycerin, 1,3-butylene glycol, sorbitol, mannitol, dipropylene glycol and polyvinyl alcohol is preferable from the viewpoint of improving storage stability. These can be produced by a known method, and commercially available products can also be used.

また、成分（Ｃ−２）の含有量は特に限定されないが、長期の保存安定性改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して０．００１〜８０質量％が好ましく、０．００５〜５０質量％がより好ましく、０．０１〜５質量％が特に好ましい。 The content of the component (C-2) is not particularly limited, but is preferably 0.001 to 80% by mass, preferably 0.005 to 80% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition, from the viewpoint of improving the storage stability for a long period of time. 50% by mass is more preferable, and 0.01 to 5% by mass is particularly preferable.

本発明の医薬組成物に含まれる成分（Ａ）と成分（Ｃ−２）との含有比は特に限定されないが、保存安定性の観点から、成分（Ｃ−２）１質量部に対し、成分（Ａ）を原生薬換算量で０．０１〜１０００質量部が好ましく、０．０５〜１００質量部がより好ましく、０．１〜１５質量部が特に好ましい。また、成分（Ａ）としてノナン酸バニリルアミド等のカプサイシノイドを用いる場合は、長期の保存安定性の観点から、成分（Ｃ−２）１質量部に対し、カプサイシノイドを０．０００１〜１０００質量部であるのが好ましく、０．０００５〜１００質量部であるのがより好ましく、０．００１〜１０質量部であるのが特に好ましい。 The content ratio of the component (A) to the component (C-2) contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, but from the viewpoint of storage stability, the component is based on 1 part by mass of the component (C-2). The amount of (A) in terms of crude drug is preferably 0.01 to 1000 parts by mass, more preferably 0.05 to 100 parts by mass, and particularly preferably 0.1 to 15 parts by mass. When a capsaicinoid such as nonanoic acid vanillylamide is used as the component (A), the amount of the capsaicinoid is 0.0001 to 1000 parts by mass with respect to 1 part by mass of the component (C-2) from the viewpoint of long-term storage stability. It is preferably 0.0005 to 100 parts by mass, and particularly preferably 0.001 to 10 parts by mass.

本発明において、多価アルコールとしては、ポリビニルアルコールが特に好ましい。「ポリビニルアルコール」は、ポリ酢酸ビニルをけん化して得られる重合物であり、公知の方法で製造することができ、また、市販品を用いることもできる。ポリビニルアルコールの原料となる酢酸ビニルの重合度は適宜調整することができ、また、けん化度も適宜調整することができる。 In the present invention, polyvinyl alcohol is particularly preferable as the polyhydric alcohol. "Polyvinyl alcohol" is a polymer obtained by saponifying polyvinyl acetate, which can be produced by a known method, or a commercially available product can also be used. The degree of polymerization of vinyl acetate, which is a raw material for polyvinyl alcohol, can be adjusted as appropriate, and the degree of saponification can also be adjusted as appropriate.

酢酸ビニルの重合度とけん化度は、特に限定されるものではなく、適宜検討して決定すればよい。重合度としては、２００〜３５００程度が好ましく、３００〜２２００程度が特に好ましい。また、けん化度としては、６５ｍｏｌ％以上が好ましく、７８ｍｏｌ％以上がより好ましい。中でも、けん化度が７８〜９６ｍｏｌ％のもの（ポリビニルアルコール（部分けん化物）と称される。）及び９７ｍｏｌ％以上のもの（ポリビニルアルコール（完全けん化物）と称される。）が更に好ましく、７８〜９６ｍｏｌ％のものが特に好ましい。 The degree of polymerization and the degree of saponification of vinyl acetate are not particularly limited and may be determined by appropriate consideration. The degree of polymerization is preferably about 200 to 3500, and particularly preferably about 300 to 2200. The degree of saponification is preferably 65 mol% or more, more preferably 78 mol% or more. Among them, those having a degree of saponification of 78 to 96 mol% (referred to as polyvinyl alcohol (partially saponified)) and those having a degree of saponification of 97 mol% or more (referred to as polyvinyl alcohol (completely saponified)) are more preferable, 78. ~ 96 mol% is particularly preferable.

また、成分（Ｃ−２）としてポリビニルアルコールを用いる場合、その含有量は特に限定されないが、長期の保存安定性改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、０．０５〜１０質量％が好ましく、０．１〜７質量％がより好ましく、０．２〜５質量％が特に好ましい。
また、本発明の医薬組成物に含まれる成分（Ａ）とポリビニルアルコールとの含有比は特に限定されないが、長期の保存安定性の観点から、ポリビニルアルコール１質量部に対し、成分（Ａ）を原生薬換算量で０．００５〜２００質量部が好ましく、０．０１〜１００質量部がより好ましく、０．０２〜５質量部が特に好ましい。成分（Ａ）としてノナン酸バニリルアミド等のカプサイシノイドを用いる場合は、長期の保存安定性の観点から、ポリビニルアルコール１質量部に対し、カプサイシノイドを０．００１〜２０質量部であるのが好ましく、０．００２〜１０質量部であるのがより好ましく、０．００５〜５質量部であるのが特に好ましい。 When polyvinyl alcohol is used as the component (C-2), its content is not particularly limited, but from the viewpoint of long-term storage stability improving action, it is 0.05 to 10 mass by mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. % Is preferable, 0.1 to 7% by mass is more preferable, and 0.2 to 5% by mass is particularly preferable.
The content ratio of the component (A) contained in the pharmaceutical composition of the present invention to polyvinyl alcohol is not particularly limited, but from the viewpoint of long-term storage stability, the component (A) is added to 1 part by mass of polyvinyl alcohol. In terms of crude drug equivalent, 0.005 to 200 parts by mass is preferable, 0.01 to 100 parts by mass is more preferable, and 0.02 to 5 parts by mass is particularly preferable. When a capsaicinoid such as nonanoic acid vanillylamide is used as the component (A), the amount of capsaicinoid is preferably 0.001 to 20 parts by mass with respect to 1 part by mass of polyvinyl alcohol from the viewpoint of long-term storage stability. It is more preferably 002 to 10 parts by mass, and particularly preferably 0.005 to 5 parts by mass.

