JP6141428B2 - 抗増殖性ベンゾ[b]アゼピン−2−オン - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
特に別の定義がされていない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を持つ。
[上式中:W及びXは、同一であるか又は異なり、各々が
●H、
●OR5、アリール、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル及びC3−7−シクロアルキルで置換されていてもよいC1−6−アルキル、
●C3−7−シクロアルキル、及び
●複素環
の群から独立して選択されるか、
又は、X及びWは、これらが結合する窒素と共にC2−9−複素環を形成してもよく、又は、Wはこれが結合する窒素と共に、且つYはこれが結合する炭素と共に、C3−9−複素環を形成してもよく;
Yは、
●OR5及びC3−7−シクロアルキルで置換されていてもよいC1−6−アルキル、及び
●C3−7−シクロアルキル
の群から選択され;
Zは、
●アリールで置換されていてもよいC1−6−アルキル、
●以下の○で置換されていてもよいアリール、
○OR5、アリール及びヘテロシクリルで置換されていてもよいC1−6−アルキル、
○OR5、
○ハロゲン、
○COOR5、
○CONR6R7、
○NR4C(O)R5、
○C(O)R5、
○CF3、
○C2−6−アルケニル、
○OR5で置換されていてもよい複素環で置換されていてもよいC2−6−アルキニル、
○C1−6−アルキル、オキソ及びOR5で置換されていてもよい複素環、
○NH2C=N−NH2、
○CONR5SO2R4、
○ヘテロシクリルで置換されていてもよいシアノ、
○C3−7−シクロアルキル、
○アリール、
○C1−6−アルキル、オキソ及びCF3で置換されていてもよいヘテロアリール
●アリールがOR5で置換されていてもよい、C3−7−シクロアルキルと縮合したアリール、
●C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、OR5、ハロゲン、COOR5、CONR6R7、オキソ、CF3、C3−7−シクロアルキル、シアノ及びアリールで置換されていてもよいヘテロアリール、並びに
●ヘテロシクリル
の群から選択され;
R1、R2及びR3は、同一であるか又は異なり、各々が
●H、
●ハロゲン、
●アリールで置換されていてもよいC1−6−アルキル、
●シアノ
●アリール、
●C(O)R5、
●OR5、
●N−アシル、
●N−スルホニル、及び
●SO2R5
の群から独立して選択され;
R4は、
●H、及び
●C1−6−アルキル
の群から選択され;
R5は、
●H、
●アリール、C3−7−シクロアルキル、及びCF3で置換されていてもよいC1−6−アルキル、
●C3−7−シクロアルキル、
●C2−6−アルケニル、
●NR6R7、C(O)R7、CR1OR7、NO2及びOR7で置換されていてもよいアリール、
●ヘテロシクリル、
●CR4F2、及び
●NR6R7
の群から選択され;
R6及びR7は、同一であるか又は異なり、各々が
●H、及び
●アリール、ヘテロアリール及びC3−7−シクロアルキルで置換されていてもよいC1−6−アルキル
の群から独立して選択され;
nは0、1又は2である]化合物;
又はその薬学的に許容される塩に関する。
[上式中、
WはHであり;
Xは、
●H、
●OR5、アリール及びC3−7−シクロアルキルで置換されていてもよいアルキル、
●C3−7−シクロアルキル、及び
●複素環
の群から選択され;
Yは、
●OR5で置換されていてもよいアルキル、及び
●C3−7−シクロアルキル
の群から選択され;
Zは、
●以下の○で置換されていてもよいアリール、
○OR5、アリール及びヘテロシクリルで置換されていてもよいC1−6−アルキル、
○OR5、
○ハロゲン、
○COOR5、
○CONR6R7、
○NR4C(O)R5、
○C(O)R5、
○CF3、
○C2−6−アルケニル、
○OR5で置換されていてもよい複素環で置換されていてもよいC2−6−アルキニル、
○複素環、
○NH2C=N−NH2、
○CONR5SO2R4、
○シアノ、
○C3−7−シクロアルキル、
○アリール、
○C1−6−アルキル、オキソ及びCF3で置換されていてもよいヘテロアリール
●アリールが、OR5で置換されていてもよいC3−7−シクロアルキルと縮合したアリール、並びに
●C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、OR5、ハロゲン、オキソ、CF3、シアノ及びアリールで置換されていてもよいヘテロアリール
の群から選択され;
R1、R2及びR3は、同一であるか又は異なり、各々が
●H
●アリール、及び
●OR5
の群から独立して選択され;
R4は、
●H、及び
●C1−6−アルキル
の群から選択され;
R5は、
●H、
●アリール及びCF3で置換されていてもよいC1−6−アルキル、並びに
●C2−6−アルケニル
の群から選択され;
R6及びR7はHであり、
nは0、1又は2である]化合物;
又はその薬学的に許容される塩に関する。
[上式中、
WはHであり;
Xは、
●H、
●OR5、アリール及びC3−7−シクロアルキルで置換されていてもよいアルキル、
●C3−7−シクロアルキル、及び
●複素環
の群から選択され、
Yは、
●OR5で置換されていてもよいアルキル、及び
●C3−7−シクロアルキル
の群から選択され;
Zは、
●以下の○で置換されていてもよいフェニル又はナフチル
○OR5、アリール及びヘテロシクリルで置換されていてもよいC1−6−アルキル、
○OR5、
○ハロゲン、
○COOR5、
○CONR6R7、
○NR4C(O)R5、
○C(O)R5、
○CF3、
○C2−6−アルケニル
○OR5で置換されていてもよい複素環で置換されていてもよいC2−6−アルキニル、
○複素環、
○NH2C=N−NH2、
○CONR5SO2R4、
○シアノ、
○C3−7−シクロアルキル、
○アリール、
○C1−6−アルキル、オキソ及びCF3で置換されていてもよいヘテロアリール
●アリールがOR5で置換されていてもよい、C3−7−シクロアルキルと縮合したフェニル、並びに
●C1−6−アルキル、C2−6−アルキニル、OR5、ハロゲン、オキソ、CF3、シアノ及びアリールで置換されていてもよいヘテロアリール
の群から選択され;
R1、R2及びR3は、同一であるか又は異なり、各々が
●H、
●アリール、及び
●OR5
の群から独立して選択され、
R4は、
●H、及び
●C1−6−アルキル
の群から選択され;
R5は、
●H、
●アリール及びCF3で置換されていてもよいC1−6−アルキル、並びに
●C2−6−アルケニル
の群から選択され、
R6及びR7はHであり、
nは0、1又は2である]化合物;
又はその薬学的に許容される塩に関する。
(S)−2−メチルアミノ−N−(2−オキソ−1−フェネチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55g);及び
(S)−2−メチルアミノ−N−[2−オキソ−1−(3−フェニル−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55h);
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
(S)−2−アミノ−N−[(R)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド塩酸塩(実施例5a)
(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド(実施例5b);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ブタンアミド(実施例6);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(シクロブチルアミノ)ブタンアミド(実施例7);
(S)−2−(ベンジルアミノ)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド(実施例8);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ブタンアミド(実施例9);
(2S,3S)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−3−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩(実施例10);
(2S,3R)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−3−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩(実施例11);
(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−3−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例12);
{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−2−ヒドロキシ−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル塩酸塩(実施例13);
(S)−N−{(S)−1−[2−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イルエチニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例14);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(2−プロポキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例15);
(S)−N−[(S)−1−(2−アリルオキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例16);
(S)−N−[(S)−1−(2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例17);
(S)−N−[(S)−8−ベンジルオキシ−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例18);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−8−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例21);
(R)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例27);
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[7−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド(実施例28);
(S)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例29);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例30);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例31);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例32);
(S)−N−{(S)−1−[6−(N−アミノカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩(実施例33);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例34);
(S)−N−{(S)−1−[6−(5,6−ジオキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−3−イル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例35);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例36);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−[1,2,4]トリアジン−3−イル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例37);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩(実施例38);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例39);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例40);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例41);
(S)−N−[(S)−1−(6−アセチルアミノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例42);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例43);
(S)−N−[(S)−1−(6−アセチル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例45);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−ビニル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例46);
(S)−N−{(S)−1−[6−(1−ヒドロキシ−エチル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド トリフルオロアセテート(実施例47a);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47b);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47c);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(4−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47f);
(S)−N−[(S)−1−(4−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47g);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−ナフタレン−1−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47h);
(S)−N−[(S)−1−(2−エチニル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47i);
(S)−N−[(S)−1−(2−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47k);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47l);
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47o);
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47p);
(S)−N−[(S)−1−(2−フルオロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47s);
(S)−N−[(S)−1−(7−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47v);
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47x);
(S)−N−[(S)−1−(2−エトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47y);
(S)−N−[(S)−1−(2,4−ジメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47bb);
(S)−N−[(S)−1−(2−イソプロポキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47dd);
(S)−N−((S)−1−アントラセン−1−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47ee);
(S)−N−[(S)−1−(7−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47ff);
(S)−N−[(S)−1−(3−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47gg);
(S)−N−[(S)−1−(8−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47hh);
(S)−N−[(S)−1−(4−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47kk);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−ナフタレン−2−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47nn);
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47tt);
(S)−N−[(S)−1−(5−フラン−2−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例49a);
(S)−N−[(S)−1−(6−フラン−2−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49b);
(S)−N−[(S)−1−(5−フラン−3−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49c);
(S)−N−[(S)−1−(6−シクロプロピル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49d);
(S)−N−[(S)−1−(5−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49e);
(S)−N−[(S)−1−(4−ベンジル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49f);
(S)−N−[(S)−1−(3−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49g);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(4−フェネチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49h);
(S)−N−[(S)−1−(6−ベンジル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49i);
(S)−N−[(S)−1−(3−ベンジル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49j);
(S)−N−[(S)−1−(5−ベンジル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49k);
(S)−N−[(S)−1−(4−イソプロポキシメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49l);
(S)−N−[(S)−1−(4−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49m);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(5−ピペラジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49n);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(4−モルホリン−4−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49o);
(S)−N−{(S)−1−[6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49p);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(4−ピペリジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49q);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−ピペラジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49r);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(4−ピペラジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49s);
(S)−N−[(S)−1−(8−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49t);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−フェニル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例49u);
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(実施例50);
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸(実施例51);
(S)−N−[(S)−1−(6−メタンスルホニルアミノカルボニル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例52a);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−5−(プロパン−1−スルホニルアミノカルボニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例52b);
(S)−N−[(S)−1−(5−メタンスルホニルアミノカルボニル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例52c);
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(プロパン−1−スルホニルアミノカルボニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例52d);
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(実施例52e);
5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸塩酸塩(実施例52g);
5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(実施例52g);
7−メトキシ−8−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(実施例52h);
(S)−N−[(S)−1−(5−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例53);
5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸アミド(実施例54a);
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸アミド塩酸塩(実施例54b);
