JP6143157B2 - ３次元検査診断用シート、３次元検査診断用デバイス、３次元検査診断用シートの製造方法および検査方法 - Google Patents
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Description
本発明は、イムノクロマト法等に用いられる３次元検査診断用シート、３次元検査診断用デバイス、３次元検査診断用シートの製造方法および検査診断方法に関する。
ＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｌｉｎｋｅｄ ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）法は、現在、検体検査で最も一般的に使用されている検査方法である。しかし、高価な試薬キットと高価な測定装置を用いることから、先進国以外の現場においては、高価な装置を使用しなくても測定することができる臨床現場即時検査（ＰＯＣＴ）、例えば、インフルエンザ検査等で用いられているイムノクロマトグラフィの需要が、近年特に高まっている。
イムノクロマトグラフィは、毛細管現象により抗体がメンブレン上を移動する際、サンプル中の抗原と標識抗体（抗原特異的抗体）と固相化された捕捉抗体（抗原特異的抗体）とにより、抗原抗体反応複合体が形成され、その標識色素を目視で確認する測定方法である。
図１０に、一般的なイムノクロマトデバイスの模式図を示す。図１０（ａ）が上面模式図であり、図１０（ｂ）が側面模式図である。イムノクロマトデバイス１００において、サンプルパッド１０４はサンプルを滴下する場所であり、コンジュゲートパッド１０６には金コロイド標識抗体等の標識抗体（抗原特異的抗体）１１４が含まれ、吸収パッド１０８は余分なサンプルを吸収するものである。セルロースメンブレン等のメンブレン１０２には、テストライン１１０およびコントロールライン１１２が設けられ、テストライン１１０には、捕捉抗体（抗原特異的抗体）１１６が固相化され、コントロールライン１１２には、標識抗体特異的抗体１１８が固相化されている。
図１１に一般的なイムノクロマトデバイスの測定原理を示す。図１１（ａ）は、サンプルに抗原が含まれる場合（陽性）を示す模式図であり、図１１（ｂ）は、サンプルに抗原が含まれない場合（陰性）を示す模式図である。図１１（ａ）において、抗原１２０を含むサンプルがサンプルパッド１０４に滴下され、サンプル中の抗原１２０はコンジュゲートパッド１０６において標識抗体（抗原特異的抗体）１１４と結合し、抗原−標識抗体結合体１２２が形成される。未反応の標識抗体１１４、抗原−標識抗体結合体１２２等は、毛細管現象によりメンブレン１０２上を移動し、テストライン１１０において、抗原−標識抗体結合体１２２が固相化された捕捉抗体（抗原特異的抗体）１１６と結合し、抗原抗体反応複合体１２４が形成されて集積され、金コロイド粒子等の標識が目視可能となる。未反応の標識抗体１１４は、コントロールライン１１２において、固相化された標識抗体特異的抗体１１８と結合し、標識抗体反応複合体１２６が形成されて集積され、金コロイド粒子等の標識が目視可能となる。余分なサンプルは、吸収パッド１０８により吸収される。このように、陽性の場合には、テストライン１１０およびコントロールライン１１２の双方において発色が観察される。
一方、図１１（ｂ）においては、抗原１２０を含まないサンプルがサンプルパッド１０４に滴下され、コンジュゲートパッド１０６に含まれる標識抗体１１４等は、毛細管現象によりメンブレン１０２上を移動するが、テストライン１１０においては捕捉抗体（抗原特異的抗体）１１６との反応は起こらない。標識抗体１１４は、コントロールライン１１２において、固相化された標識抗体特異的抗体１１８と結合し、標識抗体反応複合体１２６が形成されて集積され、金コロイド粒子等の標識が目視可能となる。このように、陰性の場合には、コントロールライン１１２のみにおいて発色が観察される。以上のようにして、サンプルの陽性および陰性が判定される。
しかし、図１０，１１に示すようなイムノクロマトデバイスの場合、主に１つの抗原の確認しかできず、多種類の抗原を一度のイムノクロマトグラフィで確認することができなかった。そこで、３次元マイクロ流体経路を利用して、多種類の抗原を一度のイムノクロマトグラフィで確認することが提案されている（例えば、特許文献１、非特許文献１，２参照）。
特許文献１に記載の３次元紙マイクロ検査診断用チップの概略構成を図１２に示す。図１２（ａ）に示すように、３次元紙マイクロ検査診断用チップ１２８は、図１２（ｂ）に示す一つのサンプル注入口１４０から複数に分岐した（図１２（ｂ）の例では２つに分岐）マクロ流体経路１３６を有する下部パーツ１３０と、上部パーツ１３４と下部パーツ１３０のマイクロ流体経路を接続するための接続孔およびマイクロ流体経路が開設され、マイクロ流体経路の一部に金コロイド標識抗体が添加されているコンジュゲートパッド１０６を有する中間部パーツ１３２と、複数のマクロ流体経路が平行に設置されてグループを形成し、サンプルの流れる順にテストゾーン１１０とコントロールゾーン１１２とが形成されたメンブレン１０２を備える上部パーツ１３４とを有し、テストゾーン１１０には捕捉抗体（抗原特異的抗体）１１６が固相化され、コントロールゾーン１１２には標識抗体特異的抗体１１８が固相化されている。