本発明の医薬組成物は、例えば、第十六改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法により製造することができる。
また、剤形は、特に限定されるものではなく、固形状、半固形状、液状のいずれの形状であってもよく、その利用目的等に応じて医薬品において通常利用される形状とすることができる。例えば、経口投与する製剤（錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤等）、膣に適用する製剤（膣錠、膣用坐剤等）、皮膚等に適用する製剤（外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等）などの、第十六改正日本薬局方 製剤総則に記載の剤形とすることができる。これらの中でも、半固形状又は液状の製剤であるのが好ましく、特に、経口液剤、シロップ剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤及び貼付剤から選ばれる剤形であるのが好ましく、リニメント剤、ローション剤、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、テープ剤及びパップ剤から選ばれる剤形であるのがより好ましく、リニメント剤、ローション剤、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤及びパップ剤から選ばれる剤形であるのが特に好ましい。 The pharmaceutical composition of the present invention can be produced, for example, by a known method described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Regulations for Formulations and the like.
The dosage form is not particularly limited, and may be any of solid, semi-solid, and liquid forms, and may be a form normally used in pharmaceutical products depending on the purpose of use and the like. it can. For example, it is applied to orally administered preparations (tablets, capsules, granules, powders, oral solutions, syrups, oral jelly, etc.), vaginal preparations (vaginal tablets, vaginal suppositories, etc.), skin, etc. The dosage form can be the dosage form described in the 16th Amendment of the General Regulations of Pharmaceutical Formulations of the Japanese Pharmacy, such as preparations (external solids, external liquids, sprays, ointments, creams, gels, patches, etc.). Among these, semi-solid or liquid preparations are preferable, and in particular, dosage forms selected from oral liquids, syrups, external liquids, sprays, ointments, creams, gels and patches. Is preferable, and the dosage form selected from liniment, lotion, external aerosol, pump spray, ointment, cream, gel, tape and poultice is more preferable, and liniment, lotion and external use. It is particularly preferable that the dosage form is selected from an aerosol agent, a pump spray agent, an ointment agent, a cream agent, a gel agent and a poultice agent.

また、本発明の医薬組成物は、上記のように半固形状又は液状の組成物であるのが好ましく、含水組成物（本発明において、「含水組成物」とは、水を含有する半固形状又は液状の組成物を意味し、より詳細には、組成物中に水を１質量％以上、より好ましくは５質量％以上、さらに好ましくは１０〜９０質量％、特に好ましくは１５〜８０質量％含有する組成物を意味する。）であるのがより好ましい。当該半固形状又は液状の組成物は、上記半固形状又は液状の製剤として製剤化できる。後記実施例に具体的に開示のとおり、成分（Ｂ）と成分（Ｃ）との組み合わせが、成分（Ａ）に起因する溶液中での不溶物生成を抑制することが確認され、これを可溶化することが推察される。 Further, the pharmaceutical composition of the present invention is preferably a semi-solid or liquid composition as described above, and a water-containing composition (in the present invention, the "water-containing composition" is a semi-solid containing water. It means a composition in shape or liquid, and more specifically, 1% by mass or more, more preferably 5% by mass or more, still more preferably 10 to 90% by mass, and particularly preferably 15 to 80% by mass of water in the composition. It means a composition containing%.).) Is more preferable. The semi-solid or liquid composition can be formulated as the semi-solid or liquid preparation. As specifically disclosed in the examples below, it was confirmed that the combination of the component (B) and the component (C) suppresses the formation of insoluble matter in the solution due to the component (A), and this is acceptable. It is inferred that it will dissolve.

本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口及び経皮、経膣等の非経口が挙げられ、本発明においては、非経口が好ましく、経皮投与が特に好ましい。 Examples of the route for taking the pharmaceutical composition of the present invention include oral, transdermal, and parenteral such as transvaginal. In the present invention, parenteral is preferable, and transdermal administration is particularly preferable.

本発明の医薬組成物には、医薬成分として、上記成分以外の薬物、例えば、鎮痛成分、抗炎症成分、抗ヒスタミン成分、殺菌成分、収れん・保護成分、血行促進成分、局所麻酔成分、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、制酸剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいてもよい。 In the pharmaceutical composition of the present invention, as pharmaceutical components, drugs other than the above components, for example, analgesic components, anti-inflammatory components, antihistamine components, bactericidal components, astringent / protective components, blood circulation promoting components, local anesthetic components, antacids, etc. One or two selected from the group consisting of noscapines, bronchial dilators, astringents, hypnotic analgesics, vitamins, anti-inflammatory agents, gastromucosal protective agents, antacids, anticholinergic agents, crude drugs, Chinese herbal prescriptions, etc. It may contain more than a seed.

鎮痛成分としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸、サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸グリコール、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸メチル、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。
抗炎症成分としては、例えば、グアイアズレンスルホン酸ナトリウム等が挙げられる。 Examples of analgesic components include aspirin, aspirin aluminum, acetaminophen, isopropylantipyrine, ibuprofen, ethenzamide, sazapyrin, salicylamide, salicylic acid, ethylene glycol salicylate, glycol salicylate, sodium salicylate, methyl salicylate, thialamide hydrochloride, and lactylphenetidine. And so on.
Examples of the anti-inflammatory component include sodium guaiazulene sulfonate and the like.

