JP6133446B2 - フローセルおよび送液システム - Google Patents
フローセルおよび送液システム Download PDFInfo
- Publication number
- JP6133446B2 JP6133446B2 JP2015560969A JP2015560969A JP6133446B2 JP 6133446 B2 JP6133446 B2 JP 6133446B2 JP 2015560969 A JP2015560969 A JP 2015560969A JP 2015560969 A JP2015560969 A JP 2015560969A JP 6133446 B2 JP6133446 B2 JP 6133446B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- liquid
- flow path
- negative pressure
- meniscus
- pump
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/01—Arrangements or apparatus for facilitating the optical investigation
- G01N21/03—Cuvette constructions
- G01N21/05—Flow-through cuvettes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
- B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
- B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
- B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
- B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
- B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
- B01L3/50273—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by the means or forces applied to move the fluids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
- G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
- G01N35/1095—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices for supplying the samples to flow-through analysers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2300/00—Additional constructional details
- B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
- B01L2300/0848—Specific forms of parts of containers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2300/00—Additional constructional details
- B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
- B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
- B01L2300/0877—Flow chambers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2400/00—Moving or stopping fluids
- B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
- B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
- B01L2400/0406—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces capillary forces
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2400/00—Moving or stopping fluids
- B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
- B01L2400/0475—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure
- B01L2400/0487—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure fluid pressure, pneumatics
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2400/00—Moving or stopping fluids
- B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
- B01L2400/0475—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure
- B01L2400/0487—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure fluid pressure, pneumatics
- B01L2400/049—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific mechanical means and fluid pressure fluid pressure, pneumatics vacuum
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Clinical Laboratory Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Optical Measuring Cells (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