(S)−N−[(S)−1−(7−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例54c);
(S)−N−[(S)−1−(6−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例54d);
(S)−N−[(S)−1−(5−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例54e);
(S)−N−[(S)−1−(7−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例54f);
8−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸アミド塩酸塩(実施例54g);
(S)−N−[(S)−1−(8−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例54h);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド トリフルオロアセテート(実施例58);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(プロピルアミノ)プロパンアミド(実施例59);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(イソブチルアミノ)プロパンアミド(実施例60);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩(実施例61);
(S)−2−(アゼチジン−3−イルアミノ)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド二塩酸塩(実施例62);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩(実施例63);
(S)−N−((S)−1−((5−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩(実施例64);
(S)−N−((S)−1−((6−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩(実施例65);
(S)−N−((S)−1−((6−クロロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩(実施例66);
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(シクロプロピルメチルアミノ)プロパンアミド(実施例67);
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩(実施例69);及び
(S)−N−((S)−1−((5−アセチル−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩(実施例70);
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
(S)−N−[(S)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1a);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1c);
(S)−N−[(S)−1−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1d);
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1e);
(S)−N−[(S)−1−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1f);
(S)−N−[(S)−1−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1g);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ペンタフルオロフェニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1h);
(S)−N−[(S)−1−(4−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1i);
(S)−N−[(S)−1−(4−ブロモ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1j);
(S)−N−[(S)−1−(2,5−ジクロロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1l);
(S)−N−[(S)−1−(5−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1m);
(S)−N−[(S)−1−(5−ヨード−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1n);
(S)−N−[(S)−1−(5−イソプロピル−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1o);
(S)−N−((S)−1−ベンジル−8−ベンジルオキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例22);
(S)−N−((S)−1−ベンジル−2−オキソ−8−フェネチルオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例23);
(S)−N−((S)−1−ベンジル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例24);
(S)−N−[(S)−1−ベンジル−2−オキソ−8−(3−フェニル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例25);
(S)−N−(1−ベンジル−8−ブロモ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例26);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(2,3,5,6−テトラメチル−ベンジル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47ll);
(S)−N−[(S)−1−(2,3−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47mm);
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47oo);
(S)−N−[(S)−1−(2,6−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47pp);
(S)−N−((S)−1−ベンジル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47qq);
(S)−N−[(S)−1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47rr);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(2−メチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47ss);
(S)−N−(1−ビフェニル−2−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55a);
(S)−N−(1−ビフェニル−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55b);
(S)−2−メチルアミノ−N−[1−(6−メチル−ビフェニル−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55d);
(S)−N−(1−ベンジル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55e);及び
(S)−N−(1−ビフェニル−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55f);
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例44)、
又は前述の化合物の薬学的に許容される塩を含む。
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1b);
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1k);
(S)−2−(メチルアミノ)−N−((S)−2−オキソ−1−(チオフェン−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド塩酸塩(実施例2a);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−チオフェン−3−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2b);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−チアゾール−5−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2c);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−チアゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2d);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−オキサゾール−5−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2e);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ピリジン−3−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2f);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ピリジン−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2g);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ピリジン−4−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2h);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例2i);
(S)−2−アミノ−N−((S)−1−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド(実施例3);
(S)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−N−((S)−1−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド(実施例4);
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例19);
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例20);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−4−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47d);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−5−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47e);
(S)−N−[(S)−1−(3−エチニル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47j);
(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47m);
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47n);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47q);
(S)−N−[(S)−1−(3−クロロ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47r);
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−4−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47t);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−イソキノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47u);
(S)−N−((S)−1−イソキノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47z);
(S)−N−((S)−1−シンノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47aa);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47cc);
(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47ii);
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47jj);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(1−オキシ−キノリン−4−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例48);
(S)−2−メチルアミノ−N−[2−オキソ−1−(3−フェニル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例55c);
(S)−N−((S)−1−((3−シクロプロピルキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド二塩酸塩(実施例56);及び
(S)−N−((S)−1−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩(実施例57);
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
(S)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例29);
(S)−N−[(S)−1−(2−エトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47y);
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47o);
(S)−N−[(S)−1−(5−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例53);
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47p);
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47l);
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47x);
(S)−N−((S)−1−((5−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例64);
(S)−N−((S)−1−((6−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例65);及び
(S)−N−((S)−1−((6−クロロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩(実施例66)から選択される化合物;
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−4−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47d);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−5−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47e);
(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47ii);
(S)−N−((S)−1−イソキノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47z);
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−4−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47t);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47q);
(S)−N−[(S)−1−(3−エチニル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47j);
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−イソキノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47u);
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47n);及び
(S)−N−((S)−1−((3−シクロプロピルキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド二塩酸塩(実施例56)から選択される化合物;
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1b);
(S)−N−((S)−1−シンノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47aa);
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47cc);
(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47m);
(S)−N−[(S)−1−(3−クロロ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例47r);
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(実施例1k);及び
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(実施例20)から選択される化合物;
又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩を含む。
本発明の化合物は、好ましくはIAPのBIRドメインと結合し、IAPが他のタンパク質と結合するのを妨げる。Bir結合タンパク質の例は、カスパーゼ3、カスパーゼ7、カスパーゼ9、Smac等を含むが、これらに限定されない。IAPの例は、XIAP、cIAP1、cIAP2又はNAIPを含むが、これらに限定されない。一態様において、本発明の化合物は、XIAP、cIAP1及び/又はcIAP2のBIR2及び/又はBIR3ドメインに結合する。一態様において、本発明の化合物は、XIAP、cIAP1及び/又はcIAP2のBIR2ドメインに結合する。
別の実施態様において、本発明は、少なくとも一の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む薬学的組成物を含む。
本発明の化合物が固体である場合、これらの化合物及びそれらの塩は、異なる結晶形又は多形相で存在し得、その全てが本発明及び明記される式の範囲内であると意図されることが、当業者により理解される。
5−ブロモ−2−メトキシベンジルメタンスルホネート
ジクロロメタン(DCM、5mL)にトリエチルアミン(TEA、128μL、0.92mmol)と(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)メタノール(100mg、0.46mmol)が入った0℃の混合物に、MsCl(43μL、0.55mmol)を滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、DCMで希釈した。混合物を飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。これを濃縮し、黄色の油として表題化合物を得、これを更なる精製をせずに使用した。
5−ブロモ−2−メトキシベンジルメタンスルホネートの調製のために記載したものと同様の方法で、(5−クロロ−2−メトキシフェニル)メタノール(100mg、0.58mmol)を表題化合物に変換し、これを精製せずに使用した。
5−ブロモ−2−メトキシベンジルメタンスルホネートの調製のために記載したものと同様の方法で、(4−クロロ−2−メトキシフェニル)メタノール(100mg、0.58mmol)を表題化合物に変換し、これを精製せずに使用した。
5−ブロモ−2−メトキシベンジルメタンスルホネートの調製のために記載したものと同様の方法で、(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)メタノール(100mg、0.46mmol)を表題化合物に変換し、これを精製せずに使用した。
5−ブロモ−2−メトキシベンジルメタンスルホネートの調製のために記載したものと同様の方法で、(5−クロロ−2−フルオロフェニル)メタノール(50mg、0.31mmol)を表題化合物に変換し、これを精製せずに使用した。
工程1:2−ヒドロキシ−5−ヨードベンズアルデヒド(500mg、2.02mmol)、ヨードメタン(188μL、3.02mmol)及びK2CO3(1.39g、10.0mmol)をDMF(10mL)中で混ぜ合わせ、室温(RT)で16時間撹拌した。混合物をEtOAcとH2Oとに分配した。有機層を分離し、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。これを濃縮し、5−ヨード−2−メトキシベンズアルデヒド(445mg、1.7mmol、84%、白色の固体)を得、これを精製せずに使用した。
工程1:EtOH(3mL)に5−イソプロピル−2−メトキシベンズアルデヒド(500mg、2.81mmol)が入った0℃の溶液に、NaBH4(106mg、2.81mmol)を添加した。混合物を室温に温め、1時間撹拌し、0℃に冷却し、飽和NH4Clで希釈した。15分後、混合物をEtOAcとH2Oとに分配した。有機層を分離し、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。これを濃縮し、(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)メタノール(460mg、2.55mmol、91%、白色の固体)を得、これを精製せずに使用した。
DCM(5mL)にチオフェン−2−イルメタノール(200mg、1.75mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、453mg、612μL、3.5mmol)が入った溶液を0℃に冷却し、MsCl(163μL、2.1mmol)を添加し、混合物を室温に温めた。2時間後、H2O及びDCMを添加し、有機層を分離し、飽和NH4Cl、H2O、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(203mg、淡褐色の油)を得、これを精製せずに使用した。MS m/z 133(MH+).