抗ヒスタミン成分としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩等が挙げられる。 Examples of the antihistamine component include azerastin hydrochloride, alimemazine tartrate, isotipendyl hydrochloride, iproheptin hydrochloride, epinastine hydrochloride, emedastin fumarate, ketotiphen fumarate, triprolidine hydrochloride, tryperenamine hydrochloride, and tonzylamine. Examples thereof include hydrochloride, phenetazine hydrochloride, promethazine hydrochloride, promethazine methylene disalicylate, mequitazine, metodilazine hydrochloride, mebuhydrolin napadisylate and the like.

殺菌成分としては、例えば、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。収れん・保護成分としては、例えば、酸化亜鉛等が挙げられる。血行促進成分としては、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ヘパリン類似物質、ポリエチレンスルホン酸ナトリウム等が挙げられる。局所麻酔成分としては、例えば、リドカイン、チョウジ油、ベラドンナエキス等が挙げられる。 Examples of the bactericidal component include benzalkonium chloride and the like. Examples of the astringent / protective component include zinc oxide and the like. Examples of the blood circulation promoting component include tocopherol acetate, benzyl nicotinate, heparinoid, sodium polyethylene sulfonate and the like. Examples of the local anesthetic component include lidocaine, clove oil, belladonna extract and the like.

鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。 Antitussives include, for example, alloclamid hydrochloride, epradinone hydrochloride, carbetapentanetanate, cloperastine hydrochloride, cloperastin fendizoate, dibunato sodium, dimemorphan phosphate, tipepidine citrate, etc. Examples thereof include tipepidine hibenzate.

ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。 Examples of noscapines include noscapine hydrochloride, noscapine and the like.
Examples of the bronchodilator include trimetokinol hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride and the like.

去痰剤としては、例えば、アンモニア・ウイキョウ精、塩化アンモニウム、ｌ−メントール等が挙げられる。 Examples of the sputum-removing agent include ammonia / fennel, ammonium chloride, l-menthol and the like.

催眠鎮静剤としては、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。
ビタミン類としては、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。 Examples of the hypnotic sedative include allylisopropylacetylurea and bromvalerylurea.
Examples of vitamins include vitamin B 1 , vitamin B 2 , vitamin B 5 , vitamin B 6 , vitamin B 12 , vitamin C, hesperidin and derivatives thereof, and salts thereof (for example, thiamine, thiamine chloride hydrochloride, thiamine nitrification). Thing, disetiamine hydrochloride, setothiamine hydrochloride, flusultiamine, flusultiamine hydrochloride, octothiamine, sicothiamine, thiamine disulfide, bisibiamine, bisbenchamine, prosultiamine, benfothamine, riboflavin, riboflavin phosphate , Riboflavin butyrate, sodium riboflavine phosphate, pantenol, pantetin, sodium pantothenate, pyridoxin hydrochloride, pyridoxal phosphate, cyanocobalamine, mecobalamine, ascorbic acid, sodium ascorbate, calcium ascorbate, hesperidin, etc.).

抗炎症剤としては、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。 Examples of the anti-inflammatory agent include seaprose, semi-alkali proteinase, serratiopeptidase, proctase, pronase, bromelain and the like.

胃粘膜保護剤としては、ゲファルナート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、テプレノン、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。
制酸剤としては、アミノ酢酸、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ等が挙げられる。 Examples of the gastric mucosa protective agent include gefarnate, cetraxate hydrochloride, sofalcone, teprenone, methylmethionine sulfonium chloride and the like.
Antioxidants include aminoacetic acid, magnesium silicate, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, dihydroxyaluminum aminoacetate, magnesium hydroxide, magnesium hydroxide, aluminum hydroxide gel, and dry hydroxide. Aluminum gel, aluminum hydroxide / magnesium carbonate mixed dry gel, aluminum hydroxide / sodium hydrogen carbonate co-precipitated product, aluminum hydroxide / calcium carbonate / magnesium carbonate co-precipitated product, magnesium hydroxide, magnesium hydroxide / sulfuric acid Co-precipitated products of aluminum potassium, magnesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, precipitated calcium carbonate, magnesium aluminometasilicate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate, crow bones, stone determination, volley and the like can be mentioned.

抗コリン薬としては、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、チペピジウム臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン等が挙げられる。 Examples of the anticholinergic drug include oxyphencyclimine hydrochloride, dicyclamine hydrochloride, methixene hydrochloride, tipepidium bromide, methylbenactidium bromide, pirenzepine hydrochloride, isopropamide iodide, diphenylpiperidinomethyldioxolane iodide and the like. ..