Description
本発明は、フローセルおよび送液システムに関するものである。
臨床検査や生化学分野での検査では各種測定が行われるが、このときの測定対象の試料溶液は微量な場合が多い。このため、マイクロTAS(Total Analysis Systems)やLab on a Chipなど、小さなチップで微量の液体の流れを制御することにより、高感度に測定する技術が提案されている。
このような技術では、蛍光測定、吸光測定、電気化学測定、QCM(Quartz Crystal Microbalance)測定、ATR(Attenuated Total Reflection)測定、SPR(surface plasmon resonance)測定などの簡便な測定法を採用することが多い。なかでもSPR測定は検出のための検体液のラベル化が不要であり、抗原抗体反応やDNAの結合などを直接検出することができ、かつ、測定の手順も単純化することができる(例えば、特許文献1〜3、非特許文献1参照。)。また、SPR測定は、測定領域を線状や面状にできるので、2地点の屈折率変化の時間差を測定することでその2地点間の流速を測定することもできる(例えば、特許文献4参照。)。
これらの測定では、試料溶液を保持可能な試料セルが用いられている。試料セルに微量の試料溶液を供給して、その試料セルにおいて測定を行う検出部まで流し移送する。これにより、試料溶液に溶解または分散しているDNAや抗体などの検体の濃度を低下させることなく、より高感度、高効率に測定を行うことができる。このように試料溶液を検出部へと流す試料セルは、フローセルと呼ばれている。
フローセルで微量な試料溶液を移送する方法として、各種方法が提案されている。例えば、シリンジポンプ等によって外部から圧力をかけることによって、フローセルに形成した流路に試料溶液を移送させる方法がある。また、静電気力で移送させる方法、エレクトロウェッティング法、加熱による体積変化や気泡の生成により試料溶液を移送させる方法、電気浸透流を利用する方法などがある。
近年では、フローセルに、試料溶液に対して毛細管現象を発現可能な流路またはポンプとなる領域を形成することにより試料溶液を移送する方法も提案されている(例えば、特許文献2参照。)。この方法では、試料溶液が導入される導入口を備えた供給部と、導入された試料溶液を吸引する毛細管ポンプを備えた移送部と、導入口と毛細管ポンプとの間に設けられた測定のための流路とを、板状のフローセルの平面方向に沿って直線上に並んで形成したフローセルが提案されている。このフローセルでは、試料溶液を導入口に供給すると、試料溶液が導入口から流路を通って毛細管ポンプに到達し、この毛細管ポンプに吸引されて連続的に流路を流れることとなる。また、流路の両端に半径の異なる液滴を形成し、液滴に生じる表面張力の大きさの違いにより、液体を移送する方法も提案されている。(例えば、非特許文献2参照。)
このような毛細管力を利用した送液方法は、外部からの駆動力を必要としないので、パッシブポンプと呼ばれている。このパッシブポンプを有するフローセルは、送液のための周辺装置を必要としないので、ポイントオブケアなどのオンサイトでの測定に有利となる。特に、特許文献1に記載されたフローセルは、検体液がフローセル外部に流出しないので、オペレータが受けるバイオハザードの影響も少なく、測定に伴う廃棄物も少なくすることができる。また、フローセルは、1回の測定に1つを使い捨てるので、クロスコンタミネーション等の測定エラーを抑えることができる。
このようなフローセルを作製する材料としては、リソグラフィーによる製造方法を利用するため、シリコン、石英、ガラスウエハなどが用いられてきた。フローセルにするための接着する方法として、高温にして融着する方法、陽極接合、フッ酸による接合などがある。
また、バイオセンサとして機能させる場合には、バイオ材料をフローセル内に固定化することが併せて行われる。ところが、バイオ材料は高温、強酸、強アルカリ、有機溶剤耐性が低いため、バイオ材料を固定化した後に上述したような接合方法でフローセルを作製するとバイオセンサとして機能させることが困難となってしまう。
そこで、近年、ポリジメチルシロキサン(polydimethylsiloxane:以下、「PDMS」と言う。)をフローセルの材料として用いることが研究されている。これは、PDMSのガラスやシリコンの基板に対する自己接着力が強いため、接着のプロセスを必要とせず、基板の上に搭載するだけで簡便にフローセルを作製することができるからである。また、PDMSは水溶液に対する接触角が90度以上あり、疎水性である。したがって、液滴の表面張力による送液に関しては、液滴を形成するために疎水性であることは好都合であるが、あらかじめ呼び水となる溶液を導入するにはピペットなどによる強制的な送液が前準備として必要となる。これは、流路を構成する基板が親水性であっても残りの面が疎水性のPDMSであるため、外部から加圧しなければ水溶液が入っていかないためである。
このことからも、毛細管力を駆動力とするパッシブポンプをPDMSだけで実現することは難しいことは明らかである。このため、PDMS表面に試薬を塗布し親水性にすることが行われるが、時間と共に親水性が失われていくといった問題点があった。そこで、PDMS自体に改質剤を添加し、PDMS自体を親水性にして血液検査用フローセルを作製した研究が行われている(例えば、非特許文献3参照。)。
上述したようなフローセルは、現場での簡便な測定を目指した使い捨て型である。一方で、分析センター等に多くの検体液を集め大量の分析を行う需要も存在する。このような場合には、電力や水・薬液が十分に利用できる環境にあり、また測定装置に対する大きさの制約も少ない。このため、フローセルは使い捨てでなく、流路に検体液を流した後、水や洗浄液を続けて流すことにより流路を洗浄して次の検体液を流す繰り返し測定の方が測定コストを低くすることができる。
そこで、繰り返し測定を実現するために、試料溶液が導入される導入口を備えた供給部と、試料溶液を導出する導出口を備えた排出部と、供給部と排出部との間に設けられた測定のための流路とを備えたフローセルが提案されている。このフローセルでは、ポンプにより送液を制御することが一般的である(例えば、特許文献5,6参照。)。具体的には、導出口に接続したポンプに負圧をかけて、供給部に供給した検体液や洗浄液を流路へと吸引することにより、それらの液体の送液が行われている。
このようなフローセルで繰り返し測定を行う場合、例えばポンプに負圧をかけ続けて流路や導出部の液体を吸引しきってしまうと、次に測定する液体を供給部に液体を供給しても流路内や導出部内に気体が存在するので、その液体を吸引することが困難となってしまう。このようなときには、フローセルに呼び水を供給して流路や導出部を液体で満たさなければならないので、手間がかかる。そこで、繰り返し測定では、流路および導出部に液体が滞留した状態となるようポンプの動作を制御することが行われている。例えば、導入部内の液体が流路に流れ切った時点で、ポンプを停止させることにより、流路および導出部内に液体が滞留した状態とするようにしている。