2−(クロロメチル)チオフェン用に記載したものと同様の方法で、チオフェン−3−イルメタノール(200mg、1.75mmol)及びMsCl(163μL、2.1mmol)により、3−(クロロメチル)チオフェン(212mg、91%、淡褐色の油)を得た。MS m/z 133(MH+).
2−(クロロメチル)チオフェン用に記載したものと同様の方法で、チアゾール−5−イルメタノール(200mg、1.74mmol)及びMsCl(163μL、2.1mmol)により、5−クロロメチル−チアゾール(200mg、86%、淡褐色の油)を得た。MS m/z 134(MH+).
2−(クロロメチル)チオフェン用に記載したものと同様の方法で、チアゾール−2−イルメタノール(200mg、1.74mmol)及びMsCl(163μL、2.1mmol)により、2−クロロメチル−チアゾール(205mg、88%、淡褐色の油)を得た。MS m/z 134(MH+).
2−(クロロメチル)チオフェン用に記載したものと同様の方法で、チアゾール−5−イルメタノール(200mg、2.02mmol)及びMsCl(187μL、2.42mmol)により、5−クロロメチル−チアゾール(193mg、81%、淡褐色の油)を得た。MS m/z 118(MH+).
メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(100mg、892μmol)を塩化チオニル(1mL)と混ぜ合わせた。混合物を2時間還流させ、濃縮した。残留物を最小量のEtOHに溶解し、エーテルを添加した。混合物を超音波で分解し、5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−イミダゾール塩酸塩(128mg、86%、淡黄色の固体)を得、これを精製せずに使用した。MS m/z 131(MH+).
工程1:3−ヒドロキシキノリン−4−カルボン酸(3.39g、17.9mmol、当量:1.00)及びK2CO3(9.91g、71.7mmol、当量:4)をアセトン(125mL)と混ぜ合わせ、淡褐色の懸濁液を得た。10分後、ヨードメタン(6.36g、2.8mL、44.8mmol、当量:2.5)を滴下した。18時間後、室温で混合物を濃縮し、H2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。混合抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3−メトキシ−キノリン−4−カルボン酸メチルエステル(1.1605gの凝固した赤色の油)を得た。
工程1:2−ヒドロキシナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル(2.2g、10.9mmol、当量:1.00)をピリジン(9mL)と混ぜ合わせ、溶液を0℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.38g、2.02mL、12.0mmol、当量:1.1)をゆっくり添加した。5分後、混合物を室温に温めた。18時間後、混合物をH2Oに注ぎ、Et2Oで抽出した。混合抽出物をH2O、0.5MのHCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル(3.31g、ほとんど無色の油)を得た。
工程1:(2−エチニル−ナフタレン−1−イル)−メタノール(186mg、1.02mmol、当量:1.00)及びイミダゾール(104mg、1.53mmol、当量:1.50)をTHF(10mL)と混ぜ合わせ、tert−ブチルジメチルクロロシラン(185mg、1.22mmol、当量:1.20)を添加し、混合物を一晩撹拌した。追加量のイミダゾール(104mg、1.53mmol、当量:1.50)及びtert−ブチルジメチルクロロシラン(185mg、1.22mmol、当量:1.20)を添加し、混合物を2.5時間撹拌した。反応物を飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物を濃縮し、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、tert−ブチル−(2−エチニル−ナフタレン−1−イルメトキシ)−ジメチル−シラン(275mg、91%)を得た。
工程1:2−アリルオキシ−ナフタレン−1−カルバルデヒド(5.73g、27mmol)をMeOH(140mL)及びTHF(30mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却し、NaBH4(1.02g、27mmol)を添加した。2.5時間後、混合物をH2Oで希釈し、濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(2−アリルオキシ−ナフタレン−1−イル)−メタノール(5.65g、98%)を得た。
工程1:3−ブロモ−4−安息香酸メチル(2.29g、10mmol)、フェニルボロン酸(1.22g、10mmol)、Pd(PPh3)4(0.35g、0.3mmol)、2.5MのNa2CO3(7.5mL)及びトルエン(30mL)の混合物を、90℃で18時間加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(2.26g、99%、無色の油)を得た。
工程1:1.0MのTiCl4が入ったDCM(11.8mL、11.8mmol、当量:2.2)とジクロロメチルメチルエーテル(677mg、525μL、5.89mmol、当量:1.1)を30mLのDCMに添加し、混合物を0℃に冷却した。10mLのDCMに1−ブロモ−6−メトキシナフタレン(1.27g、5.36mmol、当量:1.00)が入った溶液を添加し、混合物を室温に温めた。およそ10mLの追加のDCMを添加した。1時間後、室温で混合物を1MのHClで希釈し、DCMで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、5−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフトアルデヒド(1.29g)を得た。
工程1:25mLのマイクロ波バイアルに、2−ヒドロキシ−1−ナフトアルデヒド(1g、5.81mmol、当量:1.00)、Cs2CO3(2.84g、8.71mmol、当量:1.5)及び2−ヨード−1,1,1−トリフルオロエタン(1.46g、687μL、6.97mmol、当量:1.2)が入ったDMF(8.00mL)を添加した。バイアルに蓋をし、125℃で60分間マイクロ波で加熱した。ナフサをブラインに注ぎ、EtOAcで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1−ナフトアルデヒド(0.8768g、黄褐色の固体)を得た。
工程1:3−ヒドロキシキノリン−4−カルボン酸(1.75g、9.25mmol、当量:1.00)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI、1.95g、10.2mmol、当量:1.1)及びメタノール(14.8g、18.7mL、463mmol、当量:50)をDCM(56.0mL)と混ぜ合わせ、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(113mg、925μmol、当量:0.1)を添加した。18時間後、混合物を濃縮し、H2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3−ヒドロキシキノリン−4−カルボン酸メチル(0.5110g、白色の固体)を得た。
工程1:20mLマイクロ波バイアルを2−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−1−ナフトエ酸メチル(0.9862g、2.9mmol)、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(42 9mg、2.9mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(X−PHOS、166mg、348μmol)、酢酸パラジウム(II)(39mg、174μmol)及びK2CO3(1.21g、8.69mmol)で充填した。反応ベッセルに蓋をし、空にし、N2でパージした。トルエン(12mL)及びH2O(1.2mL)を添加し、ベッセルをN2でパージした。混合物を80℃で18時間撹拌し、冷却し、EtOAcで希釈した。混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2−シクロプロピル−1−ナフトエ酸メチル(0.3634g、黄色の油)を得た。
工程1:2−ヨード−6−メトキシナフタレン(2.91g、10.2mmol、当量:1.00)、ヨウ化銅(I)(2.34g、12.3mmol、当量:1.2)及びフッ化カリウム(714mg、12.3mmol、当量:1.2)をDMF(20mL)と混ぜ合わせ、クロロジフルオロ酢酸メチル(3.55g、2.59mL、24.6mmol、当量:2.4)を添加した。混合物を120℃で18時間加熱し、室温に冷却し、H2Oとエーテルとに分配した。二相混合物をセライトを通じて濾過した。水性層を分離し、50mLのブラインで希釈し、エーテルで抽出した。混合抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、10%の未反応出発物質(1.66gの全物質)が混入している2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ナフタレンを得、これを精製せずに使用した。
工程1:3−メトキシ−1,8−ナフチリジン−4−カルバルデヒド(100mg、531μmol、当量:1.00、J. Med. Chem. 2009, 52, 7446)をEtOH(4.00mL)と混ぜ合わせ、NaBH4(20.1mg、531μmol、当量:1.00)を添加した。1時間後、混合物をH2Oに注ぎ、DCM及びEtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、(3−メトキシ−1,8−ナフチリジン−4−イル)メタノール(34.6mg、黄色の固体)を得、これを精製せずに使用した。
工程1:2−クロロ−3−メチルキノリン−4−塩化カルボニル(200mg、833μmol、当量:1.00、米国特許出願公開第20060135447号)及びNaBH4(189mg、5.00mmol、当量:6)をTHF(4mL)と混ぜ合わせ、懸濁液を得た。2時間後、混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。混合抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、(2−クロロ−3−メチルキノリン−4−イル)メタノール(0.1105g、オフホワイト色の固体)を得、これを精製せずに使用した。
工程1:3−メチルキノリン−4−カルボン酸メチル(0.2229g、1.11mmol、J. Med. Chem. 1991, 34, 367)をTHF(12mL)と混ぜ合わせた。これにEtOH(1.2mL)及び水素化ホウ酸リチウム(145mg、6.65mmol、当量:6)を添加した。18時間後、混合物をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、(3−メチルキノリン−4−イル)メタノール(18mg)を得た。
工程1:反応物を30分間撹拌したことを除いて、5−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレンの調製の工程2に記載したものと同様の方法で、3−クロロ−1,8−ナフチリジン−4−カルバルデヒド(96mg、498μmol、J. Med. Chem. 2009, 52, 7446)を(3−クロロ−1,8−ナフチリジン−4−イル)メタノール(15.4mg、淡褐色の固体)に変換し、これを精製せずに使用した。
工程1:反応物を60分間撹拌したことを除いて、5−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレンの調製の工程2に記載したものと同様の方法で、2−フルオロ−1−ナフトアルデヒド(0.5016g、2.88mmol)を(2−フルオロナフタレン−1−イル)メタノールに変換し、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した(0.2941g、ろう様の白色の固体)。
工程1:3−ヒドロキシキノリン−4−カルボン酸メチル(0.5578g、2.75mmol、当量:1.00)、2,2,2−トリフルオロエチル 4−ベンゼンスルホン酸メチル(1.05g、4.12mmol、当量:1.5)及びK2CO3(948mg、6.86mmol、当量:2.5)をDMF(30mL)と混ぜ合わせ、混合物を80℃で15時間加熱した。混合物をブラインに注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ナフタレン−4−カルボン酸メチル(0.4584g、淡黄色の固体)を得た。
工程1:3−メチルイソキノリン−4−カルバルデヒド(45.6mg、266μmol、当量:1.00、国際公開第1998046572号)をEtOH(3mL)と混ぜ合わせ、NaBH4(10.1mg、266μmol、当量:1.00)を添加した。4時間後、反応物をH2Oで希釈し、1NのHClで酸性化し、DCMで抽出した。水性層を飽和NaHCO3で塩基性にし、EtOAcで抽出した。混合抽出物をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(3−メチルイソキノリン−4−イル)メタノール(24.1mg、黄色の固体)を得、これを精製せずに使用した。
