JP6764913B2 - Pharmaceutical composition containing loxoprofen <Reference> - Google Patents
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Description
本発明は、ロキソニン（登録商標）の有効成分としても知られるロキソプロフェンを含有する医薬組成物に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing loxoprofen, also known as the active ingredient of loxonin®.
ロキソプロフェンは、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり（非特許文献１）、変形性関節症、筋肉痛、外傷後の腫脹・疼痛等の疾患並びに症状の消炎・鎮痛を効能効果とするゲル剤、パップ剤やテープ剤等の外用剤の有効成分として用いられている（非特許文献２）。
一方、メントール、ハッカ油等のテルペン類は、冷却感を与える目的で外用消炎鎮痛剤等に配合されており、ロキソプロフェンと共に配合された外用剤も知られている（特許文献１〜３）。
Loxoprofen is a type of non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) (Non-Patent Document 1), and has anti-inflammatory and analgesic effects on diseases and symptoms such as osteoarthritis, muscle pain, and post-traumatic swelling and pain. It is used as an active ingredient of external preparations such as gels, poultices and tapes (Non-Patent Document 2).
On the other hand, terpenes such as menthol and peppermint oil are blended in external anti-inflammatory analgesics and the like for the purpose of giving a feeling of cooling, and external preparations blended with loxoprofen are also known (Patent Documents 1 to 3).
しかしながら、ロキソプロフェン又はその塩と、ｌ−メントールなどを包含するテルペン類との間に、保存安定性に影響を与えるような相互作用が生じるか否かについては、知られていない。
そこで、本発明者らは、まず、ロキソプロフェン又はその塩と種々の成分の保存安定性について検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩と、ｌ−メントールなどを包含するテルペン類とを含有する組成物を調製すると、意外にも、これらの成分の間に相互作用が生じ、安定性に問題が生じ得ることを見出した。
However, it is not known whether loxoprofen or a salt thereof and terpenes including l-menthol and the like cause an interaction that affects storage stability.
Therefore, the present inventors first examined the storage stability of loxoprofen or a salt thereof and various components, and prepared a composition containing loxoprofen or a salt thereof and terpenes including l-menthol and the like. Surprisingly, they found that interactions between these components could lead to stability problems.
従って、本発明の課題は、ロキソプロフェン又はその塩と上記テルペン類との間の相互作用が抑制された医薬組成物を提供することである。 Therefore, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition in which the interaction between loxoprofen or a salt thereof and the above terpenes is suppressed.
そこで、本発明者らは、この問題を解決すべくさらに検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩及びテルペン類に、さらに下記の（Ｃ−１）、（Ｃ−２）のうちいずれか： Therefore, the present inventors further investigated to solve this problem, and found that loxoprofen or a salt thereof and terpenes were further investigated, and one of the following (C-1) and (C-2):
（Ｃ−１）クロルフェニラミン又はその塩などを包含する、下記一般式（１） (C-1) The following general formula (1) including chlorpheniramine or a salt thereof.
［式（１）中、Ｘは単結合又は酸素原子を示し、Ｙはメチン基又は窒素原子を示し、Ｒ1は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、Ｒ2は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物又はその塩
（Ｃ−２）多価アルコール
（なお、本明細書において、上記（Ｃ−１）及び（Ｃ−２）から選ばれる成分の１種以上を「相互作用抑制成分」と称することがある。）
を共存せしめることにより、相互作用を抑制することができることを見出し、本発明を完成した。
[In formula (1), X represents a single bond or an oxygen atom, Y represents a methine group or a nitrogen atom, R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group, and R 2 has a substituent. It represents a good cyclic amino group or an aminoalkyl group which may have a substituent, and R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom. ]
The compound represented by (C-2) or a salt thereof (C-2) polyhydric alcohol (in the present specification, one or more of the components selected from the above (C-1) and (C-2) are referred to as "interaction inhibitory components". May be called.)
We have found that the interaction can be suppressed by coexisting with the above, and completed the present invention.
すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩
（Ｂ）テルペン類
（Ｃ）次の成分（Ｃ−１）及び（Ｃ−２）からなる群より選ばれる１種以上
（Ｃ−１）下記一般式（１）
That is, the present invention describes the following components (A), (B) and (C):
(A) Loxoprofen or a salt thereof (B) Terpenes (C) One or more selected from the group consisting of the following components (C-1) and (C-2) (C-1) The following general formula (1)
［式（１）中、Ｘは単結合又は酸素原子を示し、Ｙはメチン基又は窒素原子を示し、Ｒ1は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、Ｒ2は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物又はその塩
（Ｃ−２）多価アルコール
を含有する医薬組成物を提供するものである。
[In formula (1), X represents a single bond or an oxygen atom, Y represents a methine group or a nitrogen atom, R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group, and R 2 has a substituent. It represents a good cyclic amino group or an aminoalkyl group which may have a substituent, and R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom. ]
A compound represented by (C-2) or a salt thereof (C-2) is provided for a pharmaceutical composition containing a polyhydric alcohol.
本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩とテルペン類との相互作用を抑制できる。従って、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及びテルペン類を含有する医薬組成物を提供することができる。
また、複雑な工程を経ることなく、簡便かつ安価に、ロキソプロフェン又はその塩、及びテルペン類を含有する、相互作用が抑制された医薬組成物を提供することができる。
According to the present invention, the interaction between loxoprofen or a salt thereof and terpenes can be suppressed. Therefore, it is possible to provide a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof and terpenes having excellent storage stability.
In addition, it is possible to provide a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof and terpenes, in which the interaction is suppressed, easily and inexpensively without going through a complicated process.
＜成分（Ａ）＞
本発明において、「ロキソプロフェン又はその塩」には、ロキソプロフェンそのもののほか、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらにはロキソプロフェンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名： Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。
<Ingredient (A)>
In the present invention, "loxoprofen or a salt thereof" includes not only loxoprofen itself, but also a pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen, and a solvate of loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof and water, alcohol, or the like. Is done. These are known compounds and can be produced by known methods, or commercially available compounds can be used. In the present invention, as loxoprofen or a salt thereof, loxoprofen sodium hydrate (chemical name: Monosodium 2- [4-[(2-oxocyclopentyl) methyl] phenyl] propanoate dihydrate) is preferable.
本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は特に限定されず、所望の消炎鎮痛効果に応じて適宜検討すればよい。本発明においては、ロキソプロフェン又はその塩を医薬組成物全質量に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で０．０１〜１０質量％含有するのが好ましく、０．１〜５質量％含有するのがより好ましく、０．５〜３質量％含有するのが特に好ましい。 The content of loxoprofen or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately examined according to the desired anti-inflammatory and analgesic effect. In the present invention, loxoprofen or a salt thereof is preferably contained in an amount of 0.01 to 10% by mass, more preferably 0.1 to 5% by mass, in terms of loxoprofen sodium anhydride, based on the total mass of the pharmaceutical composition. It is preferably contained in an amount of 0.5 to 3% by mass, particularly preferably.
＜成分（Ｂ）＞
本発明において、「テルペン類」は特に限定されるものでなく、環式又は鎖式の、モノテルペンやセスキテルペン等が挙げられる。
斯様なテルペン類としては、具体的には例えば、イソボルネオール、イロン、オシメン、カルベオール、カルボタナセトン、カルボメントン、カルボン、カレン、カロン、カンフェン、カンフル、ゲラニオール、サビネン、サフラナール、シクロシトラール、シトラール、シトロネラール、シトロネル酸、シトロネロール、シネオール、シメン、シルベストレン、チモール、イソツジョール、ツジョン、テルピネオール、テルピネン、テルピノレン、トリシクレン、ネロール、ピネン、ピノカンフェオール、ピノール、ピペリテノン、フェランドラール、フェランドレン、フェンチェン、フェンチルアルコール、ペリリルアルコール、ペリリルアルデヒド、ボルネオール、ミルセン、メントール、メントン、ヨノール、ヨノン、リナロール、リモネン等が挙げられ、これらを単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。なお、これらのテルペン類が光学異性を有する場合、本発明においてはいずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。
これらの中でも、カンフル、ゲラニオール、シトロネラール、テルピネオール、ボルネオール、メントール、リモネン等が好ましく、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、チモール、ボルネオール、ｌ−メントール、ｄｌ−メントールがより好ましく、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフルが特に好ましい。
<Ingredient (B)>
In the present invention, the "terpenes" are not particularly limited, and examples thereof include ring-type or chain-type monoterpenes and sesquiterpenes.
