JP6131192B2 - タンパク質分解の検出 - Google Patents
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Description
(1)タンパク質基質と接触する電極と、
(2)タンパク質基質を備える多孔性担体であって、吸着剤、濾紙、またはその他のフィルタ、焼結ガラス、ポリ(フッ化ビニリデン)膜またはゲルから選択される担体と、
(3)少なくとも1つの電解液、電気活性種、塩、および/または既知のレベルのタンパク質分解活性を有する制御サンプルと、
(4)タンパク質などのタンパク質基質と架橋剤、例えばフィブリノーゲンとトロンビンを生成する成分とのうちの少なくとも1つまたは任意の組み合わせをさらに備えることができる。
本明細書で使用される特定の文言は、以下の通り示される意味を有するものとする。
本発明のタンパク質基質は、当該技術において既知な任意のタンパク質基質とすることができる。例えば、タンパク質基質は、細胞外基質など天然に存在することができる、あるいは、血液凝固やフィブリノーゲンに対するトロンビンの作用など天然に形成することができる。いくつかの実施形態では、合成タンパク質基質は生体外で形成される。いくつかの実施形態では、タンパク質基質は、自発的に基質を形成する1つまたはそれ以上のタンパク質から形成される。好適には、タンパク質基質は、タンパク質と1つまたはそれ以上の多価陰イオンおよび/または架橋剤との反応によって形成される。いくつかの実施形態では、タンパク質基質は、フィブリノーゲンをトロンビンと接触させることによって形成されるフィブリン基質である。他の実施形態では、タンパク質基質は、コラーゲン基質(例えば、タイプIコラーゲン分子の天然または再構成凝集)である。いくつかの実施形態では、タンパク質基質は、架橋剤なしに形成される合成タンパク質基質である。この種の代表的例では、タンパク質基質は非架橋タンパク質基質である、あるいは対応する自然発生タンパク質基質に関する架橋を還元している(例えば、約95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%未満)。これらの例のいくつかにおいては、合成タンパク質基質は好適には、フィブリノーゲンおよびトロンビンから架橋剤(例えば、第XIII因子)なしで形成される合成フィブリン血餅を備える。この種の特定の実施形態では、合成フィブリン血餅は、天然血液(0.3〜0.4%wt)よりも高レベルまたは高濃度のフィブリノーゲン(例えば、1.5%、2%、4%、5%、10%、15%wt)が存在する際に形成される。
[式1]
ただし、
・kBはボルツマン定数であり、
・Tは絶対温度であり、
・ηは粘性係数であり、
・rは電気活性種の分子またはイオン半径である。
本発明は、タンパク質基質を備える担体も提供する。担体は多孔性担体とすることができる。担体の孔は実質上相互接続することおよび/または単体を貫通して延在することができると理解される。他の実施形態では、孔は実質上相互接続していない、あるいは単体を貫通して延在していない。好適には、タンパク質基質の少なくとも一部は孔に含有される。多孔性担体の例は、吸着剤、濾紙、フィルタ膜、焼結ガラス、ポリ(フッ化ビニリデン)膜およびゲルである。本発明のタンパク質基質含有固体担体は、固体担体およびタンパク質基質の一方、および好ましくは両方において孔径と孔容積のばらつきを少なくして大量製造可能であるため、インターアッセイまたはイントラアッセイの信頼度と一貫性が好適に向上する点が特に有益である。
タンパク質基質のタンパク質分解は、ボルタンメトリを含む電気化学的方法によって検出される。ボルタンメトリは通常、電気分解の機構を調査するのに使用されるが、本明細書で開示されるように、特にタンパク質分解に反応して、タンパク質基質のタンパク質分解の検出または監視において適用される。様々な形式のボルタンメトリが本発明の実施に有効であり、矩形波ボルタンメトリ、ステアケースボルタンメトリ、陽極または陰極ストリッピングボルタンメトリ、吸着ストリッピングボルタンメトリ、交流ボルタンメトリ、回転電極ボルタンメトリ、正常または差動パルスボルタンメトリ、クロノアンペロメトリ、クロノクーロメトリ、または電流対時間などを含む。好適な実施形態では、ボルタンメトリは電位ステップボルタンメトリ、直線掃引ボルタンメトリ、または周期的ボルタンメトリである。ピーク電流、特定の時点での電流、定常状態の電流、または移動される総電荷測定変数として使用することができる。