工程1:反応物を1時間撹拌したことを除いて、5−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレンの調製の工程2に記載したものと同様の方法で、7−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフトアルデヒド(1g、3.77mmol、J. Materials Chem. 2009, 19, 3153)を(7−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メタノール(0.94g、淡黄色の固体)に変換し、これを精製せずに使用した。
工程1:反応物を40分間撹拌したことを除いて、5−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレンの調製の工程2に記載したものと同様の方法で、2−クロロ−1−ナフトアルデヒド(0.5g、2.62mmol)を(2−クロロナフタレン−1−イル)メタノールに変換し、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して使用した(0.1940g、白色の固体)。
工程1:2−エトキシ−1−ナフトエ酸(1.0g、4.62mmol)をTHF(5mL)と混ぜ合わせ、その溶液を0℃に冷却した。1.0MのBH3が入ったTHF(11.6mL、11.6mmol)を添加し、混合物を室温に温めた。18時間後、混合物をH2O及びDCMで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、(2−エトキシ−ナフタレン−1−イル)−メタノール(0.66g、71%、無色の油)を得た。
イソキノリン−4−イルメタノール(0.2g、1.26mmol、当量:1.00)をAcOH(5mL)と混ぜ合わせた。33%のHBrが入ったAcOH(11.9g、8mL、48.6mmol、当量:38.7)を添加した。混合物を還流で2時間加熱し、その間に沈殿物を形成した。混合物を冷却し、エーテルで希釈し、濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物(0.28g、白色の固体)を得、これを精製せずに使用した。
工程1:シンノリン−4−カルボン酸メチル(1.68g、8.93mmol、当量:1.00)をMeOH(40mL)と混ぜ合わせ、0℃に冷却し、NaBH4(675mg、17.9mmol、当量:2)を少しずつ添加した。混合物を室温に温め、1.5時間撹拌し、飽和NH4Clで希釈し、濃縮した。得られた混合物をEtOAcで粉砕し、濾過し、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた物質をエーテルで粉砕し、シンノリン−4−イルメタノール(0.9566g、青色の固体)を得た。
工程1:5−ブロモ−1−ナフトエ酸(1.32g、5.26mmol、当量:1.00)をTHF(5mL)と混ぜ合わせ、混合物を0℃に冷却し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(13.1mmol、当量:2.5)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、H2Oで希釈し、濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、(5−ブロモナフタレン−1−イル)メタノール(1.13g、白色の固体)を得た。
工程1:1,8−ナフチリジン−4−カルボン酸(1.5g、8.61mmol、当量:1.00)をDMF(5mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却して塩化チオニル(8.15g、5mL、68.5mmol、当量:7.95)を添加した。20分後、混合物を室温に温めた。60分後、混合物を濃縮し、残留物を0℃に冷却してMeOH(39.6g、50mL、1.24mol、当量:143)を添加した。混合物を70℃に加熱した。18時間後、混合物を冷却し、濃縮し、飽和NaHCO3で希釈してEtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1,8−ナフチリジン−4−カルボン酸メチル(0.98g、黄色の固体)を得た。
工程1:2−イソプロポキシ−1−ナフトアルデヒド(0.83g、3.87mmol)をTHF(4mL)及びMeOH(20mL)と混ぜ合わせ、その溶液を0℃に冷却し、NaBH4(147mg、3.87mmol)を添加して混合物を室温に温めた。3時間後、混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機抽出物をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、(2−イソプロポキシナフタレン−1−イル)メタノール (0.8128g、黄色の固体)を得た。
工程1:1−(クロロメチル)−2−イソプロポキシナフタレンの調製に記載したものと同様の方法で、2−(ベンジルオキシ)−1−ナフトアルデヒド(1.5g、5.72mmol)を表題化合物(1.14g、77%、ベージュ色の固体)に変換し、これを精製せずに使用した。
アントラセン−1−イルメタノール(0.36g、1.73mmol、当量:1.00)をCHCl3(7mL)及びピリジンと混ぜ合わせ、混合物を0℃に冷却し、PBr3(234mg、864μmol、当量:0.5)を添加し、混合物を室温に温めた。1時間後、混合物をH2Oで希釈した。有機層を分離し、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(0.303g、黄色の固体)を得、これを精製せずに使用した。
20mLのシールド管で、7−ブロモ−1−メチルナフタレン(0.4158g、1.88mmol、当量:1.00)、N−ブロモスクシンイミド(335mg、1.88mmol、当量:1.00)及び過酸化ベンゾイル(4.56mg、18.8μmol、当量:.01)をCCl4(10mL)と混ぜ合わせて淡黄色の懸濁液を得、これを15時間80℃に加熱した。混合物を冷却し、濃縮して、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.3627g 白色の固体)を得た。
(S)−3−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.4186g、2.38mmol、当量:1.00)、BOC−N−Me−Ala−OH(579mg、2.85mmol、当量:1.2)及びTEA(721mg、993μL、7.13mmol、当量:3)をDMF(8mL)と混ぜ合わせ、オフホワイト色の溶液を得た。O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU、1.08g、2.85mmol、当量:1.2)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT?H2O、437mg、2.85mmol、当量:1.2)が入った8mLのDMFを添加した。18時間後、混合物を100mLのブラインに注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を混ぜ合わせ、1:1の飽和NaHCO3/ブライン及びブラインで洗浄した。抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.808g、94%、白色の泡)を得た。
工程1:(S)−3−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(169mg、959μmol、当量:1.00)をDCM(5mL)と混ぜ合わせ、二炭酸ジ−tert−ブチル(230mg、1.05mmol、当量:1.10)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を1NのHClで希釈し、EtOACで抽出した。混合抽出物を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮し、(S)−tert−ブチル 2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバメートを得、これを精製せずに使用した(265mg、100%、白色の固体)。
工程1:トルエン(8mL)及びH2O(800μL)に入った3−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ナフタレン−4−カルボン酸メチル(1.26g、3.76mmol、当量:1.00)、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(612mg、4.13mmol、当量:1.1)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(210mg、451μmol、当量:0.12)、Pd(Oac)2(50.6mg、225μmol、当量:.06)及びK2CO3(519mg、3.76mmol、当量:1.00)の混合物を、N2でパージし、80℃に加熱した。15時間後、混合物をEtOAcに注ぎ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3−シクロプロピルキノリン−4−カルボン酸メチル(0.6861g、80.3%、黄色の油)を得た。MS m/z 228.0(MH+).
(3−シクロプロピルキノリン−4−イル)メチルメタンスルホネートの工程3に記載したものと同様の方法で、(2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)メタノール(75mg、254μmol)を表題化合物(63.2mg、66.6%、オフホワイト色の固体)に変換し、これを精製せずに使用した。MS m/z 373.9(MH+).
DMF(5mL)にHBTU(209mg、552μmol、当量:1.2)及びHOBT?H2O(84.6mg、552μmol、当量:1.2)が入った溶液を、DMF(5mL)に入った(S)−3−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(81.1mg、460μmol、当量:1.00)、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)ブタン酸(Helv. Chim. Acta 1994, 1138,100mg、460μmol、当量:1.00)及びTEA(140mg、192μL、1.38mmol、当量:3)の混合物に添加した。1時間後、混合物をEtOAcで希釈し、1:1の飽和NaHCO3/ブライン及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(121.0mg、70.0%)を白色の泡として得た。MS m/z 376.0(MH+).
工程1:H2O(10.0mL)に5−アミノナフタレン−2−オール(2g、12.6mmol、当量:1.00)及びテトラフルオロホウ酸(H2O中48%)(11.8g、10.0mL、64.5mmol、当量:5.13)が入った0℃の混合物に、亜硝酸ナトリウム(1.13g、16.3mmol、当量:1.3)が入った4mLのH2Oを滴下した。30分後、混合物を濾過し、濾過ケーキをH2O、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させ、6−ヒドロキシナフタレン−1−テトラフルオロホウ酸ジアゾニウム(92.07g、63.9%、褐色の固体)を得、これを精製せずに使用した。
工程1:5−フルオロ−2−メトキシ−1−ナフトアルデヒドに記載したものと同様の方法で、2−フルオロ−6−メトキシナフタレン(国際公開第2002024619号、0.35g、1.99mmol)を6−フルオロ−2−メトキシ−1−ナフトアルデヒド(157.5mg、38.8%、オフホワイト色の固体)に変換した。MS m/z 205.0(MH+).
(6−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチルメタンスルホネートに記載したものと同様の方法で、2−クロロ−6−メトキシナフタレン(国際公開第2002024619号、1.1823g、6.14mmol)を表題化合物(38.1mg、オフホワイト色の固体)に変換し、これを精製せずに使用した。
(S)−N−[(S)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(50mg、0.14mmol)、2−(ブロモメチル)−4−フルオロ−1−メトキシベンゼン(36mg、0.17mmol)及びCs2CO3(135mg、0.42mmol)をDMF(2mL)中で混ぜ合わせ、室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAc(30mL)とH2O(30mL)とに分配した。水性層を分離し、有機層をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(53mg、77%、無色の油)を得た。
(S)−2−(メチルアミノ)−N−((S)−2−オキソ−1−(チオフェン−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド塩酸塩
工程1:DMF(1mL)に入ったメチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(40mg、111μmol)及びCs2CO3(108mg、332μmol)の混合物に、2−(クロロメチル)チオフェン(17.6mg、133μmol)を添加した。懸濁液を周囲温度で2時間撹拌した。反応物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。混合有機物をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−1−チオフェン−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(42mg、83%、無色の油)を得た。MS m/z 458(MH+).