生薬類としては、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、アルニカ、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、ウコン（鬱金）、エンゴサク（延胡索）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウカ（紅花）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンシシ（山梔子）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シコン（紫根）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ヨウバイヒ（楊梅皮）、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。 Herbal medicines include red bud wrinkles (red buds), Asenyaku (Asenyaku), Arnica, Inyoukaku (Lycium chinense), Uikyou (Aka), Ukon (Depression), Engosaku (Lycium chinense), Ogon (Huangyu), Osei , Ohi (cherry bark), Ouren (yellow ream), Onji (distant spirit), Gajutsu (self), Kanokosou (kagokusa), chamomile, caronin (karoujin), kikyo (kikyo), kyonin (anjin), wolfberry (Chenpi), Lycium chinense (Lycium chinense), Keigai (荊芥), Keihi (Chenpi), Ketsumeishi (Chenpi), Gentiana, Gennoshoko (current evidence), Kouka (red flower), Kobushi (Kabushi), Goou (cow yellow), Gomishi (Gomiko), Saishin (Spicy), Sanshishi (Yamabiko), Zion (Shien), Jikoppi (Chenpi), Shikon (Purple root), Shakuyaku (Crude drug), Jakou (Musashi), Shajin (Sasan), Shazenshi (Lycium chinense), Shazensou (Lycium chinense), Beast gall (including Yutan (bear gall)), Shokyo (Ginger), Jiryu (Chenpi), Shini (Spicy), Sexan (Stone), Senega, Senkyu ( Kawakyu), Zenko (Maekhu), Senburi (Senburi), Sojutsu (Souju), Souhakuhi (Kuwashirohide), Soyo (Suha), Taisan (Daisan), Chikusetsu carrot (Takebushi carrot), Chinpi (Chenpi) , Touki (Toki), Tokon (Vomiting root), Nantenjitsu (Nantenmi), Carrot (Ginseng), Baimo (Shell mother), Bakumondou (Mugimon winter), Hange (Half-summer), Bankouca (Bankohana), Hampi (Anti-nose), Byakushi (white), Byakujutsu (white wolfberry), Bukuryo (茯 蓓), Buttonpi (peony skin), Youbaihi (yang plum skin), Rokujo (deer mushroom) and other crude drugs and their extracts (extracts, tinctures, Dried extract, etc.) and the like.

漢方処方としては、ケイシトウ（桂枝湯）、コウソサン（香蘇散）、サイコケイシトウ（柴胡桂枝湯）、ショウサイコトウ（小柴胡湯）、バクモンドウトウ（麦門冬湯）、ハンゲコウボクトウ（半夏厚朴湯）等が挙げられる。 Chinese cinnamon prescriptions include Keishito (Keishito), Kososan (Kososan), Psychokeisito (Saiko Keishito), Shosaikoto (Shosaikoto), Bakumondoto (Mai Men Dong Tang), Hangekobokuto. (Hangekobokuto) and so on.

本発明の医薬組成物は、各種成分の有する公知の薬効に応じて対応する疾患・症状の治療・緩和等に適宜利用し得る。中でも、本発明の医薬組成物はＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン又はその塩を含有することから、医療用医薬品やＯＴＣ医薬品として用いることができ、具体的には例えば、変形性関節症、筋肉痛及び外傷後の腫脹・疼痛から選ばれる疾患並びに症状の消炎・鎮痛等の効能又は効果を有し、鎮痛・抗炎症剤等として有用である。 The pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately used for the treatment / alleviation of corresponding diseases / symptoms according to the known medicinal effects of various components. Among them, since the pharmaceutical composition of the present invention contains loxoprofen, which is a kind of NSAID, or a salt thereof, it can be used as a medical drug or an OTC drug. Specifically, for example, osteoarthritis, muscle pain and It has the efficacy or effect of anti-inflammatory / analgesic of diseases and symptoms selected from swelling / pain after trauma, and is useful as an analgesic / anti-inflammatory agent.

以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.

［参考例１］ロキソプロフェン又はその塩の保存安定性改善作用の検討
以下のサンプル１−Ａ及び１−Ｂを調製し、保存開始直前及び８０℃で１日保存した後の外観（不溶物の生成の有無）を目視により評価した。
結果を表１に示す。 [Reference Example 1] Examination of storage stability improving effect of loxoprofen or its salt The appearance of the following samples 1-A and 1-B immediately before the start of storage and after storage at 80 ° C. for 1 day (formation of insoluble matter). (Presence / absence) was visually evaluated.
The results are shown in Table 1.

＜サンプル１−Ａ＞
トウガラシエキス（日本粉末薬品株式会社製：商品名 トウガラシエキスＢ）０．５ｇ（原生薬換算量 ６．２５ｇ）を精製水に溶解・懸濁し、全量１００ｇのサンプル１−Ａを得た。
＜サンプル１−Ｂ＞
トウガラシエキス（日本粉末薬品株式会社製：商品名 トウガラシエキスＢ）０．５ｇ（原生薬換算量 ６．２５ｇ）及びロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業株式会社製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）２０ｇを精製水に溶解・懸濁し、全量１００ｇのサンプル１−Ｂを得た。 <Sample 1-A>
0.5 g (6.25 g of crude drug equivalent) of red pepper extract (manufactured by Nippon Powder Chemicals Co., Ltd .: trade name: red pepper extract B) was dissolved and suspended in purified water to obtain 100 g of sample 1-A.
<Sample 1-B>
Togarashi extract (manufactured by Nippon Powder Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Togarashi extract B) 0.5 g (crude drug equivalent amount 6.25 g) and loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium water) 20 g of Japanese product) was dissolved and suspended in purified water to obtain 100 g of Sample 1-B in total.