図１２（ａ）に示すように、抗原１２０を含むサンプルが上部パーツ１３４のサンプル注入口１３８から注入され、サンプルは下部パーツ１３０において図１２（ｂ）に示す複数に分岐したマクロ流体経路１３６で分岐される。分岐されたサンプル中の抗原１２０は、中間部パーツ１３２のそれぞれのマイクロ流体経路の一部に設けられたコンジュゲートパッド１０６において標識抗体（抗原特異的抗体）１１４と結合し、抗原−標識抗体結合体１２２が形成される。未反応の標識抗体１１４、抗原−標識抗体結合体１２２等は、毛細管現象により上部パーツ１３４のメンブレン１０２上を移動し、テストライン１１０において、抗原−標識抗体結合体１２２は固相化された捕捉抗体（抗原特異的抗体）１１６と結合し、抗原抗体反応複合体１２４が形成されて集積され、金コロイド粒子等の標識が目視可能となる。未反応の標識抗体１１４は、コントロールライン１１２において、固相化された標識抗体特異的抗体１１８と結合し、標識抗体反応複合体１２６が形成されて集積され、金コロイド粒子等の標識が目視可能となる。余分なサンプルは、下部パーツ１３０における吸収パッド１０８により吸収される。
このような３次元紙マイクロ検査診断用チップは、上部パーツ、中間部パーツおよび下部パーツをそれぞれ作製した後、貼り合わせることにより製造される。また、各パーツにおける孔および流路は、不織布等に光硬化樹脂を含浸させた後、フォトレジスト法により孔および流路以外の部分を硬化させ、非硬化部分を除去する方法や、不織布等に印刷法等により孔および流路以外の部分にワックス等を含浸させた後に硬化させる方法等により形成される。
しかし、上記のような各パーツをそれぞれ製造して貼り合わせる方法では、位置合わせが困難であること、また、不織布等に光硬化樹脂やワックス等を含浸させる際に、所定の孔および流路以外の部分に光硬化樹脂やワックス等が拡散して、所望の形状に加工するのが困難であること等により、量産性に劣る。また、コンジュゲートパッドが中間部パーツに形成されて上部パーツと下部パーツに挟まれる形態であるため、検査対象の抗原に特異的な標識抗体を含むコンジュゲートパッドを有する３次元紙マイクロ検査診断用チップを、検査対象に合わせてそれぞれ製造しなければならず、汎用性に劣る。
ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．１０５，Ｎｏ．５０，ｐｐ．１９６０６−１９６１１（２００８）
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．８１，Ｎｏ．１６，ｐｐ．７０９１−７０９５（２００９）
本発明の目的は、量産性に優れ、汎用性が高い３次元検査診断用シート、その３次元検査診断用シートを用いた３次元検査診断用デバイス、３次元検査診断用シートの製造方法および検査診断方法を提供することにある。
本発明は、シート状の基材と、前記基材の一端部の一方の面の少なくとも一部に形成された、１つの注入部から複数に分岐した流路と、前記分岐した流路に対応する数の独立した流路とを含む流路部と、前記基材の中間部の一方の面の少なくとも一部に形成された第１接着部と、前記基材の中間部の他方の面の少なくとも一部に形成された第２接着部と、前記中間部に形成された、前記第１接着部、前記基材および前記第２接着部を貫通する複数の開口部と、前記基材の他端部に形成された、前記基材を貫通する注入口と、を有し、前記複数に分岐した流路と前記独立した流路とを連通するように前記複数の開口部の一部を介した接続部と、前記独立した流路に連通するように前記複数の開口部の一部を介した検査部とが前記第２接着部を介して前記中間部の他方の面にそれぞれ設けられて、前記基材の一端部が前記第１接着部側に折りたたまれ、前記他端部が前記第２接着部側に折りたたまれると、前記注入口と前記複数の開口部のうちの１つと前記注入部とが連通され、前記注入口から前記接続部を経る前記検査部までの流路が形成され、前記接続部が、標識した抗原特異的抗体を含むコンジュゲートパッドであり、前記検査部が、抗原特異的抗体が固相化されたテストラインと、標識抗体特異的抗体が固相化されたコントロールラインとを含むメンブレンである、３次元検査診断用シートである。
また、前記３次元検査診断用シートにおいて、前記基材と前記流路部とは強弱両面テープにより接合され、前記強弱両面テープの前記基材側の接着層は、前記流路部側の接着層よりも粘着力が低いことが好ましい。