電位ステップボルタンメトリでは、印加電圧はある値(V1)から別の値(V2)に切り替えられる、あるいは上昇させられる。次いで、その結果生じる電流が時間関数として測定される。例えば、反応物としてフェリシアニドを使用し、電圧範囲は通常、V1で、[Fe(CN6)]3−の還元が熱力学的に好ましくないように設定される。第2の電圧(V2)は通常、電極面に近い[Fe(CN)6]3−が生成物[Fe(CN)6]4−に還元されるように選択される。
[式2]
ただし、iは電流であり、nは反応中に伝達される電子のモル数であり、Fはファラデー定数(96,484Cmol−1)であり、Aは電極面積であり、kredは電子伝達のための速度定数であり、cbulkは電気活性種の総濃度であり、tは時間であり、Dは電気活性種の拡散係数である。
直線掃引ボルタンメトリ(LSV)では、固定電位範囲が採用されるが、電圧は上限(V1)から下限(V2)まで走査される。直線掃引ボルタンモグラムの特徴は、電子伝達反応速度、電気活性種の化学反応、および電圧走査速度などの多数の要因に依存する。
ただし、Ecellは一方の電極への電位の印加後のセル電位であり、E0 cellは電位印加前のセル電位であり、Rは気体定数(8.31(volt−coulomb)/(mol−K)であり、Tは温度(K)であり、nは電気化学反応で交換される電子のモル数(mol)であり、Fはファラデー定数(96,484Cmol−1)であり、Qは反応商(平衡濃度ではなく初期濃度での平衡式)である。
周期的ボルタンメトリ(CV)はLSVと酷似しているが、電圧が固定速度での2つの値間で周期的に掃引または走査される。しかし、電圧がV2に達すると、走査が逆転されて、電圧がV1へと戻る。順掃引は、電気活性種が還元されるときにLSV実験で見られるのと同一の反応をもたらす。走査が逆転されると、電気活性種が酸化されて、電流の流れが逆転する。
本発明は、特にタンパク質分解によりタンパク質基質の分解を検出および/または監視する方法を提供する。さらに、本発明は、サンプルのタンパク質分解活性を検出および/または監視する様々な方法を提供する。
タンパク質基質の分解の検出および/または監視用装置が提供される。該装置は通常、少なくとも電極とタンパク質基質とを備える。該基質は通常、電極の少なくとも一部と接触する。いくつかの実施形態では、基質は、例えば、基質が電極に生成されるように、電極またはその一部を少なくとも1つのタンパク質、少なくとも1つの多価陰イオン、および/または少なくとも1つの架橋剤を備える溶液と接触して配置することによって、電極に直接形成することができる。もしくは、基質は、電極を基質を生成する成分を含む溶液、例えばフィブリノーゲンおよびトロンビンの溶液、または血液サンプルと接触して配置することによって、電極に形成することができる。
本明細書に記載の方法を実行するため、タンパク質基質のタンパク質分解のボルタンメトリ検出および/または監視を実行するシステムが提供される。該システムは通常、作用電極と、対向電極と、電流測定ユニットと、制御ユニットと、データ記憶ユニットと、データ処理ユニットとを含むボルタンメトリ解析手段を備える。対向電極は基準電極と補助電極とを備えることができる。1側面では、作用電極および/または対向電極は、フィブリン血餅などのタンパク質基質で少なくとも部分的に被覆することができる。本発明のボルタンメトリ解析手段の非限定的な例を図3に示す。
本発明は、本明細書に開示される方法を実行するキットも提供する。通常、本発明の方法を実行するキットは、これらの方法を実行するのに必要な薬剤も全て含む。特定の実施形態では、キットはタンパク質基質を備える担体、または担体と担体上にタンパク質基質を形成するのに必要な薬剤と、例えばフィブリノーゲンとトロンビンの溶液を備えることができる。キットは、(1)少なくとも1つの電極、(2)少なくとも1つの電気活性種、(3)少なくとも1つの電解液、(4)少なくとも1つの塩、および(5)既知のレベルのタンパク質分解活性を有する少なくとも1つの制御サンプル、のうち任意の1つまたはそれ以上も備えることができる。
本発明は、本発明の方法、システム、およびキットで使用されるフィブリン血餅または「メッシュ」を作製する工程にも関する。この工程は通常、
(a)フィブリノーゲン含有材料を備える第1の成分を提供することと、
(b)フィブリノーゲンをフィブリン血餅に変換する物質を備える第2の成分を提供することと、
(c)第1の成分と第2の成分とを混合することによってフィブリン血餅含有材料を形成することと、
(d)フィブリン血餅含有材料と電極の少なくとも一部とを接触させることと、
を備える。
・合成血餅は共有結合的に架橋されないため、第XIII因子の作用を通じて架橋される硬質な天然血餅とは逆に、タンパク質分解の流動化が進む。
