CN1933823A - 肾素抑制剂在治疗中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及预防、延缓进程或治疗选自下列的病症或疾病的方法：2型糖尿病(伴有或不伴有高血压)、重度高血压、PH、恶性高血压、单纯收缩期高血压、家族性血脂异常性高血压、内皮功能障碍(伴有或不伴有高血压)、MI后的存活者、胶原和其它细胞外基质蛋白形成的增加、植入支架后的再狭窄、PVD，包括PAD和外周静脉疾病、CAD、发病率、死亡率、脑血管疾病、代谢性疾病(X综合征)、AF、肾保护、降低蛋白尿、肾衰竭、肾小球肾炎、肾病综合征、肾纤维化、AIN、ATN、急性小管间质性肾炎、PKD、血管炎症、肾素分泌性肿瘤、血管炎或透析移植管的闭合、再狭窄，该方法包括单独地或与其它活性成分组合地施用肾素抑制剂，特别是式(I)的化合物或其可药用盐。

Description

肾素抑制剂在治疗中的应用

阿利克仑(Aliskiren)抑制天然酶肾素的作用。后者从肾脏进入血液并在其中实现血管紧张素原的裂解，释放出十肽血管紧张素I，所述血管紧张素I随后在肺、肾和其它器官中裂解形成八肽血管紧张素原II。该八肽既可以通过动脉的血管收缩作用直接升高血压，也可以通过从肾上腺释放钠离子保留激素醛固酮(伴有细胞外液体积的增加)而间接地升高血压。这种升高可归因于醛固酮的作用。肾素的酶活性抑制剂导致血管紧张素I形成的降低。其结果是产生了成比例的较少量血管紧张素II。活性肽激素浓度的降低是肾素抑制剂的降血压作用的直接原因。

进一步的评价显示肾素抑制剂可用于更宽范围的治疗适应症。

本发明涉及预防、延缓其进展为明显的疾病或治疗选自下列的病症或疾病的方法：

(a)2型糖尿病(伴有或不伴有高血压)。作为用于说明在伴有HT的2型糖尿病中肾保护治疗的模型的实例，参阅Kelly等人，Kid Int，Vol.54，pp.343-352(1998)；对于DM w/o HT：db/db小鼠的肾保护，参阅Ziyadeh等人，Proc Natl Acad Sci USA，Vol.97，No.14，pp.8015-8020(2000)；

(b)重度高血压、肺动脉高压(PH)、恶性高血压、单纯收缩期高血压和家族性血脂异常性高血压。作为用于说明重度高血压和恶性高血压的治疗的模型的实例，参阅Park等人，Am J Hypertens，Vol.15，No.1，Part 1，pp.78-84(2002)；对于PH，参阅Jones等人，Am J Physiol Heart Circ Physiol(2004)；

(c)内皮功能障碍(伴有或不伴有高血压)。作为用于说明内皮功能障碍(伴有或不伴有高血压)的治疗的模型的实例，参阅Shinozaki等人，Diabetes，Vol.48，pp.2437-2445(1999)；

(d)心肌梗塞(MI)后的存活者；胶原和其它细胞外基质蛋白形成的增加和主动脉缩窄。作为用于说明心肌梗塞后存活者和胶原形成增加的治疗的模型的实例，参阅Villarreal等人，Circulation，Vol.108，No.12，pp.1487-1492(2003)；

(e)植入支架后的再狭窄。作为用于说明血管成形术的治疗的模型的实例，参阅Huang等人，Heart，Vol.90，pp.195-199(2004)；

(f)包括外周动脉疾病(PAD)和外周静脉疾病在内的外周血管疾病(PVD)；

(g)冠状动脉疾病(CAD)。作为用于说明CAD的治疗的模型的实例，参阅Gerrity等人，Diabetes，Vol.50，No.7，pp.1654-1655(2001)；

(h)发病率和死亡率；

(i)脑血管疾病。作为用于说明该适应症的治疗的模型的实例，参阅Park等人(2002)，出处同上；

(j)代谢性疾病(X综合征)。参阅Wang等人，Circulation，Vol.107，pp.1923-1929(2003)；

(k)房性纤颤(AF)；

(l)肾保护和降低蛋白尿；

(m)肾衰竭，例如慢性肾衰竭；

(n)肾小球肾炎(可伴有肾病综合征、高血压和降低的肾功能)，病灶性、节段性肾小球肾炎和微小病变性肾病；

(o)肾病综合征和肾纤维化；

(p)急性间质性肾炎(AIN)、急性肾小管肾炎(ATN)和急性小管间质性肾炎；

(q)PKD。参阅Martinez等人，Am J Kidney Dis，Vol.29，pp.435-444(1997)；

(r)血管炎症；

(s)肾素分泌性肿瘤；

(t)偏头痛；

(u)血管炎；和

(v)透析移植管的闭合和再狭窄，该方法包括对恒温动物施用有效量的肾素抑制剂或其可药用盐。

本发明的另一个目的是提供进一步帮助稳定斑块的治疗组合物和方法，包括对恒温动物施用有效量的肾素抑制剂或其可药用盐。斑块的稳定化是指抑制斑块经历这样的阶段，即，脂核已经长大而纤维性的顶端很薄，由于巨噬细胞密度的增加其很易于破裂。