また、本発明は、シート状の基材と、前記基材の一端部の一方の面の少なくとも一部に形成された、１つの注入部から複数に分岐した流路と、前記分岐した流路に対応する数の独立した流路とを含む流路部と、前記基材の中間部の一方の面の少なくとも一部に形成された第１接着部と、前記基材の中間部の他方の面の少なくとも一部に形成された第２接着部と、前記中間部に形成された、前記第１接着部、前記基材および前記第２接着部を貫通する複数の開口部と、前記基材の他端部に形成された、前記基材を貫通する注入口と、前記第２接着部を介して前記中間部の他方の面に設けられた、前記複数の開口部の一部を介して前記複数に分岐した流路と前記独立した流路とを連通する接続部と、前記第２接着部を介して前記中間部の他方の面に設けられた、前記複数の開口部の一部を介して前記独立した流路に連通する検査部と、を有する３次元検査診断用シートが、前記基材の一端部が前記第１接着部側に折りたたまれ、前記他端部が前記第２接着部側に折りたたまれて構成され、前記注入口と前記複数の開口部のうちの１つと前記注入部とが連通されて、前記注入口から前記接続部を経る前記検査部までの流路が形成されており、前記接続部が、標識した抗原特異的抗体を含むコンジュゲートパッドであり、前記検査部が、抗原特異的抗体が固相化されたテストラインと、標識抗体特異的抗体が固相化されたコントロールラインとを含むメンブレンである、３次元検査診断用デバイスである。
また、本発明は、前記３次元検査診断用シートの製造方法であって、シート状の基材の一端部の一方の面の少なくとも一部に流路部を形成する流路部形成工程と、前記基材の中間部の一方の面の少なくとも一部に第１接着部を形成する第１接着部形成工程と、前記基材の中間部の他方の面の少なくとも一部に第２接着部を形成する第２接着部形成工程と、前記中間部に前記第１接着部、前記基材および前記第２接着部を貫通する複数の開口部を形成する開口部形成工程と、前記基材の他端部に前記基材を貫通する注入口を形成する注入口形成工程と、を含む３次元検査診断用シートの製造方法である。
また、本発明は、前記３次元検査診断用シートを用いて構成した３次元検査診断用デバイスにより、検査を行うことを特徴とする検査方法。
本発明によれば、量産性に優れ、汎用性が高い３次元検査診断用シート、その３次元検査診断用シートを用いた３次元検査診断用デバイス、３次元検査診断用シートの製造方法および検査診断方法が提供される。
本発明の実施の形態について以下説明する。本実施形態は本発明を実施する一例であって、本発明は本実施形態に限定されるものではない。
本発明の実施形態に係る３次元検査診断用シートの一例の概略を図１に示し、その構成について説明する。３次元検査診断用シート１は、シート状の基材１０と、基材１０の長手方向を例えば約３等分等に分割した一端部の流路形成領域３２の一方の面の少なくとも一部に形成された、１つの注入部１５から複数に分岐した流路部１４ａと、分岐した流路１４ａに対応する数の独立した流路部１４ｂとを含む流路部１４と、基材１０の中間部の接着部形成領域３０の一方の面の少なくとも一部に形成された第１接着部としての両面テープ１２ａと、接着部形成領域３０の他方の面の少なくとも一部に形成された第２接着部としての両面テープ１２ｂと、接着部形成領域３０に形成された、両面テープ１２ａ、基材１０および両面テープ１２ｂを貫通する複数の開口部１９，２０ａ，２０ｂ，２２ａ，２２ｂ，２４ａ，２４ｂ，２６ａ，２６ｂと、基材１０の他端部の注入口形成領域２８に形成された、基材１０を貫通するサンプル注入口１８と、を有する。
３次元検査診断用シート１における接着部形成領域３０の拡大断面図を図２に示す。基材１０の一方の面側には両面テープ１２ａが貼られ、基材１０の他方の面側には両面テープ１２ｂが貼られている。両面テープ１２ａは、両面テープ基材３４ａの両面に接着層３６ａ，３８ａを有し、接着層３６ａにより基材１０の一方の面に接着され、接着層３８ａには剥離紙４０ａを備える。同様に、両面テープ１２ｂは、両面テープ基材３４ｂの両面に接着層３６ｂ，３８ｂを有し、接着層３６ｂにより基材１０の他方の面に接着され、接着層３８ｂには剥離紙４０ｂを備える。
３次元検査診断用シート１における流路形成領域３２の拡大断面図を図３に示す。基材１０の一方の面側には、強弱両面テープ１６により流路部１４ａおよび流路部１４ｂが接着されている。強弱両面テープ１６は、基材１０側の接着層が弱接着層４４となっており、不織布側の接着層が強接着層４６となっている。強弱両面テープ１６の基材１０側の弱接着層４４は、流路部１４側の強接着層４６よりも粘着力が低い。
本実施形態に係る３次元検査診断用シート１は、１枚のシート上に流路部１４、第１接着部としての両面テープ１２ａ、第２接着部としての両面テープ１２ｂ、サンプル注入口１８、および複数の開口部１９，２０ａ，２０ｂ，２２ａ，２２ｂ，２４ａ，２４ｂ，２６ａ，２６ｂが形成されており、後述するように単に折りたたむだけで、３次元検査診断用デバイスを構成することができる。本実施形態に係る３次元検査診断用シート１は、連続的に製造することが可能であり、量産性に非常に優れる。
３次元検査診断用シート１は、例えば、シート状の基材１０の一端部の流路形成領域３２の一方の面の少なくとも一部に流路部１４を形成する流路部形成工程と、基材１０の中間部の接着部形成領域３０の一方の面の少なくとも一部に第１接着部として両面テープ１２ａを貼り付ける第１接着部形成工程と、接着部形成領域３０の他方の面の少なくとも一部に第２接着部として両面テープ１２ｂを貼り付ける第２接着部形成工程と、接着部形成領域３０に両面テープ１２ａ、基材１０および両面テープ１２ｂを貫通する複数の開口部１９，２０ａ，２０ｂ，２２ａ，２２ｂ，２４ａ，２４ｂ，２６ａ，２６ｂを形成する開口部形成工程と、基材１０の他端部の注入口形成領域２８に基材１０を貫通するサンプル注入口１８を形成する注入口形成工程と、を含む方法により得られる。