このような繰り返し測定は、例えば、血液凝固測定に効果的である。近年、食生活の欧米化、運動不足やストレスの蓄積、高齢化の進行などに伴う生活習慣病が大きな社会問題になっている。生活習慣病が原因となる病気として血栓症が挙げられるが、血栓症は心筋梗塞と強い相関がある。したがって、定期的な血液検査において血液凝固測定を行うことは今後ますます重要になっていく。
Tsutomu Horiuchi,Toru Miura,Yuzuru Iwasaki,Michiko Seyama,Suzuyo Inoue,Jun-ichi Takahashi,Tsuneyuki Haga and Emi Tamechika、"Passive fluidic chip composed of integrated vertical capillary tubes developed for on-site SPR immunoassay analysis targeting real samples."、Sensors 12, no. 6: (2012) 7095-7108
Glenn M. Walker and David J. Beebe、"A passive pumping method for microfluidic devices"、Lab Chip ,2 (2002) 131-134
YuChang Kima,Seung-Hoon Kimb,Duckjong Kima,Sang-Jin Parka,Je-Kyun Parkb、"Plasma extraction in a capillary-driven microfluidic device using surfactant-added poly(dimethylsiloxane)"、Sens. Actuators B, 145 (2010) 861-868
しかしながら、上述したようなポンプによる送液の制御は困難なものとなっていた。これは、フローセルが微小であり、送液する液体の量も微量なので、流路や導出部内に液体が滞留した状態とするには、ポンプを繊細に操作する必要があるからである。また、ポンプによる送液の制御は、配管内の残圧等の影響も受けるので、時間的な遅延が発生したり、ウォーターハンマーを引き起こしたりするので、さらにその操作が煩雑なものとなっていた。
そこで、本発明は、微量な液体の送液の制御をより容易に行うことができるフローセルおよび送液システムを提供することを目的とする。
上述したような課題を解決するために、本発明に係るフローセルは、本体と、この本体に形成された凹部と、本体内に形成され、一端が凹部の内壁面に開口し、他端が本体の外部に開口する流路とを有し、流路は、当該流路内に導入された液体のメニスカスによって前記液体に負圧を生じさせ、凹部は、当該凹部内に導入された液体のメニスカスによって液体に、正圧、または、流路内に導入された液体のメニスカスによって液体に働く負圧より絶対値の小さい負圧を生じさせることを特徴とするものである。
また、本発明に係る送液システムは、負圧を生じるポンプと、本体と、この本体に形成された凹部と、本体内に形成され、一端が凹部の内壁面に開口し、他端が本体の外部に開口する流路とを有するフローセルと、ポンプとフローセルの流路の他端とを接続する管とを備え、流路は、当該流路内に導入された液体のメニスカスによって液体に負圧を生じさせ、凹部は、当該凹部内に導入された液体のメニスカスによって液体に、正圧、または、流路内に導入された液体のメニスカスによって液体に働く負圧より絶対値の小さい負圧を生じさせ、ポンプは、流路内に導入された液体のメニスカスによって液体に働く負圧よりも絶対値が小さく、凹部内に導入された液体のメニスカスによって液体に働く負圧よりも絶対値が大きい一定の負圧を生じることを特徴とするものである。
本発明によれば、ポンプにより流路の他端に、流路内に導入された液体のメニスカスによって液体に働く負圧よりも絶対値が小さく、凹部内に導入された液体のメニスカスによって液体に働く負圧よりも絶対値が大きい一定の負圧をかけた上で、凹部に液体を供給すると、凹部に導入された液体のメニスカスによって生じる負圧よりもポンプによる負圧の方が大きいので凹部に導入された液体が流路へと移動し、その凹部に導入された液体が凹部を流れ切ると、流路に導入された液体のメニスカスによって生じる負圧がポンプによる負圧よりも大きいので流路に導入された液体の移動が停止する。結果として、ポンプを繊細に操作しなくてよいので、微量な液体の送液の制御をより容易に行うことができる。
以下、図面を参照して本発明の実施の形態について詳細に説明する。なお、本実施の形態は、SPR測定システムに適用した場合を例に説明する。
<SPR測定システムの構成>
図1、図2に示すように、本実施の形態に係るSPR測定システムは、検体や試薬を選択的に供給する分注器1と、この分注器1から検体や試薬が供給されるフローセル2と、このフローセル2を用いてSPR測定を行うSPR測定装置3と、一定の負圧を生じさせるポンプ4と、フローセル2とポンプ4との間に設けられ、フローセル2にかけられる圧力を調整する圧力調整容器5とを備えている。
図1、図2に示すように、本実施の形態に係るSPR測定システムは、検体や試薬を選択的に供給する分注器1と、この分注器1から検体や試薬が供給されるフローセル2と、このフローセル2を用いてSPR測定を行うSPR測定装置3と、一定の負圧を生じさせるポンプ4と、フローセル2とポンプ4との間に設けられ、フローセル2にかけられる圧力を調整する圧力調整容器5とを備えている。
フローセル2は、図3,図4に示すように、平面視略矩形の板状の本体21と、この本体21上面に形成された凹部からなる導入部22と、本体21内部に形成され、導入部22の下端に一端が接続された流路23と、本体21に形成された凹部からなり、下端に流路23の他端が接続された導出部24とを備えている。なお、導入部22に導入される液体の流れる方向と直交する方向の断面積(以下、これを「導入部22の断面積」と呼ぶ。)は、流路23に導入される液体の流れる方向と直交する方向の断面積(以下、これを「流路23の断面積」と呼ぶ。)よりも大きく形成されている。
本体21は、例えば樹脂材料から形成されている。
導入部22は、一端が本体21の上面に開口し、他端が封鎖された円筒状(円管)に形成された流路である。導入部22の内壁面は、フローセル2に導入される液体に対して、疎水性を有する材料または親水性を有する材料で形成されている。この導入部22の開口から導入された液体のメニスカスによってその液体に働く圧力は、当該導入部22の内壁面が疎水性の場合には正圧、または、その内壁面が親水性の場合には負圧となる。さらに、導入部22の断面積が流路23の断面積よりも大きく形成されているため、流路23に導入されたその液体によって液体に働く負圧よりも導入部22に導入された液体によって液体に働く負圧の方が絶対値の小さい負圧となるように形成されている。