Specific examples of such terpenes include isobornol, iron, osimene, carbeol, carbotanaceton, carbomenton, carboxylic, kalen, caron, camphene, camphor, geraniol, sabinene, safranal, cyclocitral, citral, and citroneral. , Citroneric acid, citronerol, cineol, simene, silvestren, timol, isotsjol, tujon, terpineol, terpinene, terpinene, tricyclene, nerol, pinene, pinocampeol, pinol, piperitenon, ferlandral, ferlandren, fenchen Examples thereof include til alcohol, perylyl alcohol, perylyl aldehyde, borneol, milsen, menthol, menthone, yonor, yonon, linalool, limonene and the like, and these can be used alone or in combination of two or more. When these terpenes have optical isomers, in the present invention, any optical isomer may be contained, and a single optical isomer may be used, or a mixture of various optical isomers may be used.
Among these, camphor, geraniol, citronellal, terpineol, borneol, menthol, limonen and the like are preferable, d-camphor, dl-camphor, timol, borneol, l-menthol and dl-menthol are more preferable, and l-menthol and dl- Camphor is particularly preferred.
また、上記テルペン類を医薬組成物に含有せしめる場合、上述のようなテルペン類を含む精油を用いてもよい。
斯様な精油としては、例えば、アニス油、イランイラン油、イリス油、ウイキョウ油、オレンジ油、カナンガ油、カミツレ油、カヤプト油、カラウェー油、クベブ油、グレープフルーツ油、ケイヒ油、コリアンダー油、サフラン油、サンショウ油、シソ油、シトリオドラ油、シトロネラ油、ショウキョウ油、ショウズク油、樟脳油、ジンジャーグラス油、スペアミント油、セイヨウハッカ油、ゼラニウム油、ダイウイキョウ油、チョウジ油、テレビン油、トウヒ油、ネロリ油、バジル油、ハッカ油、パルマローザ油、ピメント油、プチグレン油、ベイ油、ペニローヤル油、ヘノポジ油、ベルガモット油、ボアドローズ油、ホウショウ油、マジョラン油、マンダリン油、メリッサ油、ユーカリ油、ライム油、ラベンダー油、リナロエ油、レモン油、レモングラス油、ローズ油、ローズマリー油、ローマカミツレ油等が挙げられ、これらを単独で又は２種以上組み合わせて用いてもよい。
これらの中でも、イランイラン油、ウイキョウ油、オレンジ油、カミツレ油、ケイヒ油、シソ油、シトロネラ油、ショウキョウ油、樟脳油、セイヨウハッカ油、ゼラニウム油、チョウジ油、テレビン油、トウヒ油、ネロリ油、ハッカ油、パルマローザ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ラベンダー油、リナロエ油、レモン油、ローズ油、ローズマリー油、ローマカミツレ油等が好ましく、樟脳油、セイヨウハッカ油、テレビン油、ハッカ油、ユーカリ油がより好ましく、ハッカ油が特に好ましい。
In addition, when the above-mentioned terpenes are contained in a pharmaceutical composition, an essential oil containing the above-mentioned terpenes may be used.
Such essential oils include, for example, anis oil, ylang ylang oil, iris oil, uikyo oil, orange oil, cananga oil, chamomile oil, kayapto oil, caraway oil, kubeb oil, grapefruit oil, kehi oil, coriander oil, saffron. Oil, sunshaw oil, perilla oil, citriodora oil, citronella oil, ginger oil, ginger oil, ginger oil, gingergrass oil, spearmint oil, peppermint oil, geranium oil, daiwikyo oil, butterfly oil, televisionn oil, peppermint oil , Neroli oil, basil oil, peppermint oil, palmarosa oil, piment oil, petitgrain oil, bay oil, peniroyal oil, henoposi oil, bergamot oil, boadrose oil, peppermint oil, majoran oil, mandarin oil, melissa oil, eucalyptus oil, lime Examples thereof include oil, lavender oil, linaroe oil, lemon oil, lemongrass oil, rose oil, rosemary oil, and Roman chamomile oil, and these may be used alone or in combination of two or more.
Among these, Iran Iran oil, uikyo oil, orange oil, chamomile oil, keihi oil, perilla oil, citronella oil, ginger oil, citrus oil, peppermint oil, geranium oil, butterfly oil, television oil, peppermint oil, neroli oil. , Hakka oil, Palmarosa oil, Bergamot oil, Eucalyptus oil, Lavender oil, Linaroye oil, Lemon oil, Rose oil, Rosemary oil, Roman chamomile oil, etc. are preferable, and Acer brain oil, Seiyo Hakka oil, Television oil, Hakka oil, Eucalyptus oil, etc. Is more preferable, and peppermint oil is particularly preferable.
本発明の医薬組成物におけるテルペン類の含有量は特に限定されず、適宜検討して決定すればよい。本発明においては、テルペン類を医薬組成物全質量に対して０．０１〜１５質量％含有するのが好ましく、０．１〜１０質量％含有するのがより好ましく、０．５〜７質量％含有するのが特に好ましい。また、上記精油を用いる場合、医薬組成物全質量に対し、精油として、０．１〜４０質量％含有するのが好ましく、０．５〜３０質量％含有するのがより好ましく、１〜２０質量％含有するのが特に好ましい。 The content of terpenes in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately examined and determined. In the present invention, the terpenes are preferably contained in an amount of 0.01 to 15% by mass, more preferably 0.1 to 10% by mass, and 0.5 to 7% by mass based on the total mass of the pharmaceutical composition. It is particularly preferable to contain it. When the above essential oil is used, the essential oil preferably contains 0.1 to 40% by mass, more preferably 0.5 to 30% by mass, and 1 to 20% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition. % Is particularly preferable.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩とテルペン類の含有比は特に限定されず、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、テルペン類を、０．０１〜１５質量部含有するものが好ましく、０．１〜１０質量部含有するものがより好ましく、０．５〜７質量部含有するものが特に好ましい。また、上記精油を用いる場合、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、精油を０．１〜４０質量部含有するものが好ましく、０．５〜３０質量部含有するものがより好ましく、１〜２０質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and terpenes contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited and may be determined by appropriate study. However, loxoprofen or a salt thereof can be determined in 1 part by mass in terms of loxoprofen sodium anhydride. On the other hand, those containing 0.01 to 15 parts by mass of terpenes are preferable, those containing 0.1 to 10 parts by mass are more preferable, and those containing 0.5 to 7 parts by mass are particularly preferable. When the above essential oil is used, loxoprofen or a salt thereof is preferably contained in an amount of 0.1 to 40 parts by mass, preferably 0.5 to 30 parts by mass, based on 1 part by mass of loxoprofen sodium anhydride. Is more preferable, and those containing 1 to 20 parts by mass are particularly preferable.
＜成分（Ｃ−１）＞
本発明において、一般式（１）
<Component (C-1)>
In the present invention, the general formula (1)
［式（１）中、Ｘは単結合又は酸素原子を示し、Ｙはメチン基又は窒素原子を示し、Ｒ1は水素原子、水酸基又はアルキル基を示し、Ｒ2は置換基を有してもよい環状アミノ基、又は置換基を有してもよいアミノアルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又はハロゲン原子を示す。］
で表される化合物又はその塩には、上記一般式（１）で表される化合物そのもののほか、一般式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩も含まれる。一般式（１）で表される化合物又はその塩の具体例としては例えば、一般式（１）で表される化合物、一般式（１）で表される化合物の無機酸塩や有機酸塩（例えば、塩酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、テオクル酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩、ベシル酸塩、リン酸塩など）等が挙げられる。また、一般式（１）で表される化合物の化学構造中、不斉炭素が存する場合は、種々の光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。さらに、一般式（１）で表される化合物又はその塩は溶媒和物の状態にあってもよく、一般式（１）で表される化合物やその塩と水やアルコール等との溶媒和物も「一般式（１）で表される化合物又はその塩」に含まれる。
[In formula (1), X represents a single bond or an oxygen atom, Y represents a methine group or a nitrogen atom, R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group, and R 2 has a substituent. It represents a good cyclic amino group or an aminoalkyl group which may have a substituent, and R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom. ]
The compound represented by the above formula or a salt thereof includes not only the compound represented by the general formula (1) but also a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (1). Specific examples of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof include, for example, an inorganic acid salt or an organic acid salt of a compound represented by the general formula (1) and a compound represented by the general formula (1). For example, hydrochloride, maleate, fumarate, diphenyldisulfonate, theocrine, salicylate, tannate, besilate, phosphate, etc.) and the like. Further, in the chemical structure of the compound represented by the general formula (1), when an asymmetric carbon is present, it has various optical isomers, but in the present invention, any optical isomer is contained and a single optical isomer is contained. It may be an optical isomer of the above, or a mixture of various optical isomers. Further, the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof may be in the state of a solvate, and the compound represented by the general formula (1) or a solvate of a salt thereof and water, alcohol or the like. Is also included in "a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof".