流路部形成工程において、シート状の基材１０の長手方向を約３等分した一端部の流路形成領域３２の一方の面の一部に強弱両面テープ１６を用いて不織布等を貼り付ける。強弱両面テープ１６は、基材１０側の接着層を弱接着層とし、不織布側の接着層を強接着層とすればよい。後述するように、必要に応じて、流路形成領域３２の一方の面の残りの一部に両面テープ５４を用いて吸収パッド５２を貼り付けてもよい。
次に、例えば図１（ａ）のような形状となるように、例えば、流路形成領域３２において基材１０と強弱両面テープ１６の弱接着層との界面まで打ち抜き加工を行い、流路部以外の部分の不織布を強弱両面テープ１６の弱接着層から剥離して流路部１４ａ，１４ｂを形成する。
第１接着部形成工程および第２接着部形成工程において、基材１０の中間部の接着部形成領域３０の両方の面に両面テープ１２ａ，１２ｂをそれぞれ貼り付ける。ここで、両面テープ１２ａ，１２ｂの表面側の剥離紙は装着したままとする。
次に、開口部形成工程において、例えば図１（ａ）のような形状となるように、例えば、接着部形成領域３０において基材１０と表裏の両面テープ１２ａ，１２ｂを貫通させる打ち抜き加工を行い、開口部１９，２０ａ，２０ｂ，２２ａ，２２ｂ，２４ａ，２４ｂ，２６ａ，２６ｂを形成する。開口部１９は、後述するように基材１０を折りたたんだ際にサンプル注入口１８および注入部１５に連通するように形成位置が決められる。
また、注入口形成工程において、例えば、基材１０の他端部の注入口形成領域２８において基材１０を貫通させる打ち抜き加工を行い、サンプル注入口１８を形成する。サンプル注入口１８は、後述するように基材１０を折りたたんだ際に開口部１９および注入部１５に連通するように形成位置が決められる。
流路部形成工程における不織布等の貼り付け、および第１接着部形成工程および第２接着部形成工程における両面テープ１２ａ，１２ｂの貼り付けは、例えば、ロール・ツー・ロール方式で行うことができる。例えば図９に示すように、ロール状に巻いた基材１０の一方の面に、ロール状に巻いた両面テープ１２ａおよび不織布１３を貼り合わせ、同時に他方の面にロール状に巻いた両面テープ１２ｂを貼り合わせてから，再びロールに巻き取ればよい。このような方法は、貼り合わせの際の位置ずれが少なく、量産性に非常に優れる。
３次元検査診断用シート１の使用方法の一例の概略を図４に示す。図２に示す両面テープ１２ａの剥離紙４０ａを剥離した後、図４に示すように、基材１０の一端部の流路形成領域３２側を両面テープ１２ａ側に折りたたみ、流路部１４ａ，１４ｂの表面と両面テープ１２ａの接着層３８ａとを接合する。次に、両面テープ１２ｂの剥離紙４０ｂを剥離した後、図５に示すように、例えば抗原Ａに対応するコンジュゲートパッド４８ａを開口部２０ａおよび２２ａを覆うように、抗原Ａに対応するメンブレン５０ａを開口部２４ａおよび２６ａを覆うように装着する。同様にして、例えば抗原Ａとは別の抗原Ｂに対応するコンジュゲートパッド４８ｂを開口部２０ｂおよび２２ｂを覆うように、抗原Ｂに対応するメンブレン５０ｂを開口部２４ｂおよび２６ｂを覆うように装着する。次に、基材１０の他端部の注入口形成領域２８側を両面テープ１２ｂ側に折りたたみ、３次元検査診断用デバイス３を作製する。
３次元検査診断用シート１は、図６に示すように、流路形成領域３２の一方の面の残りの一部に、両面テープ５４により接着された吸収パッド５２を有していてもよい。図６に示す３次元検査診断用シート１を用いて、図４の方法と同様にして、３次元検査診断用デバイス３を作製することができる。
このようにして、複数に分岐した流路部１４ａの一方と対応する独立した流路部１４ｂの一方とを連通するように開口部２０ａおよび開口部２２ａを接続する接続部としてコンジュゲートパッド４８ａを有し、独立した流路部１４ｂの一方と吸収パッド５２とを連通するように開口部２４ａおよび開口部２６ａを接続する検査部としてメンブレン５０ａを有し、同様にして、複数に分岐した流路部１４ａの他方と対応する独立した流路部１４ｂの他方とを連通するように開口部２０ｂおよび開口部２２ｂを接続する接続部としてコンジュゲートパッド４８ｂを有し、独立した流路部１４ｂの他方と吸収パッド５２とを連通するように開口部２４ｂおよび開口部２６ｂを接続する検査部としてメンブレン５０ｂを有する３次元検査診断用デバイス３が得られる。基材１０の流路形成領域３２が両面テープ１２ａ側に折りたたまれ、注入口形成領域２８が両面テープ１２ｂ側に折りたたまれると、サンプル注入口１８と開口部１９と流路部１４ａの注入部１５とが連通され、サンプル注入口１８から流路部１４ａ、コンジュゲートパッド４８ａ、流路部１４ｂの一方、メンブレン５０ａおよび吸収パッド５２までの流路と、サンプル注入口１８から流路部１４ａ、コンジュゲートパッド４８ｂ、流路部１４ｂの他方、メンブレン５０ｂおよび吸収パッド５２までの流路が形成されることになる。