(S)−2−アミノ−N−((S)−1−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド;
工程1:(S)−3−アミノ−1−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン二塩酸塩(65mg、155μmol、当量:1.00)、TEA(78.2mg、108μL、773μmol、当量:5.00)及び(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−アミノ)ブタン酸(37.7mg、186μmol、当量:1.20)をDMF(1.5mL)と混ぜ合わせ、HOBT?H2O(20.9mg、155μmol、当量:1.00)及びHBTU(70.4mg、186μmol、当量:1.20)を添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(3−メトキシ−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(62mg、75%)を得た。
(S)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−N−((S)−1−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド
(S)−2−アミノ−N−((S)−1−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド(20mg、46.2μmol、当量:1.00)及びグリコールアルデヒド ダイマ―(3.05mg、25.4μmol、当量:0.55)を溶解した。MeOH(0.5mL)、酢酸(2.78mg、2.67μL、46.2μmol、当量:1.00)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.36mg、69.4μmol、当量:1.50)を連続して添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を1NのHClで希釈し、1NのNaOHを添加して塩基性にし、EtOAcで抽出した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、〜30%のエピマー異性体(5.5mg、63%)が混入している表題化合物を得た。MS m/z 477.1(MH+).
(S)−2−アミノ−N−[(R)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド塩酸塩(実施例5a)
及び
(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド(実施例5b)
工程1:3−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(416mg、2.36mmol、当量:1.00)、(S)−2−(BOC−アミノ)酪酸(578mg、2.84mmol、当量:1.2)及びTEA(717mg、987μL、7.08mmol、当量:3.00)をDMF(10mL)と混ぜ合わせ、HOBT?H2O(383mg、2.83mmol、当量:1.20)及びHBTU(1.34g、3.54mmol、当量:1.50)を添加した。1時間20分後、混合物を1NのHClで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物を1NのNaOH及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、[(S)−1−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−プロピル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(860mg)をジアステレオマー混合物として得、これを精製せずに使用した。
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ブタンアミド
工程1:(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド塩酸塩(90mg、165μmol、当量:1.00)をH2Oに溶解し、10%のNaOHでその溶液のpHを〜10に調整し、溶液をEtOACで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、83mgの(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミドを得た。
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(シクロブチルアミノ)ブタンアミド
実施例6に記載した手順に従い、(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド塩酸塩(37mg)及びシクロブタノン(5mg)を表題化合物(29mg、70%)に変換した。MS m/z 565.8(MH+)
(S)−2−(ベンジルアミノ)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド
実施例6に記載した手順に従い、(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド塩酸塩(36mg)及びベンズアルデヒド(7.5mg)を表題化合物(34mg、80%)に変換した。MS m/z 602.0(MH+).
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ブタンアミド
実施例6に記載した手順に従い、(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド塩酸塩(35mg)及びオキセタン−3−オン(5mg)を表題化合物(22mg、57%)に変換した。MS m/z 568.0(MH+)
(2S,3S)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−3−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩
工程1:6当量のTEAが使用されたことを除いて、実施例5工程1に記載したものと同様の方法で、(S)−3−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(123mg、698μmol、当量:1.00)、BOC−アロ−トレオニン ジシクロヘキシルアミン塩(336mg、838μmol、当量:1.20)を[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−プロピル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(263mg、白色の泡)に変換した。
(2S,3R)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−3−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩
工程1:実施例5工程1に記載したものと同様の方法で、(S)−3−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(123mg、698μmol、当量:1.00)及びBOC−Thr−OH(184mg、838μmol、当量:1.20)を[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−プロピル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(249mg、95%)に変換し、これを精製せずに使用した。
(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−3−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:実施例5工程1に記載したものと同様の方法で、(S)−3−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(150mg、851μmol、当量:1.00)、BOC−Ser−OH(210mg、1.02mmol、当量:1.20)を[(S)−2−ヒドロキシ−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(254mg)に変換し、これを精製せずに使用した。
{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−2−ヒドロキシ−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル塩酸塩
工程1:実施例5工程1に記載したものと同様の方法で、(S)−3−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(150mg、851μmol、当量:1.00)及び(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−シクロプロピル酢酸(220mg、1.02mmol、当量:1.20)を[(S)−シクロプロピル−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−メチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(318mg)に変換し、これを精製せずに使用した。
(S)−N−{(S)−1−[2−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イルエチニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド
工程1:混合物を50℃で加熱したことを除いて、実施例5工程2に記載したものと同様の方法で、メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(67mg、185μmol、当量:1.00)及び(2−((3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)エチニル)ナフタレン−1−イル)メチルメタンスルホネート(185mg、556μmol、当量:3.00)を((S)−1−{(S)−1−[2−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イルエチニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルに変換した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで二度精製し、((S)−1−{(S)−1−[2−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イルエチニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(11mg)を得、10%の出発物質アゼピノンが混入していた。
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(2−プロポキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:混合物を65℃で18時間加熱したことを除いて、実施例5工程2に記載したものと同様の方法で、メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(112g、309mmol)及び2−アリルオキシ−1−クロロメチル−ナフタレン(1.08g、4.64mmol、当量:1.5)をフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、{(S)−1−[(S)−1−(2−アリルオキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(904.4mg、52%、白色の固体)に変換した。
(S)−N−[(S)−1−(2−アリルオキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド
MeCN(1mL)に入った{(S)−1−[(S)−1−(2−アリルオキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.14g、0.25mmol)、NaCNBH3(16mg、0.25mmol)及びTMS−Cl(27mg、0.25mmol)の混合物を40℃で撹拌した。18時間後、TMS−I(0.1mL)を添加した。30分後、混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物(57.7mg、白色の固体、45%)を得た。MS m/z 458.0(MH+)
(S)−N−[(S)−1−(2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(2−アリルオキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.14g、0.25mmol)が入ったTHF(2mL)に、ポリメチルヒドロシラン(30mg)、Pd(PPh3)4(10mg)及びZnCl2(25mg)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、H2O及びブラインで希釈してEtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(38.3mg、30%、淡色の固体として)を得た。
(S)−N−[(S)−8−ベンジルオキシ−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:MeOH(15mL)に入った7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(1.17g、4.63mmol)、酢酸ナトリウム(0.46g、5.56mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(0.39g、5.56mmol)の混合物を65℃で1.5時間加熱し、冷却し、H2Oで希釈してDCMで抽出した。混合抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンオキシム(1.17g、95%、淡黄色の固体)を得、これを精製せずに使用した。
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:実施例5工程2に記載したものと同様の方法で、メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(100mg、277μmol)、5−ブロモ−3−クロロメチル−ベンゾ[b]チオフェン(108mg、415μmol)を反応させ、物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(90.5mg、56%、淡黄色の固体)を得た。
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩(30mg、0.057mmol)、10%のPd/C(10mg)及びEtOH(15mL)の混合物を50psi(パール装置(Parr apparatus))で18時間水素化し、セライトを通じて濾過し、濾液を濃縮し、1NのNaOH(15mL)で希釈し、DCMで抽出した。有機抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をMeCN/H2O中に取り出し、凍結乾燥させ、標題化合物(10.4mg、44%、白色の固体)を得た。MS m/z 408.3(MH+)
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−8−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:8−ブロモ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.68g、2.83mmol)、フェニルボロン酸(0.43g、3.54mmol)、Pd(PPh3)4(0.33g、0.283mmol)、2MのNa2CO3(9mL)及びトルエン(9mL)の混合物を110℃で30分間、マイクロ波で加熱した。反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、8−フェニル−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.41g、61%)を得、これを精製せずに使用した。
(S)−N−((S)−1−ベンジル−8−ベンジルオキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:[(S)−1−((S)−8−ベンジルオキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(100mg、214μmol)、臭化ベンジル(55mg、320μmol)及びCs2CO3(104mg、320μmol、当量:1.5)をDMF(4mL)と混ぜ合わせ、混合物を60℃に加熱した。18時間後、混合物を冷却し、EtOAcに注ぎ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、[(S)−1−((S)−1−ベンジル−8−ベンジルオキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを白色の固体(85.3mg、71%)として得た。
(S)−N−((S)−1−ベンジル−2−オキソ−8−フェネチルオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:THF(30mL)に2−フェニルエタノール(0.40g、3.27mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.86g、3.27mmol)が入った溶液に、THF(30mL)に7−ヒドロキシ−1−テトラロン(0.53g、3.27mmol)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.66g、3.27mmol)が入った溶液を15分かけて添加した。18時間後、混合物を200mLのH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、7−フェネチルオキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(0.83g、74%、白色の固体)を得た。
(S)−N−((S)−1−ベンジル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:1.8当量のTEAを使用したことを除いて、実施例18工程4に記載したものと同様の方法で、8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.88g、4.6mmol)を変換した物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、3−ヨード−8−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(1.41g、90%、ベージュ色の固体)を得た。
をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的化合物への変換後の生物学的活性に基づいてその絶対立体化学が割り当てられる二つのジアステレオマーを得た。低極性異性体:[(S)−1−(I−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.53g)。高極性異性体:[(S)−1−((S)−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.22g)。
(S)−N−[(S)−1−ベンジル−2−オキソ−8−(3−フェニル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:RO5468989工程1に記載したものと同様の方法で、7−ヒドロキシ−1−テトラロン(0.81g、5.0mmol)及び3−フェニル−1−プロパノール(0.75g、5.5mmol)を反応させた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、7−(3−フェニル−プロポキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(1.22g、87%、黄色の油)を得た。
(S)−N−(1−ベンジル−8−ブロモ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:工程5で混合物を18時間撹拌したこと及び工程6で混合物を1時間撹拌したことを除いて、実施例18工程4−6に記載したものと同様の方法で、8−ブロモ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.55g、2.3mmol)を3−アミノ−8−ブロモ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.32g)に変換した。
(R)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
DMF(10mL)にHBTU(1.29g、3.4mmol、当量:1.2)及びHOBT?H2O(521mg、3.4mmol、当量:1.2)が入った溶液を、DMF(10mL)に入った3−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.5g、2.84mmol、当量:1.00)、BOC−N−Me−D−Ala−OH(692mg、3.4mmol、当量:1.2)及びTEA(861mg、1.19mL、8.51mmol、当量:3)の混合物に添加した。1時間後、混合物をEtOACで希釈し、ブライン、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的化合物への変換後の生物学的活性に基づいてその絶対立体化学が割り当てられる二つのジアステレオマーを得た。低極性異性体:I−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド(0.409g、白色の固体)。高極性異性体:I−2−メチルアミノ−N−(I−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド(0.383g、白色の固体)。
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[7−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド
工程1:混合物を2日間加熱したことを除いて、実施例5工程2に記載したものと同様の方法で、メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(350mg、967μmol、当量:0.8)及び7−ブロモ−1−ブロモメチル−ナフタレン(0.363g、1.21mmol、当量:1.00)を反応させた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(7−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.403g、58%、白色の固体)を得た。
(S)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:混合物を65℃で4.5時間加熱したことを除いて、実施例5工程2に記載したものと同様の方法で、メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(220mg、609μmol、当量:1.00)及び6−ブロモ−1−クロロメチル−2−メトキシナフタレン(261mg、913μmol、当量:1.50)を反応させて得た物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(304mg、82%)を得た。
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:DMF(6mL)に入った{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(335mg、549μmol、当量:1.00)、シアン化亜鉛(96.7mg、823μmol、当量:1.50)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(190mg、165μmol、当量:0.3)の混合物を脱気し、N2でパージし、80℃で一晩加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、H2O/ブラインで洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(6−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(94mg、31%)を得た。MS m/z 457.1(M-BOC+H+).