導入部22は、一端が本体21の上面に開口し、他端が封鎖された円筒状(円管)に形成された流路である。導入部22の内壁面は、フローセル2に導入される液体に対して、疎水性を有する材料または親水性を有する材料で形成されている。この導入部22の開口から導入された液体のメニスカスによってその液体に働く圧力は、当該導入部22の内壁面が疎水性の場合には正圧、または、その内壁面が親水性の場合には負圧となる。さらに、導入部22の断面積が流路23の断面積よりも大きく形成されているため、流路23に導入されたその液体によって液体に働く負圧よりも導入部22に導入された液体によって液体に働く負圧の方が絶対値の小さい負圧となるように形成されている。
ここで、メニスカスによって液体に働く正圧とは、導入部22および流路23に導入された液体の導入側部分において吐出方向に圧力をかける力、言い換えると、液体の気液界面に対して液体側に向かう方向にその液体に圧力をかける力である。一方、メニスカスによって液体に働く負圧とは、導入部22および流路23に導入された液体の導入側部分において吸引方向に圧力をかける力、言い換えると、液体の気液界面に対して気体側に向かう方向にその液体に圧力をかける力である。
円筒状の導入部22に形成されるメニスカスによる圧力Prは、下式(1)で表すことができる。この下式(1)において、rは導入部22の半径、θは導入部22内壁面との接触角、γは導入部22に導入される液体の表面張力係数を表している。
Pr=−(2γ/r)cosθ ・・・(1)
例えば、導入部22に水(γ=72.75×10−3[N/s])が供給され、導入部22の半径rが3[mm]、導入部22内壁面が親水性(接触角θ=60[°])の場合、圧力Prは−24.25[Pa]となる。これは、導入部22に形成されたメニスカスにより導入部22に導入された水に24.25[Pa]の負圧がかかっており、その水を流路23の方向に移動させるには、流路23の側、すなわちポンプ4が24.25[Pa]以上の負圧で吸引する必要があることを意味している。
流路23は、本体21の上面に平行な方向に延在する、断面矩形の管である。流路23の一端は、導入部22底部の内壁面に開口し、他端は導出部24底部の内壁面に開口している。この流路23の内壁面は、流路23内に導入された液体のメニスカスが負圧を生じさせるように形成されている。具体的には、流路23の内壁面は、フローセル2に供給される液体に対して親水性を有する材料で形成されている。したがって、親水性の流路23内に液体が導入されてメニスカスが形成されると、その液体にはそのメニスカスによって負圧がかかることとなる。
ここで、断面略矩形の流路23に形成されるメニスカスによる圧力Pcは、下式(2)で表すことができる。この下式(2)において、dは流路23の厚さ、wは流路23の幅、θtは流路23上面の接触角、θbは流路23下面の接触角、θlは流路23左面の接触角、θrは流路23右面の接触角を表している。
Pc=−γ{(cosθl/d)+(cosθb/d)+(cosθl/w)+(cosθr/w)} ・・・(2)
各面の接触角θが同一であるとすると、上式(2)は下式(3)と表すことができる。
Pc=−2γcosθ{(1/d)+)1/w)} ・・・(3)
例えば、流路23に水(γ=72.75×10−3[N/s])が供給され、流路23の厚さが0.075[mm]、幅が1[mm]、流路23の内壁面が親水性(接触角θ=60[°])の場合、圧力Prは−1042.75[Pa]となる。これは、流路23に形成されたメニスカスによって流路23に導入された水に1042.75[Pa]の負圧がかかっており、その水を導出部24の方向に移動させるには、導出部24の側、すなわちポンプ4が1042.75[Pa]以上の負圧で吸引する必要があることを意味している。
導出部24は、一端が本体21の上面に開口し、他端が封鎖された円筒形状(円管)に形成された流路である。この導出部24には、一端が圧力調整容器5に接続された管51の他端が接続されている。
なお、本実施の形態において、フローセル2は、SPR測定に用いる場合は、流路23の下面の少なくとも一部にAu等からなる検出部(図示せず)が設けられている。
このようなフローセル2の製造方法については後述する。
このようなフローセル2の製造方法については後述する。
SPR測定装置3は、SPR法により測定を行う装置である。本実施の形態では、SPR測定装置3上に配置されたフローセル2の流路23を流れる液体に対して測定を行う。
ポンプ4は、一定の負圧を生じさせるポンプであり、管41、圧力調整容器5および管51を介してフローセル2の導出部24と接続されている。ここで、一定の負圧は、内壁面が親水性に形成された流路23内に導入された液体のメニスカスによって液体に働く負圧よりも絶対値が小さく、内壁面が親水性に形成された導入部22内に導入された液体のメニスカスによってその液体に働く負圧よりも絶対値が大きい一定の値である。なお、内壁面が疎水性に形成された導入部22に導入した液体によって導入部22に形成されたメニスカスによってその液体に正圧がかかる場合でも、ポンプ4の負圧の値は、その液体が流路23内に導入された液体のメニスカスによって液体に働く負圧よりも絶対値が小さくなるように設定される。
ここで、ポンプ4が生じさせる負圧は、導入部22または流路23に導入される液体によってそれらに形成されるメニスカスによってその液体に働く負圧とともに同じ“負圧”ではあるが、圧力をかける方向が異なるものとなっている。すなわち、ポンプ4が生じさせる負圧は、導入部22に供給された液体を流路23に向かって吸引する方向の圧力である。一方、導入部22または流路23に形成されるメニスカスによる負圧は、流路23内の液体の場合、この液体を導入部22に向かって吸引する方向の圧力である。
圧力調整容器5は、筒状の中空容器からなり、上端には管41の他端と、他端がフローセル2の導出部24に接続された管51の一端とが接続されている。このような圧力調整容器5は、管51内の液体で生じる圧力差をキャンセルし、ポンプ4を正常に動作させるものである。
<フローセルの製造方法>
次に、本実施の形態に係るフローセル2の製造方法の一例について、図5A〜図5Gを参照して説明する。
次に、本実施の形態に係るフローセル2の製造方法の一例について、図5A〜図5Gを参照して説明する。
まず、流路23の形状に対応する鋳型を作成するために、図5Aに示すように、シリコンウエハ100を用意し、このシリコンウエハ100上にレジスト101を形成する。例えば、シリコンウエハ100は、レジスト101を塗布する前に、硫酸過水洗浄、いわゆるピラニア洗浄を30分行った後、200℃で20分乾燥させたものを用意する。また、レジスト101には厚膜レジストSU8を用い、これをスピンコート法によりシリコンウエハ100上に塗布すればよい。