・天然血餅は共有結合的に架橋された阻害剤であるα−抗プラスミンを含み、生理学的症状下で長時間、線維素溶解現象に無反応となる一方、合成血餅はα−抗プラスミンなしで用意されるために線維素溶解現象が速まる結果、読取時間も速くなる。
ヒトのフィブリノーゲン原液とヒトのトロンビン原液を混合して10μLの最終溶液(2%のフィブリノーゲン+0.1Uのトロンビン最終濃度)を得て、ボルテックスして、すぐに5x5mm濾紙のストリップ(大孔径のワットマンNo.4、30〜40μm粒子保持)に塗布した。フィブリン血餅が紙製ストリップの孔内に形成され、ストリップは室温で2時間、乾燥するまで放置した。フィブリノーゲン濃度のため、血餅の孔径は濾紙の孔径よりも小さかった。
15%のゼラチンおよび10mMのK3Fe(CN)6を備える溶液を作製し、95℃まで加熱してゼラチンを溶解させ、ナイロンメッシュ膜(70μmの孔径)を高温溶液に浸すことによってゼラチンを膜上に付着させた。ゼラチン膜をセンサ電極に装着する前に24時間放置して冷却乾燥させた。PBS緩衝サンプル含有コラゲナーゼ酵素、またはコラゲナーゼを含有しない制御PBS緩衝サンプルをセンサチップに追加して、電流を時間の関数として測定した。測定後、膜を走査型電子顕微鏡で撮像し(図6)、ゼラチン基質の切断を明らかにした。図7は、コラゲナーゼが存在する場合と存在しない場合の電流測定図である。
Claims (43)
- 架橋タンパク質基質のタンパク質分解を検出または監視する方法であって、
作用電極または対向電極の少なくとも一部と、電気活性種を含む合成架橋タンパク質基質とを接触させることと、
前記作用電極に電位を印加することによって、前記作用電極に電気化学電流を生成することと、
複数回、前記電流を測定することと、
測定値のうち少なくとも2つを比較し、前記測定値間の差が前記タンパク質基質の分解を示すことと、
を備える方法。 - 前記合成架橋タンパク質基質が非共有的に架橋している、請求項1記載の方法。
- 前記合成架橋タンパク質基質が担体と共に含有される、あるいはそれ以外の形で連合される、請求項1または2記載の方法。
- 前記合成架橋タンパク質基質がタンパク質分解阻害剤を欠く、あるいは、対応する自然発生タンパク質基質と比較して量、レベル、または濃度が低下したタンパク質分解阻害剤を備える請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- タンパク質分解活性に関してサンプルを選別する方法であって、
作用電極または対向電極の少なくとも一部と、電気活性種を含む合成架橋タンパク質基質とを接触させることと、
前記合成架橋タンパク質基質とサンプルとを接触させることと、
電位を前記作用電極に印加することによって前記作用電極に電気化学電流を生成することと、
複数回、前記電流を測定することと、
測定値のうち少なくとも2つを比較し、測定値間の差が前記タンパク質基質の分解を示すことと、
を備える方法。 - 前記合成架橋タンパク質基質が、フィブリン血餅またはコラーゲン基質である、請求項5記載の方法。
- 前記合成架橋タンパク質基質が担体と共に含有される、あるいはそれ以外の形で連合される、請求項5または6記載の方法。
- 前記担体が多孔性担体である、請求項7に記載の方法。
- 前記サンプル内のプロテアーゼの量または活性を判定することを更に備える、請求項5〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 架橋タンパク質基質のタンパク質分解のボルタンメトリ検出または監視用システムであって、
作用電極と、
対向電極と、
前記作用電極又は前記対向電極の少なくとも一部と接触する、電気活性種を含む合成架橋タンパク質基質と、
前記作用電極を通過した電流を登録するように構成される電流登録ユニットと、
前記対向電極と前記作用電極とを制御し、前記電流登録ユニットから電流値を複数回読み取るように構成される制御ユニットと、
前記電流値を記憶するデータ記憶ユニットと、
所定の数学モデルを用いて記憶された電流値を解析し、解析結果を出力するように構成される処理ユニットと、
を備えるシステム。 - 前記制御ユニットにより、前記作用電極に第1の電位が印加され、前記対向電極に第2の電位が印加される、請求項10記載のシステム。
- 前記対向電極が基準電極と補助電極を備える、請求項10または11に記載のシステム。
- 前記作用電極、前記対向電極、前記電流登録ユニット、および前記制御ユニットが、前記電流値を外部データ記憶ユニットおよび処理ユニットに出力するように配置される1つの装置として一体化される請求項10記載のシステム。
