JP6122639B2 - インテグラーゼ阻害剤を含有する固形医薬組成物 - Google Patents

Description

関連出願の引用
本出願は、２００９年１０月２６日出願の米国仮出願第６１／２５４，８６９号の利益を主張し、前記仮出願の開示は、その記載全体が本明細書に採用される。

本発明は、経口投与用の固形医薬組成物、特に、ラルテグラビルを薬学的に許容される塩の形態で含んでなる錠剤を対象とする。

化合物 Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−１−｛［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド（以降「ラルテグラビル」と称される）は、強力なＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である。ラルテグラビルの構造は、以下の通りである：

米国特許第７１６９７８０号に開示されたラルテグラビルは、アイセントレス（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））錠中の医薬品有効成分（ＡＰＩ）である。錠剤は、ラルテグラビル４００ｍｇをカリウム塩の形態で含有し、ＦＤＡにより、他の抗レトロウィルス剤との併用において、成人患者におけるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１）感染症の治療用に承認されている。アイセントレス（登録商標）は、ファーストインクラスの新薬製品であり、かつＨＩＶ感染症の治療のために利用可能な薬剤という武器庫の中の重要な武器である。アイセントレス（登録商標）に対し補完的役割を果たす有用なものは、重量及び体積が小さく、かつ改善された薬物動態プロフィールを提供することによって特徴づけられる、ラルテグラビル含有錠であろう。

以下の参考文献は、背景として興味深い。

ＵＳ２００６／０１２２２０５ Ａ１は、ラルテグラビルの結晶性カリウム塩を開示する。

ＵＳ２００７／０２９２５０４ Ａ１は、ラルテグラビルの塩基塩及び放出速度制御組成物を含有する、固形剤形の状態での経口投与用医薬製剤を開示する。実施例３は、ラルテグラビルカリウム塩（遊離フェノール ４００ｍｇ）、微結晶セルロース、噴霧乾燥含水ラクトース、無水第二リン酸カルシウム、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ、ポロキサマー ４０７、フマル酸ステアリルナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含有する圧縮錠剤の、乾式造粒プロセスによる調製を記載する。

ＵＳ２００８／０１１８５５９ Ａ１は、ラルテグラビルのアルカリ金属塩と抗造核剤とを含有する、固形剤形で経口投与するための医薬製剤を開示する。実施例３は、ラルテグラビルカリウム塩（１００ｍｇ及び２５ｗｔ．％、遊離フェノール基準で）、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ＨＰＭＣ ２９１０（６ ｃｐ）、及びステアリン酸マグネシウムを含有する、圧縮錠剤の乾式造粒法による調製を記載する。実施例６は、オパドライ・ホワイト（Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ）でフィルムコートされ、かつラルテグラビルカリウム塩（４００ｍｇ及び５０ｗｔ．％、遊離フェノール基準で）、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ＨＰＭＣ ２９１０（６ ｃｐ）、及びステアリン酸マグネシウムを含有する、圧縮錠剤の乾式造粒法による調製を記載する。

ＷＯ２００９／００２８２３ Ａ２は、ラルテグラビルと、硫酸アタザナビル及び顆粒内滑沢剤を含有する顆粒とを含んでなる圧縮錠剤を開示しており、ここで、該顆粒は、内側部分と外表面とを有しており、かつ顆粒内滑沢剤の少なくとも一部は、顆粒の内側部分に存在する。該圧縮錠剤は、ＨＩＶ感染症の治療に有用である。

発明の要旨
本発明は、医薬品有効成分としてラルテグラビルを、薬学的に許容される塩の形態で含有する経口投与用の圧縮錠剤を対象とする。さらに具体的には、本発明は、圧縮錠剤であって：
（Ａ）以下を含んでなる顆粒内構成要素：
（ｉ）ラルテグラビルのアルカリ金属塩の有効量；
（ｉｉ）任意で第１の超崩壊剤、及び
（ｉｉｉ）結合剤；と
（Ｂ）以下を含んでなる顆粒外構成要素：
（ｉ）第２の超崩壊剤、
（ｉｉ）充填剤、及び
（ｉｉｉ）滑沢剤；とを含んでなり、
ただし、該錠剤がアタザナビル又はその薬学的に許容される塩を含まない、該圧縮錠剤を包含する。

圧縮錠剤が、該錠剤がアタザナビル又はその薬学的に許容される塩を含まないことを除き、上記の（Ａ）及び（Ｂ）に具体的に列挙されたものに加えて１つ以上の成分を含有し得ることが理解される。本明細書で用いるとき、ある物質（例えば、アタザナビル又はその薬学的に許容される塩）を「含まない」という用語は、本発明の圧縮錠剤がこの物質を含有しないことを意味する。圧縮錠剤は、１つ以上の追加の成分を、構成要素Ａ若しくは構成要素Ｂの中に、又は構成要素Ａ及びＢの各々の中に包含し得る。圧縮錠剤は、１つ以上の追加の成分を、１つ以上の構成要素中に含有し得る。追加の成分は、ＡＰＩ（アタザナビル及びその薬学的に許容される塩以外）、賦形剤、担体などから選択し得る。

本発明の１つの実施態様（これに代えて、本明細書では実施態様Ｅ１と称される）は、上記に今定義された圧縮錠剤であり、これにおいて、第１の超崩壊剤は、顆粒内構成要素Ａ中に存在する；すなわち、第１の超崩壊剤の存在は、任意ではない。したがって、実施態様Ｅ１は：
（Ａ）（ｉ）ラルテグラビルのアルカリ金属塩の有効量、（ｉｉ）第１の超崩壊剤、及び（ｉｉｉ）結合剤、を含んでなる顆粒内構成要素；と
（Ｂ）（ｉ）第２の超崩壊剤、（ｉｉ）充填剤、及び（ｉｉｉ）滑沢剤、を含んでなる顆粒外構成要素；
とを含んでなる圧縮錠剤であって、ただし、該錠剤がアタザナビル又はその薬学的に許容される塩を含まない該錠剤である。

本発明の圧縮錠剤は、アイセントレス（登録商標）錠をカバーするＵＳ２００７／０２９２５０４に記載されたものなどの、ポロキサマー含有ラルテグラビルに比較して、改善された薬物動態プロフィールを提供し得る。さらに具体的には、本発明のラルテグラビル含有圧縮錠剤は、アイセントレス（登録商標）錠に比較して、有意に低減された吸収変動性と共に、有意に増大された薬物吸収（すなわち、有意に高いＡＵＣ）を提供することが判明した（以下の実施例３参照）。本発明の錠剤に用いた処方は、アイセントレス（登録商標）錠の実際よりも、大きい薬物負荷量及び小さいイメージサイズをもつ錠剤の調製を可能にし得るものであり、それ故このことにより、この処方が他のＡＰＩとの多剤混合薬における使用にとり、より魅力的なものとなる。

本発明はまた、圧縮錠剤の調製法も包含する。本発明はさらに、ＨＩＶインテグラーゼの阻害のため、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防のため、又はＡＩＤＳの治療、発症の遅延、又は予防のための圧縮錠剤の使用も包含する。

本発明の様々な実施態様、態様、及び特徴は、次の記載、実施例、及び添付のクレームにおいてさらに記載されているか、又は次の記載、実施例、及び添付のクレームから明らかとなるであろう。

実施例３に記載された薬物動態研究の用量Ａ及び用量Ｂの処置群についての個別及び平均のＡＵＣ値を示す図である。

発明の詳細な記載
本発明の圧縮錠剤は、顆粒内構成要素と顆粒外構成要素とを含んでなり、ここで、顆粒内構成要素は、有効量のラルテグラビルを薬学的に許容される塩の形態で含有する。

以下にさらに記載されるように、圧縮錠剤は、ある成分を顆粒形成より先に混ぜ合わせ、他の成分は造粒後に添加するようにする、造粒を含む方法を用いて調製される。用語「顆粒内構成要素」は、造粒工程に先立ち混合される圧縮錠剤の成分を指し、「顆粒外構成要素」は、造粒後に混合される成分を指す。

用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物の有効性を保有し、かつ生物学的に又は別の意味で望ましくないものではない（例えば、その受容者にとり毒性でもなければ有害でもない）塩を指す。ラルテグラビルの適切な塩は、塩基塩；すなわち、薬剤化合物と塩基との反応により生成される塩、を包含する。ラルテグラビル塩は、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩であり、より典型的にはカリウム塩である。化合物のアルカリ金属塩は、適切な溶媒中に溶解された化合物を、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ又はＫＯＨ）の水溶液で処理することにより生成し得る。

用語「有効量」は、本明細書で用いる場合、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって求められている、組織、系、動物、又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を、誘起するＡＰＩ（例えば、ラルテグラビル）の量を意味する。有効量は、治療される疾患又は症状の徴候の軽減のために「治療上有効な量」であってよい。有効量はまた、予防される疾患又は症状の徴候の予防のために「予防上有効な量」であってもよい。薬剤化合物が酵素（例えば、ＨＩＶインテグラーゼ）の活性を阻害する場合、この用語はまた、酵素を阻害し、それにより、求められていた応答を誘起するのに充分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も包含する。

顆粒内成分は、ラルテグラビル塩に加えて、結合剤及び任意で超崩壊剤を包含する。用語「超崩壊剤」は、投与後にその崩壊を促進するべく錠剤において用いられる、物質又は物質の混合物を指す。顆粒内超崩壊剤は、適切には、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、又はデンプングリコール酸ナトリウムであり、典型的には、クロスカルメロースナトリウム又はデンプングリコール酸ナトリウムであり、さらに典型的には、クロスカルメロースナトリウムである。圧縮錠剤中の顆粒内構成要素において用いられる超崩壊剤は、任意で、クロスカルメロースナトリウムとデンプングリコール酸ナトリウムとの組合せなどの、２種以上の超崩壊剤の組合せであってもよい。組合せの超崩壊剤は、別々に、又はブレンドとして、顆粒内構成要素の他の成分との混合に向けて添加し得る。

用語「結合剤」は、顆粒の凝集性を提供又は改善し、かつまた圧縮錠剤の凝集性にも貢献し得る、物質又は物質の混合物を指す。結合剤は、例えば、錠剤が圧縮後に無傷のまま残ることを保証する。適切な結合剤は、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油、及び種々のセルロースなどの物質を包含する。本発明の１つの態様においては、結合剤は、低粘度の結合剤である。用語「低粘度」は、２０℃で約２ないし約１００センチポアズ（ｃｐｓ）（１ｃｐｓ＝１ｍＰａ ｓｅｃ（ミリパスカル秒））の範囲の粘度を有する２ｗｔ．％（すなわち、ポリマーの重量／水の重量）の水溶液を生成する結合剤を指す。本発明の圧縮錠剤における使用に適した低粘度の結合剤は、典型的には、２０℃で約２ないし約５０ｃｐｓ（例えば、約３ないし約２０ｃｐｓ）の範囲の粘度を有する２ｗｔ．％溶液を生成する。適切な結合剤は、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース、及びポリビニルピロリドンなどの、低粘度の水溶性ポリマーを包含する。低粘度結合剤は、典型的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、又はメチルセルロースである。低粘度結合剤は、さらに典型的には、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、又はＰＶＰである。本発明の１つの態様においては、低粘度結合剤は、約７ないし約１２ｗｔ．％のヒドロキシプロピル含有量、約２８ないし約３０ｗｔ．％のメトキシ含有量、及び約３ないし約２０ｃｐｓの２ｗｔ．％水溶液の粘度を有するＨＰＭＣである。別の態様においては、結合剤は、ファーマコート（ＰＨＡＲＭＡＣＯＡＴ）として信越化学（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）から市販されているＨＰＭＣ２９１０（６ｃｐｓ）のような、米国薬局方置換型２２０８、２９０６、又は２９１０であるＨＰＭＣである。

結合剤は、２種以上の結合剤の組合せであってもよい。例えば、結合剤は、低粘度の、水溶性のポリマー（例えば、２種以上のＨＰＭＣポリマー）の組合せであってもよく、ここで、ポリマー混合物は、低い粘度範囲の平均粘度をもつ２ｗｔ．％溶液を生成する。ポリマー混合物の平均粘度は、一般に、各成分ポリマーの粘度とは異なる。組合せの結合剤は、別々に、又は混合物として、顆粒内構成要素の他の成分との混合に向けて添加し得る。

顆粒外構成要素は、超崩壊剤、充填剤、及び滑沢剤を包含する。顆粒外超崩壊剤（これに代えて、本明細書では「第２の超崩壊剤」と称される）は、顆粒内超崩壊剤（これに代えて、本明細書では「第１の超崩壊剤」と称される）と同じか又は異なってもよい。顆粒外超崩壊剤は、適切には、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、又はデンプングリコール酸ナトリウムであり、典型的には、クロスカルメロースナトリウム、又はデンプングリコール酸ナトリウムであり、さらに典型的には、クロスカルメロースナトリウムである。本発明の１つの態様においては、圧縮錠剤の顆粒内構成要素は、超崩壊剤を含有せず、顆粒外構成要素は、クロスカルメロースナトリウムなどの超崩壊剤を含有する。圧縮錠剤は、好ましくは顆粒内及び顆粒外超崩壊剤の双方を含有する。顆粒内及び顆粒外超崩壊剤の双方を含有する圧縮錠剤は、より壊れにくいと考えられている；すなわち、錠剤は、顆粒外超崩壊剤のみを含有する類似の錠剤よりも、その圧縮及び溶解特性の面でよりより良好な再現性を有する。それ故、本発明の１つの態様においては、錠剤は顆粒内及び顆粒外超崩壊剤の双方を含有し、かつ双方の超崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムか、又は双方が、クロスカルメロースナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムの組合せである。別の態様においては、圧縮錠剤は、顆粒内及び顆粒外超崩壊剤の双方を含有し、かつ双方がクロスカルメロースナトリウムである。

充填剤（当該技術分野では「希釈剤」とも称される）は、錠剤に嵩を与えるべく使用される物質である。適切な充填剤には、無水第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、グルコース、フルクトース、ラクトース、マンニトール、デキストリン、デキストロース、デキストレート、カオリン、ラクチトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、デンプン、スクロース、トレハロース、タルク、及びそれらの組合せが含まれる。本発明の１つの態様においては、充填剤は、ラクトース、微結晶セルロース、マンニトール、無水第二リン酸カルシウム、又は第二リン酸カルシウム二水和物である。本発明の別の態様においては、充填剤は、還元糖ではない；すなわち、この態様においては、結合剤は、グルコース、フルクトース、ラクトース、マルトース、デキストロースなどではない。この態様の１つの特徴においては、充填剤は、微結晶セルロース、マンニトール、無水第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、又はそれらの混合物である。この態様の別の特徴においては、充填剤は、微結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、又はそれらの混合物である。

本発明のなお別の態様においては、充填剤は、微結晶セルロースである。適切な微結晶セルロースの例は、公称粒子径約１００μｍ、含水率約３％ないし約５％、及びルーズ嵩密度約０．２８ないし約０．３３ｇ／ｃｃを有するものとして特徴づけてよいものである。上記の特徴を有する微結晶セルロースは、例えば、アビセル（ＡＶＩＣＥＬ）ＰＨ−１０２である。他の適切な微結晶セルロースは、以下の特徴をもつものである：

したがって、本発明の圧縮錠剤における使用に適した微結晶セルロースの形態は、これに限定されないが、アビセルＰＨ−１０１、アビセルＰＨ−１０２、アビセルＰＨ−１０３、及びアビセルＰＨ−１０５（これらは全て、ＦＭＣコーポレーション（Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から入手）、及びそれらの組合せを包含する。それ故、例えば、錠剤において使用される微結晶セルロースは、アビセルＰＨ−１０２若しくはアビセルＰＨ−１０５、又はそれらの組合せであってよい。

本発明のなお別の態様においては、充填剤は、微結晶セルロースと無水第二リン酸カルシウムとの組合せである。適切な組合せの例は、約７５％の微結晶セルロースと約２５％の無水第二リン酸カルシウムとを含有する粉末であり、ここで、該粉末は、セルロース及びリン酸の湿式分散及び噴霧乾燥により調製される。かかる生成物は、アビセルＤＧとしてＦＭＣコーポレーションから市販されている。

滑沢剤の役割は、その圧縮に先立つ造粒工程から結果として生じる顆粒の流れを改善すること、及び／又は圧縮錠剤が圧縮装置に付着するのを妨げることである。適切な滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、軽鉱油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛、及びフマル酸ステアリルナトリウムが含まれる。本発明の１つの態様においては、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、又はそれらの２つ以上の組合せである。別の態様においては、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤の組合せを用いる場合、滑沢剤は、別々に、又は混合物として、顆粒に添加し得る。

本発明の圧縮錠剤は、アタザナビル又はその薬学的に許容される塩、例えば硫酸アタザナビルを含有しない。硫酸アタザナビルは、下記の構造を有する：

アタザナビル、硫酸アタザナビル、並びに調製及び使用法のさらなる記載は、例えば、ＵＳ６０８７３８３、ＵＳ２００５／０２５６２０２ Ａ１、及びＷＯ２００９／００２８２３ Ａ２に見ることができる。アタザナビルは、処方薬として、１００、１５０、２００、及び３００ｍｇカプセルの形態で、商品名レヤタズ（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））（硫酸アタザナビル）で、ブリストール−マイヤーズ・スクイブ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）から市販されている。

本明細書において、文脈から明らかであるか又は別に明確に述べない限り、圧縮錠剤中のラルテグラビルの重量パーセントは、たとえそれが塩の形態で用いられていても、遊離フェノールによって表記される。錠剤成分（例えば、第１及び第２の超崩壊剤、結合剤、充填剤、滑沢剤など）の重量パーセントは、錠剤の全重量に基づいている。

本発明の第２の実施態様（実施態様Ｅ２）は、上記に最初に定義した通り（すなわち、発明の要旨において定義された通り）の圧縮錠剤であり、ここで：
（Ａ）（ｉ）ラルテグラビルのアルカリ金属塩は、遊離フェノール基準で、少なくとも約３０ｗｔ．％の量で用いられ；
（Ａ）（ｉｉ）第１の超崩壊剤は、ゼロから約１２ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
（Ａ）（ｉｉｉ）結合剤は、約０．５ｗｔ．％から約７ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
（Ｂ）（ｉ）第２の超崩壊剤は、約３ｗｔ．％から約２０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
（Ｂ）（ｉｉ）充填剤は、約１０ｗｔ．％から約４０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
（Ｂ）（ｉｉｉ）滑沢剤は、約０．５ｗｔ．％から約２．５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
ここで、超崩壊剤の全量は、約６ｗｔ．％から約２０ｗｔ．％までの範囲であり；かつ
ここで、圧縮錠剤中の各成分の重量パーセントは、圧縮錠剤の全重量に基づいている。

本発明の第３の実施態様（実施態様Ｅ３）は、実施態様Ｅ１において定義された圧縮錠剤であり、これにおいて；
（Ａ）（ｉ）ラルテグラビルのアルカリ金属塩は、遊離フェノール基準で、少なくとも約３０ｗｔ．％の量で用いられ；
（Ａ）（ｉｉ）第１の超崩壊剤は、約３ｗｔ．％から約１２ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
（Ａ）（ｉｉｉ）結合剤（例えば、低粘度結合剤）は、約０．５ｗｔ．％から約７ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
（Ｂ）（ｉ）第２の超崩壊剤は、約３ｗｔ．％から約１５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
（Ｂ）（ｉｉ）充填剤は、約１０ｗｔ．％から約４０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
（Ｂ）（ｉｉｉ）滑沢剤は、約０．５ｗｔ．％から約２．５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
ここで、超崩壊剤の全量は、約６ｗｔ．％から約２０ｗｔ．％までの範囲であり；かつ
ここで、圧縮錠剤中の各成分の重量パーセントは、圧縮錠剤の全重量に基づいている。

本発明の第４の実施態様（実施態様Ｅ４）は、上記に最初に定義されたか、又は実施態様Ｅ１ないしＥ３のいずれかにおいて定義された圧縮錠剤であり、これにおいて；
（Ａ）（ｉｉ）第１の超崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの組合せからなる群より選択され；
（Ａ）（ｉｉｉ）結合剤は、２０℃で、約２から約１００センチポワズ（ｃｐ）までの範囲の粘度を有し、かつＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＰＶＰ、及びそれらの組合せからなる群より選択され；
（Ｂ）（ｉ）第２の超崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの組合せからなる群より選択され；
（Ｂ）（ｉｉ）充填剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、リン酸Ｃａ、及びそれらの組合せからなる群より選択され；かつ
（Ｂ）（ｉｉｉ）滑沢剤は、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、及びそれらの組合せからなる群より選択される。

実施態様Ｅ４の第１の態様においては：
（Ａ）（ｉｉ）第１の超崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスポビドンからなる群より選択され；
（Ａ）（ｉｉｉ）結合剤は、２０℃で、約２から約１００センチポワズ（ｃｐ）までの範囲の粘度を有し、かつＨＰＭＣ、ＨＰＣ、及びＰＶＰからなる群より選択され；
（Ｂ）（ｉ）第２の超崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスポビドンからなる群より選択され；
（Ｂ）（ｉｉ）充填剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、リン酸Ｃａ、及びそれらの組合せからなる群より選択され；かつ
（Ｂ）（ｉｉｉ）滑沢剤は、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、及びそれらの組合せからなる群より選択される。第１の態様の１つの特徴においては、充填剤は、微結晶セルロース、リン酸Ｃａ、及びそれらの組合せからなる群より選択される。実施態様Ｅ４の第１の態様の別の特徴においては、充填剤は、微結晶セルロースである。実施態様Ｅ４の第１の態様のなお別の特徴においては、充填剤は、微結晶セルロースと第二リン酸Ｃａ（例えば、無水第二リン酸Ｃａ）との組合せである。

実施態様Ｅ４の第２の態様においては、充填剤は、微結晶セルロース、リン酸Ｃａ、及びそれらの組合せからなる群より選択される。実施態様Ｅ４の第３の態様においては、充填剤は、微結晶セルロースである。実施態様Ｅ４の第４の態様においては、充填剤は、微結晶セルロースと第二リン酸Ｃａ（例えば、無水第二リン酸Ｃａ）との組合せである。

本発明の別の実施態様（実施態様Ｅ５）は、上記に最初に定義されたか、又は上記の実施態様のいずれかにおいて定義された圧縮錠剤であり、ここで：
（Ａ）（ｉ）ラルテグラビルのアルカリ金属塩は、約５０ｗｔ．％から約６５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられるＮａ又はＫ塩であり；
（Ａ）（ｉｉ）第１の超崩壊剤は、約５ｗｔ．％から約１０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
（Ａ）（ｉｉｉ）結合剤は、約２ｗｔ．％から約６ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
（Ｂ）（ｉ）第２の超崩壊剤は、約６ｗｔ．％から約１２ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
（Ｂ）（ｉｉ）充填剤は、約６ｗｔ．％から約２５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
（Ｂ）（ｉｉｉ）滑沢剤は、約１ｗｔ．％から約２．５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
ここで、超崩壊剤の全量は、約１０ｗｔ．％から約１８ｗｔ．％までの範囲である。

本発明の別の実施態様（実施態様Ｅ６）は、充填剤−−（Ｂ）（ｉｉ）−−が、約１０ｗｔ．％から約２５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられることを除いて、実施態様Ｅ５と同一である。

実施態様Ｅ５及び実施態様Ｅ６の１つの態様においては、第１の超崩壊剤及び第２の超崩壊剤は、同じ物質か、又は物質の同じ組合せである。

本発明の別の実施態様（実施態様Ｅ７）は、上記に最初に定義されたか、又は上記の実施態様Ｅ１ないしＥ６のいずれか１つにおいて定義された圧縮錠剤であり、ここで：
（Ａ）（ｉｉ）第１の超崩壊剤は、顆粒内クロスカルメロースＮａであり；
（Ａ）（ｉｉｉ）結合剤は、ＨＰＭＣであり；
（Ｂ）（ｉ）第２の超崩壊剤は、顆粒外クロスカルメロースＮａであり；
（Ｂ）（ｉｉ）充填剤は、微結晶セルロース又は、微結晶セルロースと第二リン酸Ｃａ（例えば、、無水第二リン酸Ｃａ）との組合せであり；かつ
（Ｂ）（ｉｉｉ）滑沢剤は、ステアリン酸Ｍｇである。

本発明の別の実施態様（実施態様Ｅ８）は、充填剤が微結晶セルロースである（すなわち、充填剤は、微結晶セルロースと第二リン酸Ｃａの組合せではない）ことを除いて、実施態様Ｅ７と同一である。

本発明の別の実施態様（実施態様Ｅ９）は、実施態様Ｅ８において定義された圧縮錠剤であり、ここで：
（Ａ）（ｉ）ラルテグラビルのアルカリ金属塩は、約５５ｗｔ．％から約６０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられるＮａ又はＫ塩であり；
（Ａ）（ｉｉ）顆粒内クロスカルメロースＮａは、約５ｗｔ．％から約７ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
（Ａ）（ｉｉｉ）ＨＰＭＣは、約３ｗｔ．％から約５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
（Ｂ）（ｉ）顆粒外クロスカルメロースＮａは、約８ｗｔ．％から約１０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
（Ｂ）（ｉｉ）微結晶セルロースは、約１６ｗｔ．％から約１８ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
（Ｂ）（ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウムは、約１ｗｔ．％から約２ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
ここで、クロスカルメロースナトリウムの全量は、約１３ｗｔ．％から約１７ｗｔ．％までの範囲である。

本発明の別の実施態様（実施態様Ｅ１０）は、実施態様Ｅ７において定義された圧縮錠剤であり、ここで：
（Ａ）（ｉ）ラルテグラビルのナトリウム又はカリウム塩は、遊離フェノール基準で、、約５５ｗｔ．％から約６５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
（Ａ）（ｉｉ）顆粒内クロスカルメロースＮａは、約５ｗｔ．％から約８ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
（Ａ）（ｉｉｉ）ＨＰＭＣは、約３ｗｔ．％から約５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
（Ｂ）（ｉ）顆粒外クロスカルメロースＮａは、約８ｗｔ．％から約１０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
（Ｂ）（ｉｉ）充填剤は、約７ｗｔ．％から約１０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる、微結晶セルロースと第二リン酸Ｃａとの組合せであり；
（Ｂ）（ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウムは、約１ｗｔ．％から約２ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
ここで、クロスカルメロースナトリウムの全量は、約１３ｗｔ．％から約１７ｗｔ．％までの範囲である。

本発明の別の実施態様（実施態様Ｅ１１）は、上記に最初に定義されたか、又は実施態様Ｅ１ないしＥ１０のいずれか１つにおいて定義された圧縮錠剤であり、ここで：ラルテグラビルのアルカリ金属塩は、遊離フェノール基準で、単位用量当たり約２００ｍｇから約６００ｍｇまでの範囲の量で用いられる。

本発明の別の実施態様（実施態様Ｅ１２）は、上記に最初に定義されたか、又は実施態様Ｅ１ないしＥ１１のいずれか１つにおいて定義された圧縮錠剤であり、ここで：ラルテグラビルのアルカリ金属塩は、ラルテグラビルのカリウム塩である。

本発明の別の実施態様（実施態様Ｅ１３）は、実施態様Ｅ７において定義された圧縮錠剤であり、ここで、該錠剤は、以下の組成を有する：

この実施態様の１つの態様においては、錠剤中のラルテグラビルカリウムの単位投与量は、４３４．４ｍｇ（遊離フェノールに対して４００ｍｇ）である。

本発明の別の実施態様（実施態様Ｅ１４）は、実施態様Ｅ７において定義された圧縮錠剤であり、ここで、該錠剤は、以下の組成を有する：

この実施態様の１つの態様においては、錠剤中のラルテグラビルカリウムの単位投与量は、４３４．４ｍｇ（遊離フェノールに対して４００ｍｇ）である。

本発明の別の実施態様（実施態様Ｅ１５）は、上記に最初に定義されたか、又は実施態様Ｅ１ないしＥ１４のいずれか１つにおいて定義された圧縮錠剤であり、ここで、ラルテグラビルのアルカリ金属塩は、ラルテグラビルのカリウム塩であり、これは、ラルテグラビルの１型結晶性のカリウム塩である。１型結晶性塩は、ＵＳ２００６／０１２２２０５ Ａ１の実施例２において記載されかつキャラクタライズされた結晶性塩である。ラルテグラビルの１型の塩は、５．９、２０．０、及び２０．６度の２θ値（すなわち、２θ値における反射）を含んでなる銅Ｋ_α照射（すなわち、放射線源は、ＣｕＫ_α１及びＫ_α２照射の組合せである）を用いて得たＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。この実施態様の１つの態様においては、ラルテグラビルの１型結晶性カリウム塩は、５．９、１２．５、２０．０、２０．６、及び２５．６度の２θ値を含んでなる銅Ｋ_α照射を用いて得たＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。１型の代表的なＸＲＰＤパターンは、ＵＳ２００６／０１２２２０５ Ａ１の図１に提示されている。

本発明の別の実施態様（実施態様Ｅ１６）は、上記に最初に定義されたか、又は実施態様Ｅ１ないしＥ１５のいずれか１つにおいて定義された圧縮錠剤であり、ここで、錠剤は、還元糖を含まない；すなわち、還元糖は、錠剤中に含有されない。還元糖は、還元剤として作用し、かつ銅塩のアルカリ性溶液を容易に還元する糖である。ベネディクト試薬又はフェーリング溶液で検査したとき、赤レンガ色を生じる糖は、還元糖である。試験溶液中の色は、糖によってＣｕ（ＩＩ）イオンが酸化銅（Ｉ）へ還元されることに起因する。還元糖は、グルコース、フルクトース、ラクトース、アラビノース、及びマルトースを包含する。

還元糖及びアミンを含有する組成物は、褐色の分解産物の生成をもたらし得る、メイラード縮合反応を受けやすい。還元糖を含まない本発明の錠剤は、それ故、錠剤中に存在し得るアミン含有物質により適合する。錠剤が、１つ以上のアミン基をもつ第２の医薬品有効成分を含むとき（例えば、ラルテグラビルとアミン含有性のＨＩＶ抗ウィルス剤との多剤混合薬を含有するモノリシック錠剤）、還元糖を含まない錠剤の使用は特に魅力的である。

本発明の別の実施態様（実施態様Ｅ１７）は、上記に最初に定義されたか、又は実施態様Ｅ１ないしＥ１５のいずれか１つにおいて定義された圧縮錠剤であり、ここで、錠剤はポロキサマーを含まない；すなわち、ポリキサマーは錠剤中に含有されない。ポロキサマーは、酸化エチレンと酸化プロピレンとのブロックコポリマーである。コポリマーは、一般に、約１０００から約２０，０００までの範囲の平均分子量と、約４０から約９０ｗｔ．％までの酸化エチレン含有量とを有する。ポロキサマーは、例えば、可溶化剤、乳化剤、又は湿潤剤として、医薬製剤において使用し得る。代表的なポロキサマーは、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、及びポロキサマー４０７を包含する。ある錠剤製剤では、高レベルのポロキサマーが圧縮に対し悪影響を及ぼす可能性があり、錠剤の圧縮形成の間に、錠剤物質を金型の壁にくっつける結果となり得る。高いポロキサマーレベルはまた、ある活性成分の吸収を阻害し得る。アイセントレス（登録商標）は、比較的高レベルのポロキサマーを含有しており、この錠剤は、投与後に比較的ゆっくりとラルテグラビルを放出することで特徴づけられる。かかる製剤中に別のＨＩＶ抗ウィルス剤を導入してラルテグラビルとの多剤混合薬を供することは、抗ウィルス剤の吸収に悪影響を及ぼす可能性があると考えられる。

本発明の別の実施態様（実施態様Ｅ１８）は、上記に最初に定義されたか、又は実施態様Ｅ１ないしＥ１５のいずれか１つにおいて定義された圧縮錠剤であり、ここで、錠剤は、ポロキサマー及び還元糖を含まない；すなわち、ポロキサマーも還元糖も、錠剤中に含有されない。

本発明の別の実施態様（実施態様Ｅ１９）は、上記に最初に定義されたか、又は実施態様Ｅ１ないしＥ１８のいずれか１つにおいて定義された圧縮錠剤であり、ここで、圧縮錠剤の崩壊時間は、約１５分未満である。この実施態様の１つの態様においては、崩壊時間は、約５分から約１２分までの範囲である。崩壊時間は、実施例２に記載された方法で測定される。

上記に最初に定義された、並びに上記の態様及び実施態様の各々において記載された圧縮錠剤は、湿式造粒により調製可能であり、これにおいて、適切な製剤の全体の粒子サイズは、より小さい粒子の永久的な凝集によって増大される。湿式造粒は、乾いた顆粒内成分（例えば、ラルテグラビル塩、第１の超崩壊剤、及び結合剤）の充分に混合されたブレンドを、充分な溶媒（例えば、水、又は水とアルコールとの共溶媒）で加湿して、ブレンド内の粒子が互いに粘着してより大きい粒子を形成するようにすること、次いで選別するか、細かく砕くか、又は他の方法で粒子のサイズを操作することを包含する。ひとたび形成されれば、生じた湿った顆粒を次に乾燥させ、適切なサイズの粒子（すなわち、顆粒）に粉砕し、顆粒を滑沢剤及び任意で他の顆粒外成分（例えば、第２の超崩壊剤及び充填剤）とブレンドし、滑沢化された顆粒を錠剤に圧縮する。

圧縮錠剤は、シュガーコートして、任意の不快な味をマスクするか、又はフィルムコート（例えば、ポリマーコート）して、環境劣化から錠剤を保護してもよい。コーティングはまた、経口投与後の薬剤放出に悪影響を及ぼさないようにするべきである。適切なフィルムコーティング懸濁液は、オパドライＩＩ（３９Ｋ）（カラコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、ペンシルベニア州、ウェストポイント、から入手可能）であり、これは、トリアセチン、ラクトース、及び二酸化チタンを用いたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）−ベースのポリマーである。フィルムは、懸濁液を錠剤に噴霧すること、及び次に乾燥することにより適用し得る。適切なフィルムコーティング技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（レミントンの薬学）」、第１８版、ジェナーロ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、１９９０年、ｐ．１６６５−１６７５、及び「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（レミントン−薬学の科学と実践）」、第２１版、２００５年、第４６章に記載されている。

本発明の圧縮錠剤の調製に適した技術及び装置は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９９０年、第８９章、及び「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２１版、２００５年、第４５章に記載されている。

本発明は、ラルテグラビルのアルカリ金属塩の有効量、任意で第１の超崩壊剤、結合剤（例えば、低粘度結合剤）、第２の超崩壊剤、充填剤、及び滑沢剤を含んでなる圧縮錠剤を調製するためのプロセス（これに代えて本明細書では、「プロセスＰ１」又は「Ｐ１プロセス」と称される）を包含し；ここで、該方法は：
（Ａ）ラルテグラビル塩、第１の超崩壊剤（任意選択）、及び結合剤を乾式混合して、ドライブレンドを得ること；
（Ｂ）ドライブレンドを湿式造粒すること、及び次に、任意で湿式造粒混合物を粉砕すること、又は選別すること；
（Ｃ）工程Ｂの湿式造粒混合物を乾燥して、乾燥顆粒を得ること；
（Ｄ）工程Ｃの乾燥顆粒を粉砕すること及び選別すること；
（Ｅ）工程Ｄから得られた、粉砕され、選別された顆粒を、第２の超崩壊剤、充填剤、及び滑沢剤と混合して、滑沢化された顆粒ブレンドを得ること；及び
（Ｆ）工程Ｅの滑沢化された顆粒ブレンドを圧縮して錠剤を得ることを含んでなり；ただし、該プロセスが、アタザナビル又はその薬学的に許容される塩を用いないこと、及び得られた錠剤がアタザナビル又はその薬学的に許容される塩を含まない。

混合は、工程Ａにおいて、成分の比較的均一なブレンドを得るのに充分な時間にわたり行なわれる。混合は、高剪断造粒機、Ｖ−ブレンダー、又はビン−ブレンダーなどの任意の適切な混合装置において実施し得る。工程Ｂの湿式造粒は、造粒液（一般的には水）を、ブレンドされた成分を含有するミキサーに加えること、及び湿った成分を混合することにより実施し得る。湿った粒質物は、次に粉砕するか、又は別個の操作で（例えば、湿った粒質物を適切なサイズのメッシュスクリーンを押し通すことにより）選別し得る。別法として、あるミキサーは、ミキシングブレードとは独立して稼働するチョッパーブレードを具備しており、別個の粉砕／選別操作の必要がない。工程Ｃにおける乾燥は、約４０℃ないし約９０°の範囲の温度における、トレイ乾燥又は流動床乾燥によるなどの、任意の通常の方法で実施し得る。顆粒は、一般に約０．５−３％のＬＯＤまで乾燥される。工程Ｄの粉砕及び選別は、適切な粒子径；例えば、約５０から１２００ミクロンまでの範囲の平均直径をもつ粒子、を達成するまで実施される。工程Ｅにおける混合は、顆粒と顆粒外成分との均一なブレンドを得るのに充分な時間にわたり実施される。プロセスＰ１の１つの態様においては、工程Ｅは、（ｅ−ｉ）工程Ｄから得られた粉砕され、選別された顆粒を、第２の超崩壊剤及び充填剤と混合すること、及び次に（ｅ−ｉｉ）滑沢剤を、サブステップｅ（ｉ）から得られたブレンドに添加して、滑沢化された顆粒ブレンドを得ること、を含んでなる。顆粒ブレンドは次に、工程Ｆにおいて、ロータリープレスなどの標準的な打錠機を用いて錠剤に圧縮し、例えば円形又は楕円形の錠剤を得る。別に明確に述べない限り（工程Ｃにおけるように）、プロセスＰ１の工程は、周囲条件下で；すなわち、約２５℃又はその付近で、実施される。

プロセスＰ１によって調製された顆粒ブレンドは、有益な流動及び圧縮特性を有し得る。例えば、以下の実施例１に記載されたように調製されたラルテグラビルのＫ塩を含有する顆粒ブレンドは、ＵＳ２００７／０２９２５０４ Ａ１（ＵＳ’５０４の実施例３及び以下の参考実施例１参照）、及びＵＳ２００８／０１１８５５９ Ａ１（ＵＳ’５５９の実施例６参照）に記載された類似の乾式造粒ブレンドに比較して、優れた流動特性を有し、かつ圧縮成型型へくっつくか又は付着する傾向が低減される。

Ｐ１プロセスの実施態様は、以下の特徴（ｉ）ないし（ｘｉｖ）の１つ以上を取入れている、今記載されたプロセスを包含する：
（ｉ−ａ）ラルテグラビルのアルカリ金属塩は、化合物Ｉのナトリウム塩又はカリウム塩である；
（ｉ−ｂ）ラルテグラビルのアルカリ金属塩は、ラルテグラビルのカリウム塩である；又は
（ｉ−ｃ）ラルテグラビルのアルカリ金属塩は、ラルテグラビルの１型結晶性カリウム塩である；
（ｉｉ−ａ）ラルテグラビルのアルカリ金属塩は、遊離フェノール基準で、少なくとも約３０ｗｔ．％の量で用いられる；
（ｉｉ−ｂ）ラルテグラビルのアルカリ金属塩は、遊離フェノール基準で、約５０ｗｔ．％から約６５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられるＮａ又はＫ塩である；
（ｉｉ−ｃ）ラルテグラビルのアルカリ金属塩（例えば、ラルテグラビルのＫ塩）は、遊離フェノール基準で、約５５ｗｔ．％から約６０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる；又は
（ｉｉ−ｄ）ラルテグラビルのアルカリ金属塩（例えば、ラルテグラビルのＫ塩）は、遊離フェノール基準で、約５５ｗｔ．％から約６５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる；
（ｉｉｉ−ａ）第１の超崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの組合せからなる群より選択される；
（ｉｉｉ−ｂ）第１の超崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスポビドンからなる群より選択される；又は
（ｉｉｉ−ｃ）第１の超崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである；
（ｉｖ−ａ）第１の超崩壊剤は、ゼロから約１２ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる；
（ｉｖ−ｂ）第１の超崩壊剤は、約３ｗｔ．％から約１２ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる；
（ｉｖ−ｃ）第１の超崩壊剤は、約５ｗｔ．％から約１０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる；又は
（ｉｖ−ｄ）第１の超崩壊剤（例えば、クロスカルメロースＮａ）は、約５ｗｔ．％から約７ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる；
（ｖ−ａ）結合剤は、２０℃で約２から約１００センチポワズ（ｃｐ）の範囲の粘度を有し、かつＨＰＭＣ、ＨＰＣ、及びＰＶＰからなる群より選択される；又は
（ｖ−ｂ）結合剤は、ＨＰＭＣである；
（ｖｉ−ａ）結合剤は、約０．５ｗｔ．％から約７ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる；
（ｖｉ−ｂ）結合剤は、約２ｗｔ．％から約６ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる；又は
（ｖｉ−ｃ）結合剤（例えば、ＨＰＭＣ）は、約３ｗｔ．％から約５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる；
（ｖｉｉ−ａ）第２の超崩壊剤は、任意で第１の超崩壊剤と同じであり、かつクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの組合せからなる群より選択される；
（ｖｉｉ−ｂ）第２の超崩壊剤は、任意で第１の超崩壊剤と同じであり、かつクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、及びクロスポビドンからなる群より選択される；又は
（ｖｉｉ−ｃ）第２の超崩壊剤は、任意で第１の超崩壊剤と同じであり、かつクロスカルメロースナトリウムである；
（ｖｉｉｉ−ａ）第２の超崩壊剤は、約３ｗｔ．％から約２０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる；（ｖｉｉｉ−ａの１つのサブフィーチャーにおいては、第１の超崩壊剤は、特徴ｉｖ−ａに示した量で用いられ、第２の超崩壊剤は、この特徴に示した通りに用いられ、かつ超崩壊剤の全量は、約６ｗｔ．％から約２０ｗｔ．％までの範囲である）
（ｖｉｉｉ−ｂ）第２の超崩壊剤は、約３ｗｔ．％から約１５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる；（ｖｉｉｉ−ｂの１つのサブフィーチャーにおいては、第１の超崩壊剤は、特徴ｉｖ−ｂに示した量で用いられ、第２の超崩壊剤は、この特徴に示した通りに用いられ、かつ超崩壊剤の全量は、約６ｗｔ．％から約２０ｗｔ．％までの範囲である）
（ｖｉｉｉ−ｃ）第２の超崩壊剤は、約６ｗｔ．％から約１２ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる；（ｖｉｉｉ−ｃの１つのサブフィーチャーにおいては、第１の超崩壊剤は、特徴ｉｖ−ｃに示した量で用いられ、第２の超崩壊剤は、この特徴に示した通りに用いられ、かつ超崩壊剤の全量は、約１０ｗｔ．％から約１８ｗｔ．％までの範囲である）又は
（ｖｉｉｉ−ｄ）第２の超崩壊剤（例えば、クロスカルメロースＮａ）は、約８ｗｔ．％から約１０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる；（ｖｉｉｉ−ｄの１つのサブフィーチャーにおいては、第１の超崩壊剤は、特徴ｉｖ−ｄに示した量で用いられ、第２の超崩壊剤は、この特徴に示した通りに用いられ、かつ超崩壊剤の全量は、約１３ｗｔ．％から約１７ｗｔ．％までの範囲である）
（ｉｘ−ａ）充填剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、リン酸Ｃａ、及びそれらの組合せからなる群より選択される；
（ｉｘ−ｂ）充填剤は、微結晶セルロース（例えば、アビセルＰＨ−１０２など）である；又は
（ｉｘ−ｃ）充填剤は、微結晶セルロースと第二リン酸Ｃａとの組合せ（例えば、アビセルＤＧなど）である；
（ｘ−ａ）充填剤は、約１０ｗｔ．％から約４０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる；又は
（ｘ−ｂ）充填剤は、約１０ｗｔ．％から約２５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる；
（ｘ−ｃ）充填剤（例えば、微結晶セルロース）は、約１６ｗｔ．％から約１８ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる；又は
（ｘ−ｄ）充填剤（例えば、微結晶セルロースと第二リン酸Ｃａとの組合せ）は、約７ｗｔ．％から約１０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる；
（ｘｉ−ａ）滑沢剤は、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、及びそれらの組合せからなる群より選択される；又は
（ｘｉ−ｂ）滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含んでなる；
（ｘｉｉ−ａ）滑沢剤は、約０．５ｗｔ．％から約２．５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる；又は
（ｘｉｉ−ｂ）滑沢剤は、約１ｗｔ．％から約２．５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる；又は
（ｘｉｉ−ｃ）滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）は、約１ｗｔ．％から約２ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる；
（ｘｉｉｉ−ａ）プロセスはさらに：（Ｆ）圧縮錠剤をコートすることを含んでなる；又は
（ｘｉｉｉ−ｂ）プロセスはさらに：（Ｆ）圧縮錠剤をフィルムコーティング懸濁液（例えば、オパドライＩＩ ＨＰ）でコートして、コーティングが圧縮錠剤の重量の約２から約４％までであるコーティング錠を得ることを含んでなる；及び
（ｘｉｖ−ａ）ラルテグラビルのアルカリ金属塩（例えば、ラルテグラビルのカリウム塩）は、遊離フェノール基準で約２００ｍｇから約６００ｍｇまでの範囲の、錠剤当たりの量で用いられる；又は
（ｘｉｖ−ｂ）ラルテグラビルのアルカリ金属塩（例えば、ラルテグラビルのカリウム塩）は、遊離フェノール基準で約２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、又は約６００ｍｇの、錠剤当たりの量で用いられる。

上記の特徴（ｉ）ないし（ｘｉｖ）のただ１つを、最初に記載されたプロセスＰ１へ各々取入れることが、プロセスＰ１の１つの実施態様を構成することが理解される。また、特徴（ｉ）ないし（ｘｉｖ）の２つ以上を、最初に記載されたプロセスＰ１へ各々取入れることが、プロセスＰ１の１つの実施態様を構成することも理解される。特徴（ｉ）ないし（ｘｉｖ）の任意の組合せは、かかる組合せが内部矛盾しないか、さもなければ無効のプロセスをもたらさない限り、プロセスＰ１の範囲内である。

プロセスＰ１の別の実施態様は、上記に最初に記載されたプロセスＰ１であり、ここで、プロセスにおいて用いた各成分の正体及び量は、実施態様Ｅ１３において上記に記載の圧縮錠剤について示した通りである。

プロセスＰ１の別の実施態様は、上記に最初に記載されたプロセスＰ１であり、ここで、プロセスにおいて用いた各成分の正体及び量は、実施態様Ｅ１４において上記に記載の圧縮錠剤について示した通りである。

本発明はまた、上記に最初に示されたか、又はプロセスＰ１の上記の実施態様のいずれかにおいて示された、プロセスＰ１によって調製される圧縮錠剤も包含する。

本発明の圧縮錠剤は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染症の治療若しくは予防、及び結果として起こるＡＩＤＳなどの病的状態の治療、予防、又は発症の遅延において有用である。ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの発症の遅延、ＨＩＶ感染症の治療、又はＨＩＶ感染症の予防は、これに限定されないが、ＨＩＶ感染症の広範な症状：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、症候性及び無症候性の双方、並びに、実際の又は潜在的なＨＩＶへの暴露、の治療又は予防を含むものとして定義される。例えば、本発明の錠剤は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的針穿刺、又は外科手術中の患者血液への暴露などにより、ＨＩＶへの過去の暴露が疑われた後の、ＨＩＶによる感染症の治療又は予防において有用である。

本発明は、患者においてＨＩＶインテグラーゼ（例えば、ＨＩＶ−１インテグラーゼ）を阻害するための方法であって、発明の要旨において上記に最初に定義された圧縮錠剤を、これを要する当該患者に投与することを含んでなる該方法を包含する。本発明はまた、患者においてＨＩＶ感染症（例えば、ＨＩＶ−１感染症）を治療若しくは予防するため、又はＡＩＤＳ（例えば、ＨＩＶ−１によって引き起こされるＡＩＤＳ）を治療、予防、若しくは発症遅延するための方法であって、上記に最初に定義された本発明の圧縮錠剤を、これを要する当該患者に投与することを含んでなる該方法も包含する。これらの方法においては、本発明の圧縮錠剤は、任意で、ＨＩＶ抗ウィルス剤、抗感染剤、及び免疫調節剤から選択される１種以上の抗ＨＩＶ剤と組合せて用い得る。これらの方法の実施態様は、圧縮錠剤がその上記の実施態様のいずれか１つに示した錠剤（例えば、実施態様Ｅ１ないしＥ１９に記載された錠剤、及びＰ１プロセスから得られた圧縮錠剤）である、今記載された方法を包含する。

用語「患者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」（本明細書では「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」と区別なく用いられる）は、治療、観察、又は実験の対象となっている動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。

本発明の錠剤を他の薬剤（例えば、抗ＨＩＶ剤）と組合せて用いるか又は投与する場合、錠剤及び該薬剤を別々に、又は一緒に投与してもよく、また別々に投与する場合、錠剤及び該薬剤を同時に、又は異なる時間に（例えば、交互に）投与し得る。

本発明はまた、（ｉ）（ａ）療法（例えば、ヒトの身体の）、（ｂ）医学、（ｃ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｄ）ＨＩＶによる感染症の治療又は予防、或いは（ｅ）ＡＩＤＳの治療、予防、又は発症若しくは進行の遅延；における使用のため、（ｉｉ）（ａ）療法（例えば、ヒトの身体の）、（ｂ）医学、（ｃ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｄ）ＨＩＶによる感染症の治療又は予防、或いは（ｅ）ＡＩＤＳの治療、予防、又は発症若しくは進行の遅延；のための医薬としての使用のため、又は（ｉｉｉ）（ａ）療法（例えば、ヒトの身体の）、（ｂ）医学、（ｃ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｄ）ＨＩＶによる感染症の治療又は予防、或いは（ｅ）ＡＩＤＳの治療、予防、又は発症若しくは進行の遅延；のための医薬の調製又は製造における使用のための、発明の要旨において最初に定義されかつ記載された圧縮錠剤である、経口投与のための圧縮錠剤も包含する。これらの使用の実施態様は、最初に定義された本発明の圧縮錠剤が、その上記記載の実施態様（これは、特に、実施態様Ｅ１ないしＥ１９に示した圧縮錠剤、及びＰ１プロセスから得られる圧縮錠剤を包含する）で置き換えられている、今記載された方法を包含する。これらの使用においては、本発明の圧縮錠剤は、任意で、ＨＩＶ抗ウィルス剤（アタザナビル及びその薬学的に許容される塩を除く）、抗感染剤、及び免疫調節剤から選択される１種以上の抗ＨＩＶ剤と組合せて使用し得る。

「抗ＨＩＶ剤」は、ＨＩＶの複製若しくは感染に必要なＨＩＶインテグラーゼ若しくは他の酵素の阻害、ＨＩＶ感染症の治療又は予防、及び／又は、ＡＩＤＳの治療、予防、又は発症若しくは進行の遅延において、直接又は間接的に有効な任意の薬剤である。抗ＨＩＶ剤が、ＨＩＶ感染症又はＡＩＤＳ、及び／又は、それから発生するか又はそれに随伴する疾患若しくは症状の、治療、予防、又は発症若しくは進行の遅延において有効であることが理解される。例えば、本発明の圧縮錠剤は、暴露前の期間であれ、及び／又は暴露後の期間であれ、アタザナビル及びその薬学的に許容される塩を除き、ＷＯ０１／３８３３２の表１において、又はＷＯ０２／３０９３０の表において示したものなどの、ＨＩＶ感染症又はＡＩＤＳの治療に有用な、１種以上のＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、又はワクチンの有効量と組合せて、効果的に投与し得る。本発明の化合物と組合せた使用に適したＨＩＶ抗ウィルス剤は、例えば、以下の表Ａに列記されたものを包含する：

本発明の圧縮錠剤と抗ＨＩＶ剤との組合せの範囲が、表Ａに列記された、及び／又は、ＷＯ０１／３８３３２及びＷＯ０２／３０９３０において上記で言及した表に列記された、ＨＩＶ抗ウィルス剤に限定されず、アタザナビル又はその薬学的に許容される塩を含有する組成物を除き、ＨＩＶ感染症又はＡＩＤＳの治療若しくは予防に有用な、任意の医薬組成物との任意の組合せを原則的に包含することが理解される。ＨＩＶ抗ウィルス剤及び他の薬剤は、一般に、例えば、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（医師用添付文書集）」、Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ、第５７版（２００３年）、第５８版（２００４年）、第５９版（２００５年）、及びその続版に記載された投与量を含め、当該技術分野において報告されたその通常の投与量範囲及び用法用量において、それらを組合せて用い得る。

本明細書に示した使用及び治療法が、アタザナビル又はその薬学的に許容される塩との、本発明の圧縮錠剤及び多剤混合薬（以下に記載）の投与を除外することが、さらに理解される。

本発明の圧縮錠剤は、適切には、錠剤当たり約５０ｍｇから約８００ｍｇまでのラルテグラビルを含有してよく、典型的には錠剤当たり約１００ｍｇから約７００ｍｇまでを含有し、さらに典型的には錠剤当たり約２００ｍｇから約６００ｍｇまでを含有する。特定の用量レベル及び投薬の頻度は、例えば、患者の年齢、体重、全身の健康、性別、及び食餌によって患者ごとに変更されてよい。特定の患者に適したラルテグラビルの適切な用量レベルは、当業者により、過度の実験作業を伴わずに決定し得る。成人に対し１日１回又は２回経口投与される、２００ないし６００ｍｇのラルテグラビルを含有する本発明の圧縮錠剤が、ＨＩＶ感染症の治療において有効であると考えられる。

本発明はまた、経口投与用の固形の多剤混合薬（これに代えて、本明細書では混合薬「ＦＤＣ」と称される）であって、ラルテグラビルのアルカリ金属の有効量を含有する第１の部分（ここで、第１の部分は、発明の要旨において最初に記載されたか、又はその態様若しくは実施態様（例えば、実施態様Ｅ１ないしＥ１９）の任意の１つにおいて記載された圧縮錠剤において用いられる、顆粒内構成要素及び顆粒外構成要素を含んでなる）；及び、別の抗ＨＩＶ剤の有効量を含んでなる製剤を含んでなる第２の部分を含んでなり、ただし、該多剤混合薬が、アタザナビル又はその薬学的に許容される塩を含まない、該混合薬を包含する。第２の部分における抗ＨＩＶ剤は、アタザナビル又はその薬学的に許容される塩を除いて、上記に定義及び記載された任意の抗ＨＩＶ剤であってよい。１つの実施態様（実施態様ＦＤＣ−Ｅ１）においては、第２の部分における抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ細胞融合阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である（アタザナビル又はその薬学的に許容される塩を除く）。別の実施態様（実施態様ＦＤＣ−Ｅ２）においては、第２の部分における抗ＨＩＶ剤は、上記の表Ａに列記された薬剤からなる群より選択される。

多剤混合薬の別の実施態様（実施態様ＦＤＣ−Ｅ３）は、最初に記載されたか、又は実施態様ＦＤＣ−Ｅ１及びＦＤＣ−Ｅ２のいずれかにおいて記載された混合薬であり、ここで、該混合薬は、二層の圧縮錠剤であり、これにおいて第１の部分は、１つの層中にあり、第２の部分は、２番目の層中にある。二層錠剤は、第１の部分と第２の部分とを一緒に圧縮することにより調製し得る。別法として、二層錠剤は、第１又は第２の部分を打錠機に投入すること；この部分を圧縮して、第１の錠剤層を形成すること；第１及び第２の部分のもう片方を、打錠機に投入すること；及び第１及び第２の部分の双方を圧縮して、二層錠剤を得ることにより調製し得る。

多剤混合薬の別の実施態様（実施態様ＦＤＣ−Ｅ４）は、最初に記載されたか、又は実施態様ＦＤＣ−Ｅ１及びＦＤＣ−Ｅ２のいずれかにおいて記載された混合薬であり、ここで、該混合薬は、第１の部分及び第２の部分が同じ層中にある、モノリシック圧縮錠剤である。モノリシック錠剤は、第１及び第２の部分を一緒に混合すること、及び混合物を打錠機で圧縮することにより調製し得る。

多剤混合薬の別の実施態様（実施態様ＦＤＣ−Ｅ５）は、最初に記載されたか、又は実施態様ＦＤＣ−Ｅ１ないしＦＤＣ−Ｅ４のいずれかにおいて記載された混合薬であり、ここで、該混合薬は、上記記載の方法において、シュガーコート及び／又はフィルムコートされる。

本明細書で用いる略語は、以下を包含する：ＡＰＩ＝医薬品有効成分；ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化（質量分光法）；ｃｐ＝センチポワズ；ＣＰＣＧ−３＝グラットパウダーコーターグラニュレーター（Ｇｌａｔｔ Ｐｏｗｄｅｒ−Ｃｏａｔｅｒ−Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）−３；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸；ＥＧ＝顆粒外；ｇ＝グラム；ＨＥＣ＝ヒドロキシエチルセルロース；ＨＰＣ＝ヒドロキシプロピルセルロース；ＨＰＭＣ＝ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー；ＩＧ＝顆粒内；ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析；ＬＯＤ＝乾燥減量；ＭＲＭ＝多反応モニタリング法；ＰＫ＝薬物動態；ＰＶＰ＝ポリビニルピロリドン；ＳＤ＝標準偏差。

以下の実施例は、本発明及びその実施を例示する役割を果たすに過ぎない。実施例は、本発明の範囲又は精神を限定するものとして解釈されるべきではない。ラルテグラビルは、ＵＳ２００６／０１２２２０５ Ａ１の実施例１に記載された通り調製し得る。ラルテグラビルの１型結晶性一カリウム塩は、ＵＳ２００６／０１２２２０５ Ａ１の実施例２に記載された通り調製し得る。

参考例１
アイセントレス（登録商標）錠
アイセントレス（登録商標）錠は、ＵＳ２００７／０２９２５０４の実施例３に記載された乾式造粒法を用いて調製され、その後に、コア錠剤はオパドライＩＩでフィルムコートされ、これにおいてアイセントレス（登録商標）錠は、以下の組成を有する：

実施例１
ラルテグラビルカリウムと顆粒内及び顆粒外クロスカルメロースＮａとを含有する圧縮錠剤（錠剤Ｅｘ１）の調製

遊離フェノール基準で４００ｍｇのラルテグラビルを含有する圧縮錠剤は、まず、ラルテグラビルＫ塩、ＨＰＭＣ、及び顆粒内部分のクロスカルメロースナトリウムの混合物（約４ｋｇ）を、フィールダー（Ｆｉｅｌｄｅｒ）１０／２５Ｌ高剪断造粒機内で、インペラ速度 ５００ｒｐｍ及びチョッパー速度 １８００ｒｐｍで０．５分間ブレンドすること、次にＵＳＰ水（４０ｗｔ．％；約１．６ｋｇ）を造粒機に添加すること、及び噴霧速度 ３２０ｇ／分において、２５０ｒｐｍで５分間造粒することにより調製した。造粒化された材料を、次にＧＰＧ−３流動床造粒機内で、入口空気温度 ８０℃で２０−３０分間乾燥し、これにおいて空気流速は、最初は２００立方フィート／分（＝５．６６ｍ^３／分）であり、乾燥中に徐々に減速して、最終流速 １００立方フィート／分（＝１．４２ｍ^３／分）とし、乾燥顆粒を約１ｗｔ．％のＬＯＤで得た。乾燥顆粒を次に、１．２７ｍｍの開口をもつ格子スクリーン（すなわち、Ｎｏ．５０スクリーン）を具備した、２０００ｒｐｍで操作される角棒を備えたクアドロ（Ｑｕａｄｒｏ）１９７コミル（Ｃｏｍｉｌ）を用いて粉砕及び選別して顆粒を得、これを微結晶セルロース及び顆粒外部分のクロスカルメロースナトリウムと、８クォートのＶ−シェルブレンダー内で、回転速度２５ｒｐｍで５分間ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウム（Ｎｏ．４０メッシュサイズのスクリーンを用いて予め選別）をブレンダーに添加し、インペラ速度 ２５ｒｐｍで混合物をさらに５分間ブレンドした。滑沢化された顆粒を、次に扁平楕円型の成形型をもつ回転式打錠機を用いて、キー（Ｋｅｙ）モデルＨＴ−３００硬度計の使用により測定される、約１５キロポンド（すなわち、１４７ニュートン）の錠剤硬度を達成するのに必要な圧縮力で、７００ｍｇの錠剤に圧縮した。コア錠剤は、次にベクター（Ｖｅｃｔｏｒ）フィルムコーター（３．７５Ｌパン）において、オパドライＩＩでコートされ、コア錠剤に対し約３ｗｔ．％の重量増でフィルムコート錠を得た。

実施例２
ラルテグラビルカリウムと顆粒内及び顆粒外クロスカルメロースＮａとを含有する圧縮錠剤（錠剤Ｅｘ２）の調製

製剤
ラルテグラビル４００ｍｇ（＝６４．５％ 薬物負荷量）を含有し、かつ上記の表に示した成分を有する圧縮錠剤を、実施例１に記載した方法に従って調製した。これらの錠剤は、顆粒外充填剤として、アビセルＰＨ−１０２（１７．１ｗｔ．％）をアビセルＤＧ（７．８ｗｔ．％）で置き換えたことを除いて、実施例１において調製された錠剤と同じ成分を含有した。

崩壊
Ｅｘ１及びＥｘ２錠の崩壊時間は、ＵＳＰ法＜７０１＞に従い、バンケル（Ｖａｎｋｅｌ）ＶＫ１００崩壊システム（バリアン・インク（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．））を用いて得られ、これにおいて、単一の錠剤をバスケット内に置き、バスケットを３７℃で、０．０１Ｎ ＨＣｌ水溶液（脱イオン水）中に浸漬した。浸漬後に錠剤が消失するまでの時間が、崩壊時間である。Ｅｘ１及びＥｘ２錠の崩壊時間（各タイプの錠剤につき２回の試験の平均値）は、ほぼ同じ；すなわち、Ｅｘ１錠では約１０分間、またＥｘ２錠では約９分間であった。

実施例３
健康な男性及び女性のヒトにおける、アタザナビルと同時投与されたラルテグラビルの薬物動態研究

ラルテグラビルのカリウム塩と硫酸アタザナビルとを含有する単一の経口投与の薬物動態を研究する、オープンラベル、５期間、無作為化、クロスオーバー試験を、軽食後に実施される投与により、健康な男女のヒトにおいて実施した。５つの期間のうちの最初の２期間において、各被験者は、
（Ａ）レヤタズ（登録商標）（３００ｍｇ）と同時投与された、参考例１に記載された方法で実質的に調製されたラルテグラビル４００ｍｇ錠（すなわち、アイセントレス（登録商標））、及び
（Ｂ）レヤタズ（登録商標）（３００ｍｇ）と同時投与された、実施例１に記載された方法で実質的に調製されたラルテグラビル４００ｍｇ錠（すなわち、「錠剤Ｅｘ１」）、
の単回投与を連続的に受けた。

血液試料は、投与前、及び投与後０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１６、２４、３６、及び４８時間で採取した。処置群Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥには、先の期間の用量投与から出発して、少なくとも５日間のウォッシュアウト期間があった。患者の安全性は、各投与の前後に、不利な体験を臨床的に評価することにより、また血液及び尿の実験室安全試験、バイタルサイン、身体検査、及び心電図を含む、他の安全パラメータを検査することによりモニターした。

試料の調製及び分析：
ラルテグラビルアッセイには、血漿試料を９６ウェル液−液抽出法を用いて抽出した。血漿抽出物を、Ａｃｅ Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ、３μｍ、チタンフリット（ｒｉｔｓ））ＨＰＬＣカラムに注入し、４２．５／５７．５（ｖ／ｖ％）の０．１ｍＭ ＥＤＴＡ（０．１％ギ酸中）／メタノールからなる移動相のイソクラティック条件下、０．５ｍＬ／分の流速で分析した。試料抽出物を、ＡＰＣＩインターフェースを用いてイオン化し、ＭＲＭにより、ポジティブイオンモードでモニターした。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイの動的範囲は、ヒト血漿アリコート２００μＬを基準として、２−１０００ｎｇ／ｍＬであった。

ＰＫ計算：
最後に検出可能な濃度までの時間（ＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}）に対する血漿濃度のプロットについての曲線下面積を、非コンパートメントモデル及び、線形アップ／対数ダウン計算法を用いて、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ バージョンｖ５．０．１で計算した。ＡＵＣ値は、以下の等式：ＡＵＣ_０−∞＝ＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}＋Ｃ_ｌａｓｔ／β（式中、Ｃ_ｌａｓｔは、最後に検出可能な濃度であり、βは、終末相における減衰の傾きである）に従って無限大まで外挿される。観察された最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）、Ｃ_ｍａｘの時間（Ｔ_ｍａｘ）、及び投与の１２時間後の血漿濃度（Ｃ_１２ｈｒ）は、精査によって測定した。

ラルテグラビルの用量Ａ及びＢに関する薬物動態の結果は、以下の通りである：

１．薬物動態値は、ラルテグラビルに関するものである。Ｔ_ｍａｘの値は、中央値（最小−最大）であり；Ｔ_１／２の値は、調和平均±疑似標準偏差（ＳＤ）であり；かつ、他の全てのパラメータの値は、算術平均±ＳＤである。
２．各処置プロトコールにおける被験者の数は、２０であった。

図１は、用量Ａ及び用量Ｂの処置群についての個別及び平均のＡＵＣ値を示す図である。

アイセントレス（登録商標）錠（用量Ａ）に比較して、Ｅｘ１錠（用量Ｂ）は、暴露の増加（すなわち、より高いＡＵＣ値）と、著しく低減された、ＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、及びＣ_１２ｈｒの変動性とをもたらした。より高いＡＵＣ値は、Ｅｘ１錠の効力について潜在的な利点を示しており、かつ実施例１の製剤を用いた錠剤では、低用量のラルテグラビルで同様の効力が可能となり得る。変動の低減は、同様に有利であって、ラルテグラビルのより一貫した血漿濃度をもたらし得る。

上記の明細書は、例示を目的として示された実施例によって、本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲内に入る全ての通常の変動、適応、及び／又は修飾を包含する。本明細書で引用した全ての刊行物、特許、及び特許出願は、その全てが本開示に採用される。

Claims (17)

1. １日１回経口投与用の圧縮錠剤であって：
   （Ａ）以下を含んでなる顆粒内構成要素：
   （ｉ）ラルテグラビルのカリウム塩の有効量；
   （ｉｉ）任意で第１の超崩壊剤、及び
   （ｉｉｉ）結合剤；と
   （Ｂ）以下を含んでなる顆粒外構成要素：
   （ｉ）第２の超崩壊剤、
   （ｉｉ）充填剤、及び
   （ｉｉｉ）滑沢剤；とを含んでなり、
   ただし、前記錠剤がアタザナビル又はその薬学的に許容される塩を含まず、
   （Ａ）（ｉ）前記ラルテグラビルのカリウム塩が、遊離フェノール基準で、５５ｗｔ．％から６５ｗｔ．％の量で用いられ；
   （Ａ）（ｉｉ）前記第１の超崩壊剤が、ゼロから１２ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   （Ａ）（ｉｉｉ）前記結合剤が、０．５ｗｔ．％から７ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   （Ｂ）（ｉ）前記第２の超崩壊剤が、３ｗｔ．％から２０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   （Ｂ）（ｉｉ）前記充填剤が、１０ｗｔ．％から４０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   （Ｂ）（ｉｉｉ）前記滑沢剤が、０．５ｗｔ．％から２．５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   ここで、超崩壊剤の全量が、６ｗｔ．％から２０ｗｔ．％までの範囲であり；
   ここで、圧縮錠剤中の各成分の重量パーセントが、圧縮錠剤の全重量に基づいており；かつ
   前記第１の超崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの組合せからなる群より選択され、前記第２の超崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、及びそれらの組合せからなる群より選択される、
   前記圧縮錠剤。
2. 前記第１の超崩壊剤が、顆粒内構成要素Ａ中に存在する、請求項１に記載の経口投与用圧縮錠剤。
3. （Ａ）（ｉ）ラルテグラビルの前記カリウム塩が、遊離フェノール基準で、５５ｗｔ．％から６５ｗｔ．％の量で用いられ；
   （Ａ）（ｉｉ）前記第１の超崩壊剤が、３ｗｔ．％から１２ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   （Ａ）（ｉｉｉ）前記結合剤が、０．５ｗｔ．％から７ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   （Ｂ）（ｉ）前記第２の超崩壊剤が、３ｗｔ．％から１５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   （Ｂ）（ｉｉ）前記充填剤が、１０ｗｔ．％から４０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   （Ｂ）（ｉｉｉ）前記滑沢剤が、０．５ｗｔ．％から２．５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   ここで、超崩壊剤の全量が、６ｗｔ．％から２０ｗｔ．％までの範囲であり；かつ
   ここで、前記圧縮錠剤中の各成分の重量パーセントが、前記圧縮錠剤の全重量に基づいている、請求項２に記載の圧縮錠剤。
4. （Ａ）（ｉｉｉ）前記結合剤が、２０℃で、２から１００センチポワズ（ｃｐ）までの範囲の粘度を有し、かつＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＰＶＰ、及びそれらの組合せからなる群より選択され；
   （Ｂ）（ｉｉ）前記充填剤が、微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、リン酸Ｃａ、及びそれらの組合せからなる群より選択され；かつ
   （Ｂ）（ｉｉｉ）前記滑沢剤が、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、及びそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の圧縮錠剤。
5. （Ａ）（ｉ）ラルテグラビルの前記カリウム塩が、遊離フェノール基準で、５５ｗｔ．％から６５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   （Ａ）（ｉｉ）前記第１の超崩壊剤が、５ｗｔ．％から１０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   （Ａ）（ｉｉｉ）前記結合剤が、２ｗｔ．％から６ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   （Ｂ）（ｉ）前記第２の超崩壊剤が、６ｗｔ．％から１２ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   （Ｂ）（ｉｉ）前記充填剤が、６ｗｔ．％から２５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   （Ｂ）（ｉｉｉ）前記滑沢剤が、１ｗｔ．％から２．５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   ここで、超崩壊剤の全量が、１０ｗｔ．％から１８ｗｔ．％までの範囲である、請求項４に記載の圧縮錠剤。
6. （Ａ）（ｉｉ）前記第１の超崩壊剤が、顆粒内クロスカルメロースＮａであり；
   （Ａ）（ｉｉｉ）前記結合剤が、ＨＰＭＣであり；
   （Ｂ）（ｉ）前記第２の超崩壊剤が、顆粒外クロスカルメロースＮａであり；
   （Ｂ）（ｉｉ）前記充填剤が、微結晶セルロース又は、微結晶セルロースと第二リン酸Ｃａとの組合せであり；かつ
   （Ｂ）（ｉｉｉ）前記滑沢剤が、ステアリン酸Ｍｇである、請求項５に記載の圧縮錠剤。
7. （Ａ）（ｉ）ラルテグラビルの前記カリウム塩が、遊離フェノール基準で、５５ｗｔ．％から６０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   （Ａ）（ｉｉ）前記顆粒内クロスカルメロースＮａが、５ｗｔ．％から７ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   （Ａ）（ｉｉｉ）前記ＨＰＭＣが、３ｗｔ．％から５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   （Ｂ）（ｉ）前記顆粒外クロスカルメロースＮａが、８ｗｔ．％から１０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   （Ｂ）（ｉｉ）前記充填剤が、１６ｗｔ．％から１８ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる微結晶セルロースであり；
   （Ｂ）（ｉｉｉ）前記ステアリン酸マグネシウムが、１ｗｔ．％から２ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   ここで、クロスカルメロースナトリウムの全量が、１３ｗｔ．％から１７ｗｔ．％までの範囲である、請求項６に記載の圧縮錠剤。
8. （Ａ）（ｉ）ラルテグラビルの前記カリウム塩が、遊離フェノール基準で、５５ｗｔ．％から６５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   （Ａ）（ｉｉ）前記顆粒内クロスカルメロースＮａが、５ｗｔ．％から８ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   （Ａ）（ｉｉｉ）前記ＨＰＭＣが、３ｗｔ．％から５ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   （Ｂ）（ｉ）前記顆粒外クロスカルメロースＮａが、８ｗｔ．％から１０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   （Ｂ）（ｉｉ）前記充填剤が、７ｗｔ．％から１０ｗｔ．％までの範囲の量で用いられる、微結晶セルロースと第二リン酸Ｃａとの組合せであり；
   （Ｂ）（ｉｉｉ）前記ステアリン酸マグネシウムが、１ｗｔ．％から２ｗｔ．％までの範囲の量で用いられ；
   ここで、クロスカルメロースナトリウムの全量が、１３ｗｔ．％から１７ｗｔ．％までの範囲である、請求項６に記載の圧縮錠剤。
9. 前記錠剤が、ポロキサマー又は還元糖を含まない、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の圧縮錠剤。
10. 前記錠剤が、ポロキサマー及び還元糖を含まない、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の圧縮錠剤。
11. ラルテグラビルの前記カリウム塩が、遊離フェノール基準で、単位用量当たり２００ｍｇから６００ｍｇまでの範囲の量で用いられる、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の圧縮錠剤。
12. 以下の組成を有する、請求項６に記載の圧縮錠剤：
    

    

    
    
13. 以下の組成を有する、請求項１２に記載の圧縮錠剤：
    

    

    
    
14. 以下の組成を有する、請求項６に記載の圧縮錠剤：
    

    

    
    
15. 以下の組成を有する、請求項１４に記載の圧縮錠剤：
    

    

    
    
16. ラルテグラビルのカリウム塩が、ラルテグラビルの１型結晶性カリウム塩である、請求項１２ないし１５のいずれか１項に記載の圧縮錠剤。
17. 前記圧縮錠剤の崩壊時間が、１５分未満である、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の圧縮錠剤。

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