続いて、図5Bに示すように、フォトリソグラフィ法により、シリコンウエハ100上に流路23の形状に対応する鋳型102を作成する。例えば、図5Aに示すようにレジスト101が塗布されたシリコンウエハ100に対して、65℃で30分、95℃で270分で順次ベークし、アライナーで露光した後、95℃で90分ポストベークする。そして、SU8用現像液で現像した後、イソプロピルアルコール・アセトンでリンスを行い、周辺部に外枠を取り付けて鋳型を完成させればよい。なお、本実施の形態において、流路23に対応する部分の鋳型のサイズは、厚さ0.075[mm]、幅1[mm]、長さ9[mm]である。
鋳型102を作成すると、図5Cに示すように、鋳型102が作成されたシリコンウエハ100上に親水性PDMS103を塗布する。
例えば、親水性PDMS103には、固化前の疎水性PDMSにポリエーテル変性シリコン(トリシロキサンエトキシレート)(SILWET L-77)を重量比で1パーセント添加し、減圧脱泡したものを用いることができる。固化前の疎水性PDMSは、PDMSベース(SYLGARD 184)と重合開始剤を10:1の割合で混合して減圧脱泡したものである。親水性PDMS103の塗布は、マイクロディスペンサ、刷毛などを用いる方法、凹版、凸版、平版、孔版などの印刷技術を用いればよい。
例えば、親水性PDMS103には、固化前の疎水性PDMSにポリエーテル変性シリコン(トリシロキサンエトキシレート)(SILWET L-77)を重量比で1パーセント添加し、減圧脱泡したものを用いることができる。固化前の疎水性PDMSは、PDMSベース(SYLGARD 184)と重合開始剤を10:1の割合で混合して減圧脱泡したものである。親水性PDMS103の塗布は、マイクロディスペンサ、刷毛などを用いる方法、凹版、凸版、平版、孔版などの印刷技術を用いればよい。
親水性PDMS103を塗布した後、図5Dに示すように、この親水性PDMS103上に疎水性PDMS104を形成する。
例えば、疎水性PDMS104は、親水性PDMS103上に厚さ約3[mm]で一様に形成した後、120分加熱して固化させればよい。
例えば、疎水性PDMS104は、親水性PDMS103上に厚さ約3[mm]で一様に形成した後、120分加熱して固化させればよい。
疎水性PDMS104が固化すると、図5Eに示すように、シリコンウエハ100および鋳型102と、流路23に対応する溝105が形成された親水性PDMS103およびこの親水性PDMS103上に設けられた疎水性PDMS104とを分離する。
続いて、図5Fに示すように、溝105の両端に、この溝105と疎水性PDMS104の上面とを連通する貫通孔106を形成する。この貫通孔106は、導入部22または導出部24に対応する。例えば、導入部22に対応する貫通孔106は直径3[mm]、導出部24に対応する貫通孔106は直径1.5[mm]に形成する。
続いて、図5Fに示すように、溝105の両端に、この溝105と疎水性PDMS104の上面とを連通する貫通孔106を形成する。この貫通孔106は、導入部22または導出部24に対応する。例えば、導入部22に対応する貫通孔106は直径3[mm]、導出部24に対応する貫通孔106は直径1.5[mm]に形成する。
貫通孔106を形成すると、図5Gに示すように、SPR基板107を用意し、この上面に親水性PDMS103の下面を接着する。これにより、フローセル2が完成する。
ここで、SPR基板107は、SPR測定装置3上に載置する基板であって、BK7ガラス基板108上にチタン薄膜109と金薄膜110を順にスパッタ蒸着したものである。例えば、接着は、酸素雰囲気中での反応性イオンエッチング(パワー70[W]、酸素分圧10[Pa]、流量100[sccm]、5秒)で親水性PDMS103の上面とSPR基板107の上面を活性化し、これらの面を貼り合わせる。
ここで、SPR基板107は、SPR測定装置3上に載置する基板であって、BK7ガラス基板108上にチタン薄膜109と金薄膜110を順にスパッタ蒸着したものである。例えば、接着は、酸素雰囲気中での反応性イオンエッチング(パワー70[W]、酸素分圧10[Pa]、流量100[sccm]、5秒)で親水性PDMS103の上面とSPR基板107の上面を活性化し、これらの面を貼り合わせる。
作成したフローセル2において、流路23の内壁面は、親水性PDMS103で形成されているので、親水性になっている。したがって、流路23に流入した液体には、メニスカスが形成された場合、そのメニスカスによって負圧がかかることとなる。
一方、導入部22および導出部24の内壁面は、疎水性PDMS104からなるので、疎水性になっている。したがって、導入部22および導出部24に流入した液体には、メニスカスが形成された場合、そのメニスカスによって正圧がかかることとなる。
一方、導入部22および導出部24の内壁面は、疎水性PDMS104からなるので、疎水性になっている。したがって、導入部22および導出部24に流入した液体には、メニスカスが形成された場合、そのメニスカスによって正圧がかかることとなる。
<SPR測定システムによる測定動作>
次に、このような製造方法によって作成されたフローセル2を備えたSPR測定システムによる測定動作について、図6A〜図6Dを参照して説明する。
なお、本実施の形態では、純水αとリン酸緩衝容液βを交互にフローセル2に流して、それぞれの流速を測定する場合を例に説明する。例えば、分注器1として武蔵エンジニアリング社製自動分注器PIPETMASTER-200S、SPR測定装置としてNTT-AT社製smart SPR、ポンプ4としてFluigent社製のポンプMFCS-VACを用いることができる。
次に、このような製造方法によって作成されたフローセル2を備えたSPR測定システムによる測定動作について、図6A〜図6Dを参照して説明する。
なお、本実施の形態では、純水αとリン酸緩衝容液βを交互にフローセル2に流して、それぞれの流速を測定する場合を例に説明する。例えば、分注器1として武蔵エンジニアリング社製自動分注器PIPETMASTER-200S、SPR測定装置としてNTT-AT社製smart SPR、ポンプ4としてFluigent社製のポンプMFCS-VACを用いることができる。
まず、予め導入部22の開口から呼び水を注入し、流路23および導出部24が水で満たされた状態としておく。この状態にした後、ポンプ4の圧力を一定の負圧に設定し、図6Aに示すように、分注器1によりフローセル2の導入部22の開口に純水αを導入する。
本実施の形態において、ポンプ4の圧力は、−100[Pa]に設定した。
また、分注器1によりフローセル2の導入部22の開口に、0.01[ml]の純水αを導入した。本実施の形態において、導入部22の容積は約0.02[ml]なので、図6Bに示すように、純水αは導入部22の開口からあふれることはない。