在本发明优选的方面，提供了对选自2型糖尿病(伴有或不伴有高血压)、单纯性收缩期高血压、内皮功能障碍(伴有或不伴有高血压)、心肌梗塞后存活者、植入支架后的再狭窄、PVD、CAD、发病率、死亡率、脑血管疾病、代谢性疾病(X综合征)、肾保护和血管炎症的病症或疾病进行预防、延缓其进展为明显的疾病或治疗的方法。

预防、延缓其进展为明显的疾病或治疗与上文或下文所述的类别(b)不同的病症或疾病应被理解为在不伴有或伴有高血压的患者中实现。

肾素抑制剂是指在药理学上有效抑制酶肾素，从而可以预防、延缓进程和治疗与肾素的抑制有关的病症和疾病，特别是上文和下文中指定的这样的病症或疾病的药物。

肾素抑制剂包括例如肽类、优选非肽类肾素抑制剂。

非肽类肾素抑制剂为例如地特吉仑(ditekiren)、特拉吉仑(terlakiren)、扎吉仑(zankiren)、SPP-100或式(I)的化合物

或其各自的可药用盐。

式(I)的肾素抑制剂的化学名称为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺，其在EP 678503中被明确地公开。特别优选其半富马酸盐。

非肽类的肾素抑制剂包括在WO 97/09311中公开的那些，特别是在权利要求书和工作实施例中公开的相应肾素抑制剂，特别是下式的SPP100

以及在WO 04/002957中公开的那些、特别是在工作实施例和权利要求书中公开的肾素抑制剂，特别是下式的RO 66-1132和RO-66-1168

所述WO申请的相应主题在此引入本发明作为参考。

在上下文中，通过通用名或商品名表示的活性剂的结构可取自当前版的标准手册“The Merck Index”或取自数据库，如Patent Focus，如IMSLife Cycle-IMS World Publications。此处引用其相应的内容作为参考。本领域任何技术人员基于这些参考文献完全能够识别这些活性剂，同样也能够生产并在体内和体外的标准试验模型中试验药物的适应症和性质。

定义

2型糖尿病，包括伴有高血压的2型糖尿病，是其中由于胰腺β细胞功能缺损而使得胰腺不能分泌足够的胰岛素和/或其中由于对所产生的胰岛素不敏感(胰岛素耐受)的疾病。通常，空腹血糖低于126mg/dL，而前驱糖尿病是以下列条件之一为特征的病症：受损的空腹葡萄糖(110-125mg/dL)和葡萄糖耐量异常(空腹葡萄糖水平低于126mg/dL而餐后葡萄糖水平在140mg/dL和199mg/dL之间)。2型糖尿病可伴有或不伴有高血压。糖尿病经常出现在非洲裔美国人、拉丁美洲裔/西班牙裔美国人、土著美国人、亚洲裔美国人和太平洋各岛居民中。胰岛素耐受的标志物包括HbA1C、HOMA IR、测量胶原片断、尿中的TGF-β、PAI-1和前肾素。

重度高血压，以收缩压≥180mm Hg和舒张压≥110mm Hg为特征。

PH，是肺的血管疾病，在其中，由于给肺供应血液的小血管收缩或收紧，肺动脉压升高到≤25/10(特别是原发性和继发性PH)的正常水平之上。根据WHO，PH可分成五类：肺动脉高血压(PAH)，发病原因不明的PH被称为原发性PH，而继发性PH是由肺气肿、支气管炎、胶原血管疾病如硬皮病、Crest综合征或系统性红斑狼疮(SLE)等病症引起的；与呼吸系统疾病有关的PH；由于慢性血栓或栓塞性疾病引起的PH；由于直接影响肺血管的疾病造成的PH；以及肺静脉高血压(PVH)。

恶性高血压，通常定义为非常高的血压，伴有被称为乳头水肿的眼后视神经肿胀(IV级Keith-Wagner高血压视网膜病变)。也包括儿童的恶性HTN。

单纯收缩期高血压，以收缩期血压≥140mm Hg和舒张期血压＜90mmHg为特征。

家族性血脂异常性高血压，以混合的血脂异常性疾病为特征。生物标志物包括被氧化的LDL、HDL、谷光甘肽和高半胱氨酸LPa。

肾血管高血压(肾动脉狭窄)，其为一种肾动脉显著变窄的疾病，这导致肾发出信号以升高血压。生物标志物包括肾素、PRA和前肾素。

伴有或不伴有高血压的内皮功能障碍，其为一种由于缺少来自于内皮的血管扩张剂而使血管的正常扩张受损的疾病。生物标志物包括CRP、IL6、ET1、BIG ET1、VCAM和ICAM。心肌梗塞后存活者的生物标志物包括BNP和前胶原因子。

器官/肾/心脏纤维变性，其被定义为由于生成增加或降解减少而引起的胶原和其它细胞外基质蛋白质的异常高的蓄积。生物标志物包括BNP、前胶原因子、LVH、AGE RAGE和CAGE。

主动脉缩窄，为大动脉(主动脉)局部变窄的一个区域。变窄可能是由血管内减少血管面积的“架状”组织引起的。或者，它可能是由主动脉本身有一部分发育低下造成的，发育低下造成了较长的直径降低的区域。

经皮腔内血管成形术后的再狭窄，其被定义为在打开完全或部分被斑块的积聚或其它疾病所阻断的动脉后发生的动脉的闭合。生物标志物包括冠状动脉血流储备。

外周血管疾病(PVD)，指外周血管的功能障碍或损伤。有两种类型的外周血管疾病：指患病的外周动脉的外周动脉疾病(PAD)，以及可通过踝臂指数来测定的外周静脉疾病。

PAD，为由于斑块的逐渐堆积而使动脉逐渐变硬和狭窄的病症，并指影响心脏外人体血管如动脉、静脉和毛细血管的病症。其也被称为外周静脉疾病。

血栓性静脉炎，为形成阻塞性血块、造成周围的静脉出现炎症的病症。

静脉曲张，为异常变宽的静脉发生肿胀、颜色变深、扭转或扭曲的病症。其通常出现在腿部。

慢性静脉功能不全，为腿静脉疾病的晚期，其中静脉变得无力，从而造成血液蓄积在腿部并反向流动，有时反向渗漏。

冠状动脉疾病(CAD)，为由于斑块的逐渐堆积而使动脉逐渐变硬和狭窄的病症，指影响血管如心脏内动脉的病症。CAD是发生在向心肌供应富含氧的血液的三条小动脉中的动脉粥样硬化的特殊形式。生物标志物包括CPK和肌原蛋白。

脑血管疾病，包括中风，如栓塞性和血栓性中风；大血管血栓形成和小血管疾病；以及出血性中风。

栓塞性中风，其特征在于在例如心脏中形成血块，血块通过血流进入脑部。这可导致小血管的阻塞并引起中风。

血栓性中风，为由于一条或多条向脑部供血的动脉发生堵塞而造成血流受损的病症。这一过程通常导致血栓形成，造成血栓性中风。生物标志物包括PAI1、TPA和血小板功能。

代谢性疾病(X综合征)：在多种代谢性综合征的定义中，已知有三种特别恰当。代谢性综合征以下列标准的三条或更多条为特征：

1.腹部肥胖：男性腰围＞102cm，女性腰围＞88cm

2.高甘油三酯血症：＞150mg/dL(1.695mmol/L)

3.低HDL胆固醇：男性＜40mg/dL(1.036mmol/L)，女性＜50mg/dL(1.295mmol/L)

4.高血压：＞130/85mm Hg

5.高空腹葡萄糖：＞110mg/dL(＞6.1mmol/L)

代谢综合征也可以下列标准的三条或更多条为特征：甘油三酯＞150mg/dL，收缩期血压(BP)≥130mm Hg或舒张期BP ≥85mm Hg或在抗高血压治疗中，高密度脂蛋白胆固醇＜40mg/dL，空腹血糖(FBS)＞110mg/dL，且身体质量指数(BMI)＞28.8k/m²。

代谢综合征也可以糖尿病、葡萄糖耐量异常、空腹葡萄糖异常或胰岛素耐受加上下列异常中的两项或更多项为特征：

1.高血压：≥160/90mm Hg

2.高脂血症：甘油三酯浓度≥150mg/dL(1.695mmol/L)和/或HDL胆固醇在男性中＜35mg/dL(0.9mmol/L)，在女性中＜39mg/dL(1.0mmol/L)

3.向心性肥胖：在男性中腰围臀围比＞0.90，或在女性中＞0.85，和/或BMI＞30kg/m²

4.微量蛋白尿：尿白蛋白分泌速率≥20μg/min，或白蛋白肌酐比率≥20mg/g。生物标志物包括蛋白尿、TGF-β、TNF-α和脂连蛋白。

生物标志物包括LDL、HDL和所有的内皮功能障碍标志物。

AF，为不规则或“急速”的心跳类型，可造成血液在心脏中蓄积并有可能形成可转移至脑部并导致中风的血块。

器官保护，是预防身体器官受损功能的恢复的功能缺失。

肾保护，是指蛋白尿的降低。生物标志物包括尿中的胶原片断和TGF-β。

肾衰竭，例如慢性肾衰竭；以蛋白尿和/或血浆肌酐浓度的轻微升高(106-177mmol/L，对应于1.2-2.0mg/dL)为特征。

肾小球肾炎，可伴有肾病综合征、高血压和降低的肾功能；病灶性、节段性肾小球肾炎；微小病变性肾病、狼疮肾炎、链状球菌后GN和IgA肾病。

肾病综合征，为疾病的并发症，包括严重的蛋白尿、水肿和CNS紊乱。生物标志物包括尿蛋白质排泄。

斑决稳定化，是指通过预防纤维性顶端变薄/破裂、平滑肌细胞丢失和炎症细胞积聚而使斑块的危险性降低。

肾纤维变性，为胶原和其它细胞外基质蛋白质的异常积聚，导致了肾功能的丧失。生物标志物包括尿中的胶原片断和TGF-β。

晚期肾病(ESRD)，为肾功能丧失至一定程度而需要进行透析和肾替换。生物标志物包括肾小球滤过率和肌酐清除率。

多囊性肾病(PKD)，为遗传性疾病，以在肾中数目众多的囊的生长为特征。PKD囊可缓慢减少大量肾物质，降低肾功能并导致肾衰竭。PKD可被分为两种主要的可遗传PKD形式，它们是常染色体显性PKD和常染色体隐性PKD，而非遗传性PKD可被称为获得性肾囊肿。生物标志物包括通过非侵入性成像方法获得的肾囊肿减少。

肥胖，为超重的状态，定义为BMI＞30。

术语“预防”表示对健康患者的预防性给药，以防止本文所述病症的爆发。此外，术语“预防”还表示对处于被治疗病症的前期的患者的预防性给药。

本文所用的术语“延缓其进展为明显的疾病”表示对处于被治疗病症的前期的患者进行给药，其中，在所述患者中诊断出了相应病症的早期形式。

术语“治疗”应被理解成对患者的处置和照顾，以达到与疾病、病症或紊乱相抗争的目的。

“有效量”表示可使组织、系统或动物(包括人类)产生研究人员或医生所寻求的生物或医学反应的化合物的量。

本文可替换使用的术语“温血动物或患者”包括但不局限于人类、狗、猫、马、猪、母牛、猴、兔子、小鼠和实验室动物。优选的哺乳动物是人类。

“可药用盐”表示在医药工业中常用的无毒盐，其可用本领域熟知的方法进行制备。

令人惊奇地是，本发明在维持相同的有效性的同时具有比ACE或ARB更长的作用持续时间。此外，肾素是直接的血管扩张剂并具有直接的促纤维化(profibrotic)作用。通过阻滞肾素的活性，除了在使用ACE和ARB时所观察到的作用外，人们还可以预期到抗炎和抗纤维化的作用，这是由于RI对ANGII和肾素阻滞的加合作用造成的。此外，肾素阻滞影响了ANG4和ANG1-7。ANG 1-7被怀疑具有有益的作用，可影响炎症、血栓形成、纤维变性和细胞增殖。

更令人惊奇的是，实验发现式(I)的肾素抑制剂或其盐与选自(i)-(xiv)的如下所定义的治疗剂组合施用，与仅使用用于本文所公开的组合的药物活性化合物之一的单一治疗相比，不但产生有益的、特别是协同的治疗作用或组合组分至少其中之一的作用增强，而且还产生来自于组合治疗的额外的益处以及其它令人惊奇的有益作用。

本发明同样涉及组合，例如药物组合，其包含本发明的肾素抑制剂或其可药用盐与至少一种活性成分或其可药用盐的组合。

所述组合可用选自下列的组成进行制备：

(i)血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐；

(ii)ACE抑制剂或其可药用盐；

(iii)CCB或其可药用盐；

(iv)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐；

(v)醛固酮合成酶抑制剂或其可药用盐；

(vi)醛固酮拮抗剂或其可药用盐；

(vii)ACE/NEP双重抑制剂或其可药用盐；

(viii)β阻滞剂或其可药用盐；

(ix)内皮素(ET)拮抗剂或其可药用盐；

(x)利尿剂或其可药用盐；

(xi)口服降血糖药或其可药用盐；

(xii)Mrp2抑制剂；

(xiii)呋塞米或其可药用盐；

(xiv)格列卫(Gleevec)或其可药用盐。

本发明的组合可用于预防、延缓其进展为明显的疾病或治疗选自下列的病症或疾病：

(a)2型糖尿病(伴有或不伴有高血压)；

(b)重度高血压、PH、恶性高血压、单纯收缩期高血压和家族性血脂异常性高血压；

(c)内皮功能障碍(伴有或不伴有高血压)；

(d)心肌梗塞后的存活者，胶原形成增加和主动脉缩窄；

(e)经皮腔内血管成形术后的再狭窄

(f)PVD，包括PAD和外周静脉疾病；

(g)CAD；

(h)发病率和死亡率；

(i)脑血管疾病；

(j)代谢性疾病(X综合征)；

(k)AF；

(l)器官保护；

(m)肾保护；

(n)肾衰竭，例如慢性肾衰竭；

(o)肾小球肾炎(可伴有肾病综合征、高血压和降低的肾功能)，病灶性、节段性肾小球肾炎和微小病变性肾病；

(p)肾病综合征和肾纤维化；

(q)AIN、ATN和急性小管间质性肾炎；

(r)ESRD；

(s)PKD；

(t)血管炎症；

(u)肥胖；

(v)偏头痛

(w)肾素分泌性肿瘤；以及

(x)血管炎。

本发明的组合可在稳定斑块的方法中使用，包括向温血动物施用有效量的本发明的组合或其可药用盐。

包含肾素抑制剂或其可药用盐的本发明的组合可通过多种途径施用。可在宽的剂量范围内试验每一种活性剂以确定每一种活性剂在组合中的最佳药物水平以产生最大的响应。对于这些研究，优选使用每组至少6只动物的治疗组。每一项研究最好这样进行：在确定组合治疗组的作用的同时评价单个组分。虽然药物的作用可用急性施用(例如1天)进行观察，但优选在如下所示的慢性方法中观察反应，在其中用二至三周的观察期进行实验。足够持续时间的长期研究使得代偿性反应的完全发展可以出现，所以，观察到的作用可以最大可能地反映出代表持续作用的实验系统的实际反应。

AT₁-受体拮抗剂(也被称为血管紧张素II受体拮抗剂)应被理解成结合于血管紧张素II受体的AT₁-受体亚型但不导致该受体活化的那些活性成分。作为AT₁-受体抑制作用的结果，这些拮抗剂可用作抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。

AT₁-受体拮抗剂的类别包括具有不同结构特点的化合物，特别优选的是非肽类化合物。例如，可提及的化合物选自下列化合物：缬沙坦(参阅EP 443983)、洛沙坦(参阅EP253310)、坎地沙坦(参阅459136)、依普沙坦(参阅EP 403159)、依贝沙坦(参阅EP454511)、奥美沙坦(参阅EP 503785)、他索沙坦(参阅EP539086)、替米沙坦(参阅EP 522314)、具有下式的代码为E-1477的化合物

具有下式的代码为SC-52458的化合物

和具有下式的代码为ZD-8731的化合物

或其各自的可药用盐。

优选的AT₁-受体拮抗剂为已经上市的那些活性剂，最优选的是缬沙坦或其可药用盐。

HMG-Co-A还原酶抑制剂(也被称为β-羟基-β-甲基戊二酰-辅酶A还原酶抑制剂)应被理解为可用于降低脂质水平、包括血液中胆固醇的那些活性剂。

HMG-Co-A还原酶抑制剂的类别包括具有不同结构特点的化合物。例如，可提及的化合物选自下列化合物：阿伐他汀、西立伐他汀(cerivastatin)、康帕丁、达伐他汀、二氢康帕丁、fluindostatin、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、rivastatin、斯伐他汀、罗伐他汀和velostatin，或其各自的可药用盐。

优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂为已经上市的那些活性剂，最优选的是氟伐他汀和匹伐他汀或其各自的可药用盐。

用所谓的ACE抑制剂阻断从血管紧张素I至血管紧张素II的酶降解是用于调节血压的一个成功的变形，并且也可用作充血性心力衰竭的治疗方法。

ACE抑制剂的类别包括具有不同结构特点的化合物。例如，可提及的化合物选自下列化合物：阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、塞罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺拉普利、替莫普利和群多普利，或其各自的可药用盐。

优选的ACE抑制剂为已经上市的那些活性剂，最优选的是贝那普利和依那普利。

CCB的类别基本上包括二氢吡啶类(DHP)和非DHP类，如地尔硫型和维拉帕米型CCB。

可用于所述组合的CCB优选代表性的DHP，选自氨氯地平、非洛地平、ryosidine、依拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，并优选代表性的非DHP，选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫、芬地林、加洛帕米、咪拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米，以及其各自的可药用盐。所有这些CCB在治疗上作为抗高血压、抗心绞痛或抗心律失常药物使用。

优选的CCB包括氨氯地平、地尔硫、依拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米，或取决于具体CCB的其可药用盐。作为DHP，特别优选的是氨氯地平或其可药用盐，特别是其苯磺酸盐。特别优选的代表性非DHP是维拉帕米或其可药用盐，特别是其盐酸盐。

醛固酮合成酶是一种将皮质酮转化成醛固酮的酶，其通过羟基化皮质酮形成18-OH-皮质酮并从18-OH-皮质酮转化成醛固酮。已知的用于治疗高血压和原发性醛固酮增多症的醛固酮合成酶抑制剂包括甾体和非甾体醛固酮合成酶抑制剂，最优选后者。

优选已上市的醛固酮合成酶抑制剂，或已经被卫生当局批准的醛固酮合成酶抑制剂。

醛固酮合成酶抑制剂的类别包括具有不同结构特点的化合物。例如，可提及的化合物选自下列的非甾体芳香酶抑制剂阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)对映体)，以及甾体芳香酶抑制剂依西美坦，或在适用的每一种情况下的其可药用盐。

最优选的非甾体醛固酮合成酶抑制剂为法倔唑的(+)对映体(美国专利第4,617,307和4,889,861号)或其可药用盐，例如下式的法倔唑的盐酸盐

优选的甾体醛固酮拮抗剂为下式的依普利酮

或螺内酯。

优选的ACE/NEP双重抑制剂为例如omapatrilate(参阅EP 629627)、法西多曲或fasidotrilate、或Z 13752A(参阅WO 97/24342)，或如果适用，其可药用盐。

适用于本发明的β阻滞剂包括与肾上腺素竞争β肾上腺素能受体并干扰肾上腺素的作用的β肾上腺素能阻滞剂(β阻滞剂)。优选地，与α肾上腺素能受体相比，β阻滞剂对β肾上腺素能受体具有选择性，所以不具有显著的α阻断作用。适宜的β阻滞剂包括选自醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、必索洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、艾司洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔的化合物。当β阻滞剂为酸或碱或其它可形成可药用盐或前体药物的情况时，这些形式应该被认为包括在本文之内，并被理解为该化合物可以游离形式或可药用盐形式或前体药物的形式，例如生理可水解和可接受的酯的形式被施用。例如，美托洛尔适宜以它的酒石酸盐施用，普萘洛尔适宜以盐酸盐施用等等。

ET是通过血管内皮合成和释放的高效血管收缩肽。ET以三种同工型存在(ET-1、ET-2和ET-3)。ET应表示任何或所有ET的其它同工型。在患有例如原发性高血压的患者中已经报道了血浆中的ET水平升高。ET受体拮抗剂可用于抑制通过ET诱导的血管收缩作用。

优选的ET拮抗剂为波生坦(参阅EP 526708A)、恩拉生坦(enrasentan)(参阅WO 94/25013)、阿曲生坦(atrasentan)(参阅WO 96/06095)、特别是盐酸阿曲生坦、达芦生坦(darusentan)(参阅EP 785926A)、BMS 193884(参阅EP 702012A)、塞塔生坦(sitaxentan)(参阅美国专利No.5,594,021)、特别是塞塔生坦钠、YM 598(参阅EP 882719A)、S 0139(参阅WO97/27314)、J 104132(参阅EP 714897A或WO 97/37665)，此外还有替唑生坦(tezosentan)(参阅WO 96/19459)，或其各自的可药用盐。

利尿剂为例如噻嗪衍生物，选自氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲氯噻嗪、阿米洛利、氨苯蝶啶和氯噻酮。最优选的是氢氯噻嗪。

优选地，根据本发明组合的活性剂的共同治疗有效量可以同时或以任何顺序按次序、单独或以固定的组合进行施用。

在上文和下文中所述的根据本发明的药物组合物可以同时使用或以任何顺序按次序使用、单独使用或以固定的组合使用。

相应的活性成分或其可药用盐可以溶剂合物的形式使用，例如水合物或包括用于结晶的其它溶剂。

被组合的化合物可以可药用盐存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心，它们可形成酸加成盐。如果需要，额外存在的碱性中心也可形成相应的酸加成盐。具有酸性基团如COOH的化合物也可与碱形成盐。

在其变化形式中，本发明同样地也涉及“各部分的药盒”，它是指例如根据本发明进行组合的各成分可以独立地给药，或采用具有不同量的成分的不同的固定组合进行给药，即同时或在不同的时间点进行给药。由各部分组成的药盒的各部分可以同时或根据时间顺序交错施用，即，由各部分组成的药盒的任何部分可在不同的时间点，以相同或不同的时间间隔进行给药。优选地，选择这样的时间间隔，使得在各部分的组合使用中对所治疗的疾病或病症的效果大于仅使用任何一种组分可获得的效果。

此外，本发明还涉及包含本发明的组合以及用于同时、单独或按顺序使用的说明的商品包装。

剂量可取决于多种因素，例如应用的方式、物种、年龄和/或个体的情况。对于口服，施用的日剂量在10mg至1g之间。

本文所用的术语“协同”表示用本发明的方法和组合物所获得的效果大于来自单个方法和包含本发明的活性组分的组合物单独使用所取得的效果之和。

本领域技术人员完全可以选择相关和标准的动物实验模型以证明上文和下文指出的治疗适应症和有益效果。

这些药物制剂可以经肠如口服以及经直肠或肠胃外的方式对恒温动物给药，该制剂只包含药物活性化合物或连同包含常规的药用辅助物质。例如，药物制剂由约0.1-90％，优选约1％至约80％的活性化合物组成。用于经肠或肠胃外施用以及眼部施用的药物制剂为单位剂量的形式，例如包衣片、片剂、胶囊或栓剂，也包括安瓿剂。它们以本身已知的方式制备，例如，使用常规的混合、制粒、包衣、增溶或冻干的方法制备。因此，口服使用的药物制剂可通过将活性化合物与固体赋形剂混合，如果需要，将所获得的混合物制粒，并且，如果需要或必需，在加入适宜的辅助物质后将混合物或颗粒制成片剂或包衣片的片芯。

活性化合物的剂量取决于多种因素，例如施用的方式、恒温动物的物种、年龄和/或个体的情况。

根据本发明的药物组合的活性成分的优选剂量为治疗有效的剂量，特别是可通过商业途径获得的那些。

通常，在口服施用的情况下，对于体重约75kg的患者，估计的近似日剂量从约1mg至约360mg。

活性化合物的剂量取决于多种因素，例如施用的方式、恒温动物的物种、年龄和/或个体的情况。

以适宜的单位剂型形式供给药物制剂，如胶囊或片剂，其包含一定的连同其它组分共同有效的量。

给予温血动物、例如约70kg体重的人施用的式(I)的肾素抑制剂的剂量，特别是在酶肾素的抑制中有效的剂量，例如在降低血压和/或改善青光眼的症状中有效的剂量，为大约3mg至大约3g，优选从约10mg至约1g，例如大约从20-200mg/人/天，优选分成1-4个可以是相同大小的单剂量。通常，儿童使用约成人剂量的一半。可例如通过测量活性成分的血清浓度监测每一个体所需的剂量，并将其调节至最佳水平。单剂量包含例如75mg、150mg或300mg每位成人患者。

缬沙坦，作为AT1-受体拮抗剂类的代表，可以以适宜的单位剂型形式，例如胶囊或片剂的形式提供，并包含治疗有效量的例如从约20mg至约320mg的缬沙坦。活性成分的使用可高至一天三次(t.i.d.)。用缬沙坦的20mg或40mg的日剂量开始，经由每日80mg并进一步增加至每日160mg直至每日320mg。优选地，每日使用缬沙坦两次(b.i.d.)，剂量分别为80mg或160mg每次。可在早晨、中午或在晚上服用相应的剂量。优选每天给药两次。

在HMG-Co-A还原酶抑制剂的情况下，HMG-Co-A还原酶抑制剂的优选单位剂型为例如片剂或胶囊，其包含的量例如从5mg至约120mg，优选地，当使用氟伐他汀时，例如20mg、40mg或80mg(相当于游离酸)的氟伐他汀时，可每天给药一次。

在ACE抑制剂的情况下，ACE抑制剂优选的单位剂型为例如片剂或胶囊，其包含例如从约5mg至约20mg，优选5mg、10mg、20mg或40mg的贝那普利；从约6.5-100mg，优选6.25mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg或100mg的卡托普利；从约2.5mg至约20mg，优选2.5mg、5mg、10mg或20mg的依那普利；从约10mg至约20mg，优选10mg或20mg的福辛普利；从约2.5mg至约4mg，优选2mg或4mg的培哚普利；从约5mg至约20mg，优选5mg、10mg或20mg的喹那普利；或从约1.25mg至约5mg，优选1.25mg、2.5mg或5mg的雷米普利。优选每天给药三次。

例如，对于β阻滞剂而言，用于成人口服施用的下列化合物的适宜日剂量如下所示：醋丁洛尔-200-1200mg；阿替洛尔-25-100mg；倍他洛尔-10-20mg；比索洛尔-5-10mg；卡替洛尔-2.5-10mg；拉贝洛尔-100-1,800mg；美托洛尔-50-450mg；纳多洛尔-40-240mg；氧烯洛尔-60-480mg；喷布洛尔-20-80mg；吲哚洛尔-10-60mg；普萘洛尔-40-320mg或60-320mg(对于长效制剂)；索他洛尔-160-320mg；噻吗洛尔-20-60mg。在本发明中使用的特别优选的β-阻滞剂为阿替洛尔、美托洛尔和普萘洛尔。

特别优选的是低剂量组合。

Claims (10)

1.预防、延缓进程或治疗选自下列的病症或疾病的方法：2型糖尿病(伴有或不伴有高血压)、重度高血压、肺动脉高压(PH)、恶性高血压、单纯收缩期高血压、家族性血脂异常性高血压、内皮功能障碍(伴有或不伴有高血压)、心肌梗塞(MI)后的存活者、胶原和其它细胞外基质蛋白形成的增加、植入支架后的再狭窄、外周血管疾病(PVD)，包括外周动脉疾病(PAD)和外周静脉疾病、冠状动脉疾病(CAD)、发病率、死亡率、脑血管疾病、代谢性疾病(X综合征)、房性纤颤(AF)、肾保护、降低蛋白尿、肾衰竭、肾小球肾炎、肾病综合征、肾纤维化、急性间质性肾炎(AIN)、急性肾小管肾炎(ATN)、急性小管间质性肾炎、多囊性肾病(PKD)、血管炎症、肾素分泌性肿瘤、血管炎或透析移植管的闭合、再狭窄，该方法包括向温血动物施用有效量的肾素抑制剂或其可药用盐。

2.帮助斑块稳定化的方法，包括向温血动物施用有效量的肾素抑制剂或其可药用盐。

3.权利要求1的方法，其中的肾素抑制剂为式(I)的化合物

或其可药用盐。

4.权利要求2的方法，其中的肾素抑制剂为式(I)的化合物

或其可药用盐。

5.药物组合物，其包含肾素抑制剂与至少一种选自下列的另外的活性剂的组合：

(i)血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用盐；

(ii)ACE抑制剂或其可药用盐；

(iii)CCB或其可药用盐；

(iv)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐；

(v)醛固酮合成酶抑制剂或其可药用盐；

(vi)醛固酮拮抗剂或其可药用盐；

(vii)ACE/NEP双重抑制剂或其可药用盐；

(viii)β阻滞剂或其可药用盐；

(ix)内皮素拮抗剂或其可药用盐；

(x)利尿剂或其可药用盐；

(xi)口服降血糖药或其可药用盐；

(xii)Mrp2抑制剂；

(xiii)呋塞米或其可药用盐；以及

(xiv)格列卫或其可药用盐。

6.权利要求5的药物组合物，其中的肾素抑制剂为式(I)的化合物或其可药用盐。

7.预防、延缓其进展为明显的疾病或治疗选自下列的病症或疾病的方法：

(a)2型糖尿病(伴有或不伴有高血压)；

(b)重度高血压、PH、恶性高血压、单纯收缩期高血压和家族性血脂异常性高血压；

(c)内皮功能障碍(伴有或不伴有高血压)；

(d)MI后的存活者；胶原形成增加和主动脉缩窄；

(e)经皮腔内血管成形术后的再狭窄

(f)PVD，包括PAD和外周静脉疾病；

(g)CAD；

(h)发病率和死亡率；

(i)脑血管疾病；

(j)代谢性疾病(X综合征)；

(k)AF；

(l)器官保护；

(m)肾保护；

(n)肾衰竭，如慢性肾衰竭；

(o)肾小球肾炎(可伴有肾病综合征、高血压和降低的肾功能)，病灶性、节段性肾小球肾炎和微小病变性肾病；

(p)肾病综合征和肾纤维化；

(q)AIN、ATN和急性小管间质性肾炎；

(r)晚期肾病(ESRD)；

(s)PKD；

(t)血管炎症；

(u)肥胖；

(v)偏头痛

(w)肾素分泌性肿瘤；以及

(x)血管炎，

该方法包括向温血动物施用有效量的权利要求5的药物组合物。

8.权利要求7的方法，其中的肾素抑制剂为式(I)的化合物或其可药用盐。

9.帮助斑块稳定化的方法，包括向温血动物施用有效量的权利要求5的药物组合物。

10.权利要求9的方法，其中的肾素抑制剂为式(I)的化合物

或其可药用盐。