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(2−メトキシ−6−チオカルバモイル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(90mg、152μmol、当量:1.00)、NH2OH?HCl(529mg、7.62mmol、当量:50)及びTEA(771mg、1.06mL、7.62mmol、当量:50)をDMF(6mL)と混ぜ合わせ、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和NaHCO3/ブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、{(S)−1−[(S)−1−(6−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得、これを精製せずに使用した(90mg、100%)。
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:10mLのマイクロ波バイアルに{(S)−1−[(S)−1−(6−(N−ヒドロキシカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(42mg、71.2μmol、当量:1.00)、オルトギ酸トリエチル(528mg、592μL、3.56mmol、当量:50)及びAcOH(21.4mg、20.4μL、356μmol、当量:5.00)が入ったEtOH(2.5mL)を添加した。バイアルに蓋をし、120℃で10分間マイクロ波で加熱し、次いで、140℃で40分間マイクロ波で加熱した。混合物をH2O/ブラインで希釈、EtOAcで抽出した。混合抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(2−メトキシ−6−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(22mg、52%)を得た。
(S)−N−{(S)−1−[6−(N−アミノカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(2−メトキシ−6−チオカルバモイル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(220mg、372μmol、当量:1.00)及びヒドラジン一水和物(1.86g、1.84mL、37.2mmol、当量:100)をDMF(15.0mL)と混ぜ合わせ、混合物を室温で撹拌した。40分後、混合物をH2O/ブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、{(S)−1−[(S)−1−(6−(N−アミノカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得、これを精製せずに使用した(240mg)。
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:THF(1mL)に{(S)−1−[(S)−1−(6−(N−アミノカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(38mg、64.5μmol、当量:1.00)が入った溶液に、N,N’−カルボニルジイミダゾール(12.6mg、77.5μmol、当量:1.2)を添加し、混合物を4日間撹拌した。混合物をシリカ上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、((S)−1−{(S)−1−[2−エトキシ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(10mg、25%)を得た。
(S)−N−{(S)−1−[6−(5,6−ジオキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−3−イル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(6−(N−アミノカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(26mg、44.2μmol、当量:1.00)が入ったTHF(1mL)に、1,1’−オキサリルジイミダゾール(10.1mg、53.0μmol、当量:1.2)を添加した。室温で24時間おいた後に、1,1’−オキサリルジイミダゾール(10mg)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をシリカ上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、得た物質を逆相HPLCで精製し、((S)−1−{(S)−1−[6−(5,6−ジオキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−3−イル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(4mg、14%)を得た。
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(6−(N−アミノカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(85mg、144μmol、当量:1.00)及びTEA(43.8mg、60.9μL、433μmol、当量:3.00)をDCM(4mL)と混ぜ合わせ、溶液を0℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(36.4mg、24.5μL、173μmol、当量:1.20)を添加した。混合物を室温に温めながら一晩撹拌した。混合物をブライン/H2Oで希釈し、EtOAcで抽出し、抽出物をNa2SO4上で乾燥させて濃縮し、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、((S)−1−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(31mg、32%)を得た。
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−[1,2,4]トリアジン−3−イル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:10mLのマイクロ波バイアルに、{(S)−1−[(S)−1−(6−(N−アミノカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(28mg、47.6μmol、当量:1.00)、グリオキサールハイドレートトリマー(50.0mg、238μmol、当量:5.0)及びAcOH(5mg、83.3μmol、当量:1.75)が入ったEtOH(1.5mL)を添加した。バイアルに蓋をし、160℃で5分間マイクロ波で加熱し、混合物をH2O/ブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(2−メトキシ−6−[1,2,4]トリアジン−3−イル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(14mg、48%)を得た。
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩
工程1:20mLのマイクロ波バイアルに、{(S)−1−[(S)−1−(6−(N−アミノカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(33mg、56.1μmol、当量:1.00)及びオルトギ酸トリエチル(831mg、5.61mmol、当量:100)が入ったDMF(2.5mL)を添加した。バイアルに蓋をし、140℃で5分間マイクロ波で加熱し、混合物を2MのNa2CO3で希釈し、H2OとEtOAcとに分配した。混合有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をシリカ上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、微量の((S)−1−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを含む、[(S)−1−((S)−1−{6−[ホルミルアミノ−(ホルミル−ヒドラゾノ)−メチル]−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル}−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(18mg)を得た。
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:DMF(323μL)及びMeOHに入った{(S)−1−[(S)−1−(6−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(100mg、180μmol、当量:1.00)及び酸化銅(I)(2.57mg、18.0μmol、当量:0.1)の混合物に、TMS−N3(32.7mg、269μmol、当量:1.5)を添加した。10分後、混合物を80℃に加熱した。18時間後、混合物をEtOAcで希釈し、1NのHCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、((S)−1−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(36.5mg、34%、白色の固体)を得た。MS m/z 600.1(MH+).
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:((S)−1−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.3989g、665μmol、当量:1.00)、K2CO3(460mg、3.33mmol、当量:5)及びCH3I(472mg、3.33mmol、当量:5)をDMF(5mL)と混ぜ合わせた。18時間後、混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、((S)−1−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(184.1mg、白色の固体)及びnOe NMR実験により構造が解明された((S)−1−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(46.9mg、白色の固体)を得た。
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
実施例10工程3に記載したものと同様の方法で、((S)−1−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(46.9mg、76.4μmol)を表題化合物(33.5mg、80%、オフホワイト色の固体)に変換した。MS m/z 514.1(MH+).
(S)−N−[(S)−1−(6−アセチルアミノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(100mg、164μmol)、アセトアミド(11.6mg、197μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム付加物(6mg、5.73μmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(キサントホス、10mg、17.2μmol)及びCs2CO3(75mg、230μmol)を5mLのマイクロ波ベッセルに入れ、蓋をした。ベッセルを空にし、N2でパージした。ジオキサン(2mL)を添加し、ベッセルを100℃に加熱した。18時間後、混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、得た物質をMeCN/H2Oから凍結乾燥させ、{(S)−1−[(S)−1−(6−アセチルアミノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(58.2mg、黄色の固体、60%)を得た。
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(100mg、164μmol)、1−tert−ブトキシカルボニル−1h−ピラゾール−4−ボロン酸、ピナコールエステル(72.3mg、246ummol)、ビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)二塩酸塩(5.75mg、8.2μmol)を20mLのマイクロ波ベッセルに入れ、蓋をした。ベッセルを空にし、N2でパージし、DMF(6mL)及び2MのNa2CO3の溶液(2mL)を添加し、ベッセルを100℃に加熱した。18時間後、混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、MeCN/H2Oからの凍結乾燥後に、((S)−1−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(43.3mg、44%、白色の固体)を得た。
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(52.8mg、0.086mmol)、10%のPd/C(25mg)及びEtOH(15mL)の混合物を50psi(パール装置)で18時間水素化し、混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(21.6mg、白色の固体)を得た。
(S)−N−[(S)−1−(6−アセチル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.38g、622μmol、当量:1.00)、1−(ビニルオキシ)ブタン(156mg、197μL、1.56mmol、当量:2.5)、酢酸パラジウム(II)(8.38mg、37.3μmol、当量:0.06)1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(30.8mg、74.7μmol、当量:0.12)及びK2CO3(103mg、747μmol、当量:1.2)をDMF(3.04mL)及びH2O(0.3mL)と混ぜ合わせた。混合物を80℃で18時間撹拌し、冷却し、50mLのH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、((S)−1−{(S)−1−[6−(1−ブトキシ−ビニル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.251g、64%、白色の泡)を得た。
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−ビニル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(6−アセチル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(50mg、87.2μmol、当量:1.00)及びNaBH4(3.3mg、87.2μmol、当量:1.00)をEtOH(1mL)と混ぜ合わせた。5時間後、混合物を20mLのH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。混合有機抽出物をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、(S)−N−{(S)−1−[6−(1−ヒドロキシ−エチル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(32.2mg、64%、白色の泡)を得た。
(S)−N−{(S)−1−[6−(1−ヒドロキシ−エチル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド トリフルオロアセテート、ジアステレオマーの混合物
(S)−N−[(S)−1−(6−アセチル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(117mg、247μmol、当量:1.00)をEtOH(4mL)と混ぜ合わせ、黄色の溶液を得た。NaBH4(9.35mg、247μmol、当量:1.00)を添加した。2.5時間後、反応物を20mLのH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。混合有機抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質を分取逆相HPLCで精製し、凍結乾燥後に表題化合物(115.1mg、79%、白色の固体)を得た。MS m/z 458.1(MH+).