このとき、導入部22の内壁面は、疎水性PDMS104で形成されている。したがって、導入部22に注入された液体で形成されるメニスカスm1は、凸状となり、その液体に対して正圧、すなわち、流路23に向かって移動させる力をかける。
また、分注器1によりフローセル2の導入部22の開口に、0.01[ml]の純水αを導入した。本実施の形態において、導入部22の容積は約0.02[ml]なので、図6Bに示すように、純水αは導入部22の開口からあふれることはない。
このとき、導入部22の内壁面は、疎水性PDMS104で形成されている。したがって、導入部22に注入された液体で形成されるメニスカスm1は、凸状となり、その液体に対して正圧、すなわち、流路23に向かって移動させる力をかける。
このように、導入部22に形成されるメニスカスによる圧力(正圧)と、ポンプ4からの圧力(負圧)により、導入部22に注入された純水αは、導入部22から流路23へと移動してゆく。流路23に移動した純水αは、流路23を通過した後、導出部24を通り管51から圧力調整容器5に導入される。
導入部22に注入された純水αが全て流路23に流れ込み、流路23の導入部22側の端部近傍にメニスカスm2が形成されると、図6Cに示すように、純水αの移動が停止する。これは、流路23に形成されたメニスカスm2による圧力(負圧)の方が、ポンプ4による圧力(負圧)よりも大きいからである。
このとき、流路23に形成されるメニスカスm2による圧力とポンプ4による圧力は何れも負圧であるが、上述したように吸引する方向が異なる、すなわち、メニスカスm2は流路23内の液体を導入部22に向かう方向に吸引し、ポンプ4は流路23内の液体を導出部24に向かう方向に吸引する。このため、メニスカスm2による圧力の方がポンプ4による圧力よりも大きいので、液体(純水α)の移動が停止することとなる。
このとき、流路23に形成されるメニスカスm2による圧力とポンプ4による圧力は何れも負圧であるが、上述したように吸引する方向が異なる、すなわち、メニスカスm2は流路23内の液体を導入部22に向かう方向に吸引し、ポンプ4は流路23内の液体を導出部24に向かう方向に吸引する。このため、メニスカスm2による圧力の方がポンプ4による圧力よりも大きいので、液体(純水α)の移動が停止することとなる。
純水αの移動が停止すると、図6Dに示すように、分注器1によりフローセル2の導入部22の開口にリン酸緩衝溶液βを導入する。本実施の形態では、0.01[ml]のリン酸緩衝溶液βを導入する。
すると、流路23の導入部22側の端部に純水αが形成していたメニスカスm2が、リン酸緩衝溶液βの導入とともに消失するので、そのメニスカスm2により生じていた負圧がなくなる。一方、導入部22には、リン酸緩衝溶液βによりメニスカスm3が形成される。これにより、そのメニスカスm3による力(正圧)と、ポンプ4からの圧力(負圧)により、導入部22に注入されたリン酸緩衝溶液βは、導入部22から流路23へと移動してゆく。この場合、導入部22の内壁面が疎水性となっているため、親水性の場合に比べてリン酸緩衝溶液βの流速が速くなり、その内壁面にリン酸緩衝溶液βの汚れが付着し難くなる。
すると、流路23の導入部22側の端部に純水αが形成していたメニスカスm2が、リン酸緩衝溶液βの導入とともに消失するので、そのメニスカスm2により生じていた負圧がなくなる。一方、導入部22には、リン酸緩衝溶液βによりメニスカスm3が形成される。これにより、そのメニスカスm3による力(正圧)と、ポンプ4からの圧力(負圧)により、導入部22に注入されたリン酸緩衝溶液βは、導入部22から流路23へと移動してゆく。この場合、導入部22の内壁面が疎水性となっているため、親水性の場合に比べてリン酸緩衝溶液βの流速が速くなり、その内壁面にリン酸緩衝溶液βの汚れが付着し難くなる。
このとき、純水αとリン酸緩衝溶液βの屈折率は大きく異なるので、SPR測定装置3でそれらの液体の境界を観測することができる。本実施の形態で使用したSPR測定装置3は、流路23の流れ方向に3.5[mm]の観測領域を備えているので、液体の境界がその観測領域を横切る時間を測定することで、液体の流速を求めることができる。
そして、リン酸緩衝溶液βも純水αの場合と同様に、導入部22を流れ切ると、流路23の導入部22側の端部で停留することになる。このように、導入部22に液体を導入すると、自動的にその液体が流路23に向かって移動し、導入部22を流れ切ると、その移動が自動的に停止する。これにより、従来のようにポンプを繊細に制御しなくても、導入部22に液体を供給するだけで、微量の液体の送液の制御を行うことができる。また、従来のようにポンプを繊細に制御しなくても、流路23および導出部24に液体が滞留した状態とすることができる。これにより、呼び水を再度供給する手間を省くこともできる。
そして、引き続き、純水α、そしてリン酸緩衝溶液βの順番で交互に導入部22に注入することにより、純水αとリン酸緩衝溶液βを繰り返して測定することができる。
このような手順で純水αとリン酸緩衝溶液βを交互に導入部22に供給して境界の移動速度を繰り返し(20回)測定したときの測定結果を図7に示す。この図7に示すように、境界の移動速度、すなわち、流路23を流れる液体の流速は、ほぼ一定の値を示している。
このように、導入部22に液体を供給するだけで、従来のようにポンプによる微量な流体の送液を制御しなくても、流路23に液体を一定の速度で流すことができる。
このように、導入部22に液体を供給するだけで、従来のようにポンプによる微量な流体の送液を制御しなくても、流路23に液体を一定の速度で流すことができる。
<血液凝固測定>
次に、本実施の形態による血液凝固測定について説明する。
次に、本実施の形態による血液凝固測定について説明する。
血液の止血作用を担う凝固因子にプロトロンビンがある。このプロトロンビンによる凝固能の評価にプロトロンビン時間が用いられる。プロトロンビン時間の測定は、肝機能検査(肝硬変、肝臓がん)や、心筋梗塞や脳梗塞等の手術の際の抗凝固剤投与量を決定する際の指標として利用される。従来では、血漿が試薬により凝固するまでの時間を測定するが、フローセル内で凝固測定を行うと流路が目詰まりしてしまい、繰り返し測定ができなかった。しかしながら、本実施の形態では、以下の手順で測定を行うことにより、繰り返し測定を行うことができる。
まず、分注器1のリザーバーに血漿(活性化率100%)、凝固活性化剤、流路洗浄液、純水を予め必要量用意し、フローセル2の導入部22の開口に、流路用洗剤、純水を順番に必要量導入する。続いて、凝固活性化剤を供給した後、これを流路23中に停留させておく。この状態から、血漿を導入部22より導入すると共にSPR測定装置3により測定を開始する。すると、血漿と流路23中の凝固活性化剤の界面(導入部22と流路23の接続部分)において凝固反応が開始するが、凝固活性剤が血漿の導入と共に流路23中を流れ始めるので、流路23が目詰まりすることはない。