上記Ｒ1において、アルキル基としては、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が挙げられるが、メチル基が好ましい。
また、上記Ｒ1としては、水素原子、メチル基が好ましい。
In R 1 , the alkyl group is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an isopropyl group, but a methyl group is preferable.
Further, as the above R 1 , a hydrogen atom and a methyl group are preferable.
上記Ｒ2において、置換基を有してもよい環状アミノ基における「環状アミノ基」とは、環構成原子として窒素原子を少なくとも１個、好適には１又は２個有する５〜７員の脂環式基を意味する。
このような環状アミノ基としては、具体的には例えば、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジニル基等が挙げられる。中でも、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基が好ましく、ピペリジニル基、ピペラジニル基がより好ましい。
In R 2 , the "cyclic amino group" in the cyclic amino group which may have a substituent is a 5- to 7-membered fat having at least one nitrogen atom, preferably one or two, as a ring-constituting atom. It means a cyclic group.
Specific examples of such a cyclic amino group include a pyrrolidinyl group, a pyrazolydinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, a homopiperidinyl group, a homopiperazinyl group and the like. Of these, a piperidinyl group, a piperazinyl group, and a homopiperazinyl group are preferable, and a piperidinyl group and a piperazinyl group are more preferable.
また、置換基を有してもよい環状アミノ基における「置換基」としては、例えば、アルキルベンゾイル基、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシル基、カルボキシアルキルフェニル基及び水酸基から選ばれる１種以上の基が置換していてもよいアルキル基等が挙げられる。中でも、アルキル基、カルボキシアルコキシアルキル基、カルボキシアルキルフェニル（ヒドロキシ）アルキル基が好ましい。
上記「置換基」の具体例としては、例えば、メチル基、３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル基、３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル）プロピル基、２−（カルボキシメトキシ）エチル基、４−［４−（２−カルボキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−ヒドロキシブチル基、３−カルボキシプロピル基等が挙げられる。
Examples of the "substituent" in the cyclic amino group which may have a substituent include an alkylbenzoyl group, 1,3-dihydro-2H-benzoimidazol-2-one-1-yl group and a carboxylalkoxy group. , An alkyl group in which one or more groups selected from a carboxyl group, a carboxyalkylphenyl group and a hydroxyl group may be substituted, and the like. Of these, an alkyl group, a carboxyalkoxyalkyl group, and a carboxyalkylphenyl (hydroxy) alkyl group are preferable.
Specific examples of the above "substituent" include, for example, a methyl group, a 3- (4-tert-butylbenzoyl) propyl group, and a 3- (1,3-dihydro-2H-benzoimidazol-2-one-1-yl). ) Propyl group, 2- (carboxymethoxy) ethyl group, 4- [4- (2-carboxypropan-2-yl) phenyl] -4-hydroxybutyl group, 3-carboxypropyl group and the like.
上記Ｒ2において、「置換基を有してもよい環状アミノ基」としては、１−メチルピペリジン−４−イル基、４−メチルホモピペラジン−１−イル基、１−［３−（４−tert−ブチルベンゾイル）プロピル］ピペリジン−４−イル基、４−［３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−イル基、４−［２−（カルボキシメトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル基、１−｛４−［４−（２−カルボキシプロパン−２−イル）フェニル］−４−ヒドロキシブチル｝ピペリジン−４−イル基、１−（３−カルボキシプロピル）ピペリジン−４−イル基が好ましい。 In R 2 above, the "cyclic amino group which may have a substituent" includes 1-methylpiperidin-4-yl group, 4-methylhomopirazine-1-yl group, 1- [3- (4- (4-). tert-butylbenzoyl) propyl] piperidine-4-yl group, 4- [3- (1,3-dihydro-2H-benzoimidazol-2-one-1-yl) propyl] piperazin-1-yl group, 4- [2- (carboxymethoxy) ethyl] piperazin-1-yl group, 1- {4- [4- (2-carboxypropan-2-yl) phenyl] -4-hydroxybutyl} piperidine-4-yl group, 1 -(3-carboxypropyl) piperidine-4-yl group is preferred.
上記Ｒ2において、置換基を有してもよいアミノアルキル基における「アミノアルキル基」は、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又は環状アミノ基（当該「環状アミノ基」は、上記した「置換基を有してもよい環状アミノ基」における「環状アミノ基」と同義である。）が置換したアルキル基を意味する。中でも、ジアルキルアミノ基又は環状アミノ基が置換したアルキル基が好ましい。なお、当該環状アミノ基としては、ピロリジニル基が好ましい。
このようなアミノアルキル基としては、具体的には例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（ピロリジン−２−イル）エチル基、２−［（イソプロピル）（メチル）アミノ］エチル基等が挙げられる。また、置換基を有してもよいアミノアルキル基における「置換基」としては、例えば、水酸基、フェニル基、アルキル基等が挙げられる。
In R 2 , the "aminoalkyl group" in the aminoalkyl group which may have a substituent is an amino group, a monoalkylamino group, a dialkylamino group or a cyclic amino group (the "cyclic amino group" is described above. It is synonymous with "cyclic amino group" in "cyclic amino group which may have a substituent") and means an alkyl group substituted. Of these, an alkyl group substituted with a dialkylamino group or a cyclic amino group is preferable. The cyclic amino group is preferably a pyrrolidinyl group.
Specific examples of such aminoalkyl groups include 2- (dimethylamino) ethyl group, 2- (pyrrolidin-2-yl) ethyl group, 2-[(isopropyl) (methyl) amino] ethyl group and the like. Can be mentioned. In addition, examples of the "substituent" in the aminoalkyl group which may have a substituent include a hydroxyl group, a phenyl group, an alkyl group and the like.
上記Ｒ2において、「置換基を有してもよいアミノアルキル基」としては、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル基、２−［（メチル）（１−フェニル−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］エチル基が好ましい。 In R 2 above, the "aminoalkyl group which may have a substituent" includes a 2- (dimethylamino) ethyl group, a 2- (1-methylpyrrolidin-2-yl) ethyl group, and a 2-[(methyl). ) (1-Phenyl-1-hydroxypropan-2-yl) amino] ethyl group is preferred.
なお、上記Ｒ2において、「アルキル基」、「アルキルベンゾイル基」、「カルボキシアルキルフェニル基」、「アミノアルキル基」、「モノアルキルアミノ基」、「ジアルキルアミノ基」におけるアルキル基部分としては、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基が好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
また、上記Ｒ2において、「カルボキシアルコキシ基」におけるアルコキシ基部分としては、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基が好ましく、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
In R 2 , the alkyl group portion in the "alkyl group", "alkylbenzoyl group", "carboxyalkylphenyl group", "aminoalkyl group", "monoalkylamino group", and "dialkylamino group" is used. A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
Further, in R 2 , the alkoxy group portion of the "carboxyalkoxy group" is preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group. , Butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like.
上記Ｒ3において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、本発明においては、塩素原子が好ましい。また、一般式（１）においてＲ3のフェニル基上の置換位置は特に限定されないが、４位に置換するのが好ましい。 In the above R 3, as the "halogen atom", fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, and an iodine atom, in the present invention is preferably a chlorine atom. Further, in the general formula (1), the substitution position of R 3 on the phenyl group is not particularly limited, but it is preferably substituted at the 4-position.
本発明において、一般式（１）で表される化合物又はその塩としては、具体的には例えば、エバスチン又はその塩；オキサトミド又はその塩；カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩等のカルビノキサミン又はその塩；クレマスチンフマル酸塩等のクレマスチン又はその塩；ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩等のクロルフェニラミン又はその塩；ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩等のジフェテロール又はその塩；ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩等のジフェニルピラリン又はその塩；ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩等のジフェンヒドラミン又はその塩；セチリジン塩酸塩等のセチリジン又はその塩；フェキソフェナジン又はその塩；ベポタスチンベシル酸塩等のベポタスチン又はその塩；ホモクロルシクリジン塩酸塩等のホモクロルシクリジン又はその塩等が挙げられる。なお、これらは単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。
上記一般式（１）で表される化合物及びその塩、特に上記した化合物及びその塩は公知であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
In the present invention, examples of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof include, for example, ebastine or a salt thereof; oxatomide or a salt thereof; carbinoxamine diphenyldisulfonate, carbinoxamine maleate. Carbinoxamine or a salt thereof; clemastine or a salt thereof such as cremastine fumarate; chlorpheniramine such as d-chlorpheniramine maleate, dl-chlorpheniramine maleate or a salt thereof; difeterol hydrochloride, difete Diphenylol or a salt thereof such as roll phosphate; diphenylpyraline or a salt thereof such as diphenylpyraline hydrochloride, diphenylpyraline theocrate; diphenhydramine or a salt thereof such as diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, diphenhydraminetannate; cetirizine Examples thereof include cetirizine such as hydrochloride or a salt thereof; fexophenazine or a salt thereof; bepotastine such as bepotastine besilate or a salt thereof; homochlorocyclidine such as homochlorcyclidine hydrochloride or a salt thereof. These can be used alone or in combination of two or more.