図７に、図６に示す３次元検査診断用シート１を用いて作製した３次元検査診断用デバイスの模式側面図を示す。３次元検査診断用デバイス３において、サンプル注入口１８はサンプルを注入する場所であり、コンジュゲートパッド４８には金コロイド標識抗体等の標識抗体（抗原特異的抗体）６０が含まれ、吸収パッド５２は余分なサンプルを吸収するものである。セルロースメンブレン等のメンブレン５０には、サンプルの流れる順にテストライン５６およびコントロールライン５８が設けられ、テストライン５６には、捕捉抗体（抗原特異的抗体）６２が固相化され、コントロールライン５８には、標識抗体特異的抗体６４が固相化されている。
図８に示すように、サンプルが注入口形成領域２８に設けられたサンプル注入口１８から注入され、サンプルは流路部１４ａにおいて複数に分岐される（例えば図１に示す例の場合、２つに分岐される）。分岐されたサンプル中の抗原６６は、コンジュゲートパッド４８において標識抗体（抗原特異的抗体）６０と結合し、抗原−標識抗体結合体６８が形成される。サンプルの水等の液体が流れていけば、未反応の標識抗体６０、抗原−標識抗体結合体６８等は一体となって流路部１４ｂを経由し、毛細管現象によりメンブレン５０上を移動する。そして、テストライン５６において、抗原−標識抗体結合体６８は固相化された捕捉抗体（抗原特異的抗体）６２と結合し、抗原抗体反応複合体７０が形成されて集積され、金コロイド粒子等の標識が目視可能となる。未反応の標識抗体６０は、コントロールライン５８において、固相化された標識抗体特異的抗体６４と結合し、標識抗体反応複合体７２が形成されて集積され、金コロイド粒子等の標識が目視可能となる。余分なサンプルは、吸収パッド５２により吸収される。複数の経路によって、多種類の抗原を一度のイムノクロマトグラフィで確認することができる。
また、３次元検査診断用シート１を製造しさえすれば、検査診断前に３次元検査診断用シート１の両面テープ１２ｂの剥離紙４０ｂを剥離した後、検査対象の抗原に応じたコンジュゲートパッド４８およびメンブレン５０を各流路に装着すればよいため、本実施形態に係る３次元検査診断用シート１は、検査対象に依存せず、汎用性に非常に優れる。
基材１０としては、特に制限はないが、例えば、樹脂フィルム、金属箔等の耐水性薄膜シートが挙げられ、加工性等の点から樹脂フィルム（シート）が好ましい。樹脂フィルム（シート）としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム、ポリ塩化ビニルフィルム、ポリオレフィンフィルム、ポリカーボネートフィルム、合成紙等が挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。これらのうち、特に、打ち抜き性、剛度、コスト、保存安定性等の観点から、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムを用いることが好ましい。
基材１０の厚みは、特に制限はないが、例えば、１０μｍ〜２５０μｍの範囲が好ましく、特に２５μｍ〜１００μｍの範囲がより好ましい。
流路部１４を構成する部材としては、液透過性（浸透性）があり、かつ抗体を捕捉しにくい材質のものであればよく、特に制限はないが、例えば、不織布、濾紙、印刷用紙、和紙、布、発泡体、ニット等が挙げられ、加工適性と、適度な液浸透性、コスト等の観点から不織布が好ましい。
流路部１４の厚みは、特に制限はないが、例えば、５０μｍ〜５００μｍとすればよい。
両面テープ１２ａ，１２ｂ，５４としては、上記の通り、両面テープ基材３４ａ，３４ｂの両面に接着層を有するものが用いられる。強弱両面テープ１６としては、上記の通り、強弱両面テープ基材４２の一方の面に弱接着層、他方の面に強接着層を有するものが用いられ、基材側の弱接着層は、流路部側の強接着層よりも粘着力が低い。両面テープ基材３４ａ，３４ｂおよび強弱両面テープ基材４２としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム、ポリ塩化ビニルフィルム、ポリオレフィンフィルム等が挙げられ、加工性、耐水性、コスト等の観点からポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムが好ましい。
接着層、弱接着層および強接着層としては、特に制限はないが、アクリル系、ゴム系、ウレタン系、シリコーン系、ポリエステル系等の粘着剤が挙げられ、接着性、加工性、汚染性等の観点からアクリル系の粘着剤が好ましい。
接着層および強接着層の粘着力としては、特に制限はないが、例えば、３Ｎ／１０ｍｍ以上とすればよく、好ましくは４Ｎ／１０ｍｍ〜１０Ｎ／１０ｍｍの範囲とすればよい。弱接着層の粘着力としては、特に制限はないが、例えば、０．１Ｎ／１０ｍｍ〜３Ｎ／１０ｍｍの範囲とすればよく、好ましくは０．５Ｎ／１０ｍｍ〜２．０Ｎ／１０ｍｍの範囲とすればよい。強弱両面テープ１６の強接着層の粘着力および弱接着層の粘着力を上記範囲とすることにより、不織布等の打ち抜き加工後の流路部以外の部分の不織布の剥離を、強弱両面テープ１６の弱接着層において良好に行うことができる。接着層の粘着力は、ＪＩＳ Ｚ０２３７に示される方法により測定することができる。
