JPH10310524A - 糖尿病合併症予防薬又は治療薬 - Google Patents
糖尿病合併症予防薬又は治療薬Info
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- JPH10310524A JPH10310524A JP1663298A JP1663298A JPH10310524A JP H10310524 A JPH10310524 A JP H10310524A JP 1663298 A JP1663298 A JP 1663298A JP 1663298 A JP1663298 A JP 1663298A JP H10310524 A JPH10310524 A JP H10310524A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明は、ＮＩＤＤＭモデルラットの腎症、高
脂血症及び高血圧症のいずれに対しても、優れた抑制効
果を有する糖尿病合併症の予防薬又は治療薬を提供す
る。 【解決手段】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 ：Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基；Ｒ2 ，Ｒ3 ：
Ｈ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基；Ｒ4 ：Ｈ、Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル基；Ｒ5 ：Ｈ；Ｒ6 ：ＣＯＯＨ、テトラゾール−５
−イル基］を有するイミダゾールカルボン酸類、その薬
理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステル。
脂血症及び高血圧症のいずれに対しても、優れた抑制効
果を有する糖尿病合併症の予防薬又は治療薬を提供す
る。 【解決手段】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 ：Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基；Ｒ2 ，Ｒ3 ：
Ｈ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基；Ｒ4 ：Ｈ、Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル基；Ｒ5 ：Ｈ；Ｒ6 ：ＣＯＯＨ、テトラゾール−５
−イル基］を有するイミダゾールカルボン酸類、その薬
理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステル。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、イミダゾールカル
ボン酸類、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上
許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病合
併症予防薬又は治療薬、或はイミダゾールカルボン酸
類、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容さ
れるエステルを有効成分として含有する腎疾患予防薬又
は治療薬に関する。
ボン酸類、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上
許容されるエステルを有効成分として含有する糖尿病合
併症予防薬又は治療薬、或はイミダゾールカルボン酸
類、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容さ
れるエステルを有効成分として含有する腎疾患予防薬又
は治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】食生活の欧米化や人口の高齢化に伴い、
高血圧症や心臓病等の循環器系疾患、糖尿病や高脂血症
の代謝性疾患の患者数は増加の一途を辿っている。特
に、肥満、糖尿病［特に、インスリン非依存性糖尿病
（ＮＩＤＤＭ）］、高血圧症及び高脂血症を同時に合併
するシンドロームＸ(Syndrome X)［ダイアビーティス、
第37巻、第1595頁乃至第1607頁 (1988年) ：Diabetes,
37, 1595-1607 (1988)] と呼ばれる患者の増加が問題と
なっている。このような患者では、冠動脈疾患を発症す
る危険性が非常に高く、有用な予防又は治療の手段が模
索されてきた。シンドロームＸでは、その病態に、イン
スリン作用不全、即ち、インスリン抵抗性［ダイアベト
ロジア、第21巻、第165 頁乃至第171 頁 (1981年) ：Di
abetologia, 21, 165-171 (1981)] が大きくかかわって
おり、近年開発されつつあるトログリタゾン、ピオグリ
タゾンのようなインスリン抵抗性改善薬の有用性が期待
されている。しかし、患者の多様性を考えると、インス
リン抵抗性改善薬単独でシンドロームＸやその他糖尿病
合併症のすべてを治療できるとは考えにくく、糖尿病合
併症を有効に治療するための別の手段も必要とされる。
又、糖尿病患者が腎症を併発すると、腎障害が原因で高
血圧症や高脂血症が悪化し、患者の予後は更に悪化す
る。従って、糖尿病合併症の中でも、特に腎症の予防や
治療が重要である。近年、降圧剤として用いられてきた
アンジオテンシン変換酵素(ACE) 阻害剤の糖尿病性腎症
への有効性［ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ
・メディスン、第313 巻、第1617頁乃至第1620頁 (1985
年) ：New. Eng. J. Med., 313,1617-1620 (1985)］が
明らかとなっているが、本剤は、又、インスリン抵抗性
をも改善させるとされており、その機序にはキニン系の
増強が考えられている［ハイパーテンション、第23巻、
第450 頁乃至第455 頁 (1992年) ：Hypertension,23, 4
50-455 (1992)］。また、同じレニン・アンジオテンシ
系抑制剤であるアンジオテンシ II 受容体拮抗薬につい
ても腎保護効果が期待でき、実際、ストレプトゾトシン
で誘発したインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）ラット
において、ロサルタンが腎症を抑制することが報告され
ている［ジャーナル・オブ・アメリカン・ソサエティー
・オブ・ネフロロジー、第4 巻、第40頁乃至第49頁 (19
93年)：J. Am. Soc. Nephrol., 4 , 40-49 (1993)］。
キニン系増強作用がないアンジオテンシ II 受容体拮抗
薬は、空咳等の副作用が少ない一方、インスリン抵抗性
を改善させるか否かは議論が分かれている。又、ＮＩＤ
ＤＭでは、血中及び腎組織中のレニン活性は低く［ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ソサエティー・オブ・ネフ
ロロジー、第4 巻、第1354頁乃至第1361頁 (1993年) ：
J. Am. Soc.Nephrol., 4 , 1354-1361 (1993)］、ＮＩ
ＤＤＭ合併症に対するアンジオテンシII 受容体拮抗薬
の有効性は必ずしも明らかでない。実際、自然発症ＮＩ
ＤＤＭモデル動物の肥満ズッカー(Obese Zucker)ラット
において、アンジオテンシンII 拮抗薬であるロサルタ
ンは降圧作用を示すのに、尿蛋白の減少や血中脂質（コ
レステロール、トリグリセライド等）の低下はいずれも
観察されないとの報告もされている［ジャーナル・オブ
・アメリカン・ソサエティー・オブ・ネフロロジー、第
6 巻、第1295頁乃至第1299頁 (1995年) ：J. Am. Soc.
Nephrol., 6 ,1295-1299 (1995)］。
高血圧症や心臓病等の循環器系疾患、糖尿病や高脂血症
の代謝性疾患の患者数は増加の一途を辿っている。特
に、肥満、糖尿病［特に、インスリン非依存性糖尿病
（ＮＩＤＤＭ）］、高血圧症及び高脂血症を同時に合併
するシンドロームＸ(Syndrome X)［ダイアビーティス、
第37巻、第1595頁乃至第1607頁 (1988年) ：Diabetes,
37, 1595-1607 (1988)] と呼ばれる患者の増加が問題と
なっている。このような患者では、冠動脈疾患を発症す
る危険性が非常に高く、有用な予防又は治療の手段が模
索されてきた。シンドロームＸでは、その病態に、イン
スリン作用不全、即ち、インスリン抵抗性［ダイアベト
ロジア、第21巻、第165 頁乃至第171 頁 (1981年) ：Di
abetologia, 21, 165-171 (1981)] が大きくかかわって
おり、近年開発されつつあるトログリタゾン、ピオグリ
タゾンのようなインスリン抵抗性改善薬の有用性が期待
されている。しかし、患者の多様性を考えると、インス
リン抵抗性改善薬単独でシンドロームＸやその他糖尿病
合併症のすべてを治療できるとは考えにくく、糖尿病合
併症を有効に治療するための別の手段も必要とされる。
又、糖尿病患者が腎症を併発すると、腎障害が原因で高
血圧症や高脂血症が悪化し、患者の予後は更に悪化す
る。従って、糖尿病合併症の中でも、特に腎症の予防や
治療が重要である。近年、降圧剤として用いられてきた
アンジオテンシン変換酵素(ACE) 阻害剤の糖尿病性腎症
への有効性［ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ
・メディスン、第313 巻、第1617頁乃至第1620頁 (1985
年) ：New. Eng. J. Med., 313,1617-1620 (1985)］が
明らかとなっているが、本剤は、又、インスリン抵抗性
をも改善させるとされており、その機序にはキニン系の
増強が考えられている［ハイパーテンション、第23巻、
第450 頁乃至第455 頁 (1992年) ：Hypertension,23, 4
50-455 (1992)］。また、同じレニン・アンジオテンシ
系抑制剤であるアンジオテンシ II 受容体拮抗薬につい
ても腎保護効果が期待でき、実際、ストレプトゾトシン
で誘発したインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）ラット
において、ロサルタンが腎症を抑制することが報告され
ている［ジャーナル・オブ・アメリカン・ソサエティー
・オブ・ネフロロジー、第4 巻、第40頁乃至第49頁 (19
93年)：J. Am. Soc. Nephrol., 4 , 40-49 (1993)］。
キニン系増強作用がないアンジオテンシ II 受容体拮抗
薬は、空咳等の副作用が少ない一方、インスリン抵抗性
を改善させるか否かは議論が分かれている。又、ＮＩＤ
ＤＭでは、血中及び腎組織中のレニン活性は低く［ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ソサエティー・オブ・ネフ
ロロジー、第4 巻、第1354頁乃至第1361頁 (1993年) ：
J. Am. Soc.Nephrol., 4 , 1354-1361 (1993)］、ＮＩ
ＤＤＭ合併症に対するアンジオテンシII 受容体拮抗薬
の有効性は必ずしも明らかでない。実際、自然発症ＮＩ
ＤＤＭモデル動物の肥満ズッカー(Obese Zucker)ラット
において、アンジオテンシンII 拮抗薬であるロサルタ
ンは降圧作用を示すのに、尿蛋白の減少や血中脂質（コ
レステロール、トリグリセライド等）の低下はいずれも
観察されないとの報告もされている［ジャーナル・オブ
・アメリカン・ソサエティー・オブ・ネフロロジー、第
6 巻、第1295頁乃至第1299頁 (1995年) ：J. Am. Soc.
Nephrol., 6 ,1295-1299 (1995)］。
【０００３】一方、腎疾患、例えば、アイ・ジー・エイ
(IgA) 腎症［バージャー(Berger)病］、膜性腎症、増殖
性糸球体腎炎、硬化性糸球体腎炎、巣状糸球体硬化症、
微小変化型ネフローゼ症候群等の病型に分類される糸球
体腎炎は、そのいずれの病型についても、発症機序、進
展機序が今日まで明らかにされていない。糸球体腎炎の
中で最も患者が多いとされるIgA 腎症を例に取ると、Ig
A 主体の免疫複合体が腎糸球体に沈着することにより発
症し、様々な過程を経て最終的に糸球体硬化に至り進行
すると考えられている［アメリカン・ジャーナル・オブ
・キドゥニー・ディズィーズ、第12巻、第388 頁乃至第
392 頁(1988 年) ：Am. J. Kid. Dis.,12, 388-392 (19
88)、クリニカル・ネフロロジー、第38巻、第245 頁乃
至第253頁 (1992年) ：Clin. Nephrol., 38, 245-253
(1992)］。しかし、本疾患でIgA抗体産生を刺激する抗
原についてはいまだ不明であり、又、免疫複合体沈着後
の腎炎進行メカニズムについては、補体活性化、白血球
の浸潤、各種サイトカインの増殖因子の産生亢進、活性
酸素の産生、血液凝固異常等の関与が示唆されている
が、詳細は明らかでない［綜合臨牀、第45巻、第228 頁
乃至第233 頁 (1996年）］。糸球体腎炎等の治療剤とし
ては、現在、副腎皮質ステロイドを中心に、免疫抑制
剤、抗血小板薬、抗凝固薬等が用いられている。しか
し、副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤は、副作用のた
め、長期投与に問題があり、また、いずれの薬剤も、そ
の効果については議論が分かれ、有効率は高くない。実
際、日本国内において、人工透析を受ける腎臓病患者は
増加の一途をたどっているが、その原因の約40% は糸球
体腎炎である。近年、降圧剤のうち、特にアンジオテン
シン変換酵素(ACE) 阻害薬に腎保護作用が有ることが示
唆されている［アメリカン・ジャーナル・オブ・ハイパ
ーテンション、第10巻（第２部）、第53S 頁乃至第58S
頁 (1995年) ：Am. J.Hypertens., 10 (Pt.2), 53S-58S
(1995)］。しかし、現時点で有用性が確立しているの
は、糖尿病性腎炎に対するACE 阻害薬の使用のみである
［ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディス
ン、第329 巻、第1456頁乃至第1462頁(1993年) ：New.
Eng. J. Med., 329, 1456-1462 (1993)］。ACE 阻害薬
の腎保護メカニズムには、腎糸球体内圧の低下［ハイパ
ーフィルトレイション(hyperfiltration) の是正］や間
質細胞の増殖・線維化の抑制等が関与すると考えられて
いる［ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メデ
ィスン、第307巻、第652 頁乃至第659 頁(1982 年) ：N
ew. Eng. J. Med., 307, 652-659(1982)、アチーブズ・
オブ・インターナショナル・メディスン、第153 巻、第
1749頁乃至第1759頁 (1993年) ：Arch. Intern. Med.,
153, 1749-1759 (1993) ］。糸球体腎炎のうちIgA 腎症
の患者に対して、ACE 阻害薬の有用性を示す報告がなさ
れている［コントリビューション・トウ・ネフロロジ
ー、第90巻、第161 頁乃至第165 頁(1991 年) ：Contri
b. Nephrol., 90, 161-165 (1991) ］。しかし、高血圧
を伴わないような患者にどれだけ有効であるかは今後の
課題である。また、これまで開発されたACE 阻害薬は一
部のものを除いて、その排泄経路が腎臓であり、その面
で腎疾患を有する患者への投与は慎重を余儀なくされ
る。また、最近開発が進んでいるアンジオテンシ II 拮
抗薬も腎保護効果が期待できると考えられるが、腎疾
患、特に、糸球体腎炎への有効性は明らかでない。例え
ば、膜性腎症のモデル［ヘイマン(Heymann) 腎炎］にお
いて、ACE 阻害薬であるエナラプリルは明らかな蛋白尿
抑制作用を示すが、アンジオテンシン II 拮抗薬である
ロサルタンは蛋白尿抑制作用を示さないことが報告され
ている［アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジ
ー、第263 巻、第F311頁乃至第F318頁(1992 年) ：Am.
J. Physiol., 263 , F311-F318 (1992) ］。
(IgA) 腎症［バージャー(Berger)病］、膜性腎症、増殖
性糸球体腎炎、硬化性糸球体腎炎、巣状糸球体硬化症、
微小変化型ネフローゼ症候群等の病型に分類される糸球
体腎炎は、そのいずれの病型についても、発症機序、進
展機序が今日まで明らかにされていない。糸球体腎炎の
中で最も患者が多いとされるIgA 腎症を例に取ると、Ig
A 主体の免疫複合体が腎糸球体に沈着することにより発
症し、様々な過程を経て最終的に糸球体硬化に至り進行
すると考えられている［アメリカン・ジャーナル・オブ
・キドゥニー・ディズィーズ、第12巻、第388 頁乃至第
392 頁(1988 年) ：Am. J. Kid. Dis.,12, 388-392 (19
88)、クリニカル・ネフロロジー、第38巻、第245 頁乃
至第253頁 (1992年) ：Clin. Nephrol., 38, 245-253
(1992)］。しかし、本疾患でIgA抗体産生を刺激する抗
原についてはいまだ不明であり、又、免疫複合体沈着後
の腎炎進行メカニズムについては、補体活性化、白血球
の浸潤、各種サイトカインの増殖因子の産生亢進、活性
酸素の産生、血液凝固異常等の関与が示唆されている
が、詳細は明らかでない［綜合臨牀、第45巻、第228 頁
乃至第233 頁 (1996年）］。糸球体腎炎等の治療剤とし
ては、現在、副腎皮質ステロイドを中心に、免疫抑制
剤、抗血小板薬、抗凝固薬等が用いられている。しか
し、副腎皮質ステロイドや免疫抑制剤は、副作用のた
め、長期投与に問題があり、また、いずれの薬剤も、そ
の効果については議論が分かれ、有効率は高くない。実
際、日本国内において、人工透析を受ける腎臓病患者は
増加の一途をたどっているが、その原因の約40% は糸球
体腎炎である。近年、降圧剤のうち、特にアンジオテン
シン変換酵素(ACE) 阻害薬に腎保護作用が有ることが示
唆されている［アメリカン・ジャーナル・オブ・ハイパ
ーテンション、第10巻（第２部）、第53S 頁乃至第58S
頁 (1995年) ：Am. J.Hypertens., 10 (Pt.2), 53S-58S
(1995)］。しかし、現時点で有用性が確立しているの
は、糖尿病性腎炎に対するACE 阻害薬の使用のみである
［ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディス
ン、第329 巻、第1456頁乃至第1462頁(1993年) ：New.
Eng. J. Med., 329, 1456-1462 (1993)］。ACE 阻害薬
の腎保護メカニズムには、腎糸球体内圧の低下［ハイパ
ーフィルトレイション(hyperfiltration) の是正］や間
質細胞の増殖・線維化の抑制等が関与すると考えられて
いる［ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メデ
ィスン、第307巻、第652 頁乃至第659 頁(1982 年) ：N
ew. Eng. J. Med., 307, 652-659(1982)、アチーブズ・
オブ・インターナショナル・メディスン、第153 巻、第
1749頁乃至第1759頁 (1993年) ：Arch. Intern. Med.,
153, 1749-1759 (1993) ］。糸球体腎炎のうちIgA 腎症
の患者に対して、ACE 阻害薬の有用性を示す報告がなさ
れている［コントリビューション・トウ・ネフロロジ
ー、第90巻、第161 頁乃至第165 頁(1991 年) ：Contri
b. Nephrol., 90, 161-165 (1991) ］。しかし、高血圧
を伴わないような患者にどれだけ有効であるかは今後の
課題である。また、これまで開発されたACE 阻害薬は一
部のものを除いて、その排泄経路が腎臓であり、その面
で腎疾患を有する患者への投与は慎重を余儀なくされ
る。また、最近開発が進んでいるアンジオテンシ II 拮
抗薬も腎保護効果が期待できると考えられるが、腎疾
患、特に、糸球体腎炎への有効性は明らかでない。例え
ば、膜性腎症のモデル［ヘイマン(Heymann) 腎炎］にお
いて、ACE 阻害薬であるエナラプリルは明らかな蛋白尿
抑制作用を示すが、アンジオテンシン II 拮抗薬である
ロサルタンは蛋白尿抑制作用を示さないことが報告され
ている［アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジ
ー、第263 巻、第F311頁乃至第F318頁(1992 年) ：Am.
J. Physiol., 263 , F311-F318 (1992) ］。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、糖尿病
合併症、特に、ＮＩＤＤＭに合併する腎症、高脂血症及
び高血圧症の予防と治療の重要性に鑑みて種々研究を重
ねた結果、特定のアンジオテンシンII受容体拮抗薬が、
ＮＩＤＤＭモデルラットの腎症、高脂血症及び高血圧症
のいずれに対しても、優れた抑制効果を有し、副作用も
少なく、糖尿病合併症、特に、腎症、高脂血症及び／又
は高血圧症の予防薬又は治療薬となることを見い出すに
至った。また、本発明者等は、腎疾患、特に、糸球体腎
炎の予防と治療の重要性に鑑みて種々研究を重ねた結
果、特定のアンジオテンシンII受容体拮抗薬が、ラット
に人為的に作成した糸球体腎炎に対して、優れた抑制効
果を有し、副作用も少なく、腎疾患、特に、糸球体腎炎
の予防薬又は治療薬となることを見い出すに至った。本
発明は、特定のアンジオテンシンII受容体拮抗薬を有効
成分として含有する糖尿病合併症の予防薬又は治療薬、
或は特定のアンジオテンシンII受容体拮抗薬を有効成分
として含有する腎疾患の予防薬又は治療薬を提供する。
合併症、特に、ＮＩＤＤＭに合併する腎症、高脂血症及
び高血圧症の予防と治療の重要性に鑑みて種々研究を重
ねた結果、特定のアンジオテンシンII受容体拮抗薬が、
ＮＩＤＤＭモデルラットの腎症、高脂血症及び高血圧症
のいずれに対しても、優れた抑制効果を有し、副作用も
少なく、糖尿病合併症、特に、腎症、高脂血症及び／又
は高血圧症の予防薬又は治療薬となることを見い出すに
至った。また、本発明者等は、腎疾患、特に、糸球体腎
炎の予防と治療の重要性に鑑みて種々研究を重ねた結
果、特定のアンジオテンシンII受容体拮抗薬が、ラット
に人為的に作成した糸球体腎炎に対して、優れた抑制効
果を有し、副作用も少なく、腎疾患、特に、糸球体腎炎
の予防薬又は治療薬となることを見い出すに至った。本
発明は、特定のアンジオテンシンII受容体拮抗薬を有効
成分として含有する糖尿病合併症の予防薬又は治療薬、
或は特定のアンジオテンシンII受容体拮抗薬を有効成分
として含有する腎疾患の予防薬又は治療薬を提供する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の有効成分である
イミダゾールカルボン酸類は、一般式
イミダゾールカルボン酸類は、一般式
【０００６】
【化３】
【０００７】を有する。
【０００８】上記式中、Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基
を示し、Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子
又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、Ｒ4 は、水素原子又
はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、Ｒ5 は、水素原子を示
し、Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール−５−イル
基を示す。
を示し、Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子
又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、Ｒ4 は、水素原子又
はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、Ｒ5 は、水素原子を示
し、Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール−５−イル
基を示す。
【０００９】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 のＣ1 −Ｃ4 ア
ルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル基であり得、Ｒ1 のＣ1
−Ｃ4 アルキル基は、好適には、エチル、プロピル又は
ブチル基であり、更に好適には、プロピル又はブチル基
であり、特に好適には、プロピル基であり、Ｒ2 、Ｒ3
及びＲ4 のＣ1 −Ｃ4 アルキル基は、好適には、メチル
又はエチル基であり、特に好適には、メチル基である。
ルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル基であり得、Ｒ1 のＣ1
−Ｃ4 アルキル基は、好適には、エチル、プロピル又は
ブチル基であり、更に好適には、プロピル又はブチル基
であり、特に好適には、プロピル基であり、Ｒ2 、Ｒ3
及びＲ4 のＣ1 −Ｃ4 アルキル基は、好適には、メチル
又はエチル基であり、特に好適には、メチル基である。
【００１０】化合物（Ｉ）の薬理上許容されるエステル
のエステル殘基（Ｒ5a) は、例えば、上述のＣ1 −Ｃ4
アルキル基、Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイルオキシメチル若し
くは１−（Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基
（該Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイル部分は、例えば、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイルであり得、好適には、ア
セチル又はピバロイルであり、特に好適には、ピバロイ
ルである。）、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ
メチル若しくは１−（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル
オキシ）エチル基（該Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ部分は、例
えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシであり得、好適には、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシであ
り、特に好適には、エトキシ又はイソプロポキシであ
る。）、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチル基、（５−フェニル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフ
タリジル基であり得、好適には、メチル基、エチル基、
アセトキシメチル基、１−（アセトキシ）エチル基、ピ
バロイルオキシメチル基、１−（ピバロイルオキシ）エ
チル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１−（メ
トキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニ
ルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１−
（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポ
キシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシ
カルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフ
タリジル基であり、特に好適には、ピバロイルオキシメ
チル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エ
トキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカ
ルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボ
ニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリ
ジル基であり、最も好適には、ピバロイルオキシメチル
基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル基である。また、イミダゾール環
の５位のカルボキシ基のエステルが好適である。
のエステル殘基（Ｒ5a) は、例えば、上述のＣ1 −Ｃ4
アルキル基、Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイルオキシメチル若し
くは１−（Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイルオキシ）エチル基
（該Ｃ2 −Ｃ5 アルカノイル部分は、例えば、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイルであり得、好適には、ア
セチル又はピバロイルであり、特に好適には、ピバロイ
ルである。）、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ
メチル若しくは１−（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニル
オキシ）エチル基（該Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ部分は、例
えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシであり得、好適には、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシであ
り、特に好適には、エトキシ又はイソプロポキシであ
る。）、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチル基、（５−フェニル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフ
タリジル基であり得、好適には、メチル基、エチル基、
アセトキシメチル基、１−（アセトキシ）エチル基、ピ
バロイルオキシメチル基、１−（ピバロイルオキシ）エ
チル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、１−（メ
トキシカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニ
ルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、１−
（プロポキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポ
キシカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシ
カルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフ
タリジル基であり、特に好適には、ピバロイルオキシメ
チル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エ
トキシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカ
ルボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボ
ニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリ
ジル基であり、最も好適には、ピバロイルオキシメチル
基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル基である。また、イミダゾール環
の５位のカルボキシ基のエステルが好適である。
【００１１】本発明の化合物（Ｉ）は、所望により、常
法に従って酸または塩基で処理することにより、それぞ
れ相当する薬理上許容し得る塩に変えることができる。
このような酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸等の無機酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸等の有機酸等による付加塩があげられ、塩
基による塩としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸
化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、グアニ
ジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の
有機塩基による塩があげられる。更に、化合物（Ｉ）の
分子内に不斉炭炭素が存在する場合は、ラセミ体および
光学活性体を包含し、また、化合物（Ｉ）又はその塩の
水和物も包含する。
法に従って酸または塩基で処理することにより、それぞ
れ相当する薬理上許容し得る塩に変えることができる。
このような酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸等の無機酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸等の有機酸等による付加塩があげられ、塩
基による塩としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸
化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、グアニ
ジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の
有機塩基による塩があげられる。更に、化合物（Ｉ）の
分子内に不斉炭炭素が存在する場合は、ラセミ体および
光学活性体を包含し、また、化合物（Ｉ）又はその塩の
水和物も包含する。
【００１２】又、化合物（Ｉ）は、好適には、（１）Ｒ
1 がエチル基、プロピル基又はブチル基である化合物、
（２）Ｒ1 がプロピル基又はブチル基である化合物、
（３）Ｒ1 がプロピル基である化合物、（４）Ｒ2 及び
Ｒ3 が、同一又は異なって、水素原子又はメチル基であ
る化合物、（５）Ｒ2 及びＲ3 が、同一で、メチル基で
ある化合物、（６）Ｒ4 が水素原子又はメチル基である
化合物、（７）Ｒ4 が水素原子である化合物、（８）Ｒ
5 が水素原子又は式 Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5aは、
メチル基、エチル基、アセトキシメチル基、１−（アセ
トキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−
（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオ
キシメチル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチ
ル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニ
ルオキシメチル基、１−（プロポキシカルボニルオキ
シ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル
基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル
基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル基又はフタリジル基である。）であ
る化合物、（９）Ｒ5 が水素原子又は式 Ｒ5aを有する
基（式中、Ｒ5aは、ピバロイルオキシメチル基、エトキ
シカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニ
ルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシ
メチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチル基又はフタリジル基である。）
である化合物、（１０）Ｒ5 が式 Ｒ5aを有する基（式
中、Ｒ5aは、ピバロイルオキシメチル基又は（５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
チル基である。）である化合物、（１１）Ｒ6 がテトラ
ゾール−５−イル基である化合物をあげることができ
る。尚、同一の基を示すグループ間では、グループ番号
が大きくなるに従って、好適の程度が増すことを示す
（例えば、Ｒ1 グループ間では、（１）が更に好適であ
り、（２）が更により好適であり、（３）が特に好適で
あることを示す。）。
1 がエチル基、プロピル基又はブチル基である化合物、
（２）Ｒ1 がプロピル基又はブチル基である化合物、
（３）Ｒ1 がプロピル基である化合物、（４）Ｒ2 及び
Ｒ3 が、同一又は異なって、水素原子又はメチル基であ
る化合物、（５）Ｒ2 及びＲ3 が、同一で、メチル基で
ある化合物、（６）Ｒ4 が水素原子又はメチル基である
化合物、（７）Ｒ4 が水素原子である化合物、（８）Ｒ
5 が水素原子又は式 Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5aは、
メチル基、エチル基、アセトキシメチル基、１−（アセ
トキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−
（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニルオ
キシメチル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチ
ル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカルボニ
ルオキシメチル基、１−（プロポキシカルボニルオキ
シ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル
基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル
基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル基又はフタリジル基である。）であ
る化合物、（９）Ｒ5 が水素原子又は式 Ｒ5aを有する
基（式中、Ｒ5aは、ピバロイルオキシメチル基、エトキ
シカルボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニ
ルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシ
メチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチル基又はフタリジル基である。）
である化合物、（１０）Ｒ5 が式 Ｒ5aを有する基（式
中、Ｒ5aは、ピバロイルオキシメチル基又は（５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
チル基である。）である化合物、（１１）Ｒ6 がテトラ
ゾール−５−イル基である化合物をあげることができ
る。尚、同一の基を示すグループ間では、グループ番号
が大きくなるに従って、好適の程度が増すことを示す
（例えば、Ｒ1 グループ間では、（１）が更に好適であ
り、（２）が更により好適であり、（３）が特に好適で
あることを示す。）。
【００１３】また、（１）−（３）からなる群からＲ1
を選択し、（４）−（５）からなる群からＲ2 及びＲ3
を選択し、（６）−（７）からなる群からＲ4 を選択
し、（８）−（１０）からなる群からＲ5 を選択し、こ
れらを組み合わせて、又はこれらと（１１）のＲ6 を組
み合わせて得られる化合物も好適であり、例えば、以下
のものがあげられる。
を選択し、（４）−（５）からなる群からＲ2 及びＲ3
を選択し、（６）−（７）からなる群からＲ4 を選択
し、（８）−（１０）からなる群からＲ5 を選択し、こ
れらを組み合わせて、又はこれらと（１１）のＲ6 を組
み合わせて得られる化合物も好適であり、例えば、以下
のものがあげられる。
【００１４】（１２）Ｒ1 がエチル基、プロピル基又は
ブチル基であり、Ｒ2 及びＲ3 が、同一又は異なって、
水素原子又はメチル基であり、Ｒ4 が水素原子又はメチ
ル基であり、Ｒ5 が水素原子又は式 Ｒ5aを有する基
（式中、Ｒ5aは、メチル基、エチル基、アセトキシメチ
ル基、１−（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシ
メチル基、１−（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキ
シカルボニルオキシメチル基、１−（メトキシカルボニ
ルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル
基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロ
ポキシカルボニルオキシメチル基、１−（プロポキシカ
ルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニル
オキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキ
シ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基であ
る。）である化合物、（１３）Ｒ1 がプロピル基又はブ
チル基であり、Ｒ2 及びＲ3 が、同一で、メチル基であ
り、Ｒ4 が水素原子であり、Ｒ5 が水素原子又は式 Ｒ
5aを有する基（式中、Ｒ5aは、ピバロイルオキシメチル
基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキ
シカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボ
ニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基
である。）であり、Ｒ6 がテトラゾール−５−イル基で
ある化合物、（１４）Ｒ1 がプロピル基であり、Ｒ2 及
びＲ3 が、同一で、メチル基であり、Ｒ4 が水素原子で
あり、Ｒ5 が式 Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5aは、ピバ
ロイルオキシメチル基又は（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である。）
であり、Ｒ6 がテトラゾール−５−イル基である化合
物。
ブチル基であり、Ｒ2 及びＲ3 が、同一又は異なって、
水素原子又はメチル基であり、Ｒ4 が水素原子又はメチ
ル基であり、Ｒ5 が水素原子又は式 Ｒ5aを有する基
（式中、Ｒ5aは、メチル基、エチル基、アセトキシメチ
ル基、１−（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシ
メチル基、１−（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキ
シカルボニルオキシメチル基、１−（メトキシカルボニ
ルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル
基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロ
ポキシカルボニルオキシメチル基、１−（プロポキシカ
ルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニル
オキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキ
シ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基であ
る。）である化合物、（１３）Ｒ1 がプロピル基又はブ
チル基であり、Ｒ2 及びＲ3 が、同一で、メチル基であ
り、Ｒ4 が水素原子であり、Ｒ5 が水素原子又は式 Ｒ
5aを有する基（式中、Ｒ5aは、ピバロイルオキシメチル
基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキ
シカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボ
ニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル）メチル基又はフタリジル基
である。）であり、Ｒ6 がテトラゾール−５−イル基で
ある化合物、（１４）Ｒ1 がプロピル基であり、Ｒ2 及
びＲ3 が、同一で、メチル基であり、Ｒ4 が水素原子で
あり、Ｒ5 が式 Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5aは、ピバ
ロイルオキシメチル基又は（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である。）
であり、Ｒ6 がテトラゾール−５−イル基である化合
物。
【００１５】一般式（Ｉ）における好適な化合物とし
て、次の表１に示す化合物を具体的に例示することがで
きる。
て、次の表１に示す化合物を具体的に例示することがで
きる。
【００１６】
【化４】
【００１７】
【表１】 ────────────────────────────────── 化合物 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ4 Ｒ5 Ｒ6 番号(No.) ────────────────────────────────── 1 Et Me Me H H CO2H 2 Et Me Me H Pom CO2H 3 Et Me Me H Mod CO2H 4 Et Me Me H H Tz 5 Et Me Me H Pom Tz 6 Et Me Me H Mod Tz 7 Pr H H H H CO2H 8 Pr H H H Pom CO2H 9 Pr H H H Mod CO2H 10 Pr H H H H Tz 11 Pr H H H Pom Tz 12 Pr H H H Mod Tz 13 Pr H Me H H CO2H 14 Pr H Me H Pom CO2H 15 Pr H Me H Mod CO2H 16 Pr H Me H H Tz 17 Pr H Me H Pom Tz 18 Pr H Me H Mod Tz 19 Pr Me Me H H CO2H 20 Pr Me Me H Me CO2H 21 Pr Me Me H Et CO2H 22 Pr Me Me H Pom CO2H 23 Pr Me Me H CH2OCO2Et CO2H 24 Pr Me Me H CH(Me)OCO2Et CO2H 25 Pr Me Me H CH2OCO2Pri CO2H 26 Pr Me Me H CH(Me)OCO2Pri CO2H 27 Pr Me Me H Mod CO2H 28 Pr Me Me H Phth CO2H 29 Pr Me Me H H Tz 30 Pr Me Me H Me Tz 31 Pr Me Me H Et Tz 32 Pr Me Me H Pom Tz 33 Pr Me Me H CH2OCO2Et Tz 34 Pr Me Me H CH(Me)OCO2Et Tz 35 Pr Me Me H CH2OCO2Pri Tz 36 Pr Me Me H CH(Me)OCO2Pri Tz 37 Pr Me Me H Mod Tz 38 Pr Me Me H Phth Tz 39 Pr Me Me Me H CO2H 40 Pr Me Me Me Pom CO2H 41 Pr Me Me Me Mod CO2H 42 Pr Me Me Me H Tz 43 Pr Me Me Me Pom Tz 44 Pr Me Me Me Mod Tz 45 Bu H H H H CO2H 46 Bu H H H Pom CO2H 47 Bu H H H Mod CO2H 48 Bu H H H H Tz 49 Bu H H H Pom Tz 50 Bu H H H Mod Tz 51 Bu H Me H H CO2H 52 Bu H Me H Pom CO2H 53 Bu H Me H Mod CO2H 54 Bu H Me H H Tz 55 Bu H Me H Pom Tz 56 Bu H Me H Mod Tz 57 Bu Me Me H H CO2H 58 Bu Me Me H Pom CO2H 59 Bu Me Me H CH2OCO2Et CO2H 60 Bu Me Me H CH(Me)OCO2Et CO2H 61 Bu Me Me H CH2OCO2Pri CO2H 62 Bu Me Me H CH(Me)OCO2Pri CO2H 63 Bu Me Me H Mod CO2H 64 Bu Me Me H Phth CO2H 65 Bu Me Me H H Tz 66 Bu Me Me H Me Tz 67 Bu Me Me H Et Tz 68 Bu Me Me H Pom Tz 69 Bu Me Me H CH2OCO2Et Tz 70 Bu Me Me H CH(Me)OCO2Et Tz 71 Bu Me Me H CH2OCO2Pri Tz 72 Bu Me Me H CH(Me)OCO2Pri Tz 73 Bu Me Me H Mod Tz 74 Bu Me Me H Phth Tz 75 Bu Me Me Me H CO2H 76 Bu Me Me Me Pom CO2H 77 Bu Me Me Me Mod CO2H 78 Bu Me Me Me H Tz 79 Bu Me Me Me Pom Tz 80 Bu Me Me Me Mod Tz ─────────────────────────────────── 上記表において、略号は以下の基を示す。
【００１８】 Bu ：ブチル基 Et ：エチル基 Me ：メチル基 Mod ：(5- メチル-2- オキソ-1,3- ジオキソレン-4- イ
ル）メチル基 Phth：フタリジル基 Pom ：ピバロイルオキシメチル基 Pr ：プロピル基 Pri ：イソプロピル基 Tz：テトラゾール−５−イル基。
ル）メチル基 Phth：フタリジル基 Pom ：ピバロイルオキシメチル基 Pr ：プロピル基 Pri ：イソプロピル基 Tz：テトラゾール−５−イル基。
【００１９】また、上記表において、好適には、例示化
合物番号Ｎｏ．２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１
８、１９、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２
８、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３
８、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５
０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５
８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６
６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７
４、７６、７７、７９及び８０の化合物であり、さらに
好適には、例示化合物番号Ｎｏ．５、６、８、９、１
０、１１、１２、１４、１５、１６、１７、１８、１
９、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２
９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４
６、４７、４８、４９、５０、５２、５３、５４、５
５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６
３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７
１、７２、７３及び７４の化合物であり、さらにより好
適には、例示化合物番号Ｎｏ．５、６、８、９、１０、
１１、１２、１４、１５、１７、１８、２２、２３、２
４、２５、２６、２７、２９、３２、３３、３４、３
５、３６、３７、３８、４９、５０、５５、５６、５
８、６３、６５、６８、６９、７０、７１、７２、７３
及び７４の化合物であり、特に好適には、 例示化合物番号Ｎｏ．１１：ピバロイルオキシメチル
４−ヒドロキシメチル−２−プロピル−１−［４−［２
−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メ
チルイミダゾール−５−カルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．１２：（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ４−ヒド
ロキシメチル−２−プロピル−１−［４−［２−（テト
ラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミ
ダゾール−５−カルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．１７：ピバロイルオキシメチル
４−（１−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−１−
［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フ
ェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．１８：（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ４−（１
−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−１−［４−［２
−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メ
チルイミダゾール−５−カルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．３２：ピバロイルオキシメチル
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロ
ピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキ
シレート、 例示化合物番号Ｎｏ．３３：エトキシカルボニルオキシ
メチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−
イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−
カルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．３４：１−（エトキシカルボニル
オキシ）エチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾー
ル−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾー
ル−５−カルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．３５：イソプロポキシカルボニル
オキシメチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール
−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール
−５−カルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．３６：１−（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチル４−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラ
ゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダ
ゾール−５−カルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．３７：（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ４−（１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１
−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］
フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレー
ト、 例示化合物番号Ｎｏ．６８：ピバロイルオキシメチル
２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキ
シレート、 例示化合物番号Ｎｏ．６９：エトキシカルボニルオキシ
メチル ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カ
ルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．７０：１−（エトキシカルボニル
オキシ）エチル ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール
−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール
−５−カルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．７１：イソプロポキシカルボニル
オキシメチル ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−
５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−
５−カルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．７２：１−（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチル２−ブチル−４−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾ
ール−５−カルボキシレート及び 例示化合物番号Ｎｏ．７３：（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ２−ブチ
ル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−
［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フ
ェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート の化合物であり、最も好適には、 例示化合物番号Ｎｏ．３２：ピバロイルオキシメチル
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロ
ピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキ
シレート及び 例示化合物番号Ｎｏ．３７：（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ４−（１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１
−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］
フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート の化合物である。
合物番号Ｎｏ．２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１
８、１９、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２
８、２９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３
８、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５
０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５
８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６
６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７
４、７６、７７、７９及び８０の化合物であり、さらに
好適には、例示化合物番号Ｎｏ．５、６、８、９、１
０、１１、１２、１４、１５、１６、１７、１８、１
９、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２
９、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、４
６、４７、４８、４９、５０、５２、５３、５４、５
５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６
３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７
１、７２、７３及び７４の化合物であり、さらにより好
適には、例示化合物番号Ｎｏ．５、６、８、９、１０、
１１、１２、１４、１５、１７、１８、２２、２３、２
４、２５、２６、２７、２９、３２、３３、３４、３
５、３６、３７、３８、４９、５０、５５、５６、５
８、６３、６５、６８、６９、７０、７１、７２、７３
及び７４の化合物であり、特に好適には、 例示化合物番号Ｎｏ．１１：ピバロイルオキシメチル
４−ヒドロキシメチル−２−プロピル−１−［４−［２
−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メ
チルイミダゾール−５−カルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．１２：（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ４−ヒド
ロキシメチル−２−プロピル−１−［４−［２−（テト
ラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミ
ダゾール−５−カルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．１７：ピバロイルオキシメチル
４−（１−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−１−
［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フ
ェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．１８：（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ４−（１
−ヒドロキシエチル）−２−プロピル−１−［４−［２
−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メ
チルイミダゾール−５−カルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．３２：ピバロイルオキシメチル
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロ
ピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキ
シレート、 例示化合物番号Ｎｏ．３３：エトキシカルボニルオキシ
メチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−
イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−
カルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．３４：１−（エトキシカルボニル
オキシ）エチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾー
ル−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾー
ル−５−カルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．３５：イソプロポキシカルボニル
オキシメチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール
−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール
−５−カルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．３６：１−（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチル４−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラ
ゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダ
ゾール−５−カルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．３７：（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ４−（１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１
−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］
フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレー
ト、 例示化合物番号Ｎｏ．６８：ピバロイルオキシメチル
２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキ
シレート、 例示化合物番号Ｎｏ．６９：エトキシカルボニルオキシ
メチル ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カ
ルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．７０：１−（エトキシカルボニル
オキシ）エチル ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール
−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール
−５−カルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．７１：イソプロポキシカルボニル
オキシメチル ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール−
５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−
５−カルボキシレート、 例示化合物番号Ｎｏ．７２：１−（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチル２−ブチル−４−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾ
ール−５−カルボキシレート及び 例示化合物番号Ｎｏ．７３：（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ２−ブチ
ル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−
［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フ
ェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート の化合物であり、最も好適には、 例示化合物番号Ｎｏ．３２：ピバロイルオキシメチル
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロ
ピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フ
ェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキ
シレート及び 例示化合物番号Ｎｏ．３７：（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ４−（１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１
−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］
フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート の化合物である。
【００２０】
【発明の実施の形態】本発明の有効成分である化合物
（Ｉ）、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容さ
れるエステルは、公知であるか（例えば、特開平5-7832
8 号公報等）又は公知の方法（例えば、特開平5-78328
号公報等）に従って容易に製造される。
（Ｉ）、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容さ
れるエステルは、公知であるか（例えば、特開平5-7832
8 号公報等）又は公知の方法（例えば、特開平5-78328
号公報等）に従って容易に製造される。
【００２１】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）、そ
の薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステ
ルは、優れたＮＩＤＤＭ合併症抑制作用を有し、毒性も
弱いため、糖尿病合併症、特に、ＮＩＤＤＭに合併する
腎症、高脂血症、高血圧症等の予防薬又は治療薬として
有用である。
の薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステ
ルは、優れたＮＩＤＤＭ合併症抑制作用を有し、毒性も
弱いため、糖尿病合併症、特に、ＮＩＤＤＭに合併する
腎症、高脂血症、高血圧症等の予防薬又は治療薬として
有用である。
【００２２】また、本発明の有効成分である化合物
（Ｉ）、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容さ
れるエステルは、優れた腎炎抑制作用等を有し、毒性も
弱いため、腎疾患、特に、アイ・ジー・エイ(IgA) 腎症
［バージャー(Berger)病］、膜性腎症、増殖性糸球体腎
炎、硬化性糸球体腎炎、巣状糸球体硬化症、微小変化型
ネフローゼ症候群等病型等の糸球体腎炎の予防薬又は治
療薬として有用である。
（Ｉ）、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容さ
れるエステルは、優れた腎炎抑制作用等を有し、毒性も
弱いため、腎疾患、特に、アイ・ジー・エイ(IgA) 腎症
［バージャー(Berger)病］、膜性腎症、増殖性糸球体腎
炎、硬化性糸球体腎炎、巣状糸球体硬化症、微小変化型
ネフローゼ症候群等病型等の糸球体腎炎の予防薬又は治
療薬として有用である。
【００２３】本発明有効成分である化合物（Ｉ）、その
薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステル
を上記疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合に
は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦
形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤等に
よる非経口的（特に、経口的）に投与することができ
る。これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブ
ドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；ト
ウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、
デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデン
プン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロ
ースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴ
ム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸
アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのよう
な珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩誘
導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カル
シウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例えば、前
記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マグロ
ゴール等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；クロスカ
ルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナト
リウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾さ
れた、デンプン、セルロース誘導体等）、滑沢剤（例え
ば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属
塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウのようなラッ
クス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸のよ
うなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボ
ン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類塩；
ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグ
ネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和
物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導
体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパ
ラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロ
ブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアル
コールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；
フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロ
サール；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤（例え
ば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）、希釈
剤、注射剤用溶剤（例えば、水、エタノール、グリセリ
ン等）等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。そ
の使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場
合には、１回当り下限１ｍｇ（好適には、１０ｍｇ）、
上限１０００ｍｇ（好適には、５００ｍｇ）を、静脈内
投与の場合には、１回当り下限0.5 ｍｇ（好適には、５
ｍｇ）、上限５００ｍｇ（好適には、２５０ｍｇ）を成
人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与する
ことが望ましい。
薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステル
を上記疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合に
は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦
形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤等に
よる非経口的（特に、経口的）に投与することができ
る。これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブ
ドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；ト
ウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、
デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデン
プン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロ
ースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴ
ム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸
アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのよう
な珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩誘
導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カル
シウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例えば、前
記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マグロ
ゴール等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；クロスカ
ルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナト
リウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾さ
れた、デンプン、セルロース誘導体等）、滑沢剤（例え
ば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属
塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウのようなラッ
クス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸のよ
うなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボ
ン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類塩；
ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグ
ネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和
物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導
体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパ
ラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロ
ブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアル
コールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；
フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロ
サール；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤（例え
ば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）、希釈
剤、注射剤用溶剤（例えば、水、エタノール、グリセリ
ン等）等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。そ
の使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場
合には、１回当り下限１ｍｇ（好適には、１０ｍｇ）、
上限１０００ｍｇ（好適には、５００ｍｇ）を、静脈内
投与の場合には、１回当り下限0.5 ｍｇ（好適には、５
ｍｇ）、上限５００ｍｇ（好適には、２５０ｍｇ）を成
人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与する
ことが望ましい。
【００２４】
【実施例】以下に実施例及び製剤例を示し、本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定
されるものではない。
らに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定
されるものではない。
【００２５】実施例１ 糖尿病ラットにおける降圧作用、脂質低下作用及び蛋白
尿抑制作用 自然発症ＮＩＤＤＭモデルであるズッカー・ダイアベテ
ィック・ファッティ(Zucker Diabetic Fatty:ZDF) ラッ
トにその12週齢から31週齢までの19週間、試験化合物を
混餌投与した (なお、飼料中の試験化合物の濃度は0.00
1%又は0.01%である。) 。対照群には、薬物を含まない
飼料を与えた。又、正常動物群として、同週齢のリーン
(Lean)ラットを用い、このラットにも、薬物を含まない
飼料を与えた。30週齢乃至31週齢の時点で、以下の測定
を行った。即ち、収縮期血圧は、無麻酔下にテイル・カ
フ(Tail-Cuff) 法で測定した。又、代謝ケージを用い
て、24時間採尿し、尿中の蛋白濃度をピロガロールレッ
ド・モリブデン錯体法により測定した。更に、血糖値は
グルコースオキシダーゼ法で測定し、血漿中の脂質（総
コレステロール、トリグリセライド及び非エステル型遊
離脂肪酸）は自動分析計（Hitachi 7250型、（株）日立
製作所製）により測定した。統計的有意性は、ダネット
(Dunnett) の多重比較試験により検定し、危険率（Ｐ）
＜0.05を有意とみなした。収縮期血圧及び尿中の蛋白濃
度の測定結果を表２に示し、血糖値及び血漿中の脂質
（総コレステロール、トリグリセライド及び非エステル
型遊離脂肪酸）の測定結果を表３に示す。
尿抑制作用 自然発症ＮＩＤＤＭモデルであるズッカー・ダイアベテ
ィック・ファッティ(Zucker Diabetic Fatty:ZDF) ラッ
トにその12週齢から31週齢までの19週間、試験化合物を
混餌投与した (なお、飼料中の試験化合物の濃度は0.00
1%又は0.01%である。) 。対照群には、薬物を含まない
飼料を与えた。又、正常動物群として、同週齢のリーン
(Lean)ラットを用い、このラットにも、薬物を含まない
飼料を与えた。30週齢乃至31週齢の時点で、以下の測定
を行った。即ち、収縮期血圧は、無麻酔下にテイル・カ
フ(Tail-Cuff) 法で測定した。又、代謝ケージを用い
て、24時間採尿し、尿中の蛋白濃度をピロガロールレッ
ド・モリブデン錯体法により測定した。更に、血糖値は
グルコースオキシダーゼ法で測定し、血漿中の脂質（総
コレステロール、トリグリセライド及び非エステル型遊
離脂肪酸）は自動分析計（Hitachi 7250型、（株）日立
製作所製）により測定した。統計的有意性は、ダネット
(Dunnett) の多重比較試験により検定し、危険率（Ｐ）
＜0.05を有意とみなした。収縮期血圧及び尿中の蛋白濃
度の測定結果を表２に示し、血糖値及び血漿中の脂質
（総コレステロール、トリグリセライド及び非エステル
型遊離脂肪酸）の測定結果を表３に示す。
【００２６】
【表２】 ────────────────────────────────── 実験 試験化合物 投与量 動物 体重 収縮期血圧 尿中蛋白排泄量 番号 (%) 数 (g) (mmHg) (mg/day/100g体重) ────────────────────────────────── 1 例示化合物番号 0.001*) 9 471±15 142±4 65.0±6.2**) 37の化合物 2 例示化合物番号 0.01*) 10 468±16 121±3**) 22.9±4.2**) 37の化合物 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 対照群 0 10 482±19 150±4 92.1±7.2 正常群 0 10 446±15 123±3**) 3.2±0.5**) ────────────────────────────────── *) 飼料中の試験化合物の濃度。
【００２７】 **) 対照群に比べて有意差がある（P ＜0.05）。
【００２８】
【表３】 ────────────────────────────────── 実験 血糖値 総コレステロール トリグリセライド 遊離脂肪酸 番号 (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (mEq/l) ────────────────────────────────── 1 521±22 212±15**) 460± 81**) 1.37±0.12**) 2 526±23 135± 9**) 240± 27**) 1.16±0.07**) −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 対照群 501±27 277±14 907±118 1.84±0.12 正常群 161± 3**) 94± 3**) 79± 7**) 1.00±0.08**) ────────────────────────────────── **) 対照群に比べて有意差がある（P ＜0.05）。
【００２９】上記結果から、分かるように、本願発明の
有効成分である化合物は、体重及び血糖値には影響を与
えないが、ＮＩＤＤＭモデルラットが有する高血圧、尿
中蛋白排泄量の増加及び血漿中の脂質の増加を顕著に抑
制している。
有効成分である化合物は、体重及び血糖値には影響を与
えないが、ＮＩＤＤＭモデルラットが有する高血圧、尿
中蛋白排泄量の増加及び血漿中の脂質の増加を顕著に抑
制している。
【００３０】実施例２ ラットの腎炎抑制効果 やまもととウィルソン（T. Yamamoto & C. B. Wilson)
の方法［キドゥニー・インターナショナル、第３２巻、
第５１４頁乃至第５２５頁（１９８７年）：Kid. Int.,
32, 514-525 (1987) ］に従って、７週齢のウィスター
京都ラットに抗ラットThy-1.1 モノクローナル抗体を１
回尾静注することにより、糸球体腎炎モデルを作成し
た。また、試験化合物は、０．５％カルボキシメチルセ
ルロース水溶液（ＣＭＣ溶液）に懸濁させ、腎炎惹起後
から、10mg/kg/日を実験終了まで、経口投与した。腎炎
惹起７日目に、ピロガロールレッド・モリブデン錯体法
及びエリサ法（ELISA : Enzyme-Linked Immunosorbent
Assay)を用いて、尿中の蛋白及びアルブミンを測定する
と共に、糸球体硬化度を測定した。糸球体硬化度の測定
は、腎皮質パラフィン切片をパム(PAM: Periodic Acid-
Methenamine silver) 染色した後、動物当たり50個の糸
球体を顕微鏡で観察し、レイジら(L. Raiji et. al.)の
方法［キドゥニー・インターナショナル、第２６巻、第
１３７頁乃至第１４３頁（１９８４年）：Kid. Int., 2
6, 137-143 (1984) ］を用いて指数化した。尿中蛋白排
泄量及び尿中アルブミン排泄量の結果を表４に示し、糸
珠体硬化指数の結果を表５に示す。
の方法［キドゥニー・インターナショナル、第３２巻、
第５１４頁乃至第５２５頁（１９８７年）：Kid. Int.,
32, 514-525 (1987) ］に従って、７週齢のウィスター
京都ラットに抗ラットThy-1.1 モノクローナル抗体を１
回尾静注することにより、糸球体腎炎モデルを作成し
た。また、試験化合物は、０．５％カルボキシメチルセ
ルロース水溶液（ＣＭＣ溶液）に懸濁させ、腎炎惹起後
から、10mg/kg/日を実験終了まで、経口投与した。腎炎
惹起７日目に、ピロガロールレッド・モリブデン錯体法
及びエリサ法（ELISA : Enzyme-Linked Immunosorbent
Assay)を用いて、尿中の蛋白及びアルブミンを測定する
と共に、糸球体硬化度を測定した。糸球体硬化度の測定
は、腎皮質パラフィン切片をパム(PAM: Periodic Acid-
Methenamine silver) 染色した後、動物当たり50個の糸
球体を顕微鏡で観察し、レイジら(L. Raiji et. al.)の
方法［キドゥニー・インターナショナル、第２６巻、第
１３７頁乃至第１４３頁（１９８４年）：Kid. Int., 2
6, 137-143 (1984) ］を用いて指数化した。尿中蛋白排
泄量及び尿中アルブミン排泄量の結果を表４に示し、糸
珠体硬化指数の結果を表５に示す。
【００３１】
【表４】 ────────────────────────────────── 実験 試験化合物 動物 尿中蛋白排泄量 尿中アルブミン排泄量 番号 数 (mg/day/100g体重) (μg/day/100g体重) ────────────────────────────────── 1 例示化合物番号 7 2.4±0.2 744±112 37の化合物 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 対照群 7*) 6.0±1.1 3960±796 正常群 7 1.6±0.1 159± 13 ────────────────────────────────── *) 溶剤（ＣＭＣ溶液）を投与した。
【００３２】
【表５】 ────────────────────────────────── 実験 試験化合物 動物 糸珠体硬化指数 番号 数 ────────────────────────────────── 1 例示化合物番号 7 236.9±13.1 37の化合物 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 対照群 7*) 296.6± 9.3 正常群 7 96.0± 8.3 ────────────────────────────────── *) 溶剤（ＣＭＣ溶液）を投与した。
【００３３】上記結果から、分かるように、本願発明の
有効成分である化合物は、尿中蛋白排泄量及び尿中アル
ブミン排泄量の増加を顕著に抑制し、糸珠体硬化を有意
に改善している。
有効成分である化合物は、尿中蛋白排泄量及び尿中アル
ブミン排泄量の増加を顕著に抑制し、糸珠体硬化を有意
に改善している。
【００３４】 製剤例１ カプセル剤 例示化合物番号37の化合物 50.0 mg 乳糖 128.7 トウモロコシデンプン 70.0 ステアリン酸マグネシウム 1.3 250 mg 上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通し
た後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに
入れ、カプセル剤とする。
た後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに
入れ、カプセル剤とする。
【００３５】 製剤例２ 錠剤 例示化合物番号37の化合物 50.0 mg 乳糖 124.0 トウモロコシデンプン 25.0 ステアリン酸マグネシウム 1.0 200 mg 上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠
２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣
を施すことができる。
２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣
を施すことができる。
【００３６】
【発明の効果】本発明の有効成分である前記一般式
（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はそ
の薬理上許容されるエステルは、ＮＩＤＤＭモデルラッ
トの腎症、高脂血症及び高血圧症のいずれに対しても、
優れた抑制効果を有し、副作用も少なく、糖尿病合併
症、特に、腎症、高脂血症及び／又は高血圧症の予防薬
又は治療薬（特に、治療薬）として有用である。
（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はそ
の薬理上許容されるエステルは、ＮＩＤＤＭモデルラッ
トの腎症、高脂血症及び高血圧症のいずれに対しても、
優れた抑制効果を有し、副作用も少なく、糖尿病合併
症、特に、腎症、高脂血症及び／又は高血圧症の予防薬
又は治療薬（特に、治療薬）として有用である。
【００３７】また、本発明の有効成分である前記一般式
（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はそ
の薬理上許容されるエステルは、優れた腎炎抑制作用等
を有し、毒性も弱いため、腎疾患、特に、アイ・ジー・
エイ(IgA) 腎症［バーシャー(Berger)病］、膜性腎症、
増殖性糸球体腎炎、硬化性糸球体腎炎、巣状糸球体硬化
症、微小変化型ネフローゼ症候群等病型等の糸球体腎炎
の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用であ
る。
（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はそ
の薬理上許容されるエステルは、優れた腎炎抑制作用等
を有し、毒性も弱いため、腎疾患、特に、アイ・ジー・
エイ(IgA) 腎症［バーシャー(Berger)病］、膜性腎症、
増殖性糸球体腎炎、硬化性糸球体腎炎、巣状糸球体硬化
症、微小変化型ネフローゼ症候群等病型等の糸球体腎炎
の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用であ
る。
Claims (28)
- 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、 Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1
−Ｃ4 アルキル基を示し、 Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、 Ｒ5 は、水素原子を示し、 Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール−５−イル基を
示す。）を有するイミダゾールカルボン酸類、その薬理
上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエステル
を有効成分として含有する糖尿病合併症予防薬又は治療
薬。 - 【請求項２】有効成分が、 Ｒ1 がエチル基、プロピル基又はブチル基であるイミダ
ゾールカルボン酸類、その薬理上許容される塩若しくは
その薬理上許容されるエステルである請求項１の糖尿病
合併症予防薬又は治療薬。 - 【請求項３】有効成分が、 Ｒ1 がプロピル基又はブチル基であるイミダゾールカル
ボン酸類、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上
許容されるエステルである請求項１の糖尿病合併症予防
薬又は治療薬。 - 【請求項４】有効成分が、 Ｒ1 がプロピル基であるイミダゾールカルボン酸類、そ
の薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエ
ステルである請求項１の糖尿病合併症予防薬又は治療
薬。 - 【請求項５】有効成分が、 Ｒ2 及びＲ3 が、同一又は異なって、水素原子又はメチ
ル基であるイミダゾールカルボン酸類、その薬理上許容
される塩若しくはその薬理上許容されるエステルである
請求項１乃至４の糖尿病合併症予防薬又は治療薬。 - 【請求項６】有効成分が、 Ｒ2 及びＲ3 が、同一で、メチル基であるイミダゾール
カルボン酸類、その薬理上許容される塩若しくはその薬
理上許容されるエステルである請求項１乃至４の糖尿病
合併症予防薬又は治療薬。 - 【請求項７】有効成分が、 Ｒ4 が水素原子又はメチル基であるイミダゾールカルボ
ン酸類、その薬理上許容される塩若しくはその薬理上許
容されるエステルである請求項１乃至６の糖尿病合併症
予防薬又は治療薬。 - 【請求項８】有効成分が、 Ｒ4 が水素原子であるイミダゾールカルボン酸類、その
薬理上許容される塩若しくはその薬理上許容されるエス
テルである請求項１乃至６の糖尿病合併症予防薬又は治
療薬。 - 【請求項９】有効成分が、 Ｒ5 が水素原子又は式 Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5a
は、メチル基、エチル基、アセトキシメチル基、１−
（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、
１−（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニ
ルオキシメチル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）
エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−
（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカ
ルボニルオキシメチル基、１−（プロポキシカルボニル
オキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメ
チル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチ
ル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル基又はフタリジル基である。）で
あるイミダゾールカルボン酸類、その薬理上許容される
塩若しくはその薬理上許容されるエステルである請求項
１乃至８の糖尿病合併症予防薬又は治療薬。 - 【請求項１０】有効成分が、 Ｒ5 が水素原子又は式 Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5a
は、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオ
キシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチ
ル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル基又はフタリジル基である。）であるイミダ
ゾールカルボン酸類、その薬理上許容される塩若しくは
その薬理上許容されるエステルである請求項１乃至８の
糖尿病合併症予防薬又は治療薬。 - 【請求項１１】有効成分が、 Ｒ5 が式 Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5aは、ピバロイル
オキシメチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル）メチル基である。）である
イミダゾールカルボン酸類、その薬理上許容される塩若
しくはその薬理上許容されるエステルである請求項１乃
至８の糖尿病合併症予防薬又は治療薬。 - 【請求項１２】有効成分が、 Ｒ6 がテトラゾール−５−イル基であるイミダゾールカ
ルボン酸類、その薬理上許容される塩若しくはその薬理
上許容されるエステルである請求項１乃至１１の糖尿病
合併症予防薬又は治療薬。 - 【請求項１３】有効成分が、 ピバロイルオキシメチル ４−ヒドロキシメチル−２−
プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カ
ルボキシレート、 （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル ４−ヒドロキシメチル−２−プロピル
−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニ
ル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレ
ート、 ピバロイルオキシメチル ４−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール
−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール
−５−カルボキシレート、 （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル ４−（１−ヒドロキシエチル）−２−
プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カ
ルボキシレート、 ピバロイルオキシメチル ４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テ
トラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイ
ミダゾール−５−カルボキシレート、 エトキシカルボニルオキシメチル ４−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−
［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニ
ル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、 １−（エトキシカルボニルオキシ）エチル ４−（１−
ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−
［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フ
ェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、 イソプロポキシカルボニルオキシメチル ４−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−
［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フ
ェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、 １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル ４−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル
−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニ
ル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレ
ート、 （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾー
ル−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾー
ル−５−カルボキシレート、 ピバロイルオキシメチル ２−ブチル−４−（１−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テト
ラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミ
ダゾール−５−カルボキシレート、 エトキシカルボニルオキシメチル ２−ブチル−４−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−
［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニ
ル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、 １−（エトキシカルボニルオキシ）エチル ２−ブチル
−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−
［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フ
ェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、 イソプロポキシカルボニルオキシメチル ２−ブチル−
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４
−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニ
ル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、 １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル ２−
ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニ
ル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレ
ート及び （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール
−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール
−５−カルボキシレートからなる群から選択されるイミ
ダゾールカルボン酸類、その薬理上許容される塩若しく
はその薬理上許容されるエステルである請求項１の糖尿
病合併症予防薬又は治療薬。 - 【請求項１４】糖尿病合併症が腎症、高脂血症又は高血
圧症である請求項１乃至１３の予防薬又は治療薬。 - 【請求項１５】一般式 【化２】 （式中、Ｒ1 は、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、 Ｒ2 及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1
−Ｃ4 アルキル基を示し、 Ｒ4 は、水素原子又はＣ1 −Ｃ4 アルキル基を示し、 Ｒ5 は、水素原子を示し、 Ｒ6 は、カルボキシ基又はテトラゾール−５−イル基を
示す。）を有するイミダゾールカルボン酸類、その薬理
上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルを有
効成分として含有する腎疾患予防薬または治療薬。 - 【請求項１６】有効成分が、 Ｒ1 がエチル基、プロピル基又はブチル基であるイミダ
ゾールカルボン酸類、その薬理上許容される塩又はその
薬理上許容されるエステルである請求項１５の腎疾患予
防薬または治療薬。 - 【請求項１７】有効成分が、 Ｒ1 がプロピル基又はブチル基であるイミダゾールカル
ボン酸類、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容
されるエステルである請求項１５の腎疾患予防薬または
治療薬。 - 【請求項１８】有効成分が、 Ｒ1 がプロピル基であるイミダゾールカルボン酸類、そ
の薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステ
ルである請求項１５の腎疾患予防薬または治療薬。 - 【請求項１９】有効成分が、 Ｒ2 及びＲ3 が、同一又は異なって、水素原子又はメチ
ル基であるイミダゾールカルボン酸類、その薬理上許容
される塩又はその薬理上許容されるエステルである請求
項１５乃至１８の腎疾患予防薬または治療薬。 - 【請求項２０】有効成分が、 Ｒ2 及びＲ3 が、同一で、メチル基であるイミダゾール
カルボン酸類、その薬理上許容される塩又はその薬理上
許容されるエステルである請求項１５乃至１８の腎疾患
予防薬または治療薬。 - 【請求項２１】有効成分が、 Ｒ4 が水素原子又はメチル基であるイミダゾールカルボ
ン酸類、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容さ
れるエステルである請求項１５乃至２０の腎疾患予防薬
または治療薬。 - 【請求項２２】有効成分が、 Ｒ4 が水素原子であるイミダゾールカルボン酸類、その
薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステル
である請求項１５乃至２０の腎疾患予防薬または治療
薬。 - 【請求項２３】有効成分が、 Ｒ5 が水素原子又は式 Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5a
は、メチル基、エチル基、アセトキシメチル基、１−
（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチル基、
１−（ピバロイルオキシ）エチル基、メトキシカルボニ
ルオキシメチル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）
エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−
（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、プロポキシカ
ルボニルオキシメチル基、１−（プロポキシカルボニル
オキシ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメ
チル基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチ
ル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル基又はフタリジル基である。）で
あるイミダゾールカルボン酸類、その薬理上許容される
塩又はその薬理上許容されるエステルである請求項１５
乃至２２の腎疾患予防薬または治療薬。 - 【請求項２４】有効成分が、 Ｒ5 が水素原子又は式 Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5a
は、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオ
キシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチ
ル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル基又はフタリジル基である。）であるイミダ
ゾールカルボン酸類、その薬理上許容される塩又はその
薬理上許容されるエステルである請求項１５乃至２２の
腎疾患予防薬または治療薬。 - 【請求項２５】有効成分が、 Ｒ5 が式 Ｒ5aを有する基（式中、Ｒ5aは、ピバロイル
オキシメチル基又は（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル）メチル基である。）である
イミダゾールカルボン酸類、その薬理上許容される塩又
はその薬理上許容されるエステルである請求項１５乃至
２２の腎疾患予防薬または治療薬。 - 【請求項２６】有効成分が、 Ｒ6 がテトラゾール−５−イル基であるイミダゾールカ
ルボン酸類、その薬理上許容される塩又はその薬理上許
容されるエステルである請求項１５乃至２５の腎疾患予
防薬または治療薬。 - 【請求項２７】有効成分が、 ピバロイルオキシメチル ４−ヒドロキシメチル−２−
プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カ
ルボキシレート、 （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル ４−ヒドロキシメチル−２−プロピル
−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニ
ル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレ
ート、 ピバロイルオキシメチル ４−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール
−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール
−５−カルボキシレート、 （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル ４−（１−ヒドロキシエチル）−２−
プロピル−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イ
ル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カ
ルボキシレート、 ピバロイルオキシメチル ４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テ
トラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイ
ミダゾール−５−カルボキシレート、 エトキシカルボニルオキシメチル ４−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［４−
［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニ
ル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、 １−（エトキシカルボニルオキシ）エチル ４−（１−
ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−
［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フ
ェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、 イソプロポキシカルボニルオキシメチル ４−（１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−
［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フ
ェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、 １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル ４−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル
−１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニ
ル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレ
ート、 （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−２−プロピル−１−［４−［２−（テトラゾー
ル−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾー
ル−５−カルボキシレート、 ピバロイルオキシメチル ２−ブチル−４−（１−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テト
ラゾール−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミ
ダゾール−５−カルボキシレート、 エトキシカルボニルオキシメチル ２−ブチル−４−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４−
［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニ
ル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、 １−（エトキシカルボニルオキシ）エチル ２−ブチル
−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−
［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フ
ェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、 イソプロポキシカルボニルオキシメチル ２−ブチル−
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−［４
−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニ
ル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレート、 １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル ２−
ブチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
１−［４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニ
ル］フェニル］メチルイミダゾール−５−カルボキシレ
ート及び （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル ２−ブチル−４−（１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−１−［４−［２−（テトラゾール
−５−イル）フェニル］フェニル］メチルイミダゾール
−５−カルボキシレートからなる群から選択されるイミ
ダゾールカルボン酸類、その薬理上許容される塩又はそ
の薬理上許容されるエステルである請求項１５の腎疾患
予防薬または治療薬。 - 【請求項２８】腎疾患が糸球体腎炎である請求項１５乃
至２７の予防薬または治療薬。
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|---|---|---|---|
| JP01663298A JP3748697B2 (ja) | 1997-02-05 | 1998-01-29 | 糖尿病合併症予防薬又は治療薬 |
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|---|---|---|---|
| JP2257697 | 1997-02-05 | ||
| JP9-22576 | 1997-03-12 | ||
| JP5724497 | 1997-03-12 | ||
| JP9-57244 | 1997-03-12 | ||
| JP01663298A JP3748697B2 (ja) | 1997-02-05 | 1998-01-29 | 糖尿病合併症予防薬又は治療薬 |
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|---|---|---|---|
| JP2005304279A Division JP4397875B2 (ja) | 1997-02-05 | 2005-10-19 | 糖尿病合併症予防薬又は治療薬 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10310524A true JPH10310524A (ja) | 1998-11-24 |
| JP3748697B2 JP3748697B2 (ja) | 2006-02-22 |
Family
ID=27281486
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP01663298A Expired - Fee Related JP3748697B2 (ja) | 1997-02-05 | 1998-01-29 | 糖尿病合併症予防薬又は治療薬 |
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|---|---|
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2007026962A1 (ja) * | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | フェニレン誘導体 |
| US7417052B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-08-26 | Sankyo Company, Limited | Phenylene derivative having tetrazole ring or thiazolidinedione ring |
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1998
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