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(1−オキシ−キノリン−4−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−1−キノリン−4−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.1g、199μmol、当量:1.00)をDCM(4mL)に溶解し、3−クロロ過安息香酸(93.6mg、418μmol、当量:2.1)を添加した。18時間後、混合物をDCMに注ぎ、1MのNaOH、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、メチル−{(S)−1−[(S)−2−オキソ−1−(1−オキシ−キノリン−4−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(78.9mg、淡黄色の固体、77%)を得た。
(S)−N−[(S)−1−(5−フラン−2−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(100mg、164μmol)、2−フラントリフルオロホウ酸カリウム(Potassium 2-furantrifluoroborate)(42.7mg、246μmol)、Pd(Oac)2(1.1mg、4.91μmmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’、6’−ジイソプロポキシビフェニル(4.59mg、9.83μmol)、Na2CO3(34.7mg、328μmol)及びEtOH(1.5mL)の混合物をN2でパージし、次いで85℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、{(S)−1−[(S)−1−(5−フラン−2−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(67.7mg、69%、淡色の固体)を得た。MS m/z 598.1(MH+).
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(153mg、0.25mmol、当量:1.00)、酢酸パラジウム(II)(2.25mg、10.0μmol、当量:0.04)及びキサントホス(11.6mg、20.0μmol、当量:0.08)を混ぜ合わせた。ベッセルを空にし、N2でパージした。MeOH(80.1mg、2.5mmol、当量:10)及びTEAを添加し、ベッセルを一酸化炭素でパージし、70℃に加熱した。18時間後、混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、1NのHCl、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、5−{(S)−3−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル}−6−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(110.8mg、75%、白色の固体)を得た。
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸
工程1:5−{(S)−3−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル}−6−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(377.5mg、640μmol、当量:1.00)をTHF(10mL)と混ぜ合わせ、LiOH?H2O(134mg、3.2mmol、当量:5)が入ったH2O(15mL)を添加した。18時間後、混合物を1NのHClで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、5−{(S)−3−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル}−6−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸を得、これを精製せずに使用した(0.35g 淡黄色の泡)。
(S)−N−[(S)−1−(6−メタンスルホニルアミノカルボニル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド
工程1:5−{(S)−3−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル}−6−メトキシ−ナフタレン−2−カルボン酸(100mg、174μmol、当量:1.00)、EDCI(41.6mg、217μmol、当量:1.25)及びDMAP(26.5mg、217μmol、当量:1.25)をDCM(6.00mL)と混ぜ合わせ、メタンスルホンアミド(20.7mg、217μmol、当量:1.25)を添加した。2時間後、混合物をDCMで希釈し、0.5MのHCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質を分取HPLCで精製し、得た物質をMeCN/H2Oから凍結乾燥させ、{(S)−1−[(S)−1−(6−メタンスルホニルアミノカルボニル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(27.6mg、23%、白色の固体)を得た。
(S)−N−[(S)−1−(5−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩
工程1:実施例30工程1に記載したものと同様の方法で、(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(0.3g、491μmol、当量:1.00)を{(S)−1−[(S)−1−(5−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.229g、83%、淡黄色の固体)に変換した。
5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸アミド
工程1:{(S)−1−[(S)−1−(5−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(50mg、94.9μmol、当量:1.00)及びK2CO3(6.56mg、47.5μmol、当量:0.5)をDMSO(1.25mL)と混ぜ合わせ、白色の懸濁液を得、30%のH2O2(832mg、7.34mmol、当量:77.3)を添加した。1時間後、混合物をH2Oで希釈し、沈殿物を得た。沈殿物を濾過により収集し、H2O及び石油エーテルで洗浄し、MeCN/H2Oに溶解し、凍結乾燥させ、{(S)−1−[(S)−1−(5−カルバモイル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得、これを精製せずに使用した(26.2mg、51%、白色の固体)。
メチル−[(S)−1−(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例5工程1に記載したものと同様の方法で、3−アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン(0.75g、4.26mmol)及びBOC−N−Me−Ala−OH(1.04g、5.11mmol)を表題化合物に変換し、ジアステレオマーの混合物として使用した(1.68g、100%)。MS m/z(384.0 M+Na).
(S)−N−((S)−1−((3−シクロプロピルキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド二塩酸塩
工程1:DMF(3.00mL)に入ったメチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(55.4mg、153μmol、当量:0.8)、(3−シクロプロピルキノリン−4−イル)メチルメタンスルホネート(53.1mg、191μmol、当量:1.00)及びCs2CO3(156mg、479μmol、当量:2.5)の混合物を50℃に1時間加熱し、冷却し、ブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−((3−シクロプロピルキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(52.0mg、50.0%)を得た。MS m/z 543.2(MH+)
(S)−N−((S)−1−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
実施例56に記載したものと同様の方法で、メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(49.0mg、135μmol、当量:0.8)及び(2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)メチルメタンスルホネート(63.2mg、169μmol、当量:1.00)を表題化合物(5.5mg、74.5%、淡黄色の固体)に変換した。MS m/z 539.0(MH+).
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド トリフルオロアセテート
工程1:DMF(4mL)に入ったtert−ブチル メチル((S)−1−オキソ−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)ブタン−2−イル)カルバメート(121mg、322μmol、当量:1.00)、6−ブロモ−1−(クロロメチル)−2−メトキシナフタレン(138mg、483μmol、当量:1.5)、NaI(72.5mg、483μmol、当量:1.5)及びCs2CO3(158mg、483μmol、当量:1.5)の混合物を60℃に加熱した。3時間後、混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。混合抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソブタン−2−イル(メチル)カルバメート(88.0mg、43.7%)を得た。MS m/z 625.9(MH+)
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(プロピルアミノ)プロパンアミド
工程1:DMF(8mL)に入った(S)−3−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(0.42g、2.38mmol、当量:1.00)、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(451mg、2.38mmol、当量:1.00)及びTEA(724mg、997μL、7.15mmol、当量:3)の混合物に、HBTU(1.08g、2.86mmol、当量:1.2)及びHOBT?H2O(438mg、2.86mmol、当量:1.2)が入った8mLのDMFを添加した。2時間後、混合物をEtOAcで希釈し、1:1混合の飽和NaHCO3/ブライン及びブラインで洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、tert−ブチル(S)−1−オキソ−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)プロパン−2−イルカルバメート(0.88g、70%、白色の泡)を得た。MS m/z 348(MH+).
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(イソブチルアミノ)プロパンアミド
実施例59工程4に記載したものと同様の方法で、(S)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド(75mg、151μmol、当量:1.00)及びイソブチルアルデヒド(11.4mg、14.5μL、159μmol、当量:1.05)を表題化合物(46.1mg.55.2、白色の固体)に変換した。MS m/z 554.0(MH+).
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1:実施例59工程1に記載したものと同様の方法で、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)プロパン酸(Peptides:Struct. Funct.、Proc. Am. Pept. Symp. 1983、8、143-6、0.25g、1.15mmol、当量:1.00)及び(S)−3−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−2(3H)−オン(203mg、1.15mmol、当量:1.00)をtert−ブチル エチル((S)−1−オキソ−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)プロパン−2−イル)カルバメート(0.2048g、47.4、白色の泡)に変換した。MS m/z 398.1(MH+).
(S)−2−(アゼチジン−3−イルアミノ)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド二塩酸塩
工程1:DCM(5mL)に入った(S)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド(190mg、383μmol、当量:1.00)、tert−ブチル 3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(72.1mg、421μmol、当量:1.1)及び酢酸(23.0mg、21.9μL、383μmol、当量:1.00)の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(122mg、574μmol、当量:1.5)を添加した。24時間後、混合物を飽和NaHCO3に注ぎ、DCMで抽出した。抽出物をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、tert−ブチル 3−((S)−1−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イルアミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート(63.3mg、25.4、白色の泡)を得た。MS m/z 651.2(MH+).
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩
工程1:THF(25.0mL)に入った(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(1.5g、7.38mmol、当量:1.00)及びヨードエタン(9.21g、4.72mL、59.0mmol、当量:8)の混合物に、NaH(886mg、22.1mmol、当量:3)を0℃で少しずつ添加した。混合物を55℃で一晩加熱し、冷却し、氷及びH2Oを添加した。混合物をH2Oで抽出した。水性層を飽和KHSO4で酸性化し、Et2Oで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)ブタン酸(0.9595g、黄色の油)を得、これを精製せずに使用した。
(S)−N−((S)−1−((5−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1で混合物を50℃で1.5時間加熱したことを除いて、実施例56に記載したものと同様の方法で、メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(40.2mg、111μmol、当量:0.9)及び(5−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチルメタンスルホネート(35.1mg、123μmol、当量:1.00)を表題化合物(34.5mg、86.3%、白色の固体)に変換した。MS m/z 450.1(MH+).
(S)−N−((S)−1−((6−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1:混合物を50℃で15時間加熱したことを除いて、実施例56工程1に記載したものと同様の方法で、メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(56.6mg、157μmol、当量:0.9)及び(6−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチルメタンスルホネート(49.5mg、174μmol、当量:1.00)を変換した物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた物質をHPLCで精製し、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−((6−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(44mg、46.0%、白色の固体)を得た。MS m/z 550.2(MH+).
(S)−N−((S)−1−((6−クロロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1で混合物を50℃で15時間加熱したことを除いて、実施例56に記載したものと同様の方法で、メチル−[(S)−1−((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(41.2mg、114μmol、当量:0.9)及び(6−クロロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチルメタンスルホネート(38.1mg、127μmol、当量:1.00)を表題化合物(36.1mg、86.0%、白色の固体)に変換した。MS m/z 465.95(MH+).
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(シクロプロピルメチルアミノ)プロパンアミド
実施例59工程4に記載したものと同様の方法で、(S)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド(75mg、151μmol、当量:1.00)及びシクロプロパンカルバルデヒド(11.6mg、12.4μL、166μmol、当量:1.1)を表題化合物(39.8mg、47.9%、白色の固体)に変換した。MS m/z 552.0(MH+).
(S)−N−((S)−1−((2−メトキシ−5−(1H−テトラゾール−5−イル)ナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1:DMF(900μL)とMeOHに入ったtert−ブチル(S)−1−((S)−1−((5−シアノ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(150mg、269μmol、当量:1.00)及び酸化銅(I)(7.71mg、53.9μmol、当量:0.2)の混合物に、TMS−N3(98.0mg、113μL、808μmol、当量:3)を添加した。10分後、混合物を80℃に加熱した。18時間後、混合物を室温に冷却し、追加量のTMS−N3を添加し、混合物を80℃に加熱した。18時間後、混合物をEtOAcで希釈し、1MのHClで洗浄した。抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、得た物質を分取HPLCで精製した。得られた物質をMeCN/H2Oに溶解し、凍結乾燥させ、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−((2−メトキシ−6−(1H−テトラゾール−5−イル)ナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(21.0mg、13%、白色の固体)を得た。
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩
工程1の生成物を精製せずに使用したことを除いて、実施例39に記載したものと同様の方法で、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−((5−シアノナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(0.25g、475μmol)を表題化合物(37.2mg、92%、黄色の固体)に変換した。MS m/e 470.0(M+H+)
(S)−N−((S)−1−((5−アセチル−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
工程1:tert−ブチル(S)−1−((S)−1−((5−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(0.125g、205μmol、当量:1.00)、1−(ビニルオキシ)ブタン(51.3mg、64.9μL、512μmol、当量:2.5)、酢酸パラジウム(II)(2.76mg、12.3μmol、当量:0.06)1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(13.6mg、24.6μmol、当量:0.12)及びK2CO3(34.0mg、246μmol、当量:1.2)が入ったDMF(1mL)と水(0.1mL)の混合物を80℃に加熱した。18時間後、混合物を冷却し、1MのHClで希釈し、DCMで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、得られた物質をMeCN/H2O中に取り出し、凍結乾燥させて、tert−ブチル(S)−1−((S)−1−((5−(1−ブトキシビニル)−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル(メチル)カルバメート(72.0mg、56%、白色の固体)を得た。
生化学分析
BIR2及びBIR3についてのTR−FRETアッセイ
XIAPタンパク質のBIR2及び/又はBIR3ドメインがペプチドA(以下に記載したSMAC由来ペプチド)に結合することを阻害する試験化合物の能力は、試験化合物がSMAC−模倣剤として作用し、細胞のアポトーシス経路の再活性化をもたらすことを証明する。
Claims (8)
- (S)−2−メチルアミノ−N−(2−オキソ−1−フェネチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[2−オキソ−1−(3−フェニル−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−アミノ−N−[(R)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド塩酸塩;
(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−ブチルアミド;
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ブタンアミド;
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(シクロブチルアミノ)ブタンアミド;
(S)−2−(ベンジルアミノ)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド;
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ブタンアミド;
(2S,3S)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−3−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩;
(2S,3R)−2−アミノ−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−3−ヒドロキシブタンアミド塩酸塩;
(S)−2−アミノ−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−3−ヒドロキシ−プロピオンアミド塩酸塩;
{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル]−2−ヒドロキシ−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−(3−ヒドロキシ−オキセタン−3−イルエチニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(2−プロポキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−アリルオキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[(S)−1−(2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−8−ベンジルオキシ−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−8−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(R)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[7−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド;
(S)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[6−(N−アミノカルバムイミドイル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[6−(5,6−ジオキソ−1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアジン−3−イル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(5−トリフルオロメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−[1,2,4]トリアジン−3−イル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド二塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(6−アセチルアミノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(6−アセチル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−ビニル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[6−(1−ヒドロキシ−エチル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド トリフルオロアセテート;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(4−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(4−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−ナフタレン−1−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−エチニル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−フルオロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(7−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−エトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2,4−ジメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−イソプロポキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−アントラセン−1−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(7−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(8−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(4−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−ナフタレン−2−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−フラン−2−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[(S)−1−(6−フラン−2−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−フラン−3−イル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(6−シクロプロピル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(4−ベンジル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(4−フェネチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(6−ベンジル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−ベンジル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−ベンジル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(4−イソプロポキシメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(4−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(5−ピペラジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(4−モルホリン−4−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[6−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(4−ピペリジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−ピペラジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(4−ピペラジン−1−イルメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(8−シクロプロピル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−フェニル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸;
(S)−N−[(S)−1−(6−メタンスルホニルアミノカルボニル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−5−(プロパン−1−スルホニルアミノカルボニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−メタンスルホニルアミノカルボニル−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−{(S)−1−[2−メトキシ−6−(プロパン−1−スルホニルアミノカルボニル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸塩酸塩;
5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
7−メトキシ−8−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−1−カルボン酸アミド;
6−メトキシ−5−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸アミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(7−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(6−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(7−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
8−[(S)−3−((S)−2−メチルアミノ−プロピオニルアミノ)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イルメチル]−ナフタレン−2−カルボン酸アミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(8−シアノ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)ブタンアミド トリフルオロアセテート;
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(プロピルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(イソブチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−2−(アゼチジン−3−イルアミノ)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド二塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(エチルアミノ)ブタンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−((5−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−((6−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−((6−クロロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−((6−ブロモ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(シクロプロピルメチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[5−(1H−テトラゾール−5−イル)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−((5−アセチル−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(4,5−ジフルオロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ペンタフルオロフェニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(4−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(4−ブロモ−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2,5−ジクロロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−クロロ−2−フルオロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−ヨード−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−イソプロピル−2−メトキシ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−ベンジル−8−ベンジルオキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−ベンジル−2−オキソ−8−フェネチルオキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−ベンジル−8−メトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−ベンジル−2−オキソ−8−(3−フェニル−プロポキシ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−(1−ベンジル−8−ブロモ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(2,3,5,6−テトラメチル−ベンジル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2,3−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2,6−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−ベンジル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2,4−ジメチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(2−メチル−ベンジル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−(1−ビフェニル−2−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−(1−ビフェニル−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[1−(6−メチル−ビフェニル−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−(1−ベンジル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−(1−ビフェニル−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−(メチルアミノ)−N−((S)−2−オキソ−1−(チオフェン−2−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)プロパンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−チオフェン−3−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−チアゾール−5−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−チアゾール−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−オキサゾール−5−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ピリジン−3−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ピリジン−2−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−ピリジン−4−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−アミノ−N−((S)−1−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド;
(S)−2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−N−((S)−1−((3−メトキシキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)ブタンアミド;
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−4−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−5−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−エチニル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−クロロ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−4−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−イソキノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−イソキノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−シンノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−オキソ−1−(1−オキシ−キノリン−4−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[2−オキソ−1−(3−フェニル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−((3−シクロプロピルキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド二塩酸塩;及び
(S)−N−((S)−1−((2,6−ビス(トリフルオロメチル)キノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
を含む群から選択される、化合物;又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。 - (S)−N−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−エトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(5−シアノ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ナフタレン−1−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−((5−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(S)−N−((S)−1−((6−フルオロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;及び
(S)−N−((S)−1−((6−クロロ−2−メトキシナフタレン−1−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド塩酸塩
からなる群より選択される化合物;又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。 - (S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−4−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−オキソ−1−キノリン−5−イルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−イソキノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−オキソ−1−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−キノリン−4−イルメチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル}−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−エチニル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(3−メチル−イソキノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(2−クロロ−3−メチル−キノリン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;及び
(S)−N−((S)−1−((3−シクロプロピルキノリン−4−イル)メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド二塩酸塩
からなる群より選択される化合物;又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。 - (S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−1−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−シンノリン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−1−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−メトキシ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−[(S)−1−(3−クロロ−[1,8]ナフチリジン−4−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド塩酸塩;及び
(S)−N−((S)−1−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド
からなる群より選択される化合物;又は前述のいずれの化合物の薬学的に許容される塩。 - 薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に活性成分として、請求項1から4の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
- 治療的活性物質としての使用のための、請求項1から4の何れか一項に記載の化合物。
- がんの治療的及び/又は予防的処置のための医薬を製造するための、請求項1から4の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- がんの治療的及び/又は予防的処置における使用のための、請求項1から4の何れか一項に記載の化合物。
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