- 前記作用電極、前記対向電極、前記電流登録ユニット、前記制御ユニット、前記データ記憶ユニット、および前記処理ユニットが、解析結果を出力するように配置される1つの装置として一体化される請求項10記載のシステム。
- 前記電気活性種は、フェリシアニド、フェロシアニド、デカメチルフェロセン(DMFc)、1,1’−ジメチルフェロセン(DiMFc)、7,7,8,8−テトラシアノキノジメタン(TCNQ)、およびフェロセンカルボン酸からなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記合成架橋タンパク質基質が、合成フィブリン血餅または合成コラーゲン基質を含む、請求項1記載の方法。
- 前記合成架橋タンパク質基質が、少なくとも1.5%のフィブリノーゲンを含む、請求項1記載の方法。
- 前記担体が多孔性担体を含む、請求項3記載の方法。
- 前記多孔性担体が、電気活性種の拡散または移動を実質上阻害する孔径を有する、請求項18記載の方法。
- 前記多孔性担体が、電気活性種の拡散または移動を実質上抑止または妨害しない孔径を有する、請求項18記載の方法。
- 前記多孔性担体が、吸着剤、濾紙、焼結ガラス、ポリ(フッ化ビニリデン)膜およびゲルからなる群から選択される、請求項18記載の方法。
- 前記合成架橋タンパク質基質の少なくとも一部がサンプルと接触する、請求項1記載の方法。
- 前記サンプルが体液を含む、請求項22記載の方法。
- 前記サンプルが、唾液、血液、血漿、血清、尿、汗、腹水、腹膜液、滑液、羊水、脳脊髄液、組織生検、リンパ液、および間質液からなる群から選択される、請求項22記載の方法。
- 前記合成架橋タンパク質基質は、非共有結合的に架橋されている、請求項5記載の方法。
- 前記電気活性種は、フェリシアニド、フェロシアニド、デカメチルフェロセン(DMFc)、1,1’−ジメチルフェロセン(DiMFc)、7,7,8,8−テトラシアノキノジメタン(TCNQ)、およびフェロセンカルボン酸からなる群から選択される、請求項5記載の方法。
- 前記合成架橋タンパク質基質が、合成フィブリン血餅または合成コラーゲン基質を含む、請求項5記載の方法。
- 前記合成架橋タンパク質基質が、少なくとも1.5%のフィブリノーゲンを含む、請求項5記載の方法。
- 前記多孔性担体が、電気活性種の拡散または移動を実質上阻害する孔径を有する、請求項8記載の方法。
- 前記多孔性担体が、電気活性種の拡散または移動を実質上抑止または妨害しない孔径を有する、請求項8記載の方法。
- 前記多孔性担体が、吸着剤、濾紙、焼結ガラス、ポリ(フッ化ビニリデン)膜およびゲルからなる群から選択される、請求項8記載の方法。
- 前記サンプルが体液を含む、請求項5記載の方法。
- 前記サンプルが、唾液、血液、血漿、血清、尿、汗、腹水、腹膜液、滑液、羊水、脳脊髄液、組織生検、リンパ液、および間質液からなる群から選択される、請求項5記載の方法。
- 前記電気活性種は、フェリシアニド、フェロシアニド、デカメチルフェロセン(DMFc)、1,1’−ジメチルフェロセン(DiMFc)、7,7,8,8−テトラシアノキノジメタン(TCNQ)、およびフェロセンカルボン酸からなる群から選択される、請求項10記載のシステム。
- 前記合成架橋タンパク質基質は、非共有結合的に架橋されている、請求項10記載のシステム。
- 前記合成架橋タンパク質基質が、合成フィブリン血餅または合成コラーゲン基質を含む、請求項10記載のシステム。
- 前記合成架橋タンパク質基質が、少なくとも1.5%のフィブリノーゲンを含む、請求項10記載のシステム。
- 前記合成架橋タンパク質基質が担体と共に含有される、あるいはそれ以外の形で連合される、請求項10記載のシステム。
- 前記担体が多孔性担体を含む、請求項38記載のシステム。
- 前記多孔性担体が、電気活性種の拡散または移動を実質上阻害する孔径を有する、請求項39記載のシステム。
- 前記多孔性担体が、電気活性種の拡散または移動を実質上抑止または妨害しない孔径を有する、請求項39記載のシステム。
- 前記多孔性担体が、吸着剤、濾紙、焼結ガラス、ポリ(フッ化ビニリデン)膜およびゲルからなる群から選択される、請求項39記載のシステム。
- 前記合成架橋タンパク質基質は、タンパク質分解阻害剤を欠く、あるいは、対応する自然発生タンパク質基質と比較して量、レベル、または濃度が低下したタンパク質分解阻害剤を備える、請求項10記載のシステム。
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