The compound represented by the general formula (1) and a salt thereof, particularly the compound and a salt thereof are known and can be produced by a known method, or a commercially available product can be used.
本発明の医薬組成物における一般式（１）で表される化合物又はその塩の合計含有量は特に限定されず、相互作用抑制の観点から適宜検討して決定すればよい。本発明においては、相互作用抑制作用の観点から、一般式（１）で表される化合物又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．０１〜１０質量％含有するのが好ましく、０．０５〜５質量％含有するのがより好ましく、０．１〜３質量％含有するのが特に好ましい。 The total content of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately examined and determined from the viewpoint of suppressing interaction. In the present invention, from the viewpoint of the interaction suppressing action, the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is preferably contained in an amount of 0.01 to 10% by mass based on the total mass of the pharmaceutical composition. It is more preferably contained in an amount of 05 to 5% by mass, and particularly preferably 0.1 to 3% by mass.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及び一般式（１）で表される化合物又はその塩の含有比は特に限定されず、相互作用抑制の観点から適宜検討して決定すればよいが、相互作用抑制作用の観点から、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェン無水物換算で１質量部に対し、一般式（１）で表される化合物又はその塩を合計で０．０１〜１０質量部含有するものが好ましく、０．０５〜５質量部含有するものがより好ましく、０．１〜３質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention and the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is not particularly limited, and may be determined by appropriately examining from the viewpoint of suppressing interaction. However, from the viewpoint of anti-interaction effect, the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is 0.01 to 10 parts by mass in total with respect to 1 part by mass of loxoprofen or a salt thereof in terms of loxoprofen anhydride. It is preferably contained, more preferably 0.05 to 5 parts by mass, and particularly preferably 0.1 to 3 parts by mass.
本発明においては、一般式（１）で表される化合物又はその塩として、「クロルフェニラミン又はその塩」又は「ジフェンヒドラミン又はその塩」を用いるのが好ましく、「クロルフェニラミン又はその塩」が特に好ましい。 In the present invention, as the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, it is preferable to use "chlorpheniramine or a salt thereof" or "diphenhydramine or a salt thereof", and "chlorpheniramine or a salt thereof" is preferable. Especially preferable.
本発明において、「クロルフェニラミン又はその塩」には、クロルフェニラミンそのもののほか、クロルフェニラミンの薬学上許容される塩も含まれる。なお、クロルフェニラミンは、下記式 In the present invention, "chlorpheniramine or a salt thereof" includes not only chlorpheniramine itself but also a pharmaceutically acceptable salt of chlorpheniramine. The formula for chlorpheniramine is as follows.
で表される化合物である。
クロルフェニラミンには不斉炭素が存するため、光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。これらのうち、本発明においては、ｄ−体、ｄｌ−体が好ましい。当該クロルフェニラミン又はその塩の具体例としては例えば、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩等が挙げられる。本発明においては、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩が好ましく、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。
It is a compound represented by.
Since chlorpheniramine has an asymmetric carbon, it has optical isomers. However, in the present invention, any optical isomer may be contained, and it may be a single optical isomer or a mixture of various optical isomers. .. Of these, in the present invention, the d-form and the dl-form are preferable. Specific examples of the chlorpheniramine or a salt thereof include chlorpheniramine, chlorpheniramine maleate, d-chlorpheniramine maleate, dl-chlorpheniramine maleate and the like. In the present invention, d-chlorpheniramine maleate and dl-chlorpheniramine maleate are preferable, and d-chlorpheniramine maleate is particularly preferable. These are known compounds and can be produced by known methods, or commercially available compounds can be used.
本発明の医薬組成物におけるクロルフェニラミン又はその塩の含有量は特に限定されず、相互作用抑制の観点から適宜検討して決定すればよい。本発明においては、相互作用抑制作用の観点から、クロルフェニラミン又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．０１〜５質量％含有するのが好ましく、０．０５〜３質量％含有するのがより好ましく、０．１〜２質量％含有するのが特に好ましい。 The content of chlorpheniramine or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately examined and determined from the viewpoint of suppressing interaction. In the present invention, from the viewpoint of interaction inhibitory action, chlorphenylamine or a salt thereof is preferably contained in an amount of 0.01 to 5% by mass, and 0.05 to 3% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition. Is more preferable, and 0.1 to 2% by mass is particularly preferable.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びクロルフェニラミン又はその塩の含有比は特に限定されず、相互作用抑制の観点から適宜検討して決定すればよいが、相互作用抑制作用の観点から、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、クロルフェニラミン又はその塩を０．０１〜５質量部含有するものが好ましく、０．０５〜３質量部含有するものがより好ましく、０．１〜２質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and chlorpheniramine or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited and may be appropriately examined and determined from the viewpoint of suppressing interaction. From this point of view, loxoprofen or a salt thereof is preferably contained in an amount of 0.01 to 5 parts by mass, preferably 0.05 to 3 parts by mass, based on 1 part by mass of loxoprofen sodium anhydride in terms of loxoprofen sodium anhydride. Those containing 0.1 to 2 parts by mass are more preferable, and those containing 0.1 to 2 parts by mass are particularly preferable.
本発明において、「ジフェンヒドラミン又はその塩」には、ジフェンヒドラミンそのもののほか、ジフェンヒドラミンの薬学上許容される塩も含まれる。なお、ジフェンヒドラミンは、下記式 In the present invention, "diphenhydramine or a salt thereof" includes not only diphenhydramine itself but also a pharmaceutically acceptable salt of diphenhydramine. The formula for diphenhydramine is as follows.
で表される化合物である。当該ジフェンヒドラミン又はその塩の具体例としては例えば、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩等が挙げられる。本発明においては、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩が好ましく、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩がより好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。 It is a compound represented by. Specific examples of the diphenhydramine or a salt thereof include diphenhydramine, diphenhydramine hydrochloride, diphenhydramine salicylate, diphenhydramine tannate and the like. In the present invention, diphenhydramine, diphenhydramine hydrochloride, and diphenhydramine salicylate are preferable, and diphenhydramine and diphenhydramine salicylate are more preferable. These are known compounds and can be produced by known methods, or commercially available compounds can be used.
本発明の医薬組成物におけるジフェンヒドラミン又はその塩の含有量は特に限定されず、相互作用抑制の観点から適宜検討して決定すればよい。本発明においては、相互作用抑制作用の観点から、ジフェンヒドラミン又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．０５〜１０質量％含有するのが好ましく、０．１〜５質量％含有するのがより好ましく、０．３〜３質量％含有するのが特に好ましい。 The content of diphenhydramine or a salt thereof in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately examined and determined from the viewpoint of suppressing interaction. In the present invention, from the viewpoint of interaction inhibitory action, diphenhydramine or a salt thereof is preferably contained in an amount of 0.05 to 10% by mass, preferably 0.1 to 5% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition. More preferably, it is particularly preferably contained in an amount of 0.3 to 3% by mass.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びジフェンヒドラミン又はその塩の含有比は特に限定されず、相互作用抑制の観点から適宜検討して決定すればよいが、相互作用抑制作用の観点から、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、ジフェンヒドラミン又はその塩を０．０５〜１０質量部含有するものが好ましく、０．１〜５質量部含有するものがより好ましく、０．３〜３質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and diphenhydramine or a salt thereof contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited and may be appropriately examined and determined from the viewpoint of interaction suppression, but from the viewpoint of interaction suppression action. Therefore, loxoprofen or a salt thereof is preferably contained in an amount of 0.05 to 10 parts by mass, more preferably 0.1 to 5 parts by mass, based on 1 part by mass of loxoprofen sodium anhydride. , 0.3 to 3 parts by mass is particularly preferable.
＜成分（Ｃ−２）＞
本発明において、「多価アルコール」とは、同一分子内に水酸基を２個以上有するアルコールを意味し、具体的には例えば、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、ジプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、マクロゴール等が挙げられる。多価アルコールとしては、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、ジプロピレングリコール、ポリビニルアルコールが好ましい。
<Component (C-2)>
In the present invention, the "polyhydric alcohol" means an alcohol having two or more hydroxyl groups in the same molecule, and specifically, for example, propylene glycol, glycerin, 1,3-butylene glycol, sorbitol, mannitol, di. Examples thereof include propylene glycol, polyvinyl alcohol, and macrogol. As the polyhydric alcohol, glycerin, 1,3-butylene glycol, sorbitol, mannitol, dipropylene glycol and polyvinyl alcohol are preferable.
本発明の医薬組成物における多価アルコールの合計含有量は特に限定されず、相互作用の抑制の観点から適宜検討して決定すればよい。本発明においては、相互作用抑制作用の観点から、多価アルコールを医薬組成物全質量に対して５〜８０質量％含有するのが好ましく、１０〜７０質量％含有するのがより好ましく、２０〜６０質量％含有するのが特に好ましい。 The total content of the polyhydric alcohol in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately examined and determined from the viewpoint of suppressing the interaction. In the present invention, from the viewpoint of the interaction suppressing action, the polyhydric alcohol is preferably contained in an amount of 5 to 80% by mass, more preferably 10 to 70% by mass, and 20 to 20% by mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition. It is particularly preferable to contain 60% by mass.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及び多価アルコールの含有比は特に限定されず、相互作用の抑制の観点から適宜検討して決定すればよいが、相互作用抑制作用の観点から、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェン無水物換算で１質量部に対し、多価アルコールを合計で０．１〜８０質量部含有するものが好ましく、０．５〜７０質量部含有するものがより好ましく、１〜６０質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and a polyhydric alcohol contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited and may be appropriately examined and determined from the viewpoint of suppressing the interaction, but from the viewpoint of the interaction suppressing action. Therefore, it is preferable that loxoprofen or a salt thereof is contained in an amount of 0.1 to 80 parts by mass in total, and more preferably 0.5 to 70 parts by mass, based on 1 part by mass of loxoprofen anhydride. , 1 to 60 parts by mass is particularly preferable.
本発明において、多価アルコールとしては、ポリビニルアルコールが好ましい。「ポリビニルアルコール」は、ポリ酢酸ビニルをけん化して得られる重合物であり、公知の方法で製造することができ、また、市販品を用いることもできる。ポリビニルアルコールの原料となる酢酸ビニルの重合度は適宜調整することができ、また、けん化度も適宜調整することができる。 In the present invention, polyvinyl alcohol is preferable as the polyhydric alcohol. "Polyvinyl alcohol" is a polymer obtained by saponifying polyvinyl acetate, which can be produced by a known method, or a commercially available product can also be used. The degree of polymerization of vinyl acetate, which is a raw material for polyvinyl alcohol, can be appropriately adjusted, and the degree of saponification can also be appropriately adjusted.
酢酸ビニルの重合度及びけん化度は、特に限定されるものではなく、適宜検討して決定すればよい。重合度としては、２００〜３５００程度が好ましく、３００〜２２００程度が特に好ましい。また、けん化度としては、６５ｍоｌ％以上が好ましく、７８ｍоｌ％以上がより好ましい。中でも、けん化度が７８〜９６ｍоｌ％のもの（ポリビニルアルコール（部分けん化物）と称される。）及び９７ｍоｌ％以上のもの（ポリビニルアルコール（完全けん化物）と称される。）が更に好ましく、７８〜９６ｍоｌ％のものが特に好ましい。 The degree of polymerization and the degree of saponification of vinyl acetate are not particularly limited, and may be appropriately examined and determined. The degree of polymerization is preferably about 200 to 3500, and particularly preferably about 300 to 2200. The degree of saponification is preferably 65 mL% or more, more preferably 78 mL or more. Among them, those having a degree of saponification of 78 to 96 mL (referred to as polyvinyl alcohol (partially saponified)) and those having a degree of saponification of 97 mL or more (referred to as polyvinyl alcohol (completely saponified)) are more preferable, 78. The one with ~ 96 mL% is particularly preferable.
本発明の医薬組成物におけるポリビニルアルコールの含有量は特に限定されず、相互作用の抑制の観点から適宜検討して決定すればよい。本発明においては、相互作用抑制作用の観点から、ポリビニルアルコールを医薬組成物全質量に対して０．０５〜１０質量％含有するのが好ましく、０．１〜７質量％含有するのがより好ましく、０．２〜５質量％含有するのが特に好ましい。 The content of polyvinyl alcohol in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately examined and determined from the viewpoint of suppressing the interaction. In the present invention, from the viewpoint of interaction inhibitory action, polyvinyl alcohol is preferably contained in an amount of 0.05 to 10% by mass, more preferably 0.1 to 7% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition. , 0.2 to 5% by mass is particularly preferable.
本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びポリビニルアルコールの含有比は特に限定されず、相互作用の抑制の観点から適宜検討して決定すればよいが、相互作用抑制作用の観点から、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、ポリビニルアルコールを０．０５〜１０質量部含有するものが好ましく、０．１〜７質量部含有するものがより好ましく、０．２〜５質量部含有するものが特に好ましい。 The content ratio of loxoprofen or a salt thereof and polyvinyl alcohol contained in the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited and may be appropriately examined and determined from the viewpoint of suppressing the interaction, but from the viewpoint of the interaction suppressing action. , Loxoprofen or a salt thereof is preferably contained in an amount of 0.05 to 10 parts by mass, more preferably 0.1 to 7 parts by mass, based on 1 part by mass of loxoprofen sodium anhydride. Those containing 2 to 5 parts by mass are particularly preferable.
本発明の医薬組成物は、例えば、第十六改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法により製造することができる。また、剤形は、特に限定されるものではなく、固形状、半固形状、液状のいずれの形状であってもよく、その利用目的等に応じて医薬品において通常利用される形状とすることができる。具体的には例えば、経口投与する製剤（錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤等）、膣に適用する製剤（膣錠、膣用坐剤等）、皮膚等に適用する製剤（外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等）などの、第十六改正日本薬局方 製剤総則に記載の剤形とすることができる。
本発明においては、半固形状又は液状の製剤であるのが好ましく、特に、経口液剤、シロップ剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤及び貼付剤から選ばれる剤形であるのが好ましく、リニメント剤、ローション剤、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、テープ剤及びパップ剤から選ばれる剤形であるのが特に好ましい。
The pharmaceutical composition of the present invention can be produced, for example, by a known method described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Regulations for Formulations and the like. The dosage form is not particularly limited, and may be solid, semi-solid, or liquid, and may be a shape normally used in pharmaceutical products depending on the purpose of use. it can. Specifically, for example, preparations to be orally administered (tablets, capsules, granules, powders, oral solutions, syrups, oral jelly, etc.), preparations to be applied to the vagina (vaginal tablets, vaginal suppositories, etc.), skin. Formulations (external solid preparations, external liquid preparations, sprays, ointments, creams, gels, patches, etc.), etc., which are applicable to the above, etc. it can.
In the present invention, a semi-solid or liquid preparation is preferable, and in particular, it is a dosage form selected from oral liquids, syrups, external liquids, sprays, ointments, creams, gels and patches. It is particularly preferable that the dosage form is selected from a liniment agent, a lotion agent, an external aerosol agent, a pump spray agent, an ointment agent, a cream agent, a gel agent, a tape agent and a poultice agent.
また、別の観点から、本発明の医薬組成物は、半固形又は液状の組成物であるのが好ましく、含水組成物（より詳細には、組成物中に水を１質量％以上、より好ましくは５質量％以上、特に好ましくは１０〜８０質量％含有する組成物）であるのがより好ましい。後記実施例に具体的に開示の通り、相互作用抑制成分が、溶液中におけるロキソプロフェン又はその塩とテルペン類との間の相互作用を抑制することが確認されている。 From another point of view, the pharmaceutical composition of the present invention is preferably a semi-solid or liquid composition, and a water-containing composition (more specifically, 1% by mass or more of water in the composition, more preferably). Is a composition containing 5% by mass or more, particularly preferably 10 to 80% by mass). As specifically disclosed in the Examples below, it has been confirmed that the interaction-suppressing component suppresses the interaction between loxoprofen or a salt thereof and terpenes in a solution.
本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口及び経皮、経膣等の非経口が挙げられ、本発明においては、非経口が好ましく、経皮投与が特に好ましい。 Examples of the route for taking the pharmaceutical composition of the present invention include oral, transdermal, and parenteral such as transvaginal. In the present invention, parenteral is preferable, and transdermal administration is particularly preferable.
本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩、テルペン類、及び相互作用抑制成分以外の薬物、例えば、鎮痛成分、抗炎症成分、抗ヒスタミン成分、殺菌成分、収れん・保護成分、血行促進成分、温感成分、局所麻酔成分、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、胃粘膜保護剤、制酸剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいてもよい。 In the pharmaceutical composition of the present invention, as pharmaceutical ingredients, drugs other than loxoprofen or a salt thereof, terpenes, and interaction-suppressing ingredients, such as analgesic ingredients, anti-inflammatory ingredients, antihistamine ingredients, bactericidal ingredients, astringent / protective ingredients, , Blood circulation promoting ingredient, warming ingredient, local anesthetic ingredient, antitussive, noscapine, bronchial dilator, expectorant, hypnotic sedative, vitamins, gastromucosal protective agent, antacid, anticholinergic agent, crude drug, Chinese medicine prescription It may contain one kind or two or more kinds selected from the group consisting of the above.
鎮痛成分としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸、サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸グリコール、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸メチル、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。
抗炎症成分としては、例えば、グアイアズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、グリチルレチン酸、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。
Examples of the analgesic component include aspirin, aspirin aluminum, acetaminophen, isopropylantipyrine, ibuprofen, ethenzamide, sazapyrin, salicylamide, salicylic acid, ethylene glycol salicylate, glycol salicylate, sodium salicylate, methyl salicylate, thialamide hydrochloride, and lactylphenetidine. And so on.
Examples of anti-inflammatory components include sodium guaizulene sulfonate, glycyrrhizic acid and its derivatives, and salts thereof (for example, dipotassium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate, etc.), glycyrrhetinic acid, seapronase, semi-alkali proteinase, serratiopeptidase, proctase, etc. Examples thereof include pronase and bromeline.
抗ヒスタミン成分としては、例えば、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩等が挙げられる。 Examples of the antihistamine component include azerastin hydrochloride, alimemazine tartrate, isotipendyl hydrochloride, iproheptin hydrochloride, epinastine hydrochloride, emedastin fumarate, ketotiphen fumarate, triprolidine hydrochloride, tryperenamine hydrochloride, tonzilamine. Examples thereof include hydrochloride, phenetazine hydrochloride, promethazine hydrochloride, promethazine methylene disalicylate, mequitazine, metodirazine hydrochloride, mebuhydrolin napadisylate and the like.
殺菌成分としては、例えば、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。収れん・保護成分としては、例えば、酸化亜鉛等が挙げられる。血行促進成分としては、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ヘパリン類似物質、ポリエチレンスルホン酸ナトリウム等が挙げられる。温感成分としては、例えば、ノナン酸バニリルアミド、カプサイシン、トウガラシ等が挙げられる。局所麻酔成分としては、例えば、リドカイン、チョウジ油、ベラドンナエキス等が挙げられる。 Examples of the bactericidal component include benzalkonium chloride and the like. Examples of the astringent / protective component include zinc oxide and the like. Examples of the blood circulation promoting component include tocopherol acetate, benzyl nicotinate, heparinoid, sodium polyethylene sulfonate and the like. Examples of the warming component include nonanoic acid vanillylamide, capsaicin, capsicum and the like. Examples of the local anesthetic component include lidocaine, clove oil, belladonna extract and the like.
鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。 Antitussives include, for example, allocramid hydrochloride, epradinone hydrochloride, carbetapentanecate, cloperastine hydrochloride, cloperastinfendizoate, dibunato sodium, dimemorphan phosphate, tipepidin citrate, etc. Examples thereof include tipepidin hibenzate.
ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。
Examples of noscapines include noscapine hydrochloride, noscapine and the like.
Examples of the bronchodilator include trimetokinol hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride and the like.
去痰剤としては、例えば、アンモニア・ウイキョウ精、塩化アンモニウム等が挙げられる。 Examples of expectorants include ammonia / fennel spirit, ammonium chloride and the like.
催眠鎮静剤としては、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。
ビタミン類としては、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。
Examples of the hypnotic sedative include allylisopropylacetylurea and bromvalerylurea.
Examples of vitamins include vitamin B 1 , vitamin B 2 , vitamin B 5 , vitamin B 6 , vitamin B 12 , vitamin C, hesperidin and derivatives thereof, and salts thereof (for example, thiamine, thiamine chloride hydrochloride, thiamine nitrification). Thing, disetiamine hydrochloride, setothiamine hydrochloride, flusultiamine, flusultiamine hydrochloride, octothiamine, sicothiamine, thiamine disulfide, bisibithamine, bisbenchamine, prosultiamine, benfothamine, riboflavin, riboflavin phosphate , Riboflavin butyrate, sodium riboflavine phosphate, pantenol, pantetin, sodium pantothenate, pyridoxin hydrochloride, pyridoxal phosphate, cyanocobalamine, mecobalamine, ascorbic acid, sodium ascorbate, calcium ascorbate, hesperidin, etc.).
胃粘膜保護剤としては、ゲファルナート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、テプレノン、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。
制酸剤としては、アミノ酢酸、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ等が挙げられる。
Examples of the gastric mucosa protective agent include gefarnate, cetraxate hydrochloride, sofalcone, teprenone, methylmethionine sulfonium chloride and the like.
Antioxidants include aminoacetic acid, magnesium silicate, magnesium silicate, synthetic aluminum silicate, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, dihydroxyaluminum aminoacetate, magnesium hydroxide, magnesium hydroxide, aluminum hydroxide gel, and dry hydroxide. Aluminum gel, aluminum hydroxide / magnesium carbonate mixed dry gel, aluminum hydroxide / sodium hydrogen carbonate co-precipitated product, aluminum hydroxide / calcium carbonate / magnesium carbonate co-precipitated product, magnesium hydroxide, magnesium hydroxide / sulfuric acid Co-precipitated products of aluminum potassium, magnesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, precipitated calcium carbonate, magnesium aluminometasilicate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate, crow bones, stone determination, volley and the like.
抗コリン薬としては、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、チペピジウム臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン等が挙げられる。 Examples of the anticholinergic drug include oxyphencyclimine hydrochloride, dicyclomine hydrochloride, methixene hydrochloride, tipepidium bromide, methylbenactidium bromide, pyrenzepine hydrochloride, isopropamide iodide, diphenylpiperidinomethyldioxolane iodide and the like. ..
生薬類としては、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、アルニカ、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、ウコン（鬱金）、エンゴサク（延胡索）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウカ（紅花）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンシシ（山梔子）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シコン（紫根）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ (生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セイヨウトチノキ、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ヨウバイヒ（楊梅皮）、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。 Herbal medicines include Akamega wrinkle (Akabu Kashiwa), Asenyaku (Asenyaku), Arnica, Inyoukaku (Innocent sheep), Uiko (Ginger), Ukon (Depression), Engosaku (Ginger), Ogon (Yellow), Ousei (Yellow spirit) , Oubaku (Huang Kashiwa), Ouhi (Cherry Bark), Ouren (Huang Ren), Onji (Distant), Gajutsu (Ginger), Kanokosou (Kagokusa), Kamitsure, Karonin (Karoujin), Kikyo (Kikyou), Kyonin (Apricot), Kukoshi (Tincture), Kukoyo (Tincture leaf), Keigai (Swertia japonica), Keihi (Chenpi), Ketsumeishi (Chenpi), Gentiana, Gennoshoko (Current evidence), Kouka (Red flower), Kobushi (Kabushi), Goou (Beef Yellow), Gomishi (Gomiko), Saishin (Spicy), Sanshishi (Swertia japonica), Sansho (Sansho), Zion (Shien), Jikoppi (Chenpi), Shikon (Purple root), Shakuyaku (Crude drug), Jakou (Minka), Shajin (Sasan), Shazenshi (Car front child), Shazensou (Car front grass), Beast gall (including Yutan (Kuma gall)), Ginger (Ginger), Jiryu (Chenpi), Shini (Spicy) , Tincture, Sexan (Ishibuki), Senega, Senkyu (Kawakyu), Zenko (Maekhu), Swertia japonica (Senburi), Soujutsu (Soujou), Souhakuhi (Muwashirohide), Soyo (Suha), Taisan (Daisan) ), Chiksetsu carrot (bamboo ginger), tincture (chenpi), touki (toki), tokon (spitting root), nantenjitsu (nantenmi), carrot (carrot), baimo (shell mother), bakumondou (wheat gate winter) , Hange (half-summer), Bankouka (bankohana), Hanpi (anti-nose), Byakushi (white), Byakujutsu (white extract), Bukuryo (茯 蓓), Buttonpi (peony skin), Youbaihi (yang plum skin), Rokujo (deer mushroom) ) And other crude drugs and their extracts (extracts, tinctures, dried extracts, etc.) and the like.
漢方処方としては、ケイシトウ（桂枝湯）、コウソサン（香蘇散）、サイコケイシトウ（柴胡桂枝湯）、ショウサイコトウ（小柴胡湯）、バクモンドウトウ（麦門冬湯）、ハンゲコウボクトウ（半夏厚朴湯）等が挙げられる。 Chinese prescriptions include Keishito (Keishito), Kososan (Kososan), Psychokeisito (Saiko Keishito), Shosaikoto (Shosaikoto), Bakumondoto (Mai Men Dong Tang), Hangekobokuto. (Hangekobokuto) and the like.