両面テープ基材および強弱両面テープ基材の厚みは、特に制限はないが、例えば、１０μｍ〜２５０μｍの範囲とすればよく、好ましくは２０μｍ〜１２０μｍの範囲とすればよい。接着層、弱接着層および強接着層の厚みは、特に制限はないが、例えば、５μｍ〜１５０μｍの範囲とすればよく、好ましくは１０μｍ〜８０μｍの範囲とすればよい。
コンジュゲートパッド４８としては、特に制限はないが、例えば、ポリエステル、グラスファイバ等が挙げられる。
コンジュゲートパッド４８の厚みは、特に制限はないが、例えば、２２０μｍ〜５１０μｍの範囲とすればよい。
メンブレン５０としては、特に制限はないが、例えば、セルロースメンブレン、合成繊維不織布等が挙げられる。
メンブレン５０の厚みは、特に制限はないが、例えば、５０μｍ〜２１０μｍの範囲とすればよい。
吸収パッド５２としては、特に制限はないが、例えば、セルロースファイバ、グラスファイバ、濾紙等が挙げられる。
吸収パッド５２の厚みは、特に制限はないが、例えば、２２０μｍ〜２５９０μｍの範囲とすればよい。
流路部１４は、特に制限はないが、例えば、２ｍｍ〜８ｍｍの径の流路である。流路部１４ａは、例えば図１、図６に示すように、１つの注入部１５から、複数の流路に分岐していく流路である。分岐形状に特に制限はない。流路部１４ｂは、例えば図１、図６に示すように、分岐した複数の流路に対応する略平行に配置された複数の独立した流路である。
コンジュゲートパッド４８に含まれる標識抗体としては、特に制限はないが、例えば、金コロイド標識抗体、ラテックス標識抗体、酵素標識抗体等が挙げられる。金コロイド標識抗体は、サンプルの中に含まれる抗原に対する特異的抗体を金コロイドと結合させたものである。本実施形態で使用可能な抗原特異的抗体としては、公知のイムノクロマトグラフィ法で使用されるものであれば特に限定されるものではない。好ましい抗原特異的抗体の抗原としては、例えばヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）、ＦＧＦ２１、ＦＧＦ１９、アディポネクチン、レプチン、インスリン、可溶性インスリン受容体α、レジスチン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、糖化アルブミン等の糖尿病関連抗原、例えば肝炎ウイルス・マーカ、インフルエンザマーカ、ノロウイルスマーカ等のウイルス関連抗原、例えば食中毒関連細菌、土壌細菌、薬剤耐性菌等の細菌関連抗原、例えば皮膚関連抗原、妊娠関連抗原等の皮膚、妊娠関連抗原、例えばＰＳＡ（前立腺特異抗原）、ＧＡＴ（癌関連ガラクトース転移酵素）、尿中ＢＴＡ（膀胱腫瘍抗原）等の癌関連抗原等が挙げられる。
金コロイド標識抗体として、アビジンが結合した「アビジン標識金コロイド」を用いてもよい。アビジン標識金コロイドとは、金コロイドとアビジンを結合させたものである。このアビジン標識金コロイドを使用することによって、例えばサンプルの中に含まれるＤＮＡの検出が可能になる。すなわち、ＤＮＡにラベルされたビオチンをアビジン標識金コロイドと結合させることができるため、イムノクロマトグラフィ法での検出が可能となる。使用可能なＤＮＡとしては、ＰＣＲで増幅可能なあらゆるＤＮＡが対象として挙げられる。例えば、公知の糖尿病関連遺伝子、癌関連遺伝子、脳疾患関連遺伝子、植物遺伝子等が挙げられる。
本実施形態で用いられるサンプルは、検査対象である血液、尿、糞便、喀痰、鼻汁等の生物学的流体や動植物細胞および微生物コロニー等の培養液や破砕液等を適切な処理を行った後に、サンプルとして使用するものをいう。
抗原特異的抗体とは、上記金コロイド標識抗体で検査対象とした抗原に関する抗体のことだけでなく、ＰＣＲ法を用いて検体中のＤＮＡを増幅した場合に用いられる、抗ハプテン物質抗体等を含むものである。
標識抗体特異的抗体とは、標識抗体を認識する抗体のことであり、汎用のものを用いることができる。例えば、抗マウスイムノグロブリン抗体等を用いることができる。
本実施形態に係る３次元検査診断用シートおよび３次元検査診断用デバイスは、イムノクロマトグラフィ法以外にも、ＥＬＩＳＡ法、グルコース呈色測定法、蛋白質呈色測定法等に適用することができる。ＥＬＩＳＡ法の場合は、接続部として不織布とコンジュゲートパッド等を用い、検査部としてセルロースメンブレン等を用いればよい。グルコース呈色測定法、蛋白質呈色測定法の場合は、接続部として不織布等を用い、検査部としてイムノクロマト用紙またはセルロースメンブレン等を用いればよい。
以下、実施例および比較例を挙げ、本発明をより具体的に詳細に説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
＜３次元検査診断用シートの作製＞
基材１０としてＰＥＴフィルム（厚み：５０μｍ、長さ：１８２．５ｍｍ、幅：２８ｍｍ）を用い、基材１０の長手方向を約３等分した一端部の流路形成領域３２の一方の面の一部に強弱両面テープ１６（基材材質：ＰＥＴ、基材厚み：２５μｍ、強接着層材質：アクリル系粘着剤、強接着層粘着力：７．０Ｎ／１０ｍｍ、強接着層厚み：２５μｍ、弱接着層材質：アクリル系粘着剤、弱接着層粘着力：１．０Ｎ／１０ｍｍ、弱接着層厚み：２５μｍ、長さ：４５．５ｍｍ、幅：２８ｍｍ）を用いて不織布（厚み：１５０μｍ、長さ：４５．５ｍｍ、幅：２８ｍｍ）を貼り付けた。強弱両面テープ１６は、基材１０側の接着層を弱接着層とし、不織布側の接着層を強接着層とした。また、流路形成領域３２の一方の面の残りの一部に両面テープ５４（基材材質：ＰＥＴ、基材厚み：２５μｍ、接着層材質：アクリル系粘着剤、接着層粘着力：７．０Ｎ／１０ｍｍ、接着層厚み：２５μｍ、長さ：２３ｍｍ、幅：２８ｍｍ）を用いて吸収パッド５２（材質：セルロースファイバ、厚み：８２５μｍ、長さ：２８ｍｍ、幅：２０ｍｍ）を貼り付けた。
＜３次元検査診断用シートの作製＞
基材１０としてＰＥＴフィルム（厚み：５０μｍ、長さ：１８２．５ｍｍ、幅：２８ｍｍ）を用い、基材１０の長手方向を約３等分した一端部の流路形成領域３２の一方の面の一部に強弱両面テープ１６（基材材質：ＰＥＴ、基材厚み：２５μｍ、強接着層材質：アクリル系粘着剤、強接着層粘着力：７．０Ｎ／１０ｍｍ、強接着層厚み：２５μｍ、弱接着層材質：アクリル系粘着剤、弱接着層粘着力：１．０Ｎ／１０ｍｍ、弱接着層厚み：２５μｍ、長さ：４５．５ｍｍ、幅：２８ｍｍ）を用いて不織布（厚み：１５０μｍ、長さ：４５．５ｍｍ、幅：２８ｍｍ）を貼り付けた。強弱両面テープ１６は、基材１０側の接着層を弱接着層とし、不織布側の接着層を強接着層とした。また、流路形成領域３２の一方の面の残りの一部に両面テープ５４（基材材質：ＰＥＴ、基材厚み：２５μｍ、接着層材質：アクリル系粘着剤、接着層粘着力：７．０Ｎ／１０ｍｍ、接着層厚み：２５μｍ、長さ：２３ｍｍ、幅：２８ｍｍ）を用いて吸収パッド５２（材質：セルロースファイバ、厚み：８２５μｍ、長さ：２８ｍｍ、幅：２０ｍｍ）を貼り付けた。
基材１０の中間部の接着部形成領域３０の両方の面に両面テープ１２ａ，１２ｂ（基材材質：ＰＥＴ、基材厚み：２５μｍ、接着層材質：アクリル系粘着剤、接着層粘着力：７．０Ｎ／１０ｍｍ、接着層厚み：２５μｍ、長さ：６８．５ｍｍ、幅：２８ｍｍ）をそれぞれ貼り付けた。両面テープ１２ａ，１２ｂの表面側の剥離紙は装着したままとした。なお、接着層の粘着力は、ＪＩＳ Ｚ０２３７に示される方法により測定した。
次に、図６（ａ）のような形状となるように、流路形成領域３２において基材１０と強弱両面テープ１６の弱接着層との界面まで打ち抜き加工を行い、流路部以外の部分の不織布を強弱両面テープ１６の弱接着層から剥離して流路部１４ａ，１４ｂを形成した。
図６（ａ）のような形状となるように、接着部形成領域３０において基材１０と表裏の両面テープ１２ａ，１２ｂを貫通させる打ち抜き加工を行い、開口部１９，２０ａ，２０ｂ，２２ａ，２２ｂ，２４ａ，２４ｂ，２６ａ，２６ｂを形成した。また、同様にして、基材１０の他端部の注入口形成領域２８において基材１０を貫通させる打ち抜き加工を行い、サンプル注入口１８を形成した。サンプル注入口１８、開口部１９および注入部１５は、基材１０を折りたたんだ際に互いに連通するように形成位置を決めた。このようにして、３次元検査診断用シート１を作製した。
＜３次元検査診断用デバイスの作製＞
図４と同様にして、上記のように作製した３次元検査診断用シート１を、両面テープ１２ａの剥離紙を剥離した後、基材１０の一端部の流路形成領域３２側を両面テープ１２ａ側に折りたたみ、流路部１４ａ，１４ｂおよび吸収パッド５２の表面と両面テープ１２ａの接着層とを接合した。次に、両面テープ１２ｂの剥離紙を剥離した後、図５に示すように、抗原Ａに対応するコンジュゲートパッド４８ａを開口部２０ａおよび２２ａを覆うように、メンブレン５０ａを開口部２４ａおよび２６ａを覆うように装着した。同様にして、抗原Ｂに対応するコンジュゲートパッド４８ｂを開口部２０ｂおよび２２ｂを覆うように、メンブレン５０ｂを開口部２４ｂおよび２６ｂを覆うように装着した。次に、基材１０の他端部の注入口形成領域２８側を両面テープ１２ｂ側に折りたたみ、図７に示すような３次元検査診断用デバイス３を作製した。
図４と同様にして、上記のように作製した３次元検査診断用シート１を、両面テープ１２ａの剥離紙を剥離した後、基材１０の一端部の流路形成領域３２側を両面テープ１２ａ側に折りたたみ、流路部１４ａ，１４ｂおよび吸収パッド５２の表面と両面テープ１２ａの接着層とを接合した。次に、両面テープ１２ｂの剥離紙を剥離した後、図５に示すように、抗原Ａに対応するコンジュゲートパッド４８ａを開口部２０ａおよび２２ａを覆うように、メンブレン５０ａを開口部２４ａおよび２６ａを覆うように装着した。同様にして、抗原Ｂに対応するコンジュゲートパッド４８ｂを開口部２０ｂおよび２２ｂを覆うように、メンブレン５０ｂを開口部２４ｂおよび２６ｂを覆うように装着した。次に、基材１０の他端部の注入口形成領域２８側を両面テープ１２ｂ側に折りたたみ、図７に示すような３次元検査診断用デバイス３を作製した。
１ ３次元検査診断用シート、３ ３次元検査診断用デバイス、１０ 基材、１２ａ，１２ｂ，５４ 両面テープ、１３ 不織布、１４，１４ａ，１４ｂ 流路部、１５ 注入部、１６ 強弱両面テープ、１８ サンプル注入口、１９，２０ａ，２０ｂ，２２ａ，２２ｂ，２４ａ，２４ｂ，２６ａ，２６ｂ 開口部、２８ 注入口形成領域、３０ 接着部形成領域、３２ 流路形成領域、３４ａ，３４ｂ 両面テープ基材、３６ａ，３６ｂ，３８ａ，３８ｂ 接着層、４０ａ，４０ｂ 剥離紙、４２ 強弱両面テープ基材、４４ 弱接着層、４６ 強接着層、４８，４８ａ，４８ｂ コンジュゲートパッド、５０，５０ａ，５０ｂ メンブレン、５２ 吸収パッド、５６ テストライン、５８ コントロールライン、６０ 標識抗体（抗原特異的抗体）、６２ 捕捉抗体（抗原特異的抗体）、６４ 標識抗体特異的抗体、６６ 抗原、６８ 抗原−標識抗体結合体、７０ 抗原抗体反応複合体、７２ 標識抗体反応複合体、１００ イムノクロマトデバイス、１０２ メンブレン、１０４ サンプルパッド、１０６ コンジュゲートパッド、１０８ 吸収パッド、１１０ テストライン、１１２ コントロールライン、１１４ 標識抗体、１１６ 捕捉抗体、１１８ 標識抗体特異的抗体、１２０ 抗原、１２２ 抗原−標識抗体結合体、１２４ 抗原抗体反応複合体、１２６ 標識抗体反応複合体、１２８ ３次元紙マイクロ検査診断用チップ、１３０ 下部パーツ、１３２ 中間部パーツ、１３４ 上部パーツ、１３６ マクロ流体経路、１３８，１４０ サンプル注入口。
Claims (5)
- シート状の基材と、
前記基材の一端部の一方の面の少なくとも一部に形成された、１つの注入部から複数に分岐した流路と、前記分岐した流路に対応する数の独立した流路とを含む流路部と、
前記基材の中間部の一方の面の少なくとも一部に形成された第１接着部と、
前記基材の中間部の他方の面の少なくとも一部に形成された第２接着部と、
前記中間部に形成された、前記第１接着部、前記基材および前記第２接着部を貫通する複数の開口部と、
前記基材の他端部に形成された、前記基材を貫通する注入口と、
を有し、
前記複数に分岐した流路と前記独立した流路とを連通するように前記複数の開口部の一部を介した接続部と、前記独立した流路に連通するように前記複数の開口部の一部を介した検査部とが前記第２接着部を介して前記中間部の他方の面にそれぞれ設けられて、前記基材の一端部が前記第１接着部側に折りたたまれ、前記他端部が前記第２接着部側に折りたたまれると、前記注入口と前記複数の開口部のうちの１つと前記注入部とが連通され、前記注入口から前記接続部を経る前記検査部までの流路が形成され、
前記接続部が、標識した抗原特異的抗体を含むコンジュゲートパッドであり、
前記検査部が、抗原特異的抗体が固相化されたテストラインと、標識抗体特異的抗体が固相化されたコントロールラインとを含むメンブレンであることを特徴とする３次元検査診断用シート。 - 請求項１に記載の３次元検査診断用シートであって、
前記基材と前記流路部とは強弱両面テープにより接合され、
前記強弱両面テープの前記基材側の接着層は、前記流路部側の接着層よりも粘着力が低いことを特徴とする３次元検査診断用シート。 - シート状の基材と、
前記基材の一端部の一方の面の少なくとも一部に形成された、１つの注入部から複数に分岐した流路と、前記分岐した流路に対応する数の独立した流路とを含む流路部と、
前記基材の中間部の一方の面の少なくとも一部に形成された第１接着部と、
前記基材の中間部の他方の面の少なくとも一部に形成された第２接着部と、
前記中間部に形成された、前記第１接着部、前記基材および前記第２接着部を貫通する複数の開口部と、
前記基材の他端部に形成された、前記基材を貫通する注入口と、
前記第２接着部を介して前記中間部の他方の面に設けられた、前記複数の開口部の一部を介して前記複数に分岐した流路と前記独立した流路とを連通する接続部と、
前記第２接着部を介して前記中間部の他方の面に設けられた、前記複数の開口部の一部を介して前記独立した流路に連通する検査部と、
を有する３次元検査診断用シートが、前記基材の一端部が前記第１接着部側に折りたたまれ、前記他端部が前記第２接着部側に折りたたまれて構成され、
前記注入口と前記複数の開口部のうちの１つと前記注入部とが連通されて、前記注入口から前記接続部を経る前記検査部までの流路が形成されており、
前記接続部が、標識した抗原特異的抗体を含むコンジュゲートパッドであり、
前記検査部が、抗原特異的抗体が固相化されたテストラインと、標識抗体特異的抗体が固相化されたコントロールラインとを含むメンブレンであることを特徴とする３次元検査診断用デバイス。 - 請求項１または２に記載の３次元検査診断用シートの製造方法であって、
シート状の基材の一端部の一方の面の少なくとも一部に流路部を形成する流路部形成工程と、
前記基材の中間部の一方の面の少なくとも一部に第１接着部を形成する第１接着部形成工程と、
前記基材の中間部の他方の面の少なくとも一部に第２接着部を形成する第２接着部形成工程と、
前記中間部に前記第１接着部、前記基材および前記第２接着部を貫通する複数の開口部を形成する開口部形成工程と、
前記基材の他端部に前記基材を貫通する注入口を形成する注入口形成工程と、
を含むことを特徴とする３次元検査診断用シートの製造方法。 - 請求項１または２に記載の３次元検査診断用シートを用いて構成した３次元検査診断用デバイスにより、検査を行うことを特徴とする検査方法。
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