このとき、SPR測定装置3においては、凝固活性化剤と血漿の界面の通過時間(流速)を測定することができる。再び上述した流路用洗剤の導入から同様の操作を行えば、繰り返し測定が可能となる。
このような手順で血液凝固測定を繰り返し(10回)測定したときの測定結果を図8に示す。この図8に示すように、流速は約4.5[mm/s]でほぼ一定の値を示している。
また、同様の測定を活性化率が異なる血漿で行って比較した結果を図9に示す。活性化率が33%の血漿では流速が6.6[mm/s]、活性化率86%の血漿では5.4[mm/s]であった。活性化率が100%の図8の測定結果と比較すると、活性化率が高い血漿ほど凝固しやすく、流速が低く測定されることが示され、血液凝固能測定の有効な指標となることがわかる。
以上説明したように、本実施の形態によれば、ポンプ4により流路23の他端に、流路23内に導入された液体のメニスカスによって液体に働く負圧よりも絶対値が小さく、導入部22内に導入された液体のメニスカスによって液体に働く負圧よりも絶対値が大きい一定の負圧をかけた上で、導入部22に液体を供給すると、導入部22に導入された液体のメニスカスによって生じる負圧よりもポンプ4による負圧の方が大きいので導入部22に導入された液体が流路23へと移動し、導入部22に導入された液体が導入部22を流れ切ると、流路23に導入された液体のメニスカスによって生じる負圧がポンプ4による負圧よりも大きいので流路23に導入された液体の移動が停止する。結果として、ポンプ4を繊細に操作しなくてよいので、微量な液体の送液の制御をより容易に行うことができる。
なお、本実施の形態では、SPR測定システムに適用した場合を例に説明したが、フローセルの流路内を送液する微量の液体について測定を行うシステムであれば、各種システムに適用できることは言うまでもない。
また、本実施の形態では、流路23の全体を親水性とする場合を例に説明したが、少なくとも導入部22との接続部近傍のみが親水性であればよい。
さらに、本実施の形態では、導入部22の内壁面を疎水性PDMS104により形成し、流路23の内壁面を親水性PDMS103により形成するようにした場合について述べたが、本発明はこれに限らず、導入部22の内壁面および流路23の内壁面の双方を親水性PDMS103により形成するようにしてもよい。
この場合、流路23の導入部22側の端部に純水αが形成していた凹状のメニスカスm2が、導入部22から供給されたリン酸緩衝溶液βにより消失するので、そのメニスカスm2(図6参照)により流路23に生じていた導入部22側への負圧が無くなると同時に、親水性の導入部22にはリン酸緩衝溶液βによる新たな凹状のメニスカスが形成される。ここで、導入部22の断面積が流路23の断面積よりも大きいことから、流路23に形成されたメニスカスm2による力(負圧)よりも導入部22に形成された新たなメニスカスによる力(負圧)の方が小さくなる。したがって、導入部22の新たなメニスカスによる力(負圧)よりもポンプ4からの圧力(負圧)の方が大きくなるので、導入部22に注入されたリン酸緩衝溶液βが導入部22から流路23へと移動することになる。
さらに、本実施の形態では、導入部22の断面積が流路23の断面積よりも大きく形成されているようにした場合について述べたが、本発明はこれに限らず、導入部22の内壁面が疎水性の場合、当該導入部22には凸状のメニスカスm3が形成されるので、導入部22の断面積が流路23の断面積よりも小さく若しくは同等に形成されるようにしてもよい。
本発明は、フローセルを用いる各種装置や方法に適用することができる。
1…分注器、2…フローセル、3…SPR測定装置、4…ポンプ、5…圧力調整容器、21…本体、22…導入部、23…流路、24…導出部、51…管。
Claims (1)
- 負圧を生じるポンプと、
本体と、この本体に形成された凹部と、前記本体内に形成され、一端が前記凹部の内壁面に開口し、他端が前記本体の外部に開口する流路とを有するフローセルと、
前記ポンプと前記フローセルの前記流路の他端とを接続する管と
を備え、
前記流路は、当該流路内に導入された液体のメニスカスによって前記液体に負圧を生じさせ、
前記凹部は、当該凹部内に導入された液体のメニスカスによって前記液体に働く圧力が、正圧、または、前記流路内に導入された前記液体のメニスカスによって前記液体に働く負圧より絶対値の小さい負圧を生じさせ、
前記ポンプは、前記流路内に導入された前記液体のメニスカスによって前記液体に働く負圧よりも絶対値が小さく、前記凹部内に導入された液体のメニスカスによって前記液体に働く負圧よりも絶対値が大きい一定の負圧を生じる
ことを特徴とする送液システム。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014020091 | 2014-02-05 | ||
JP2014020091 | 2014-02-05 | ||
PCT/JP2015/052825 WO2015119072A1 (ja) | 2014-02-05 | 2015-02-02 | フローセルおよび送液システム |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2015119072A1 JPWO2015119072A1 (ja) | 2017-03-23 |
JP6133446B2 true JP6133446B2 (ja) | 2017-05-24 |
Family
ID=53777877
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015560969A Active JP6133446B2 (ja) | 2014-02-05 | 2015-02-02 | フローセルおよび送液システム |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9945773B2 (ja) |
JP (1) | JP6133446B2 (ja) |
WO (1) | WO2015119072A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017111029A (ja) * | 2015-12-17 | 2017-06-22 | 住友ベークライト株式会社 | マイクロ流路デバイス |
WO2019045118A1 (ja) * | 2017-09-04 | 2019-03-07 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 | 液体包装容器及び液体吐出装置 |