本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェン又はその塩を含有することから、医療用医薬品やＯＴＣ医薬品として用いることができ、具体的には例えば、変形性関節症、筋肉痛及び外傷後の腫脹・疼痛から選ばれる疾患並びに症状の消炎・鎮痛等の効能又は効果を有し、鎮痛・抗炎症剤等として有用である。 Since the pharmaceutical composition of the present invention contains loxoprofen, which is a kind of NSAID, or a salt thereof, it can be used as a medical drug or an OTC drug. Specifically, for example, osteoarthritis, muscle pain and trauma. It has the efficacy or effect of anti-inflammatory / analgesic of diseases and symptoms selected from the subsequent swelling / pain, and is useful as an analgesic / anti-inflammatory agent.
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
［試験例１］ロキソプロフェンナトリウム水和物とｌ−メントールの相互作用の検討 その１
ブリトン−ロビンソン広域緩衝液（Buritton Robinson's Buffer）（ｐＨ７．０）と無水エタノールを等量混合して得た混液に、表１記載の各成分を同表記載の濃度（ｗ／ｗ％）となるよう溶解せしめた後、希塩酸又は１０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８．０に調整して、各サンプル溶液を調製した。得られた各サンプル溶液は、それぞれ１０ｍｌずつ、ガラス瓶（１０Ｋ規格瓶）に充填した。
相互作用の有無は、得られた各サンプル溶液の調製直後（調製の１時間後）の外観を目視により評価することで判定した。なお、外観が澄明であったものを○、不溶物の生成が認められたものを×とした。
結果を表１に示す。
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
[Test Example 1] Examination of interaction between loxoprofen sodium hydrate and l-menthol Part 1
In a mixed solution obtained by mixing equal amounts of Buritton Robinson's Buffer (pH 7.0) and absolute ethanol, each component shown in Table 1 has the concentration (w / w%) shown in the same table. After the solution was dissolved, the pH was adjusted to 8.0 with dilute hydrochloric acid or a 10% aqueous sodium hydroxide solution to prepare each sample solution. Each of the obtained sample solutions was filled in a glass bottle (10K standard bottle) with 10 ml each.
The presence or absence of interaction was determined by visually evaluating the appearance of each of the obtained sample solutions immediately after preparation (1 hour after preparation). Those having a clear appearance were marked with ◯, and those with the formation of insoluble matter were marked with x.
The results are shown in Table 1.
表１記載の試験結果から明らかな通り、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ｌ−メントールそれぞれ単独で含有するサンプル溶液（参考例１及び２）は澄明な外観を呈したにも拘わらず、ロキソプロフェンナトリウム水和物とｌ−メントールを共に含有するサンプル溶液（比較例１）では不溶物の生成が認められ、両成分の間に相互作用が確認された。
一方、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ｌ−メントールに、さらにクロルフェニラミンマレイン酸塩を含有する実施例１のサンプル溶液においては、参考例１、２と同様、澄明な外観を呈することが明らかとなった。なお、実施例１のサンプル溶液を２５℃で１週間保存した後も、澄明な外観を維持していた。
以上の試験結果から、クロルフェニラミン又はその塩を包含する上記一般式（１）で表される化合物又はその塩が、ロキソプロフェン又はその塩とテルペン類との相互作用を抑制する作用を有することが明らかとなった。
As is clear from the test results shown in Table 1, the sample solutions (Reference Examples 1 and 2) containing loxoprofen sodium hydrate and l-menthol alone each exhibited a clear appearance, but loxoprofen sodium hydrate. In the sample solution containing both the substance and l-menthol (Comparative Example 1), the formation of an insoluble substance was observed, and the interaction between the two components was confirmed.
On the other hand, it was clarified that the sample solution of Example 1 containing loxoprofen sodium hydrate, l-menthol and chlorpheniramine maleate further exhibited a clear appearance as in Reference Examples 1 and 2. It was. Even after the sample solution of Example 1 was stored at 25 ° C. for 1 week, a clear appearance was maintained.
From the above test results, it is possible that the compound represented by the above general formula (1) including chlorpheniramine or a salt thereof or a salt thereof has an action of suppressing the interaction between loxoprofen or a salt thereof and terpenes. It became clear.
［試験例２］ロキソプロフェンナトリウム水和物とｌ−メントールの相互作用の検討 その２
マレイン酸クロルフェニラミンをポリビニルアルコール（部分けん化物：商品名 ゴーセノールＥＧ−０５（日本合成化学工業製））に変更したほかは試験例１と同様の方法により、相互作用を検討した。結果を表２に示す。
[Test Example 2] Examination of interaction between loxoprofen sodium hydrate and l-menthol Part 2
The interaction was examined by the same method as in Test Example 1 except that chlorpheniramine maleate was changed to polyvinyl alcohol (partially saponified product: trade name Gosenol EG-05 (manufactured by Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.)). The results are shown in Table 2.
表２記載の試験結果から明らかな通り、ポリビニルアルコールを含有する実施例２のサンプル溶液も、上記実施例１のサンプル溶液と同様、澄明な外観を呈することが明らかとなった。なお、実施例２のサンプル溶液を２５℃で１週間保存した後も、澄明な外観を維持していた。
以上の試験結果から、多価アルコールは、ロキソプロフェン又はその塩とテルペン類との相互作用を抑制する作用を有することが明らかとなった。
As is clear from the test results shown in Table 2, it was clarified that the sample solution of Example 2 containing polyvinyl alcohol also exhibited a clear appearance like the sample solution of Example 1 described above. Even after the sample solution of Example 2 was stored at 25 ° C. for 1 week, a clear appearance was maintained.
From the above test results, it was clarified that the polyhydric alcohol has an action of suppressing the interaction between loxoprofen or a salt thereof and terpenes.
製造例１（ゲル剤）
常法により、１００ｍｇ中に以下の成分を含有するゲル剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 １．１３ｍｇ
ｌ−メントール ３ｍｇ
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ０．１ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １ｍｇ
カルボキシビニルポリマー １．２ｍｇ
１，３−ブチレングリコール ５ｍｇ
トリエタノールアミン １．５ｍｇ
エタノール ２０ｍｇ
精製水 全量１００ｍｇ
Production Example 1 (Gel agent)
A gel preparation containing the following components in 100 mg was produced by a conventional method.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13 mg
l-menthol 3 mg
Chlorpheniramine maleate 0.1 mg
Hydroxypropyl Methyl Cellulose 1 mg
Carboxyvinyl polymer 1.2 mg
1,3-butylene glycol 5 mg
Triethanolamine 1.5 mg
Ethanol 20 mg
100 mg of purified water
製造例２（テープ剤）
常法により、１００ｍｇ中に以下の成分を含有するテープ剤（プラスター剤）を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 １．１３ｍｇ
ｌ−メントール ６ｍｇ
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ０．１ｍｇ
ＳＩＳ共重合体 ２０ｍｇ
ポリイソブチレン ７．５ｍｇ
水素添加ロジングリセリンエステル ２５ｍｇ
流動パラフィン ３６．７７ｍｇ
ジブチルヒドロキシトルエン ０．５ｍｇ
リン酸 １ｍｇ
クロタミトン ２ｍｇ
精製水 全量１００ｍｇ
Production Example 2 (tape)
A tape agent (plaster agent) containing the following components in 100 mg was produced by a conventional method.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13 mg
l-menthol 6 mg
Chlorpheniramine maleate 0.1 mg
SIS copolymer 20 mg
Polyisobutylene 7.5 mg
Hydrogenated rosin glycerin ester 25 mg
Liquid paraffin 36.77 mg
Dibutylhydroxytoluene 0.5 mg
Phosphoric acid 1 mg
Crotamiton 2 mg
100 mg of purified water
製造例３（ゲル剤）
常法により、１００ｍｇ中に以下の成分を含有するゲル剤（ゲルクリーム剤）を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 １．１３ｍｇ
ｌ−メントール ２ｍｇ
ポリビニルアルコール ０．２ｍｇ
サリチル酸グリコールエステル ２ｍｇ
カルボキシビニルポリマー １ｍｇ
グリセリン １０ｍｇ
オクチルドデカノール １０ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン ０．５ｍｇ
ステアリン酸ポリオキシル ０．５ｍｇ
ミリスチン酸イソプロピル ５ｍｇ
ラウロマクロゴール １．５ｍｇ
トリエタノールアミン １ｍｇ
精製水 全量１００ｍｇ
Production Example 3 (Gel agent)
A gel agent (gel cream agent) containing the following components in 100 mg was produced by a conventional method.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13 mg
l-menthol 2 mg
Polyvinyl alcohol 0.2 mg
Salicylic acid glycol ester 2 mg
Carboxyvinyl polymer 1 mg
Glycerin 10 mg
Octyldodecanol 10 mg
Glycerin monostearate 0.5 mg
Polyoxyl stearate 0.5 mg
Isopropyl myristate 5 mg
Lauro macrogol 1.5 mg
Triethanolamine 1 mg
100 mg of purified water
製造例４（パップ剤）
常法により、１００ｍｇ中に以下の成分を含有するパップ剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 １．１３ｍｇ
ｌ−メントール ３ｍｇ
ポリビニルアルコール ０．８ｍｇ
ポリアクリル酸部分中和物 ７ｍｇ
カルメロースナトリウム ５ｍｇ
クロタミトン ２ｍｇ
濃グリセリン ２５ｍｇ
ポリソルベート８０ ０．３ｍｇ
水酸化アルミニウムゲル ０．０５ｍｇ
酸化チタン １ｍｇ
タルク ２ｍｇ
酒石酸 ０．６ｍｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．１ｍｇ
カオリン ２．５ｍｇ
亜硫酸水素ナトリウム ０．３ｍｇ
精製水 全量１００ｍｇ
Production Example 4 (Pap agent)
By a conventional method, a poultice containing the following components in 100 mg was produced.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13 mg
l-menthol 3 mg
Polyvinyl alcohol 0.8 mg
Polyacrylic acid partially neutralized product 7 mg
Carmellose sodium 5 mg
Crotamiton 2 mg
Concentrated glycerin 25 mg
Polysorbate 80 0.3 mg
Aluminum hydroxide gel 0.05mg
Titanium oxide 1 mg
Talc 2 mg
Tartaric acid 0.6mg
Sodium edetate hydrate 0.1 mg
Kaolin 2.5 mg
Sodium bisulfite 0.3 mg
100 mg of purified water
製造例５（ローション剤）
常法により、１００ｍｇ中に以下の成分を含有するローション剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 １．１３ｍｇ
ハッカ油 ６ｍｇ
ノナン酸バニリルアミド ０．１ｍｇ
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ０．５ｍｇ
アジピン酸ジイソプロピル ５ｍｇ
イソプロパノール ４０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．１ｍｇ
ポリエチレングリコール １ｍｇ
亜硫酸水素ナトリウム ０．２ｍｇ
精製水 全量１００ｍｇ
Production Example 5 (lotion agent)
A lotion containing the following components in 100 mg was produced by a conventional method.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13 mg
Mint oil 6 mg
Nonanoic acid vanillylamide 0.1 mg
Chlorpheniramine maleate 0.5 mg
Diisopropyl adipate 5 mg
Isopropanol 40 mg
Hydroxypropyl methylcellulose 0.1 mg
Polyethylene glycol 1 mg
Sodium bisulfite 0.2 mg
100 mg of purified water
製造例６（テープ剤）
常法により、１００ｍｇ中に以下の成分を含有するテープ剤（プラスター剤）を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 １．１３ｍｇ
ｌ−メントール １ｍｇ
ノナン酸バニリルアミド ０．１２ｍｇ
クロルフェニラミンマレイン酸塩 ０．５ｍｇ
ＳＩＳ共重合体 ２０ｍｇ
ポリイソブチレン ７．５ｍｇ
水素添加ロジングリセリンエステル ２５ｍｇ
流動パラフィン ４２．２５ｍｇ
ジブチルヒドロキシトルエン ０．５ｍｇ
リン酸 １ｍｇ
クロタミトン ２ｍｇ
精製水 全量１００ｍｇ
Production Example 6 (tape)
A tape agent (plaster agent) containing the following components in 100 mg was produced by a conventional method.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13 mg
l-menthol 1 mg
Nonanoic acid vanillylamide 0.12 mg
Chlorpheniramine maleate 0.5 mg
SIS copolymer 20 mg
Polyisobutylene 7.5 mg
Hydrogenated rosin glycerin ester 25 mg
Liquid paraffin 42.25 mg
Dibutylhydroxytoluene 0.5 mg
Phosphoric acid 1 mg
Crotamiton 2 mg
100 mg of purified water
製造例７（クリーム剤）
常法により、１００ｍｇ中に以下の成分を含有するクリーム剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 １．１３ｍｇ
ｄｌ−カンフル ４ｍｇ
ノナン酸バニリルアミド ０．１２ｍｇ
ポリビニルアルコール ０．２ｍｇ
カルボキシビニルポリマー ０．８ｍｇ
エデト酸ナトリウム水溶液 １ｍｇ
亜硫酸水素ナトリウム ０．１ｍｇ
ミリスチン酸オクチルドデシル １０ｍｇ
アジピン酸ジイソプロピル ５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン ２ｍｇ
モノステアリン酸ソルビタン ０．５ｍｇ
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン １ｍｇ
パラベン ０．２ｍｇ
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン ０．１ｍｇ
水酸化ナトリウム ０．１ｍｇ
精製水 全量１００ｍｇ
Production Example 7 (cream)
A cream containing the following components in 100 mg was produced by a conventional method.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13 mg
dl-camphor 4 mg
Nonanoic acid vanillylamide 0.12 mg
Polyvinyl alcohol 0.2 mg
Carboxyvinyl polymer 0.8mg
Sodium edetate aqueous solution 1 mg
Sodium bisulfite 0.1 mg
Octyldodecyl myristate 10 mg
Diisopropyl adipate 5 mg
Glycerin monostearate 2 mg
Sorbitan monostearate 0.5 mg
Polyoxyethylene sorbitan monostearate 1 mg
Paraben 0.2 mg
Polyoxyethylene sorbitan monostearate 0.1 mg
Sodium hydroxide 0.1 mg
100 mg of purified water
製造例８（パップ剤）
常法により、１００ｍｇ中に以下の成分を含有するパップ剤を製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物 １．１３ｍｇ
ｌ−メントール ３ｍｇ
ノナン酸バニリルアミド ０．１ｍｇ
ポリビニルアルコール １ｍｇ
ポリアクリル酸部分中和物 ７ｍｇ
カルメロースナトリウム ５ｍｇ
クロタミトン ２ｍｇ
濃グリセリン ２５ｍｇ
ポリソルベート８０ ０．３ｍｇ
水酸化アルミニウムゲル ０．０５ｍｇ
酸化チタン １ｍｇ
タルク ２ｍｇ
酒石酸 ０．６ｍｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．１ｍｇ
カオリン ２．５ｍｇ
亜硫酸水素ナトリウム ０．３ｍｇ
精製水 全量１００ｍｇ
Production Example 8 (Pap agent)
By a conventional method, a poultice containing the following components in 100 mg was produced.
Loxoprofen sodium hydrate 1.13 mg
l-menthol 3 mg
Nonanoic acid vanillylamide 0.1 mg
Polyvinyl alcohol 1 mg
Polyacrylic acid partially neutralized product 7 mg
Carmellose sodium 5 mg
Crotamiton 2 mg
Concentrated glycerin 25 mg
Polysorbate 80 0.3 mg
Aluminum hydroxide gel 0.05mg
Titanium oxide 1 mg
Talc 2 mg
Tartaric acid 0.6mg
Sodium edetate hydrate 0.1 mg
Kaolin 2.5 mg
Sodium bisulfite 0.3 mg
100 mg of purified water
本発明によれば、ロキソプロフェン又はその塩とテルペン類との相互作用を抑制できる。従って、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩、及びテルペン類を含む医薬組成物を提供することができる。本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤの一種であるロキソプロフェンを含有することから、例えば、変形性関節症、筋肉痛及び外傷後の腫脹・疼痛から選ばれる疾患並びに症状の消炎・鎮痛等に有効な医薬組成物として好適に利用できる。 According to the present invention, the interaction between loxoprofen or a salt thereof and terpenes can be suppressed. Therefore, it is possible to provide a pharmaceutical composition containing loxoprofen or a salt thereof and terpenes having excellent storage stability. Since the pharmaceutical composition of the present invention contains loxoprofen, which is a kind of NSAID, it is effective for anti-inflammatory / analgesic of diseases and symptoms selected from osteoarthritis, myalgia and post-traumatic swelling / pain, for example. It can be suitably used as a pharmaceutical composition.
Claims (4)
（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩
（Ｂ）メントール
（Ｃ）プロピレングリコール
を含有し、クロタミトンを含まないものである、半固形状又は液状の医薬組成物（但し、貼付剤を除く）。 The following components (A), (B) and (C):
Containing (A) loxoprofen or a salt thereof (B) menthol (C) propylene glycol, Ru der containing no crotamiton, semisolid or liquid pharmaceutical composition (excluding the patch).
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