Figure 2021080279
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表１記載の試験結果から明らかなとおり、トウガラシエキスのみを単独で含有するサンプル溶液（サンプル１−Ａ）においては、保存開始直前から少量の不溶物の生成が見られ、８０℃１日保存後において不溶物量の増加が見られたが、トウガラシエキスに加えてロキソプロフェンナトリウム水和物を含有するサンプル溶液（サンプル１−Ｂ）においては、８０℃１日保存後も沈殿の生成が見られなかった。
斯かる試験結果から、ロキソプロフェン又はその塩が、トウガラシ又はその抽出物を含有する含水組成物の沈殿生成を抑制し保存安定性を改善する作用を有することが明らかとなった。これは、ロキソプロフェン又はその塩が、含水組成物においてトウガラシ又はその抽出物を可溶化するためと推察される。 As is clear from the test results shown in Table 1, in the sample solution (Sample 1-A) containing only the pepper extract alone, a small amount of insoluble matter was observed immediately before the start of storage, and after storage at 80 ° C. for 1 day. However, in the sample solution (Sample 1-B) containing Loxoprofen sodium hydrate in addition to the pepper extract, no precipitation was observed even after storage at 80 ° C. for 1 day. ..
From such test results, it was clarified that loxoprofen or a salt thereof has an action of suppressing precipitation formation of a hydrous composition containing pepper or an extract thereof and improving storage stability. It is presumed that this is because loxoprofen or a salt thereof solubilizes pepper or its extract in the hydrous composition.

［試験例１］ロキソプロフェン又はその塩と上記一般式（１）で表される化合物との組み合わせの保存安定性改善作用の検討
以下のサンプル２−Ａ及び２−Ｂを調製し、８０℃で１週間保存した後の外観（不溶物の生成の有無）を目視により評価した。
結果を表２に示す。 [Test Example 1] Examination of storage stability improving effect of a combination of loxoprofen or a salt thereof and a compound represented by the above general formula (1) The following samples 2-A and 2-B were prepared and 1 at 80 ° C. The appearance (presence or absence of insoluble matter formation) after storage for a week was visually evaluated.
The results are shown in Table 2.

＜サンプル２−Ａ＞
トウガラシエキス（日本粉末薬品株式会社製：商品名 トウガラシエキスＢ）０．５ｇ（原生薬換算量 ６．２５ｇ）及びロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業株式会社製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）１．１ｇを溶媒（ブリトン−ロビンソン広域緩衝液（ｐＨ８．０）と無水エタノールを等量混合して得た混液）に溶解・懸濁し、全量１００ｇのサンプル２−Ａを得た。
＜サンプル２−Ｂ＞
トウガラシエキス（日本粉末薬品株式会社製：商品名 トウガラシエキスＢ）０．５ｇ（原生薬換算量 ６．２５ｇ）、ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業株式会社製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物）１．１ｇ及びクロルフェニラミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名 Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン）０．５ｇをサンプル２−Ａと同様の溶媒に溶解・懸濁し、全量１００ｇのサンプル２−Ｂを得た。 <Sample 2-A>
Togarashi extract (manufactured by Nippon Powder Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Togarashi extract B) 0.5 g (crude drug equivalent amount 6.25 g) and loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Nippon Pharmacopoeia Loxoprofen sodium water) 1.1 g of (Japanese) was dissolved and suspended in a solvent (a mixed solution obtained by mixing equal amounts of Briton-Robinson broad buffer (pH 8.0) and absolute ethanol) to obtain a total volume of 100 g of Sample 2-A.
<Sample 2-B>
Togarashi extract (manufactured by Nippon Powder Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Togarashi extract B) 0.5 g (crude drug equivalent amount 6.25 g), loxoprofen sodium hydrate (manufactured by Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd .: trade name: Japanese Pharmacopoeia Loxoprofen sodium water) 1.1 g of Japanese product) and 0.5 g of chlorpheniramine maleate (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd .: trade name: chlorpheniramine D-maleate) were dissolved and suspended in the same solvent as sample 2-A, and the total volume was 100 g. 2-B was obtained.

Figure 2021080279
Figure 2021080279

表２記載の試験結果から明らかなとおり、トウガラシエキスとロキソプロフェンナトリウム水和物を含有するサンプル溶液（サンプル２−Ａ）においては、８０℃１週間保存後において不溶物の生成が見られたが、トウガラシエキス及びロキソプロフェンナトリウム水和物に加えてクロルフェニラミンマレイン酸塩を更に含有するサンプル溶液（サンプル２−Ｂ）においては、８０℃１週間保存後も不溶物の生成が見られなかった。
斯かる試験結果から、ロキソプロフェン又はその塩にクロルフェニラミン又はその塩を含む上記一般式（１）で表される化合物又はその塩を組み合わせれば、参考例１で確認された保存安定性改善作用が更に向上することが明らかとなった。 As is clear from the test results shown in Table 2, in the sample solution (Sample 2-A) containing Peppers extract and loxoprofen sodium hydrate, insoluble matter was formed after storage at 80 ° C. for 1 week. In the sample solution (Sample 2-B) further containing chlorpheniramine maleate in addition to the pepper extract and loxoprofen sodium hydrate, no insoluble matter was observed even after storage at 80 ° C. for 1 week.
From such test results, if loxoprofen or a salt thereof is combined with a compound represented by the above general formula (1) containing chlorpheniramine or a salt thereof or a salt thereof, the storage stability improving effect confirmed in Reference Example 1 is achieved. Was found to be further improved.

［試験例２］ロキソプロフェン又はその塩と上記一般式（１）で表される化合物との組み合わせの保存安定性改善作用の検討 その２
以下のサンプル２−Ｃを調製し、８０℃で１週間保存した後の外観（不溶物の生成の有無）を目視により評価した。
結果を表３に示す。 [Test Example 2] Examination of storage stability improving effect of a combination of loxoprofen or a salt thereof and a compound represented by the above general formula (1) Part 2
The following sample 2-C was prepared and stored at 80 ° C. for 1 week, and the appearance (presence or absence of insoluble matter formation) was visually evaluated.
The results are shown in Table 3.

＜サンプル２−Ｃ＞
トウガラシエキスをノナン酸バニリルアミド（長岡実業株式会社：商品名 ノニル酸ワニリルアミド）０．５ｇに置き換えた他はサンプル２−Ｂと同様の方法により、全量１００ｇのサンプル２−Ｃを得た。 <Sample 2-C>
A total of 100 g of Sample 2-C was obtained by the same method as in Sample 2-B except that 0.5 g of vanillyl amide nonanoic acid (Nagaoka Kogyo Co., Ltd .: trade name: vanillyl amide nonyl acid) was replaced with pepper extract.

Figure 2021080279
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表３記載の試験結果から明らかなとおり、ノナン酸バニリルアミドを用いた場合においてもトウガラシエキスを用いた場合と同様、ロキソプロフェンナトリウム水和物とクロルフェニラミンマレイン酸塩を組み合わせることによって保存安定性が良好となることが明らかとなった。 As is clear from the test results shown in Table 3, the storage stability is good even when pelargonic acid vanillylamide is used, as in the case where the pepper extract is used, by combining loxoprofen sodium hydrate and chlorpheniramine maleate. It became clear that.

［試験例３］ロキソプロフェン又はその塩と多価アルコールとの組み合わせの保存安定性改善作用の検討
以下のサンプル３−Ａ及び３−Ｂを調製し、８０℃で１週間保存した後の外観（不溶物の生成の有無）を目視により評価した。
結果を表４に示す。 [Test Example 3] Examination of storage stability improving effect of combination of loxoprofen or its salt and polyhydric alcohol The following samples 3-A and 3-B were prepared and stored at 80 ° C. for 1 week, and then the appearance (insoluble). The presence or absence of product formation) was visually evaluated.
The results are shown in Table 4.

＜サンプル３−Ａ＞
サンプル２−Ａと同様の方法により、サンプル３−Ａを得た。
＜サンプル３−Ｂ＞
クロルフェニラミンマレイン酸塩をポリビニルアルコール（部分けん化物）（日本合成化学工業株式会社製：商品名 ゴーセノールＥＧ−０５）に置き換えたほかはサンプル２−Ｂと同様の方法により、サンプル３−Ｂを得た。 <Sample 3-A>
Sample 3-A was obtained in the same manner as in Sample 2-A.
<Sample 3-B>
Sample 3-B was prepared by the same method as sample 2-B except that chlorpheniramine maleate was replaced with polyvinyl alcohol (partially saponified product) (manufactured by Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd .: trade name Gosenol EG-05). Obtained.

Figure 2021080279
Figure 2021080279

表４記載の試験結果から明らかなとおり、トウガラシエキスとロキソプロフェンナトリウム水和物を含有するサンプル溶液（サンプル３−Ａ）においては、８０℃１週間保存後において不溶物の生成が見られたが、トウガラシエキス及びロキソプロフェンナトリウム水和物に加えてポリビニルアルコールを更に含有するサンプル溶液（サンプル３−Ｂ）においては、８０℃１週間保存後も不溶物の生成が見られなかった。
斯かる試験結果から、ロキソプロフェン又はその塩にポリビニルアルコール等の多価アルコールを組み合わせれば、参考例１で確認された保存安定性改善作用が更に向上することが明らかとなった。 As is clear from the test results shown in Table 4, in the sample solution (Sample 3-A) containing Peppers extract and loxoprofen sodium hydrate, insoluble matter was formed after storage at 80 ° C. for 1 week. In the sample solution (Sample 3-B) containing polyvinyl alcohol in addition to the pepper extract and loxoprofen sodium hydrate, no insoluble matter was observed even after storage at 80 ° C. for 1 week.
From such test results, it was clarified that the combination of loxoprofen or a salt thereof with a polyhydric alcohol such as polyvinyl alcohol further improves the storage stability improving effect confirmed in Reference Example 1.

［試験例４］ロキソプロフェン又はその塩と多価アルコールとの組み合わせの保存安定性改善作用の検討 その２
以下のサンプル３−Ｃを調製し、８０℃で１週間保存した後の外観（不溶物の生成の有無）を目視により評価した。
結果を表５に示す。 [Test Example 4] Examination of storage stability improving effect of a combination of loxoprofen or a salt thereof and a polyhydric alcohol Part 2
The following sample 3-C was prepared and stored at 80 ° C. for 1 week, and the appearance (presence or absence of insoluble matter formation) was visually evaluated.
The results are shown in Table 5.

＜サンプル３−Ｃ＞
トウガラシエキスをノナン酸バニリルアミド（長岡実業株式会社：商品名 ノニル酸ワニリルアミド）０．５ｇに置き換えた他はサンプル３−Ｂと同様の方法により、全量１００ｇのサンプル３−Ｃを得た。 <Sample 3-C>
Sample 3-C having a total volume of 100 g was obtained by the same method as in Sample 3-B except that 0.5 g of vanillyl amide nonanoic acid (Nagaoka Kogyo Co., Ltd .: trade name: vanillyl amide nonyl acid) was replaced with pepper extract.

Figure 2021080279
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表５記載の試験結果から明らかなとおり、ノナン酸バニリルアミドを用いた場合においてもトウガラシエキスを用いた場合と同様、ロキソプロフェンナトリウム水和物とポリビニルアルコールを組み合わせることによって保存安定性が良好となることが明らかとなった。 As is clear from the test results shown in Table 5, the storage stability can be improved by combining loxoprofen sodium hydrate and polyvinyl alcohol even when pelargonic acid vanillylamide is used, as in the case where pepper extract is used. It became clear.

製造例１（ゲル剤）
常法により、１００ｇ中に以下の成分を含有するゲル剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 １．１３ｇ
グリチルレチン酸 ０．２ｇ
ノナン酸バニリルアミド ０．０２５ｇ
ｌ−メントール ３ｇ
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ０．１ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １ｇ
カルボキシビニルポリマー １．２ｇ
１，３−ブチレングリコール ５ｇ
トリエタノールアミン １．５ｇ
エタノール ２０ｇ
精製水 全量１００ｇ Production Example 1 (Gel agent)
A gel agent containing the following components in 100 g was produced by a conventional method.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13g
Glycyrrhetinic acid 0.2g
Pelargonic acid vanillylamide 0.025 g
l-menthol 3g
Chlorpheniramine maleate 0.1g
Hydroxypropyl Methyl Cellulose 1g
Carboxyvinyl polymer 1.2g
1,3-butylene glycol 5g
Triethanolamine 1.5g
Ethanol 20g
Total amount of purified water 100g

製造例２（ゲル剤）
常法により、１００ｇ中に以下の成分を含有するゲル剤（ゲルクリーム剤）を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 １．１３ｇ
トウガラシエキス ０．４ｇ（原生薬換算量：４ｇ）
ｌ−メントール ２ｇ
ポリビニルアルコール ０．２ｇ
サリチル酸グリコールエステル ２ｇ
カルボキシビニルポリマー １ｇ
グリセリン １０ｇ
オクチルドデカノール １０ｇ
モノステアリン酸グリセリン ０．５ｇ
ステアリン酸ポリオキシル ０．５ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ５ｇ
ラウロマクロゴール １．５ｇ
トリエタノールアミン １ｇ
精製水 全量１００ｇ Production Example 2 (Gel agent)
A gel agent (gel cream agent) containing the following components in 100 g was produced by a conventional method.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13g
Pepper extract 0.4g (Crude drug equivalent: 4g)
l-menthol 2g
Polyvinyl alcohol 0.2g
Salicylic acid glycol ester 2g
Carboxyvinyl polymer 1g
Glycerin 10g
Octyldodecanol 10g
Glycerin monostearate 0.5 g
Polyoxyl stearate 0.5g
Isopropyl myristate 5g
Lauro Macrogol 1.5g
Triethanolamine 1g
Total amount of purified water 100g

製造例３（パップ剤）
常法により、１００ｇ中に以下の成分を含有するパップ剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 １．１３ｇ
ノナン酸バニリルアミド ０．０２５ｇ
サンショウ １ｇ
セイヨウトチノキ種子 ３ｇ
ｌ−メントール ３ｇ
ポリビニルアルコール ０．８ｇ
ポリアクリル酸部分中和物 ７ｇ
カルメロースナトリウム ５ｇ
Ｎ−メチル−２−ピロリドン ２ｇ
濃グリセリン ２５ｇ
ポリソルベート８０ ０．３ｇ
水酸化アルミニウムゲル ０．０５ｇ
酸化チタン １ｇ
タルク ２ｇ
酒石酸 ０．６ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．１ｇ
カオリン ２．５ｇ
亜硫酸水素ナトリウム ０．３ｇ
精製水 全量１００ｇ Production Example 3 (Pap agent)
By a conventional method, a poultice containing the following components in 100 g was produced.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13g
Pelargonic acid vanillylamide 0.025 g
Sansho 1g
Horse chestnut seeds 3g
l-menthol 3g
Polyvinyl alcohol 0.8g
Polyacrylic acid partially neutralized product 7g
Carmelose sodium 5g
N-methyl-2-pyrrolidone 2g
Concentrated glycerin 25g
Polysorbate 80 0.3g
Aluminum hydroxide gel 0.05g
Titanium oxide 1g
Talc 2g
Tartaric acid 0.6g
Sodium edetate hydrate 0.1g
Kaolin 2.5g
Sodium bisulfite 0.3g
Total amount of purified water 100g

製造例４（ローション剤）
常法により、１００ｇ中に以下の成分を含有するローション剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 １．１３ｇ
グリチルレチン酸 ０．１ｇ
ノナン酸バニリルアミド ０．１ｇ
ハッカ油 ６ｇ
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ０．５ｇ
アジピン酸ジイソプロピル ５ｇ
イソプロパノール ４０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．１ｇ
ポリエチレングリコール １ｇ
亜硫酸水素ナトリウム ０．２ｇ
精製水 全量１００ｇ Production Example 4 (lotion agent)
A lotion containing the following components in 100 g was produced by a conventional method.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13g
Glycyrrhetinic acid 0.1g
Pelargonic acid vanillylamide 0.1g
Mentha oil 6g
Chlorpheniramine maleate 0.5g
Diisopropyl adipate 5 g
Isopropanol 40g
Hydroxypropyl Methyl Cellulose 0.1g
Polyethylene glycol 1g
Sodium bisulfite 0.2g
Total amount of purified water 100g

製造例５（クリーム剤）
常法により、１００ｇ中に以下の成分を含有するクリーム剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 １．１３ｇ
セイヨウトチノキ種子エキス ０．３ｇ（原生薬換算量：３ｇ）
ノナン酸バニリルアミド ０．１２ｇ
ｄｌ−カンフル ４ｇ
ポリビニルアルコール ０．２ｇ
カルボキシビニルポリマー ０．８ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 １ｇ
亜硫酸水素ナトリウム ０．１ｇ
ミリスチン酸オクチルドデシル １０ｇ
アジピン酸ジイソプロピル ５ｇ
モノステアリン酸グリセリン ２ｇ
モノステアリン酸ソルビタン ０．５ｇ
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン １ｇ
パラベン ０．２ｇ
水酸化ナトリウム ０．１ｇ
精製水 全量１００ｇ Production Example 5 (Cream)
A cream containing the following components in 100 g was produced by a conventional method.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13g
Horse chestnut seed extract 0.3g (Crude drug equivalent: 3g)
Pelargonic acid vanillylamide 0.12g
dl-camphor 4g
Polyvinyl alcohol 0.2g
Carboxyvinyl polymer 0.8g
Sodium edetate hydrate 1 g
Sodium bisulfite 0.1 g
Octyldodecyl myristic acid 10g
Diisopropyl adipate 5 g
Glycerin monostearate 2g
Sorbitan monostearate 0.5g
Polyoxyethylene sorbitan monostearate 1 g
Paraben 0.2g
Sodium hydroxide 0.1g
Total amount of purified water 100g

製造例６（パップ剤）
常法により、１００ｇ中に以下の成分を含有するパップ剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 １．１３ｇ
セイヨウトチノキ種子エキス ０．３ｇ（原生薬換算量：３ｇ）
ノナン酸バニリルアミド ０．１ｇ
ｌ−メントール ３ｇ
ポリビニルアルコール １ｇ
ポリアクリル酸部分中和物 ７ｇ
アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルへキシル共重合樹脂エマルジョン
５ｇ
カルメロースナトリウム ５ｇ
クロタミトン ２ｇ
濃グリセリン ２５ｇ
ポリソルベート８０ ０．３ｇ
水酸化アルミニウムゲル ０．０５ｇ
酸化チタン １ｇ
タルク ２ｇ
酒石酸 ０．６ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．１ｇ
カオリン ２．５ｇ
亜硫酸水素ナトリウム ０．３ｇ
精製水 全量１００ｇ Production Example 6 (Pap agent)
By a conventional method, a poultice containing the following components in 100 g was produced.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13g
Horse chestnut seed extract 0.3g (Crude drug equivalent: 3g)
Pelargonic acid vanillylamide 0.1g
l-menthol 3g
Polyvinyl alcohol 1g
Polyacrylic acid partially neutralized product 7g
Methyl acrylate / 2-ethylhexyl acrylate copolymer resin emulsion
5g
Carmelose sodium 5g
Crotamiton 2g
Concentrated glycerin 25g
Polysorbate 80 0.3g
Aluminum hydroxide gel 0.05g
Titanium oxide 1g
Talc 2g
Tartaric acid 0.6g
Sodium edetate hydrate 0.1g
Kaolin 2.5g
Sodium bisulfite 0.3g
Total amount of purified water 100g

製造例７（パップ剤）
常法により、１００ｇ中に以下の成分を含有するパップ剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 １．１３ｇ
ノナン酸バニリルアミド ０．０２５ｇ
ｌ−メントール ３ｇ
ポリビニルアルコール ０．８ｇ
ポリアクリル酸部分中和物 ７ｇ
カルメロースナトリウム ５ｇ
Ｎ−メチル−２−ピロリドン ２ｇ
濃グリセリン ２５ｇ
ポリソルベート８０ ０．３ｇ
水酸化アルミニウムゲル ０．０５ｇ
酸化チタン １ｇ
タルク ２ｇ
酒石酸 ０．６ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．１ｇ
カオリン ２．５ｇ
亜硫酸水素ナトリウム ０．３ｇ
精製水 全量１００ｇ Production Example 7 (Pap agent)
By a conventional method, a poultice containing the following components in 100 g was produced.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13g
Pelargonic acid vanillylamide 0.025 g
l-menthol 3g
Polyvinyl alcohol 0.8g
Polyacrylic acid partially neutralized product 7g
Carmelose sodium 5g
N-methyl-2-pyrrolidone 2g
Concentrated glycerin 25g
Polysorbate 80 0.3g
Aluminum hydroxide gel 0.05g
Titanium oxide 1g
Talc 2g
Tartaric acid 0.6g
Sodium edetate hydrate 0.1g
Kaolin 2.5g
Sodium bisulfite 0.3g
Total amount of purified water 100g

本発明によれば、生薬等を含有し、かつ、保存安定性（特に、高温条件下における保存安定性）が優れた医薬組成物を提供でき、医薬品産業等において利用できる。 According to the present invention, it is possible to provide a pharmaceutical composition containing a crude drug or the like and having excellent storage stability (particularly, storage stability under high temperature conditions), which can be used in the pharmaceutical industry and the like.

Claims (5)

次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）ノナン酸バニリルアミド
（Ｂ）ロキソプロフェン又はその塩
（Ｃ）プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、ジプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリグリセリン、マクロゴール及びポリプロピレングリコールよりなる群から選ばれる１種以上を含有する医薬組成物。 The following components (A), (B) and (C):
(A) Nonanoic acid vanillylamide (B) Loxoprofen or a salt thereof (C) A group consisting of propylene glycol, glycerin, 1,3-butylene glycol, sorbitol, mannitol, dipropylene glycol, polyvinyl alcohol, polyglycerin, macrogol and polypropylene glycol. A pharmaceutical composition containing one or more selected from. 成分（Ｃ）が、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール及びポリビニルアルコールよりなる群から選ばれる１種以上である請求項１に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the component (C) is at least one selected from the group consisting of propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dipropylene glycol and polyvinyl alcohol. 半固形状又は液状の組成物である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, which is a semi-solid or liquid composition. 含水組成物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, which is a water-containing composition. リニメント剤、ローション剤、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、テープ剤又はパップ剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 4, which is a liniment agent, a lotion agent, an external aerosol agent, a pump spray agent, an ointment agent, a cream agent, a gel agent, a tape agent or a poultice agent.
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