US20210302412A1 (en) * | 2018-07-25 | 2021-09-30 | Ifirst Medical Technologies, Inc. | Medical analyzer and diagnostic sample profiler |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0610900A (ja) * | 1992-04-27 | 1994-01-21 | Canon Inc | 液体移動方法及び移動装置ならびにこれを利用した測定装置 |
JPH10160658A (ja) | 1996-11-26 | 1998-06-19 | Yokohama Haamax Kk | 粘度測定方法及び装置 |
GB9800933D0 (en) * | 1998-01-17 | 1998-03-11 | Central Research Lab Ltd | A dispenser |
US8053249B2 (en) * | 2001-10-19 | 2011-11-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of pumping fluid through a microfluidic device |
JP4363649B2 (ja) * | 2004-09-30 | 2009-11-11 | 富士フイルム株式会社 | 全反射減衰を利用した測定装置及び方法 |
WO2009088021A1 (ja) | 2008-01-08 | 2009-07-16 | Nippon Telegraph And Telephone Corporation | キャピラリーポンプユニット及びフローセル |
EP2237022B1 (en) | 2008-01-16 | 2020-05-06 | Nippon Telegraph and Telephone Corporation | Flow rate measurement apparatus and method |
EP2282190B1 (en) | 2008-05-29 | 2017-07-12 | Nippon Telegraph and Telephone Corporation | Flow cell and liquid delivery method |
US8531658B2 (en) | 2008-10-30 | 2013-09-10 | Nippon Telegraph And Telephone Corporation | Measuring chip device using magnets for installation/removal |
-
2015
- 2015-02-02 US US15/115,881 patent/US9945773B2/en active Active
- 2015-02-02 JP JP2015560969A patent/JP6133446B2/ja active Active
- 2015-02-02 WO PCT/JP2015/052825 patent/WO2015119072A1/ja active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9945773B2 (en) | 2018-04-17 |
JPWO2015119072A1 (ja) | 2017-03-23 |
WO2015119072A1 (ja) | 2015-08-13 |
US20170010205A1 (en) | 2017-01-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4543986B2 (ja) | マイクロ総合分析システム | |
US8222049B2 (en) | Flow control in microfluidic systems | |
US8133456B2 (en) | Microreactor and method of liquid feeding making use of the same | |
EP2226623B1 (en) | Flow cell | |
US9339815B2 (en) | Diagnostic cartridge and control method for diagnostic cartridge | |
JP4682874B2 (ja) | マイクロリアクタ | |
WO2006123578A1 (ja) | 検体中の標的物質を分析するための検査チップおよびマイクロ総合分析システム | |
WO2006112498A1 (ja) | 検体を分析するための検査チップおよびマイクロ分析システム | |
JP2007033225A (ja) | 回転分析デバイス | |
JP6133446B2 (ja) | フローセルおよび送液システム | |
JP2006058112A (ja) | 微量試料計量デバイス、微量試料計量装置及び微量試料の計量方法 | |
JP2007218838A (ja) | 微量試料の導入方法およびマイクロ流体デバイス | |
JP2007322284A (ja) | マイクロチップおよびマイクロチップへの試薬の充填方法 | |
JP2008128869A (ja) | マイクロチップ検査システム、およびマイクロチップ検査システムに用いるプログラム | |
JP2008527338A (ja) | 少量の液体を調薬及び混合するための方法及び装置 | |
WO2007055151A1 (ja) | マイクロリアクタおよびマイクロ分析システム | |
JP4657867B2 (ja) | マイクロリアクター及びマイクロリアクターシステム | |
KR100912588B1 (ko) | 무전원 구동 랩온어칩 및 그 구동 방법 | |
JP2015004541A (ja) | 送液装置、送液チップおよび送液方法 | |
Park et al. | Fabrication and testing of a PDMS multi-stacked hand-operated LOC for use in portable immunosensing systems | |
CN112996599B (zh) | 诊断装置 | |
JP5872971B2 (ja) | フローセルおよびその製造方法 | |
JP5992872B2 (ja) | フローセル | |
JP5740650B2 (ja) | 円盤型マイクロ流体チップ及びそれを用いた測定システム | |
CN117751286A (zh) | 生物传感器 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170418 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170419 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6133446 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |