JP6122470B2 - Ｍｃｐ−１媒介炎症性疾患の治療用薬剤組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ＭＣＰ−１媒介炎症性疾患の治療用薬剤組成物に関する。

より具体的には、本発明は、１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾールと、Ａ
ＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、ＡＲＢｓ、そしてＣＣＢｓから選択される降圧薬、および／
又は、スタチン誘導体から選択されるコレステロール低下薬との組み合わせを含む薬剤組
成物に関する。該組み合わせは、ＭＣＰ−１レベルを低下させる点において付加的かつ相
乗的な活性を示し、それ故に炎症反応抑制を大いに向上させ、結果的に炎症性疾患を患っ
ている患者に生じる合併症を減少させる。

既に知られているように、ＭＣＰ−１（単球走化性蛋白質−１)は、ケモカインのβサ
ブファミリーに属する蛋白質である。ＭＣＰ−１は、単球に対して強い走化性活性を有し
、Ｔリンパ球、肥満細胞および好塩基球にも作用する。
(例えば、非特許文献１［Rollins B.J., Chemokines, Blood 1997; 90: 909-928; M. Bag
giolini, Chemokines and leukocyte traffic, Nature 1998; 392: 565-568］参照。)

βサブファミリーに属する他のケモカインとしては、例えば、ＭＣＰ−２（単球走化性
蛋白質−２）、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＩＰ−１α、そしてＭＩＰ−1β、ランテス
がある。

βサブファミリーは、αサブファミリーとは構造が異なる、すなわち、βサブファミリ
ーでは最初の２つのシステインが隣接するのに対し、αサブファミリーでは介在するアミ
ノ酸によって分離されている点で、異なる。

ＭＣＰ−１は、様々なタイプの細胞（白血球、血小板、線維芽細胞、内皮細胞、そして
平滑筋細胞）によって産出される。

全ての既知であるケモカインの中で、ＭＣＰ−１は、単球およびマクロファージに関し
て最も高い特異性を示し、そのためＭＣＰ−１は、走化性因子だけでなく活性化刺激因子
も構成し、その結果、数多くの炎症誘発因子（スーパーオキシド、アラキドン酸および誘
導体、サイトカイン／ケモカイン）を産出し、また食細胞活性を増幅する過程を誘発する
。

一般にケモカイン、特にＭＣＰ−１の分泌は、例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−
１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子アルファ）、インタ
ーフェロン−γ（インターフェロンガンマ）および細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）のような様
々な炎症誘発因子によって、典型的に誘発される。

ケモカイン／ケモカイン受容体系をブロックすることによる炎症反応の予防は、薬理学
的介入の主な狙いの一つである。
(例えば、非特許文献２［Gerard C. and Rollins B.J., Chemokines and disease. Natur
e Immunol. 2001;2:108-115］参照。)

ＭＣＰ−１が、炎症発症プロセス中に重要な役割を果たし、様々な病理における新しい
有効なターゲットとして示されたことを示唆する多くの証拠がある。

ＭＣＰ−１の顕著な生理病学的貢献の証拠は、関節および腎臓の炎症性疾患（慢性関節
リウマチ、ループス腎炎、糖尿病性腎障害および移植後の拒絶反応）がある患者の場合に
得られた。

しかしながら、より最近、ＭＣＰ−１は、神経系病理（多発性硬化症、筋萎縮性側索硬
化症、アルツハイマー病、ＨＩＶに関連した認知症）並びに他の病理および疾患に関与し
た要因のうち、明らかな炎症性成分の有無に係わらず、アトピー性皮膚炎、大腸炎、間質
性肺病理、再狭窄、アテローム硬化症、外科的関与（例えば血管形成、動脈切除、移植、
器官および／又は組織置換、プロステーシス移植）後の合併症、癌（アデノーマ、癌腫お
よび転移）ならびにインスリン耐性、糖尿病および肥満のような代謝病にさえ関与するこ
とが分かってきた。

さらに、ケモカイン系がウイルス感染を制御および克服することに関係する事実にも関
らず、最近の研究によると、特定のケモカイン、特にＭＣＰ−１の反応が宿主病原体相互
作用の場合に有害な役割を有する場合があることが証明された。特に、ケモカインのうち
ＭＣＰ−１は、関節および筋肉における単球／マクロファージ浸入によって特徴づけられ
たαウイルスが媒介となる病理の器官および組織損傷に関与することが分かってきた。
（例えば、非特許文献３［Mahalingam S. et al. Chemokines and viruses: friend or f
oes? Trends in Microbiology 2003; 11: 383-391; RuIIi N. et al. Ross River Virus:
molecular and cellular aspects of disease pathogenesis. 2005; 107: 329-342］参
照。）

特許文献１（欧州特許第０３８２２７６号）には、鎮痛作用を賦与した多くの１−ベン
ジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体が記載されている。他方、欧州特許第０
５１０７４８号には、自己免疫性疾患の治療に活性である医薬品組成物を製造するための
これら誘導体の使用について記載されている。最後に、欧州特許第１００５３３２号には
、ＭＣＰ−１の産出に由来した疾患を治療する際に活性である医薬品組成物を製造するた
めのこれら誘導体の使用について記載されている。

２−メチル−２−｛［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メト
キシ｝プロパン酸は、用量依存的手法により、ＬＰＳおよびカンジダアルビカンスから単
球の試験管内（インビトロ）で誘導されるＭＣＰ−１およびＴＮＦ−αの産出を阻害する
ことができると考えられ、一方、同じ化合物がサイトカインＩＬ−１およびＩＬ−６、並
びにケモカインＩＬ−８、ＭＩＰ−１ａおよびランテスの産出に効果がないことを示した
。
（例えば、非特許文献４［Sironi M. et al.,“A small synthetic molecule capable of
preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotact
ic protein- 1”, European Cytokine Network. Vol. 10, No. 3, 437-41, September 19
99］参照。)

アンジオテンシンＩＩ（Ａ−ＩＩ）は、血管を囲む筋肉の収縮を引き起こす強力な血管
収縮物質であり、それにより、血管を大いに狭窄させる。この狭窄が、動脈血管内の圧力
を上昇させ、高い血圧（高血圧）を引き起こす。

レニン−アンジオテンシンカスケード中のその発生は、血漿２グロブリン、アンジオテ
ンシノーゲンに対する腎臓、レニンにより分泌される酵素の活動に由来し、アンジオテン
シンＩ（Ａ−Ｉ）を産出する。その後、Ａ−Ｉはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）に
よって、オクタペプチドホルモン、Ａ−ＩＩに変換される。

レニン−アンジオテンシン系に加えて、カルシウムチャネルは圧力調整において重要な
役割を果たす。血管及び心臓双方の組織において、筋肉細胞収縮は、細胞中のカルシウム
チャネルを経るカルシウム流入から脱分極するときに起きる。増加した細胞質カルシウム
は、カルモジュリンと結合し、ミオシンをリン酸化するミオシン軽鎖キナーゼを活性化す
る。つぎに、リン酸化されたミオシンはアクチンと相互作用し、筋肉収縮をもたらす。カ
ルシウムチャネル遮断薬は、筋肉収縮を阻害し、弛緩を促進する。血管平滑筋において、
この結果は血管拡張と、血圧の低下（抗高血圧効果）と、心臓が血液をポンプ送給するの
に必要とする力の減少とをもたらす。

それゆえ、レニンの活動を阻害するレニン阻害薬、Ａ−ＩＩの産出を阻害するＡＣＥ阻
害薬、Ａ−ＩＩの機能を阻害するＡ−ＩＩ受容体遮断薬又は遮断薬

ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、ＡＲＢｓ、又はＣＣＢｓの投与は、血管の拡張と血圧の
低下をもたらし、それにより、心臓が血液をポンプ送給することを容易にする。ＡＣＥ阻
害薬、レニン阻害薬、ＡＲＢｓ、およびＣＣＢｓはそれ故、心不全並びに高血圧症を改善
するためにも使用することができる。さらに、それらは高血圧症又は糖尿病による腎疾患
の進行を遅くする。

広範な研究の結果、いくつかの特許や文献には、心不全や高血圧症の治療のための、Ａ
ＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、ＡＲＢｓ、又はＣＣＢｓの有用な例が記載されている。

例えば、特許文献２（国際公開第２００８／０８４５０４号）には、カンデサルタン（
Atacand, Astra-Zeneca）、エプロサルタン（Teveten, Solvay ＆ Biovali）、イルベサ
ルタン（Avapro, BMS）、ロサルタン（Cozaar, Merck）、オルメサルタン（Benicar, Med
oxomil; Sankyo ＆ Forest）、テルミサルタン（Micardis, Boehringer lngelheim）、バ
ルサルタン（Diovan, Novartis）、そしてプラトサルタン（Kotobuki）を含むＡＲＢｓ類
におけるいくつかの薬剤が記載されている。

特許文献３（国際公開第０２／０９２０８１号）には、カンデサルタンシレキセチル、
エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、そして
バルサルタンを含むＡＲＢｓ類におけるいくつかの薬剤が記載されている。

アリスキレン、ジテキレン、エナルキレン、レミキレン、テルラキレン、シプロキレン
、そしてザンキレンのようなレニン阻害薬が、いくつかの特許及び特許出願、例えば特許
文献４（米国特許第５，５５９，１１１号）、特許文献５（欧州特許出願公開第１７３，
４８１号）、特許文献６（欧州特許出願公開第３１１，０１２号）、特許文献７（欧州特
許出願公開第４１６，３７３号）、特許文献８（欧州特許出願公開第２６６，９５０号）
、特許文献９（欧州特許出願公開第４５６，１８５号）、そして特許文献１０（欧州特許
出願公開第５０９，３５４号）に記載されている。

特許文献１１（米国特許出願公開第２００８／０１３９５１１号）には、ベナゼプリル
、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、リ
シノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、そしてトラン
ドラプリルを含むＡＣＥ阻害薬の類におけるいくつかの薬剤が記載されている。

特許文献１２（米国特許第５，９７７，１５９号）には、消化不良症状阻害薬は、アラ
セプリル、アラトリオプリル、アルチオプリルカルシウム、アンコベニン、ベナゼプリル
、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラート、ベナゼプリル、ベンゾイルカプトプリル、カ
プトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル、
セラノプリル、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラート、コンベルスタチン、デ
ラプリル、デラプリル二酸、エナラプリル、エナラプリラート、エナルキレン、エナプリ
ル、エピカプトプリル、フォロキシミチン、フォスフェノプリル、フォセノプリル、フォ
セノプリルナトリウム、フォシノプリル、フォシノプリルナトリウム、フォシノプリラー
ト、フォシノプリル酸、グリコプリル、ヘモルフィン−4、イダプリル、イミダプリル、
インドラプリル、インドラプリラード、リベンザプリル、リシノプリル、リシウミンＡ、
リシウミンＢ、ミクサンプリル、モエキシプリル、モエキシプリラート、モヴェルチプリ
ル、ムラセインＡ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル、ペリンドプリル、ペリ
ンドプリラート、ピバロプリル、ピボプリル、キナプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリ
ラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、スピラプリル塩酸塩、スピラプリ
ラート、スピロプリル、スピロプリル塩酸塩、テモカプリル、テモカプリル塩酸塩、テプ
ロチド、トランドラプリル、トランドラプリラート、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビ
シプリラート、ゾフェノプリルおよびゾフェノプリラートから選択される。

カルシウムチャネル遮断薬又は拮抗薬（ＣＣＢｓ）は、単独で、又は他の抗高血圧薬剤
と組み合わせて、心不全と高血圧症の治療に幅広く使用されている。ＣＣＢｓとしては、
ジヒドロピリジン、フェニルアルキルアミン、そしてベンゾチアゼピンの誘導体があり、
それらは例えば、特許文献１３（米国特許第６，２６８，３７７号）、特許文献１４（米
国特許第５，２０９，９３３号）等の特許及び文献に広く記載されており、参照として本
明細書に組み込まれる。

スタチン（又はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）は、心臓血管疾患のある又は心臓血管
疾患の危険性がある人のコレステロールレベルを低下させる薬剤の類である。スタチンは
、コレステロール合成のメバロン酸経路の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害
することによって、コレステロールを減少させる。肝臓中のこの酵素を抑制することによ
り、コレステロールの合成を減らし、同様にＬＤＬ受容体の合成を増加させ、血流からの
低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）の除去の増大をもたらす。

スタチンは、その由来によって二つの群に分けられる。発酵生成スタチンとしては、ロ
バスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンが挙げられる。合成スタチ
ンとしては、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、そ
してロスバスタチンが挙げられる。

スタチンは、例えば特許文献１５（米国特許第６，９１１，４７２号）、特許文献１６
（米国特許第７，４５９，４４７号）、特許文献１７（米国特許第７，４９８，３５９号
）、特許文献１８（米国特許第７，１８３，２８５号）や、非特許文献５（Akira Endo,
"The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors" J. Lipid Res. Vo
l. 33 (1992), pp 1569-82.）等の多くの特許や文献に記載されている。

欧州特許第０３８２２７６号明細書 国際公開第２００８／０８４５０４号 国際公開第０２／０９２０８１号 米国特許第５，５５９，１１１号明細書 欧州特許出願公開第１７３，４８１号明細書 欧州特許出願公開第３１１，０１２号明細書 欧州特許出願公開第４１６，３７３号明細書 欧州特許出願公開第２６６，９５０号明細書 欧州特許出願公開第４５６，１８５号明細書 欧州特許出願公開第５０９，３５４号明細書 米国特許出願公開第２００８／０１３９５１１号明細書 米国特許第５，９７７，１５９号明細書 米国特許第６，２６８，３７７号明細書 米国特許第５，２０９，９３３号明細書 米国特許第６，９１１，４７２号明細書 米国特許第７，４５９，４４７号明細書 米国特許第７，４９８，３５９号明細書 米国特許第７，１８３，２８５号明細書

Rollins B.J., Chemokines, Blood 1997; 90: 909-928; M. Baggiolini, Chemokines and leukocyte traffic, Nature 1998; 392: 565-568 Gerard C. and Rollins B.J., Chemokines and disease. Nature Immunol. 2001;2:108-115 Mahalingam S. et al. Chemokines and viruses: friend or foes? Trends in Microbiology 2003; 11: 383-391; RuIIi N. et al. Ross River Virus: molecular and cellular aspects of disease pathogenesis. 2005; 107: 329-342 Sironi M. et al.,"A small synthetic molecule capable of preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein- 1", European Cytokine Network. Vol. 10, No. 3, 437-41, September 1999 Akira Endo, "The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors" J. Lipid Res. Vol. 33 (1992), pp 1569-82.

これまでの開発された活性にもかかわらず、ＭＣＰ−１の過発現に基づく、又は同時に
ＭＣＰ−１の過発現により影響を受ける、疾患の治療に効果的な新規な薬剤組成物に対す
る必要性が依然として存在する。

本願人は、驚くべきことに、ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、ＡＲＢｓ、およびＣＣＢｓ
から選択される降圧薬、および／又は、スタチン誘導体から選択されるコレステロール低
下薬と組み合わせて投与された１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体
、特に、２−（（１−ベンジル−３−インダゾリル）メトキシ）−２−メチルプロピオン
酸（ビンダリットとしても知られる）が、ＭＣＰ−１レベルの低減に付加的かつ相乗的な
活性を発揮し、それにより炎症反応抑制を大いに向上させ、結果的に炎症性疾患を患って
いる患者に生じる合併症を減少させることを発見した。

加えて、いくつかの炎症性疾患の治療は本質的に長期にわたるものであり、望ましくな
い作用及び／又は副作用を被る可能性があり得るため、１−ベンジル−３−ヒドロキシメ
チルインダゾール誘導体、特に、２−（（１−ベンジル−３−インダゾリル）メトキシ）
−２−メチルプロピオン酸（ビンダリットとしても知られる）と、ＡＣＥ阻害薬、レニン
阻害薬、ＡＲＢｓ、およびＣＣＢｓから選択される降圧薬、および／又は、スタチン誘導
体から選択されるコレステロール低下薬との併用投与の用量は、効用を弱めず耐性を改良
するために、例えば、治療する病状のタイプ、疾患の重症度、患者の体重、投薬形態、選
択した投与経路、毎日の投与回数、および選択した化合物と薬の効用を考慮して、調整す
ることができる。

従って、本発明の第１の態様は、１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘
導体と、（i）ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、ＡＲＢｓ、そしてＣＣＢｓから選択される
降圧薬、および／又は、(ii)スタチン誘導体又は薬学的に許容可能なそれらの塩とエステ
ルから選択されるコレステロール低下薬、のうち少なくとも１種と、そして、薬学的に許
容可能な賦形剤の少なくとも１種、とを含む薬剤組成物に関する。

第２の態様において、本発明は、１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘
導体と、（i）ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、ＡＲＢｓ、そしてＣＣＢｓから選択される
降圧薬、および／又は、(ii)スタチン誘導体又は薬学的に許容可能なそれらの塩とエステ
ルから選択されるコレステロール低下薬、の少なくとも１種とを含む組成物を使用してＭ
ＣＰ−１の発現に基づく炎症性疾患を治療又は予防するための薬剤組成物を調製する使用
方法に関する。

当該分野で知られているように、ＭＣＰ−１の発現に基づく炎症性疾患としては、具体
的には、関節疾患、腎臓疾患、心臓血管疾患、肺疾患、神経系疾患、代謝病、合併症、そ
して癌が挙げられる。有利にも、本発明は、腎臓疾患及び心臓血管疾患を治療又は予防す
る上記組成物の使用に関する。

加えて、さらなる態様において、本発明は、ＭＣＰ−１の発現に基づく疾患、特には、
炎症性疾患、そして有利には、腎臓疾患及び心臓血管疾患の治療方法に関し、１−ベンジ
ル−３−ヒドロキシメチル−インダゾール誘導体と、（i）ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬
、ＡＲＢｓ、そしてＣＣＢｓから選択される降圧薬、および／又は、(ii)スタチン誘導体
又は薬学的に許容可能なそれらの塩とエステルから選択されるコレステロール低下薬、の
少なくとも１種、とを含む組成物の有効量を、それらを必要とする人に投与することを特
徴とする。

後述する実施例１の結果を説明する直交座標グラフである。 後述する実施例２の結果を説明する直交座標グラフである。 後述する実施例３の結果を説明する直交座標グラフである。

発明の詳細な説明
本発明の組成物に使用する１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール誘導体は
、以下の式（Ｉ）で表される。

ここで、
Ｒ_１及びＲ_２は、同一又は互いに異なり、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり、
Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_８は、同一又は互いに異なり、水素原子又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基
、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、又はハロゲン原子であり、
Ｒ_５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン原
子であり、又はＲ_５は、Ｒ_６とＲ_７のうち一方と共に、５又は６個の炭素原子を有する環
を形成し、
Ｒ_６及びＲ_７は、同一又は互いに異なり、水素原子又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基、又はＲ
_６及びＲ_７のうち一方は、Ｒ_５と共に、５又は６個の炭素原子を有する環を形成し、
Ｒ_１０及びＲ_１１は、同一又は互いに異なり、水素原子又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基であ
り、そして、
Ｒ_１２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基である。

Ｒ_１及びＲ_２は、同一又は互いに異なり、水素原子又はＣ１〜Ｃ３のアルキル基である
ことが好ましい。

好適には、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_８は、同一又は互いに異なり、水素原子、メチル基、エ
チル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原子、及びフッ素原子である。

有利には、Ｒ_５は、水素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、塩素原
子、フッ素原子、又はＲ_５は、Ｒ_６及びＲ_７のうち一方と共に、６個の炭素原子を有する
環を形成するものとする。

好適には、Ｒ_６及びＲ_７は、同一又は互いに異なり、水素原子、メチル基、エチル基で
ある、又はＲ_６及びＲ_７のうち一方は、Ｒ_５と共に、６個の炭素原子を有する環を形成す
るものとする。

有利には、Ｒ_１０及びＲ_１１は、同一又は互いに異なり、水素原子又はＣ１〜Ｃ３のア
ルキル基であり、また、Ｒ_１２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３のアルキル基である。

特に、本発明の組成物に使用すべき１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール
誘導体は、以下の構造式を有する２−（（１−ベンジル−３−インダゾリル）メトキシ）
−２−メチルプロピオン酸（又はビンダリット）である。

本発明の組成物に使用すべきＡＣＥ阻害薬から選択される降圧薬は、好適には、アラセ
プリル、アラトリオプリル、アルチオプリル、カルシウム、アンコベニン、ベナゼプリル
、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラート、ベンザゼプリル、ベンゾイルカプトプリル、
カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル
、セラノプリル、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラート、コンバースタチン、
デラプリル、デラプリル二価酸、エナラプリル、エナラプリラート、エナルキレン、エナ
プリル、エピカプトプリル、フォロキシミチン、フォスフェノプリル、フォセノプリル、
フォセノプリルナトリウム、フォシノプリル、フォシノプリルナトリウム、フォシノプリ
ラート、フォシノプリリン酸、グリコプリル、ヘモルフィン−４、イダプリル、イミダプ
リル、インドラプリル、インドラプリラート、リベンザプリル、リシノプリル、リシウミ
ンＡ、リシウミンＢ、ミクサンプリル、モエキシプリル、モエキシプリラート、モヴェル
チプリル、ムラセインＡ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル、ペリンドプリル
、ペリンドプリラート、ピバロプリル、ピボプリル、キナプリル、キナプリル塩酸塩、キ
ナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、スピラプリル塩酸塩、スピ
ラプリラート、スピロプリル、スピロプリル塩酸塩、テモカプリル、テモカプリル塩酸塩
、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラート、ウチバプリル、ザビシプリル
、ザビシプリラート、ゾフェノプリル、ゾフェノプリラート、薬学的に許容可能なそれら
の塩、およびそれらの混合物からなる群から選択する。

有利には、本発明の組成物に使用すべきＡＣＥ阻害薬から選択される降圧薬は、カプト
プリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびペリンドプリルからなる群か
ら選択する。

好適には、本発明の組成物に使用すべきＡＣＥ阻害薬から選択される降圧薬は、以下の
式（II）で表されるものとする。

ここで、
Ｒ１は、水素原子である、又はＲ１は薬学的に許容可能な塩基付加塩を形成するものとと
し、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は互いに異なり、独立した水素原子である、又はＲ２及びＲ３は
、共に５又は６個の炭素原子を有する芳香族又は脂肪族環を形成するものとし、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基又はＣ１−Ｃ４のアルキルアミノ基であり、
Ｒ５は、メチル又はフェニル基であり、
Ｒ６は、水素原子、又はメチル若しくはエチル基である。

特に、本発明の組成物に使用すべきＡＣＥ阻害薬から選択される降圧薬は、ラミプリル
である。

本発明の組成物に使用すべきＡＲＢｓから選択される降圧薬は、好適には、カンデサル
タン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、
タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびプラトサルタンからなる群から選
択する。

有利には、本発明の組成物に使用すべきＡＲＢｓから選択される降圧薬は、カンデサル
タン、イルベサルタン、ロサルタン、およびバルサルタンからなる群から選択する。

好適には、本発明の組成物に使用すべきＡＲＢｓから選択される前記降圧薬は、以下の
式（III）で表されるものとする。

ここで、Ｒ１及びＲ２は、同一又は互いに異なり、独立したＣ１〜Ｃ５のアルキル基で
あって、随意にオキソ基又はカルボキシル基で置換したアルキル基である、又はＲ１及び
Ｒ２が共に１又は２個のＮ原子を含み、また随意に置換された芳香族又は脂肪族複素環を
形成するものとする。

有利には、この芳香族複素環は、以下の式を有するものとする。

特に、本発明の組成物に使用すべきＡＲＢｓから選択される前記降圧薬は、ロサルタン
又はイルベサルタンである。

本発明の組成物に使用すべきレニン阻害薬から選択される前記降圧薬は、好適には、ア
リスキレン、ジテキレン、エナルキレン、レミキレン、テルラキレン、シプロキレン、お
よびザンキレンからなる群から選択する。

有利には、本発明の組成物に使用すべきレニン阻害薬から選択される前記降圧薬は、ア
リスキレン及びレミキレンからなる群から選択する。

特に、アリスキレンは以下の式を有する。

また、レミキレンは以下の式を有する。

特に、本発明の組成物に使用すべきレニン阻害薬から選択される前記降圧薬は、アリス
キレンである。

本発明の組成物に使用すべきＣＣＢｓから選択される前記降圧薬は、好適には、アムロ
ジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エル
ゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニ
カルジビン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン
、ジルチアゼム、クレンチアゼム、ベプリジル、ベンシクラン、エタフェノン、フルナリ
ジン、リドフラジン、ロメリジン、ミベフラジル、フェンジリン、プレニルアミン、セモ
チアジル、テロジリン、ガロパミル、およびベラパミルからなる群から選択する。

より好適には、本発明の組成物に使用すべきＣＣＢｓは、アムロジピン、バルニジピン
、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピ
ン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ジルチアゼム、ガロパ
ミル、およびベラパミルからなる群から選択する。

有利には、本発明の組成物に使用すべきＣＣＢｓは、アムロジピン、ラシジピン、ニフ
ェジピン、ベラパミル、およびジルチアゼムからなる群から選択する。

特に、本発明の組成物に使用すべきＣＣＢｓは、アムロジピン、ベラパミル、およびジ
ルチアゼムからなる群から選択する。

さらに具体的には、アムロジピンは以下の式を有する。

ベラパミルは以下の式を有する。

また、ジルチアゼムは以下の式を有する。

本発明の組成物に使用すべきスタチン誘導体から選択されるコレステロール低下薬は、
好適には、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバス
タチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンから
なる群から選択する。

有利には、本発明の組成物に使用すべきスタチン誘導体から選択されるコレステロール
低下薬は、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバ
スタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択する。

好適には、本発明の組成物に使用すべきスタチン誘導体から選択されるコレステロール
低下薬は、以下の式（IV）で表されるものとする。

ここで、
Ａは−ＣＨ_２ＣＨ_２−基又は−ＣＨ＝ＣＨ−基であり、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＫは、同一又は互いに異なり、独立したＣ又はＮ原子であり、
ｎは０又は１であり、
ＹがＣ原子のとき、Ｒ１は、水素原子又はＮ−フェニルホルムアミド基であり、
Ｒ２は水素原子、フェニル基、Ｎ−アルキル−アルキルスルホンアミド基であって、該ア
ルキル基は、独立して１から３個のＣ原子を含み、
又は、
ＹがＣ原子のとき、Ｒ１及びＲ２は共に５又は６個の炭素原子を有する芳香族又は脂肪族
環を形成するものとする。

好適には、本発明の組成物に使用すべきスタチン誘導体から選択されるコレステロール
低下薬は、以下の式（Ｖ）で表されるものとする。

ここで、
Ｒ１はメチル基又は水酸基であり、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ５の直鎖状又は分岐状アルキル基であり、
Ｒ３は水酸基であり、
Ｒ４はカルボキシル基であり、
又は、
Ｒ３及びＲ４は共にδ−ラクトン基を形成するものとする。

特に、本発明の組成物に使用すべきスタチン誘導体から選択されるコレステロール低下
薬は、シンバスタチン又はアトルバスタチンである。

特に、ＭＣＰ−１の発現に関連する炎症性の病変は、
関節リウマチ、ウイルス感染により誘発される関節炎、乾癬性関節炎、関節症のような
、特別な関節疾患(Haring- man_JJ and Tak PP, Chemokine blockade: a new era in the
treatment of rheumatoid arthritis?, Arthritis Res Ther 2004; 6:93-97; Tak PP, C
hemokine inhibition in inflammatory arthritis. Best Practice & Research Clinical
Rheumatology, 2006; 20:929-939; Iwamoto T et al., Molecular aspects of rheumato
id arthritis: chemokines in the joints of patients, FEBS Journal 2008; 275:4448-
4455; Mahalingam S. et al., Chemokines and viruses: friend or foes? Trends in Mi
crobiology, 2003; 1 1 : 383- 391 ; Rulli N. et al., Ross River Virus: molecular
and cellular aspects of disease pathogenesis, 2005; 107: 329-342参照。)、
ループス腎炎、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、多発性嚢胞腎疾患のような、腎臓疾患(S
egerer S et al., Chemokines, Chemokine Receptors, and Renal Disease: From Basic
Science To Pathophysiologic and Therapeutic Studies, J Am Soc Nephrol 2000; 1 1
:152-176; Galkina E and Ley K., Leukocyte Recruitment and Vascular Injury in Dia
betic Nephropathy, J Am Soc Nephrol 2006; 17:368-377; Wada T et al., Chemokines
in renal diseases. International Immunopharmacology, 2001 ; 1 :637-645参照。)、
間質性肺疾患、線維症等の肺疾患(Baier RJ et al., CC Chemokine Concentrations In
crease in Respiratory Distress Syndrome and Correlate With Development of Bronch
opulmonary Dysplasia, Pediatric Pulmonology 2004; 37:137-148; Shinoda H et al.,
Elevated CC Chemokine Level in Bronchoalveolar Lavage Fluid Is Predictive of a P
oor Outcome of Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Respiration 2008; de Boer Wl., Per
spectives for cytokine antagonist therapy in COPD, Drug Discovery Today 2005; 10
(2):93-106参照。)、
多発性硬化症、アルツハイマー病、ＨＩＶに関連した認知症のような、神経系疾患(Sok
olova A et al., Monocyte Chemoattractant Protein-1 Plays a Dominant Role in the
Chronic Inflammation Observed in Alzheimer's Disease, Brain Pathology 2009;19(3)
:392-8; Cinque P et al., Elevated cerebrospinal fluid levels of monocyte chemota
ctic protein- 1 correlate with HIV-1 encephalitis and local viral replication, A
IDS 1998; 12:1327-1332; Mahad DJ and Ransohoff RM, The role of MCP- 1 (CCL2) and
CCR2 in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE),
Seminars in Immunology. 2003; 15:23-32 参照。)、
アトピー性皮膚炎、乾癬(Vestergaard C et al., Expression of CCR2 on Monocytes a
nd Macrophages in Chronically Inflamed Skin in Atopic Dermatitis and Psoriasis,
Acta Derm Venereol 2004; 84:353-358; Homey B and_Meller S., Chemokines and other
mediators as therapeutic targets in psoriasis vulgaris, Clinics in Dermatology
2008; 26:539- 545参照。)、
血管炎、再狭窄、アテローム硬化症、心筋梗塞、狭心症、急性冠動脈疾患のような、心
臓血管疾患(Egashira K., Molecular Mechanisms Mediating Inflammation in Vascular
Disease: Special Reference to Monocyte Chemoattractant Protein-1, Hypertension.
2003; 41 [part 2]:834-841 ; Schmidt AM and Stern DM, Chemokines on the Rise : MC
P- 1 and Restenosis, Arterioscler Thromb Vase Biol. 2001 ;21 :297-299; Kitamoto
S et al., Stress and Vascular Responses:Anti-inflammatory Therapeutic Strategy A
gainst Atherosclerosis and Restenosis After Coronary Intervention, J Pharmacol S
ci 2003; 91 :192-196; de Lemos JA et al., Serial Measurement of Monocyte Chemoat
tractant Protein- 1 After Acute Coronary Syndromes, J Am Coll Cardiol. 2007; Vol
. 50, No. 22: 2117-2124参照。)、
アデノーマ、癌腫症、転移癌のような、癌(Conti C and Rollins BJ, CCL2 (monocyte
chemoattractant protein-1) and cancer, Seminars in Cancer Biology 2004;14:149-15
4; Craig_MJ and Loberg RD, CCL2 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) in cancer b
one metastases, Cancer Metastasis Rev 2006; 25:611-619; Hu H et al., Tumor Cell-
Microenvironment Interaction Models Coupled with Clinical Validation Reveal CCL2
and SNCG as Two Predictors of Colorectal Cancer Hepatic Metastasis, Clin Cancer
Res 2009;15(17):5485-93参照。)、
インスリン耐性、２型糖尿病、および肥満のような、代謝病(Xia M and Sui Z, Recent
development in CCR2 antagonists, Expert Opin Ther Patents 2009; 19(3):295-303;
Kanda H et al., MCP-1 contributes to macrophage infiltration into adipose tissue
, insulin resistance, and hepatic steatosis in obesity, J. Clin. Invest. 116:149
4-1505; Weisberg SP et al., Obesity is associated with macrophage accumulation i
n adipose tissue, J. Clin. Invest. 2003; 112:1796-1808; Sartipy P and Loskutoff
DJ, Monocyte chemoattractant protein 1 in obesity and insulin resistance, PNAS 2
003; 100(12): 7265-7270参照。)、そして、
例えば血管形成、動脈切除、循環の回復技術、移植、臓器交換、組織交換、およびプロ
ステーシス移植等の外科的処置の後に起こる同種移植の拒絶反応(Stasikowska O, Chemok
ines and chemokine receptors in glomerulonephritis and renal allograft rejection
, Med Sci Monit, 2007; 13(2): RA31-36; Sekine Y et al., Monocyte Chemoattractant
Protein-1 and RANTES Are Chemotactic for Graft Infiltrating Lymphocytes during
Acute Lung Allograft Rejection, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000; Vol. 23, pp
. 719-726; Piemonti L et al., Human Pancreatic Islets Produce and Secrete MCP- 1
/CCL2: Relevance in Human Islet Transplantation, Diabetes 2002; 51 :55-65参照。)
、
である。

好適には、本発明の薬剤組成物は、
・式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩とエステルの少なくとも１種、
・（i）ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、ＡＲＢｓ、そしてＣＣＢｓ又は薬学的に許容可能
なそれらの塩とエステルから選択される降圧薬、又は、(ii)スタチン誘導体又は薬学的に
許容可能なそれらの塩とエステルから選択されるコレステロール低下薬、のうち少なくと
も１種、そして
・薬学的に許容可能な賦形剤を少なくとも１種、
の有効量を含む適切な調剤形態で調製する。

置換基の性質に応じて、式（Ｉ）の化合物、降圧薬、およびコレステロール低下薬は、
生理学的に許容可能な有機又は無機の酸、塩基類と付加塩を形成してもよい。

適切な生理学的に許容可能な無機酸の典型的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、硝酸が挙げられる。

適切な生理学的に許容可能な有機酸の典型的な例としては、酢酸、アスコルビン酸、安
息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラト
ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、タンニン酸、および酒石酸が挙げら
れる。

適切な生理学的に許容可能な無機塩基の典型的な例としては、水酸化物、そしてアンモ
ニウム、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、およびカリウムの炭酸塩と炭酸水素塩
、例えば、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリ
ウムおよび炭酸水素カリウムが挙げられる。

適切な生理学的に許容可能な有機塩基の典型的な例としては、アルギニン、ベタイン、
カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエ
チルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジ
アミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、グルカ
ミン、グルコサミン、ヒスチジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）ピロリジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モ
ルホリン、ピペラジン、ピペリジン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンが挙げられる。

置換基の性質に応じて、式（Ｉ）の化合物、降圧薬、およびコレステロール低下薬は、
生理学的に許容可能な有機酸とエステルを形成してもよい。

適切な生理学的に許容可能な有機酸の典型的な例としては、酢酸、アスコルビン酸、安
息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラト
ルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、タンニン酸、および酒石酸が挙げら
れる。

本発明の組成物は、さらに、上述の式（Ｉ）の化合物、降圧薬、およびコレステロール
低下薬の立体異性体及び光学異性体を含んでもよい。

用語「薬学的に許容可能な」及び「生理学的に許容可能な」は、特に限定されないが、
生体に投与すべき薬剤組成物の調製に適した任意の物質を定義することを意図している。

従来技術において既知の薬学的に許容可能な賦形剤の例としては、例えば、、結合剤、
崩壊剤、充填剤、希釈剤、香料、着色剤、流動化剤、潤滑剤、防腐剤、湿潤剤、吸収剤、
および甘味料が挙げられる。

薬学的に許容可能な賦形剤の有用な例としては、ラクトース、グルコース又はスクロー
スのような糖類、コーンスターチやじゃがいも澱粉のような澱粉類、セルロース、および
セルロースの誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸
セルロースの、タラカントガム、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバター、ワックス類、
落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油のよう
な油類、プロピレンクリコールのようなグリコール類、グリセロール、ソルビトール、マ
ンニトール、およびポリエチレングリコール等のポリオール類、オレイン酸エチルやラウ
リン酸エチル等のエステル、寒天等が挙げられる。

適切な調剤形態の例としては、経口投与用の錠剤、カプセル剤、被覆錠剤、顆粒剤、液
剤およびシロップや、経皮投与用の薬用絆創膏、液剤、ペースト、クリーム、および軟膏
や、直腸投与用の坐薬、そして注射またはエアロゾール投与用の無菌溶液が挙げられる。

他の適切な調剤形態は、経口又は注射経路用の、徐放性形態、リボソームベース形態が
挙げられる。

該調剤形態としては、防腐剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、浸透圧調整剤、乳化剤、
甘味料、着色料、香料等の他の従来成分を含有してもよい。

特定の治療のために必要とされる場合、本発明の薬剤組成物は、同時投与が有用である
薬理学的に活性な他の成分を含有してもよい。

本発明の薬剤組成物中の、式（Ｉ）の化合物の量、ＡＣＥ阻害薬、レニン阻害薬、ＡＲ
Ｂｓ、およびＣＣＢｓから選択される降圧薬の量および／又は(ii)スタチン又は薬学的に
許容可能なそれらの塩とエステルから選択されるコレステロール低下薬の量は、既知の因
子、例えば、治療する病理のタイプ、疾患の重症度、患者の体重、調剤形態、選択した投
与経路、毎日の投与回数、および選択した化合物と薬の効用の関数として広い範囲で異な
ってもよい。

しかしながら、最適な量は当業者により簡易かつ日常的に決定してもよい。

典型的には、本発明の薬剤組成物中の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容可能
な塩とエステルの量は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内における投与レベルを確
保するものとする。該投与レベルは、１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であることが好ま
しく、２〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であることがより好ましい。

さらに特には、本発明の薬剤組成物は、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与
レベルを確保できるビンダリットの量を含む。

典型的には、本発明の薬剤組成物中のＡＣＥ阻害薬、又はそれらの薬学的に許容可能な
塩とエステルから選択される降圧薬の量は、０．００５〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲に
おける、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与レベルを確保するも
のとする。

さらに特には、本発明の薬剤組成物は、０．０４〜０．０８ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にお
ける投与レベルを確保できるラミプリルの量を含む。

典型的には、本発明の薬剤組成物中のＡＲＢｓ、又はそれらの薬学的に許容可能な塩と
エステルから選択される降圧薬の量は、０．０５〜１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましく
は０．２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与レベルを確保するものとする。

さらに特には、本発明の薬剤組成物は、０．２〜２ｍｇ／ｋｇ／日の間の投与レベルを
確保することができるロサルタンの量、又は、１．０〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲におけ
る投与レベルを確保できるイルベサルタンの量を含む。

典型的には、本発明の薬剤組成物中のレニン阻害薬、又はそれらの薬学的に許容可能な
塩とエステルから選択される降圧薬の量は、１．０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好まし
くは２．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与レベルを確保するものとする。

さらに特には、本発明の薬剤組成物は、２．５〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与
レベルを確保できるアリスキレンの量を含む。

典型的には、本発明の薬剤組成物中のＣＣＢｓ、又はそれらの薬学的に許容可能な塩と
エステルから選択される降圧薬の量は、０．０５〜１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましく
は０．０８〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与レベルを確保するものとする。

さらに特には、本発明の薬剤組成物は、０．０８〜０．１７ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にお
ける投与レベルを確保できるアムロジピンの量、３．００〜６．００ｍｇ／ｋｇ／日の範
囲における投与レベルを確保できるベラパミルの量、又は２．００〜８．００ｍｇ／ｋｇ
／日の範囲における投与レベルを確保できるジルチアゼムの量を含む。

典型的には、本発明の薬剤組成物中のスタチン誘導体、又はそれらの薬学的に許容可能
な塩とエステルから選択される降圧薬の量は、０．０３〜２．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、
好ましくは０．１〜１.０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与レベルを確保するものとす
る。

さらに特には、本発明の薬剤組成物は、０．１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における投与
レベルを確保できるシンバスタチンの量、又は０．１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲における
投与レベルを確保できるアトルバスタチンの量を含む。

本発明の薬剤組成物の調剤形態は、混合、造粒、圧縮、溶解、殺菌等の、薬剤師に周知
の技術に従って製造することができる。

特に、好ましい調剤形態は経口投与用錠剤である。さらに特には、該経口投与用錠剤は、式（Ｉ）の化合物、好ましくはビンダリットと、ラミプリル、ロサルタン、イルベサルタン、アリスキレン、アムロジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、シンバスタチン、およびアトルバスタチンからなる群から選択される降圧又はコレステロール低下薬の少なくとも一種との組み合わせを含む。

さらに、より特には、本発明に係る薬剤組成物、好適には、経口投与用錠剤は、ビンダリットを３００〜１２００ｍｇ、そしてラミプリル、ロサルタン、イルベサルタン、アリスキレン、アムロジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、シンバスタチン、およびアトルバスタチンからなる群から選択される降圧又はコレステロール低下薬の少なくとも１種を以下のテーブルＡに示す量で含む。テーブルＡは、本発明に係る薬剤組成物中の、ビンダリットの量と、考慮する降圧又はコレステロール低下薬の量との重量比に関する、有用な範囲、及び好ましい範囲も示す。

以下の実施例は、本発明を説明することを意図するが、本発明はこれに限定するもので
はない。

実施例１
マウス中のＭＣＰ−１血漿中濃度への効果
マウス中のＬＰＳ（リポ多糖）により誘発されるＭＣＰ−１循環レベルを抑制する該化
合物の能力を、抗高血圧薬の試作品としてビンダリット単独又はラミプリル若しくはロサ
ルタンとの組み合わせで、又は、コレステロール低下薬の試作品としてシンバスタチンと
の組み合わせで検査した。ラミプリルはＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬であ
り、ロサルタンはアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢｓ）である。

ＭＣＰ−１血漿中濃度は商業的に入手可能であるＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。

８匹のマウスのグループに対してＬＰＳを注射（５０μｇ／マウス、ｉｐ）する３０分
前に、薬剤を腹膣内（ｉｐ）に投与した。ＬＰＳ注射の３時間後に、マウスに麻酔をかけ
、ＭＣＰ−１レベルの測定に使用する血漿（ヘパリン化されたサンプル）を得るため心臓
内穿刺により血液を採取した。

その結果を８回の測定の平均として以下のテーブル１及び図１に集約する。パーセント
低下は、賦形剤群と対比して計算した。

^＊ｐ<0.01 対賦形剤群
^♯ｐ<0.01 対各被投与薬剤単独

テーブル１及び図１のデータは、ビンダリットとラミプリル又はシンバスタチン又はロ
サルタンの組み合わせが、各薬剤を単独で用いた場合の活性と比較して付加的かつ相乗的
な効果を示し、６０％を超えるＭＣＰ−１血漿中濃度の低下をもたらすことを明確に示し
た。

実施例２
人間の蛋白尿への効果
３０歳〜７０歳の２型糖尿病を患っている男女の患者合計８０人を治療した。４０人の
患者には１日に２回ビンダリット（６００ｍｇ）を、１日１回イルベサルタン（３００ｍ
ｇ）を投与し、４０人の患者には１日に２回偽薬（プラシーボ）を、１日１回イルベサル
タン（３００ｍｇ）を投与した。イルベサルタンは周知のアンジオテンシン受容体遮断薬
（ＡＲＢ）である。該治療を８週間続けた。

治療開始前と治療終了後に、ＵＡＥ（尿中アルブミン排泄量）を比濁分析法により測定
した。

その結果を以下のテーブル２及び図２に表記する。

活性は基底値（治療開始前のＵＡＥレベル）に対して２５％以上ＵＡＥが低下した患者
の割合として表記している。

テーブル２及び図２のデータは、実験の終了時に、ビンダリットとイルベサルタンの組
み合わせを投与したグループにおいて、基底値に対して２５％以上ＵＡＥが低下した患者
の割合が、偽薬とイルベサルタンの組み合わせを投与したグループに比較して有意に高い
ことをはっきりと示した。

実施例３
マウス中のＭＣＰ−１血漿中濃度への効果
マウス中のＬＰＳ（リポ多糖）により誘発されるＭＣＰ−１循環レベルを抑制する該化
合物の能力を、カルシウム拮抗降圧薬の試作品としてビンダリット単独又はベラパミル又
はニフェジピンとの組み合わせで検査した。

ＭＣＰ−１血漿中濃度は商業的に入手可能であるＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。

６匹のマウスのグループに対してＬＰＳを注射（５０μｇ／マウス、ｉｐ）する３０分
前に、薬剤を腹膣内（ｉｐ）に投与した。ＬＰＳ注射の３時間後に、マウスに麻酔をかけ
、ＭＣＰ−１レベルの測定に使用する血漿（ヘパリン化されたサンプル）を得るため心臓
内穿刺により血液を採取した。

その結果を６回の測定の平均として以下のテーブル３及び図３に集約する。パーセント
低下は、賦形剤群と対比して計算した。

^＊＊ｐ<0.01 対賦形剤群
♯ｐ<0.05 対ビンダリットとベラパミル単独
§ｐ<0.01 対ビンダリットとニフェジピン単独

テーブル３及び図３のデータは、ビンダリットとベラパミル又はニフェジピンの組み合
わせが、各薬剤が単独で用いられた場合の活性と比較して付加的かつ相乗的な効果を示し
、それぞれ７４％及び８４％を超えるＭＣＰ−１血漿中濃度の低下をもたらすことをはっ
きりと示した。

Claims (5)

1. （ａ）以下の式（Ｉ）で表される１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾール
   

   

   ここで、
   Ｒ_１及びＲ_２は、同一又は互いに異なり、水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基であり、
   Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_８は、同一又は互いに異なり、水素原子又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、又はハロゲン原子であり、
   Ｒ_５は、水素原子又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ基、ハロゲン原子であり、又はＲ_５は、Ｒ_６及びＲ_７のうち一方と共に、５又は６個の炭素原子を有する環を形成し、
   Ｒ_６及びＲ_７は、同一又は互いに異なり、水素原子又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基、又はＲ_６及びＲ_７のうち一方は、Ｒ_５と共に、５又は６個の炭素原子を有する環を形成し、
   Ｒ_１０及びＲ_１１は、同一又は互いに異なり、水素原子又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基であり、また、
   Ｒ_１２は、水素原子又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基であり、
   （ｂ）（ｉ）ＡＣＥ阻害薬、ＡＲＢｓ、そしてＣＣＢｓから選択される降圧薬、および／又は、（ｉｉ）スタチン誘導体又は薬学的に許容可能なそれらの塩とエステルから選択されるコレステロール低下薬、のうち少なくとも一種、及び、
   （ｃ）少なくとも一種の薬学的に許容可能な賦形剤、
   を含み、
   前記ＡＣＥ阻害薬は、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびペリンドプリルからなる群から選択され、
   前記ＡＲＢは、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、およびバルサルタンからなる群から選択され、
   前記ＣＣＢｓは、アムロジピン、ラシジピン、ニフェジピン、ベラパミル、およびジルチアゼムからなる群から選択され、そして、
   前記スタチン誘導体は、ロバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択される、
   ＭＣＰ−１の過発現に基づく、又はＭＣＰ−１の過発現により影響を受ける疾患の治療用薬剤組成物。
2. 請求項１に記載の薬剤組成物にて、前記１−ベンジル−３−ヒドロキシメチルインダゾールは、以下の構造式を有する２−（（１−ベンジル−３−インダゾリル）メトキシ）−２−メチルプロピオン酸である、薬剤組成物。
   

   
3. 請求項１又は２に記載の薬剤組成物において、前記薬剤組成物は、ビンダリットを３００〜１２００ｍｇ、そして以下のテーブルＡ１に示す量でラミプリル、ロサルタン、イルベサルタン、アムロジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、およびシンバスタチンからなる群から選択する少なくとも１つの化合物を含む、薬剤組成物。
   

   
4. 請求項３に記載の薬剤組成物において、前記薬剤組成物は、ビンダリットの量と前記少なくとも１つの化合物の量との間に、以下のテーブルＡ２に係る重量比を有する請求項３に記載の薬剤組成物。
   

   
5. ビンダリットの量と前記少なくとも１つの化合物の量との間の前記重量比が、以下のテーブルＡ３に係るものである、請求項４に記載の薬剤組成物。
   

   

Images