KR20120090988A - Ｍｃｐ?１ 매개 염증성 질환들의 치료를 위한 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 1-벤질-3-히드록시메틸-인다졸 유도체, ACE-억제제들, 레닌 억제제들, ARB들 및 CCB들로부터 선택되는 혈압 강하제, 및/또는 스타틴 유도체들로부터 선택되는 콜레스테롤 강하제의 조합을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조합은 MCP-1 수준을 감소시키는데 있어 누적적이며 상승적인 활성을 나타내며 따라서 염증반응 억제를 현저하게 향상시키며 결과적으로 염증성 질환들을 겪는 환자들에서 발생하는 합병증을 감소시킨다.

Description

ＭＣＰ?１ 매개 염증성 질환들의 치료를 위한 약학적 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF MCP-1 MEDIATED INFLAMMATORY DISEASES}
본 발명은 MCP-1 매개 염증성 질환들의 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로 본 발명은 1-벤질-3-히드록시메틸-인다졸, ACE-억제제들, 레닌 억제제들, ARB들 및 CCB들로부터 선택되는 혈압 강하제, 및/또는 스타틴 유도체들로부터 선택되는 콜레스테롤 강하제의 조합을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조합은 MCP-1 수준을 감소시키는데 있어 누적적이며 상승적인 활성을 나타내며 따라서 염증반응 억제를 현저하게 향상시키며 결과적으로 염증성 질환들을 겪는 환자들에서 발생하는 합병증을 감소시킨다.
알려진 대로 MCP-1(단핵세포 주화성 단백질-1; Monocyte Chemotactic Protein-1)은 케모카인들의 β아과에 속하는 단백질이다. MCP-1은 단핵세포들에 대해 강력한 주화성 효과를 가지며 T 림프구들, 비만 세포들 및 호염기성 백혈구들에 대해서도 효과를 나타낸다(Rollins B.J., Chemokines, Blood 1997; 90: 909-928; M. Baggiolini, Chemokines and leukocyte traffic, Nature 1998; 392: 565-568).
β아과에 속하는 다른 케모카인들은 예를 들어, MCP-2(단핵세포 주화성 단백질-2), MCP-3, MCP-4, MIP-1α 및 MIP-1β, RANTES이다.
구조 면에서 β아과의 경우 첫 번째 두 개의 시스테인들이 인접한 반면 α아과의 경우 사이에 오는 아미노산에 의해 분리되어 있다는 점에서 β아과는 α아과와 다르다.
MCP-1은 다양한 형태의 세포들에 의해 만들어진다(백혈구들, 혈소판들, 섬유아세포들, 내피 세포들 및 평활근 세포들).
알려진 모든 케모카인들 중에서 MCP-1은 단핵세포들 및 대식세포들에 대해 가장 높은 특이성을 나타내며 주화성 인자뿐만 아니라 활성화 자극을 구성하고 그 결과 다수의 염증성 인자들(초과산화물들, 아라키돈산 및 유도체들, 사이토카인들/케모카인들)을 만드는 과정들을 유도하며 식세포 작용을 증폭시킨다.
보통의 케모카인들, 및 특히 MCP-1의 분비는 일반적으로 다양한 염증성 인자들(pro-염증성 factors), 예를 들어, 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-2(IL-2), TNFα(종양 괴사 인자 알파), 인터페론-γ(인터페론 감마) 및 세균성 지질다당류(LPS)에 의해 유발된다.
케모카인/케모카인 수용체 시스템 차단에 의한 염증성 반응의 예방은 약물 중재(pharmacological intervention)의 주요 표적들 중 하나를 나타낸다(Gerard C. and Rollins B.J., Chemokines and disease. Nature Immunol. 2001; 2:108-115).
염증성 과정들에서 MCP-1이 중요한 역할을 하며 다양한 병변에서 신규하고 유효한 표적으로 알려져 왔다는 것을 제안하는 많은 증거들이 있다.
MCP-1의 상당한 생리병리학적 기여의 증거가 관절 및 신장 염증성 질환들(류머티스 관절염, 루프스 신염, 당뇨병성 신장증 및 이식 후 거부반응)을 가진 환자들의 경우에서 얻어졌다.
하지만 보다 최근에 아토피 피부염, 대장염, 간질성 폐 병변, 재협착, 죽상동맥경화증, 수술적 치료 이후 동종이식편 거부반응(예를 들어 혈관성형술, 동맥절제술, 이식, 기관 및/또는 조직 교체, 보철 임플란트), 암(선종, 암종 및 전이) 및 또한 인슐린 저항성, 당뇨병 및 비만과 같은 대사 질환들을 포함하는 명확한 염증성 요소를 가지거나 가지지 않는 신경계의 염증성 병변(다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 알츠하이머 질환, HIV-연관 치매) 및 다른 병변들 및 질환들에 관련되는 인자들 중에서 MCP-1이 알려졌다.
또한 케모카인 시스템이 바이러스 감염의 제어 및 극복에 수반된다는 사실에도 불구하고 최근 연구들은 특정 케모카인들, 및 특히 MCP-1의 반응이 숙주-병원체 상호작용들의 경우에서 유해한 역할을 할 수 있다는 것을 증명하였다. 특히 케모카인들 중에서 MCP-1이 관절 및 근육에서의 단핵세포/대식세포 침투를 특징으로 하는 알파 바이러스에 의해 매개되는 병변들에서 기관 및 조직 손상에 원인이 되는 것으로 알려졌다(Mahalingam S. et al. Chemokines and viruses: friend or foes? Trends in Microbiology 2003; 11: 383-391; Rulli N. et al. Ross River Virus: molecular and cellular aspects of disease pathogenesis. 2005; 107: 329-342).
유럽 특허 EP-B-0 382 276은 진통 활성을 가지는 다수의 1-벤질-3-히드록시메틸인다졸 유도체들을 기술한다. 차례로 유럽 특허 EP-B-0 510 748은 반면 자가면역 질환들의 치료에 유효한 약학적 조성물의 제조를 위한 이들 유도체들의 용도를 기술한다. 마지막으로 유럽 특허 EP-B-1 005 332는 MCP-1의 생산으로부터 유래한 질환들의 치료에 유효한 약학적 조성물의 제조를 위한 이들 유도체들의 용도를 기술한다.
2-메틸-2-[[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]메톡시]프로피온산은 복용량-의존적인 방식으로 LPS 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans)로부터의 단핵세포들에서 인비트로(in vitro) 유도된 MCP-1 및 TNF-a의 생산을 억제할 수 있는 것으로 여겨지는 반면 동일한 화합물은 사이토카인들 IL-1 및 IL-6, 및 케모카인들 IL-8, MIP-1a, 및 RANTES의 생산에서 효과를 나타내지 않는다(Sironi M. et al., "A small synthetic molecule capable of preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein-1", European Cytokine Network. Vol. 10, No. 3, 437-41, September 1999).
안지오텐신 II(A-II)는 혈관을 둘러싸는 근육들의 수축을 유발하여 혈관을 현저하게 좁히는 강력한 혈관수축제이다. 이러한 좁힘은 동맥 혈관 내 압력을 증가시켜서 높은 혈압(고혈압)을 유발한다.
레닌-안지오텐신 캐스케이드(cascade)에서 이의 생성은 신장에 의해 분비된 효소인 레닌의 혈장 2-글로불린인 안지오텐시노겐에 대한 작용에 기인하며 안지오텐신 I(A-I)을 생산한다. 그런 다음 A-I은 안지오텐신 전환 효소(ACE)에 의해 옥타펩티드 호르몬인 A-II로 전환된다.
레닌-안지오텐신 시스템 이외에 칼슘 채널들이 압력 조절에서 중요한 역할을 한다. 혈관 및 심장 조직 모두에서 세포 내 칼슘 채널을 통한 칼슘의 유입으로 인해 세포들이 탈분극(depolarized)되는 경우 근육세포 수축이 일어난다. 증가된 세포질 칼슘은 칼모듈린에 결합하여 미오신을 인산화하는 미오신 경쇄 키나아제를 활성화한다. 그런 다음 인산화된 미오신은 액틴과 상호작용할 수 있으며 근육 수축을 일으킨다. 칼슘 채널 차단제는 근육 수축을 억제하며 이완을 촉진한다. 혈관 평활근에서 이는 혈관 확장, 감소된 혈압(항고혈압 효과) 및 심장이 혈액을 내보내는데 필요한 힘의 감소를 초래한다.
따라서 레닌의 작용을 억제하는 레닌 억제제들, A-II의 생산을 억제하는 ACE 억제제들, A-II의 기능을 억제하는 A-II 수용체 차단제들 또는 길항제들(ARB들), 및 칼슘 채널 차단제들 또는 길항제들(CCB들)은 고혈압의 치료에 유용하다.
ACE 억제제들, 레닌 억제제들, ARB들 또는 CCB들의 투여는 혈관의 확장 및 혈압의 감소를 초래하여 심장이 혈액을 내보내는 것을 보다 쉽게 해준다. 따라서 ACE 억제제들, 레닌 억제제들, ARB들 또는 CCB들은 또한 심부전은 물론 고혈압을 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 또한 이들은 고혈압 또는 당뇨병으로 인한 신장 질환의 진행을 늦출 수 있다.
광범위한 연구의 결과로 몇몇 특허 및 공개 문헌들에 심부전 및 고혈압 치료를 위한 ACE 억제제들, 레닌 억제제들, ARB들 또는 CCB들의 유용한 예들을 기술되어 있다.
예를 들어, WO2008/084504는 칸데사르탄(Atacand, Astra-Zeneca), 에프로사르탄(Teveten, Solvay & Biovail), 이르베사르탄(Avapro, BMS), 로사르탄(Cozaar, Merck), 올메사르탄(Benicar, Medoxomil; Sankyo & Forest), 텔미사르탄(Micardis, Boehringer Ingelheim), 발사르탄(Diovan, Novartis) 및 프라토사르탄(Kotobuki)을 포함하는 ARB 부류의 몇몇 약물들을 기술한다.
WO02/092081는 칸데사르탄 실렉세틸, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 및 발사르탄을 포함하는 ARB 부류의 몇몇 약물들을 기술한다.
알리스키렌, 디테키렌, 에날키렌, 레미키렌, 터라키렌, 시프로키렌 및 잔키렌과 같은 레닌 억제제들은 US 5,559,111, EP 173,481, EP 311,012, EP 416,373, EP 266,950, EP 456,185, 및 EP 509,354와 같은 몇몇 특허들 및 특허출원들에 기술되어 있다.
US2008/0139511은 베나제프릴, 캅토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 에날라프릴랫, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 및 트란돌라프릴을 포함하는 ACE 억제제 부류의 몇몇 약물들을 기술한다.
US 5,977,159는 소화불량증의 치료를 위한 ACE-억제제의 사용을 기술하며 ACE 억제제는 알라세프릴, 알라트리오프릴, 알티오프릴 칼슘, 앤코베닌, 베나제프릴, 베나제프릴 염산염, 베나제프릴랫, 벤자제프릴, 벤조일캅토프릴, 캅토프릴, 캅토프릴-시스테인, 캅토프릴-글루타티온, 세라나프릴, 세라노프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 실라자프릴랫, 콘베르스타틴, 델라프릴, 델라프릴-디산, 에날라프릴, 에날라프릴랫, 에날키렌, 에나프릴, 에피캅토프릴, 포르옥시미틴, 포스페노프릴, 포세노프릴, 포세노프릴 나트륨, 포시노프릴, 포시노프릴 나트륨, 포시노프릴랫, 포시노프릴산, 글리코프릴, 헤모르핀-4, 이다프릴, 이미다프릴, 인돌라프릴, 인돌라프릴랫, 리벤자프릴, 리시노프릴, 리슈민 A, 리슈민 B, 믹산프릴, 모엑시프릴, 모엑시프릴랫, 모벨티프릴, 무라세인 A, 무라세인 B, 무라세인 C, 펜토프릴, 페린도프릴, 페린도프릴랫, 피발로프릴, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴 염산염, 퀴나프릴랫, 라미프릴, 라미프릴랫, 스피라프릴, 스피라프릴 염산염, 스피라프릴랫, 스피로프릴, 스피로프릴 염산염, 테모카프릴, 테모카프릴 염산염, 테프로티드, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴랫, 우티바프릴, 자비시프릴, 자비시프릴랫, 조페노프릴 및 조페노프릴랫으로부터 선택된다.
칼슘 채널 차단제들 또는 길항제들(CCB들)은 심부전 및 고혈압의 치료에서 단독으로 또는 다른 항고혈압 약물들과 조합하여 널리 사용된다. CCB들은 디하이드로피리딘, 페닐알킬아민, 및 벤조티아제핀 유도체들을 포함하며 예를 들어, 본 발명에 참조로 포함되는 미국특허 제6,268,377호 및 제5,209,933호와 같은 특허 및 참조 문헌들에 폭넓게 기술된다.
스타틴들(또는 HMG-CoA 환원효소 억제제들)은 심혈관 질환을 가지거나 또는 심혈관 질환 위험에 처한 사람들의 콜레스테롤 수준을 감소시키는 약물들의 부류이다. 스타틴들은 콜레스테롤 합성 중 메발로네이트(mevalonate) 경로의 반응속도 제한 효소인 HMG-CoA 환원효소를 억제함으로써 콜레스테롤을 낮춘다. 간에서 이 효소의 억제는 감소된 콜레스테롤 합성뿐만 아니라 LDL 수용체들의 증가된 합성을 초래하여 혈류로부터 저밀도 지단백(LDL)의 증가된 제거를 초래한다.
스타틴들은 그들의 근원에 따라 두 가지 그룹들로 나누어진다. 발효 유래 스타틴들은 로바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴을 포함한다. 합성 스타틴들은 아트로바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴, 및 로수바스타틴을 포함한다.
스타틴들은 예를 들어, US 6911472, US 7,459,447, US 7,498,359, US 7,183,285, 및 Akira Endo, "The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors" J. Lipid Res. Vol. 33 (1992), pp 1569-82와 같은 다수의 특허 및 공개문헌들에 기술된다.
지금까지 개발된 활성에도 불구하고 MCP-1의 과발현에 기반한 질환들 또는 MCP-1의 과발현에 의해 함께 영향받는 질환들의 치료에 효과적인 신규 약학적 조성물들에 대한 요구가 여전히 존재한다.
본 출원인은 ACE-억제제들, 레닌 억제제들, ARB들 및 CCB들로부터 선택되는 혈압 강하제, 및/또는 스타틴 유도체들로부터 선택되는 콜레스테롤 강하제와 조합하여 투여된 1-벤질-3-히드록시메틸인다졸 유도체들, 특히, 2-((1-벤질-3-인다졸일)메톡시)-2-메틸프로피온산(빈다릿(bindarit)으로도 알려짐)이 MCP-1 수준을 감소시키는데 있어 누적적이며 상승적인 활성을 나타내며 따라서 염증반응 억제를 현저하게 향상시키며 결과적으로 염증성 질환들을 겪는 환자들에서 발생하는 합병증을 감소시킬 수 있음을 놀랍게도 확인하였다.
또한, 여러 염증성 질환들의 치료가 사실상 만성적이며 일어날 수 있는 바람직하지 않은 및/또는 불리한 영향들을 경험할 수 있기 때문에, ACE-억제제들, 레닌 억제제들, ARB들 및 CCB들로부터 선택되는 혈압 강하제, 및/또는 스타틴 유도체들로부터 선택되는 콜레스테롤 강하제와 함께 1-벤질-3-히드록시메틸인다졸 유도체들, 특히, 2-((1-벤질-3-인다졸일)메톡시)-2-메틸프로피온산(빈다릿으로도 알려짐)의 조합된 투여의 투여량들은 효력의 감소 없이 내약성을 향상시키기 위해 예를 들어, 치료될 병변의 형태, 질환의 심각성, 환자의 체중, 제형, 투여의 선택된 경로, 일일 투여 횟수, 및 선택된 화합물 및 제제(들)의 효력을 고려하여 조절될 수 있다.
따라서, 본 발명의 제 1 양태는 1-벤질-3-히드록시메틸인다졸 유도체, (i) ACE-억제제들, 레닌 억제제들, ARB들 및 CCB들로부터 선택되는 혈압 강하제, 및/또는 (ii) 스타틴 유도체들로부터 선택되는 콜레스테롤 강하제, 또는 이들의 임의의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터 중 적어도 하나, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
제 2 양태에서, 본 발명은 MCP-1의 발현에 기반한 염증성 질환들의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한 1-벤질-3-히드록시메틸인다졸 유도체, (i) ACE-억제제들, 레닌 억제제들, ARB들 및 CCB들로부터 선택되는 혈압 강하제, 및/또는 (ii) 스타틴 유도체들로부터 선택되는 콜레스테롤 강하제, 또는 이들의 임의의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터 중 적어도 하나를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
당업계에 알려진 대로 MCP-1의 발현에 기반한 염증성 질환들은 특히 관절 질환들, 신장 질환들, 심혈관 질환들, 폐 질환들, 신경계 질환들, 대사 질환들, 동종이식편 거부반응, 및 암을 포함한다. 유리하게 본 발명은 신장 질환들 및 심혈관 질환들의 치료 또는 예방을 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한 다른 양태에서 본 발명은 치료가 필요한 사람에게 1-벤질-3-히드록시메틸인다졸 유도체, (i) ACE-억제제들, 레닌 억제제들, ARB들 및 CCB들로부터 선택되는 혈압 강하제, 및/또는 (ii) 스타틴 유도체들로부터 선택되는 콜레스테롤 강하제, 또는 이들의 임의의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터 중 적어도 하나를 포함하는 조성물의 유효량을 투여함을 특징으로 하는 MCP-1의 과발현에 기반한 질환들, 특히 염증성 질환들, 및 유리하게는 신장 질환들 및 심혈관 질환들을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1은 이하에서 기술된 실시예 1의 결과를 나타내는 데카르트 다이어그램이다.
도 2는 이하에서 기술된 실시예 2의 결과를 나타내는 데카르트 다이어그램이다.
도 3은 이하에서 기술된 실시예 3의 결과를 나타내는 데카르트 다이어그램이다.
본 발명의 조성물에 사용되는 1-벤질-3-히드록시메틸인다졸 유도체는 다음 화학식 (I)로 표시된다:
Figure pct00001
여기서
서로 동일하거나 다른 R1 및 R2는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이며,
서로 동일하거나 다른 R3, R4 및 R8는 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기, C1-C3 알콕시기, 또는 할로겐 원자이며,
R5는 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기, C1-C3 알콕시기, 할로겐 원자이며, 또는 R5는 R6 및 R7 중 하나와 함께 5개 또는 6개 탄소 원자들을 가진 고리를 형성하며,
서로 동일하거나 다른 R6 및 R7은 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기이며, 또는 R6 및 R7 중 하나는 R5와 함께 5개 또는 6개 탄소 원자들을 가진 고리를 형성하며,
서로 동일하거나 다른 R10 및 R11은 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기이며, 및
R12는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기이다.
바람직하게 서로 동일하거나 다른 R1 및 R2는 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기이다.
바람직하게 서로 동일하거나 다른 R3, R4 및 R8는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 염소 원자, 및 불소 원자이다.
유리하게 R5는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 염소 원자, 불소 원자이며, 또는 R5는 R6 및 R7 중 하나와 함께 6개 탄소 원자들을 가진 고리를 형성한다.
바람직하게 서로 동일하거나 다른 R6 및 R7은 수소 원자, 메틸기, 에틸기이며, 또는 R6 및 R7 중 하나는 R5와 함께 6개 탄소 원자들을 가진 고리를 형성한다.
유리하게 서로 동일하거나 다른 R10 및 R11은 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기이며, R12는 수소 원자 또는 C1-C3 알킬기이다.
특히, 본 발명의 조성물에서 사용되는 1-벤질-3-히드록시메틸인다졸 유도체들은 다음 구조식을 가진 2-((1-벤질-3-인다졸일)메톡시)-2-메틸프로피온산(또는 빈다릿)이다.
Figure pct00002
본 발명의 조성물에서 사용되는 ACE-억제제들로부터 선택되는 혈압 강하제는 바람직하게는 알라세프릴(alacepril), 알라트리오프릴(alatriopril), 알티오프릴 칼슘(altiopril calcium), 앤코베닌(ancovenin), 베나제프릴(benazepril), 베나제프릴 염산염, 베나제프릴랫(benazeprilat), 벤자제프릴(benzazepril), 벤조일캅토프릴(benzoylcaptopril), 캅토프릴(captopril), 캅토프릴-시스테인, 캅토프릴-글루타티온, 세라나프릴(ceranapril), 세라노프릴(ceranopril), 세로나프릴(ceronapril), 실라자프릴(cilazapril), 실라자프릴랫(cilazaprilat), 콘베르스타틴(converstatin), 델라프릴(delapril), 델라프릴 디산(delapril diacid), 에날라프릴(enalapril), 에날라프릴랫(enalaprilat), 에날키렌(enalkiren), 에나프릴(enapril), 에피캅토프릴(epicaptopril), 포르옥시미틴(foroxymithine), 포스페노프릴(fosfenopril), 포세노프릴(fosenopril), 포세노프릴 나트륨, 포시노프릴(fosinopril), 포시노프릴 나트륨, 포시노프릴랫(fosinoprilat), 포시노프릴산, 글리코프릴(glycopril), 헤모르핀(hemorphin)-4, 이다프릴(idapril), 이미다프릴(imidapril), 인돌라프릴(indolapril), 인돌라프릴랫(indolaprilat), 리벤자프릴(libenzapril), 리시노프릴(lisinopril), 리슈민(lyciumin) A, 리슈민 B, 믹산프릴(mixanpril), 모엑시프릴(moexipril), 모엑시프릴랫(moexiprilat), 모벨티프릴(moveltipril), 무라세인(muracein) A, 무라세인 B, 무라세인 C, 펜토프릴(pentopril), 페린도프릴(perindopril), 페린도프릴랫(perindoprilat), 피발로프릴(pivalopril), 피보프릴(pivopril), 퀴나프릴(quinapril), 퀴나프릴 염산염, 퀴나프릴랫(quinaprilat), 라미프릴(ramipril), 라미프릴랫(ramiprilat), 스피라프릴(spirapril), 스피라프릴 염산염, 스피라프릴랫(spiraprilat), 스피로프릴(spiropril), 스피로프릴 염산염, 테모카프릴(temocapril), 테모카프릴 염산염, 테프로티드(teprotide), 트란돌라프릴(trandolapril), 트란돌라프릴랫(trandolaprilat), 우티바프릴(utibapril), 자비시프릴(zabicipril), 자비시프릴랫(zabiciprilat), 조페노프릴(zofenopril), 조페노프릴랫(zofenoprilat), 이들의 약학적으로 허용가능한 염들, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유리하게 본 발명의 조성물에서 사용되는 ACE-억제제들로부터 선택되는 혈압 강하제는 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 및 페린도프릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게 본 발명의 조성물에서 사용되는 ACE-억제제들로부터 선택되는 혈압 강하제는 다음 화학식 (II)로 표시된다:
Figure pct00003
여기서
R1은 수소 원자이며, 또는 R1은 약학적으로 허용가능한 염기 첨가염(basic addition salt)을 형성하며;
서로 동일하거나 다른 R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자이며; 또는 R2 및 R3은 함께 5개 또는 6개 탄소 원자들을 가진 방향족 또는 지방족 고리를 형성하며;
R4는 C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알킬아미노기이며;
R5는 메틸 또는 페닐기이며;
R6은 수소 원자, 또는 메틸 또는 에틸기이다.
특히 본 발명의 조성물에서 사용되는 ACE-억제제들로부터 선택되는 혈압 강하제는 라미프릴이다.
본 발명의 조성물에서 사용되는 ARB들로부터 선택되는 혈압 강하제는 바람직하게 칸데사르탄(candesartan), 실렉세틸(cilexetil), 에프로사르탄(eprosartan), 이르베사르탄(irbesartan), 로사르탄(losartan), 올메사르탄(olmesartan), 타소사르탄(tasosartan), 텔미사르탄(telmisartan), 발사르탄(valsartan), 및 프라토사르탄(pratosartan)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유리하게 본 발명의 조성물에서 사용되는 ARB들로부터 선택되는 혈압 강하제는 칸데사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 및 발사르탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게 본 발명의 조성물에서 사용되는 ARB들로부터 선택되는 혈압 강하제는 다음 화학식 (III)으로 표시된다:
Figure pct00004
여기서
서로 동일하거나 다른 R1 및 R2는 독립적으로 옥소기 또는 카복실기로 선택적으로 치환된 C1-C5 알킬기이며; 또는 R1 및 R2는 함께 1개 또는 2개의 N 원자들을 포함하며 선택적으로 치환된 방향족 또는 지방족 헤테로고리를 형성한다
유리하게 상기 방향족 헤테로고리는 다음 화학식들 중 하나를 가진다:
Figure pct00005
특히 본 발명의 조성물에서 사용되는 ARB들로부터 선택되는 혈압 강하제는 로사르탄 또는 이르베사르탄이다.
본 발명의 조성물에서 사용되는 레닌 억제제들로부터 선택되는 혈압 강하제는 바람직하게 알리스키렌(aliskiren), 디테키렌(ditekiren), 에날키렌(enalkiren), 레미키렌(remikiren), 터라키렌(terlakiren), 시프로키렌(ciprokiren) 및 잔키렌(zankiren)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유리하게 본 발명의 조성물에서 사용되는 레닌 억제제들로부터 선택되는 혈압 강하제는 알리스키렌 및 레미키렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히 알리스키렌은 다음 화학식을 가지며:
Figure pct00006
레미키렌은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00007
특히 본 발명의 조성물에서 사용되는 레닌 억제제들로부터 선택되는 혈압 강하제는 알리스키렌이다.
본 발명의 조성물에서 사용되는 CCB들로부터 선택되는 혈압 강하제는 바람직하게 암로디핀(amlodipine), 아라니디핀(aranidipine), 바니디핀(barnidipine), 베니디핀(benidipine), 실니디핀(cilnidipine), 에포니디핀(efonidipine), 엘고디핀(elgodipine), 펠로디핀(felodipine), 이스라디핀(isradipine), 라시디핀(lacidipine), 레르카니디핀(lercanidipine), 마니디핀(manidipine), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 닐바디핀(nilvadipine), 니모디핀(nimodipine), 니솔디핀(nisoldipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 딜티아젬(diltiazem), 클렌티아젬(clentiazem), 베프리딜(bepridil), 벤시클란(bencyclane), 에타페논(etafenone), 플루나리진(flunarizine), 리도플라진(lidoflazine), 로메리진(lomerizine), 미베프라딜(mibefradil), 펜딜린(phendilin), 프레닐아민(prenylamine), 세모티아딜(semotiadil), 테로딜린(terodiline), 갈로파밀(gallopamil), 및 베라파밀(verapamil)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
보다 바람직하게, 본 발명의 조성물에서 사용되는 CCB들은 암로디핀, 바니디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 딜티아젬, 갈로파밀, 및 베라파밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유리하게 본 발명의 조성물에서 사용되는 CCB들은 암로디핀, 라시디핀, 니페디핀, 베라파밀, 및 딜티아젬으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히 본 발명의 조성물에서 사용되는 CCB들은 암로디핀, 베라파밀, 및 딜티아젬으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
보다 구체적으로 암로디핀은 다음 화학식을 가지며:
Figure pct00008
베라파밀은 다음 화학식을 가지며:
Figure pct00009
딜티아젬은 다음 화학식을 가진다:
Figure pct00010
본 발명의 조성물에서 사용되는 스타틴 유도체들로부터 선택되는 콜레스테롤 강하제는 바람직하게 아토르바스타틴(atorvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 메바스타틴(mevastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 및 심바스타틴(simvastatin)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
유리하게 본 발명의 조성물에서 사용되는 스타틴 유도체들로부터 선택되는 콜레스테롤 강하제는 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게 본 발명의 조성물에서 사용되는 스타틴 유도체들로부터 선택되는 콜레스테롤 강하제는 다음 화학식 (IV)로 표시된다:
Figure pct00011
여기서
A는 -CH2CH2-기 또는 -CH=CH-기이며;
서로 동일하거나 다른 W, X, Y 및 K는 독립적으로 C 또는 N 원자이며;
n은 0 또는 1이며;
R1은 수소 원자 또는 Y가 C 원자일 경우 N-페닐-포름아미드기이며;
R2는 수소 원자; 페닐기; N-알킬-알킬설폰아미드기이며, 여기서 알킬기들은 독립적으로 1개 내지 3개의 C 원자들을 포함하며;
또는
Y가 C 원자인 경우 R1 및 R2는 함께 5개 또는 6개 탄소 원자들을 가진 방향족 또는 지방족 고리를 형성한다.
바람직하게 본 발명의 조성물에서 사용되는 스타틴 유도체들로부터 선택되는 콜레스테롤 강하제는 다음 화학식 (V)로 표시된다:
Figure pct00012
여기서
R1은 메틸기 또는 히드록실기이며;
R2는 C1-C5 선형 또는 분지된 알킬기이며;
R3은 히드록실기이며;
R4는 카복실기이며;
또는
R3 및 R4는 함께 δ-락톤기를 형성한다.
특히 본 발명의 조성물에서 사용되는 스타틴 유도체들로부터 선택되는 콜레스테롤 강하제는 심바스타틴 또는 아토르바스타틴이다.
특히 MCP-1의 발현과 관련되는 염증성 병변은 류머티스 관절염, 바이러스 감염에 의해 유발되는 관절염, 건선 관절염, 관절증과 같은 관절 질환들(Haringman_JJ and Tak PP, Chemokine blockade : a new era in the treatment of rheumatoid arthritis ?, Arthritis Res Ther 2004; 6:93-97; Tak PP, Chemokine inhibition in inflammatory arthritis . Best Practice & Research Clinical Rheumatology, 2006; 20:929-939; Iwamoto T et al., Molecular aspects of rheumatoid arthritis : chemokines in the joints of patients, FEBS Journal 2008; 275:4448-4455; Mahalingam S. et al., Chemokines and viruses : friend or foes? Trends in Microbiology, 2003; 11: 383-391; Rulli N. et al., Ross River Virus: molecular and cellular aspects of disease pathogenesis, 2005; 107: 329-342), 루프스 신염, 당뇨병성 신장증, 사구체 신염, 다낭성 신종과 같은 신장 질환들(Segerer S et al., Chemokines, Chemokine Receptors , and Renal Disease : From Basic Science To Pathophysiologic and Therapeutic Studies, J Am Soc Nephrol 2000; 11:152-176; Galkina E and Ley K., Leukocyte Recruitment and Vascular Injury in Diabetic Nephropathy, J Am Soc Nephrol 2006; 17:368-377; Wada T et al., Chemokines in renal diseases . International Immunopharmacology, 2001; 1:637-645), 간질성 폐 질환, 섬유증과 같은 폐 질환들(Baier RJ et al., CC Chemokine Concentrations Increase in Respiratory Distress Syndrome and Correlate With Development of Bronchopulmonary Dysplasia, Pediatric Pulmonology 2004; 37:137-148; Shinoda H et al., Elevated CC Chemokine Level in Bronchoalveolar Lavage Fluid Is Predictive of a Poor Outcome of Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Respiration 2008; de Boer WI., Perspectives for cytokine antagonist therapy in COPD, Drug Discovery Today 2005; 10(2):93-106), 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, HIV-연관 치매와 같은 신경계 질환들(Sokolova A et al., Monocyte Chemoattractant Protein -1 Plays a Dominant Role in the Chronic Inflammation Observed in Alzheimer's Disease, Brain Pathology 2009;19(3):392-8; Cinque P et al., Elevated cerebrospinal fluid levels of monocyte chemotactic protein -1 correlate with HIV -1 encephalitis and local viral replication, AIDS 1998; 12:1327-1332; Mahad DJ and Ransohoff RM, The role of MCP -1 ( CCL2 ) and CCR2 in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis ( EAE ), Seminars in Immunology. 2003; 15:23-32), 아토피 피부염, 건선(Vestergaard C et al., Expression of CCR2 on Monocytes and Macrophages in Chronically Inflamed Skin in Atopic Dermatitis and Psoriasis, Acta Derm Venereol 2004; 84:353-358; Homey B and_Meller S., Chemokines and other mediators as therapeutic targets in psoriasis vulgaris, Clinics in Dermatology 2008; 26:539-545), 혈관염, 재협착, 죽상동맥경화증, 심근 경색, 협심증, 급성 관동맥 질환들과 같은 심혈관 질환들(Egashira K., Molecular Mechanisms Mediating Inflammation in Vascular Disease : Special Reference to Monocyte Chemoattractant Protein -1, Hypertension. 2003; 41[part 2]:834-841; Schmidt AM and Stern DM, Chemokines on the Rise : MCP -1 and Restenosis, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21:297-299; Kitamoto S et al., Stress and Vascular Responses : Anti -inflammatory Therapeutic Strategy Against Atherosclerosis and Restenosis After Coronary Intervention, J Pharmacol Sci 2003; 91:192-196; de Lemos JA et al., Serial Measurement of Monocyte Chemoattractant Protein -1 After Acute Coronary Syndromes, J Am Coll Cardiol. 2007; Vol. 50, No. 22: 2117-2124), 선종, 암종 및 전이와 같은 암들(Conti C and Rollins BJ, CCL2 ( monocyte chemoattractant protein -1) and cancer, Seminars in Cancer Biology 2004;14:149-154; Craig_MJ and Loberg RD, CCL2 ( Monocyte Chemoattractant Protein-1) in cancer bone metastases, Cancer Metastasis Rev 2006; 25:611-619; Hu H et al., Tumor Cell - Microenvironment Interaction Models Coupled with Clinical Validation Reveal CCL2 and SNCG as Two Predictors of Colorectal Cancer Hepatic Metastasis, Clin Cancer Res 2009;15(17):5485-93), 인슐린 저항성, 제2형 당뇨 및 비만과 같은 대사 질환들(Xia M and Sui Z, Recent development in CCR2 antagonists, Expert Opin Ther Patents 2009; 19(3):295-303; Kanda H et al., MCP-1 contributes to macrophage infiltration into adipose tissue , insulin resistance , and hepatic steatosis in obesity, J. Clin. Invest. 116:1494-1505; Weisberg SP et al., Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue, J. Clin. Invest. 2003; 112:1796-1808; Sartipy P and Loskutoff DJ, Monocyte chemoattractant protein 1 in obesity and insulin resistance, PNAS 2003; 100(12): 7265-7270) 및 예를 들어, 혈관성형술, 동맥절제술, 혈액 순환 복구 기술들, 이식, 기관 교체, 조직 교체 및 보철 임플란트와 같은 수술적 치료 이후 동종이식편 거부반응(Stasikowska O, Chemokines and chemokine receptors in glomerulonephritis and renal allograft rejection, Med Sci Monit, 2007; 13(2): RA31-36; Sekine Y et al., Monocyte Chemoattractant Protein -1 and RANTES Are Chemotactic for Graft Infiltrating Lymphocytes during Acute Lung Allograft Rejection, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000; Vol. 23, pp. 719-726; Piemonti L et al., Human Pancreatic Islets Produce and Secrete MCP -1/CCL2: Relevance in Human Islet Transplantation, Diabetes 2002; 51:55-65)이다.
바람직하게 본 발명의 약학적 조성물은
ㆍ적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터,
ㆍ적어도 하나의 (i) ACE-억제제들, 레닌 억제제들, ARB들 및 CCB들로부터 선택되는 압력 강하제 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터, 또는 (ii) 스타틴 유도체들로부터 선택되는 콜레스테롤 강하제 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터, 및
ㆍ적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제
의 유효량을 포함하는 적합한 제형으로 제조된다.
치환체들의 성질에 따라 화학식 (I)의 화합물, 혈압 강하제, 및 콜레스테롤 강하제는 생리적으로 허용가능한 유기 또는 무기 산들 또는 염기들과 함께 첨가염들(addition salts)을 형성할 수 있다.
적합한 생리적으로 허용가능한 무기산들의 일반적인 예들은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산이다.
적합한 생리적으로 허용가능한 유기산들의 일반적인 예들은 아세트산, 아스코르브산, 벤조산, 시트르산, 푸마르산, 젖산, 말레산, 메탄설폰산, 옥살산, 파라-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 숙신산, 탄닌산 및 타르타르산이다.
적합한 생리적으로 허용가능한 무기염기들의 일반적인 예들은 수산화물, 암모늄의 탄산염 및 탄산수소염, 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 칼륨, 예를 들어, 수산화암모늄, 수산화칼슘, 탄산마그네슘, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨이다.
적합한 생리적으로 허용가능한 유기염기들의 일반적인 예들은 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, N-메틸글루카민, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, N-(2-히드록시에틸)피페리딘, N-(2-히드록시에틸)피롤리딘, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트로메타민이다.
치환체들의 성질에 따라 화학식 (I)의 화합물, 혈압 강하제, 및 콜레스테롤 강하제는 생리적으로 허용가능한 유기산들과 함께 에스터들을 형성할 수 있다.
적합한 생리적으로 허용가능한 유기산들의 일반적인 예들은 아세트산, 아스코르브산, 벤조산, 시트르산, 푸마르산, 젖산, 말레산, 메탄설폰산, 옥살산, 파라-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 숙신산, 탄닌산 및 타르타르산이다.
또한 본 발명의 조성물은 상기 기술된 화학식 (I)의 화합물, 혈압 강하제, 및 콜레스테롤 강하제의 입체 이성질체들(stereoisomers) 및 거울상 이성질체들(enantiomers)을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한" 및 "생리적으로 허용가능한"은 어떠한 생물체에게 투여될 약학적 조성물의 제조에 적합한 임의의 물질을 어떠한 특정 제한 없이 정의하는 것으로 의도된다.
종래 기술에서 알려진 약학적으로 허용가능한 부형제들의 예들은 예를 들어, 활택제들, 결합제들, 붕해제들, 충전제들, 희석제들, 향미제들, 착색제들, 유동화제들, 윤활제들, 보존제들, 보습제들, 흡수제들 및 감미료들이다.
약학적으로 허용가능한 부형제들의 유용한 예들은 락토오스, 글루코스 또는 수크로스와 같은 당들, 옥수수 녹말 및 감자 녹말과 같은 녹말들, 셀룰로스 및 이의 유도체들, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트, 트래거캔스 고무, 맥아, 젤라틴, 활석, 코코아 버터, 왁스, 그라운드넛 오일, 면실유, 홍화씨 오일, 세사미 오일, 올리브유, 옥수수유 및 콩기름과 같은 오일들, 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜들, 글리세롤, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올들, 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스터들, 한천 등이다.
적합한 제형의 예들은 경구 투여를 위한 정제, 캡슐, 코팅 정제, 과립, 용액 및 시럽; 경피 투여를 위한 약물 첨가 플라스터, 용액, 반죽, 크림 및 연고; 직장 투여를 위한 좌약 및 주사 또는 에어로졸 투여를 위한 멸균 용액이다.
다른 적합한 제형들은 경구 또는 주사 경로를 위한 서방성 제형 및 리포좀 기반 제형이다.
제형들은 보존제들, 안정화제들, 계면활성제들, 완충액들, 삼투압 조절제들, 유화제들, 감미료들, 착색제들, 향미제들 등과 같은 다른 통상적인 성분들을 포함할 수 있다.
특정 치료를 위해 필요한 경우 본 발명의 약학적 조성물은 동시 투여가 유용한 다른 약물학적으로 활성인 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 화학식 (I)의 화합물, (i) ACE-억제제들, 레닌 억제제들, ARB들 및 CCB들로부터 선택되는 혈압 강하제, 및/또는 (ii) 스타틴들로부터 선택되는 콜레스테롤 강하제, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터의 양은 알려진 인자들, 예를 들어, 치료될 병변의 형태, 질환의 심각성, 환자의 체중, 제형, 투여의 선택된 경로, 일일 투여 횟수, 및 선택된 화합물 및 제제(들)의 효력의 작용으로 넓은 범위 내에서 변할 수 있다.
하지만 최적의 양은 당업자에 의해 간단하고 일상적으로 결정될 수 있다.
일반적으로 본 발명의 약학적 조성물에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터의 양은 0.1 내지 100 mg/kg/day 사이의 투여 수준을 확보하는 것일 것이다. 바람직하게 투여 수준은 1 내지 50 mg/kg/day 사이이며 보다 더 바람직하게는 2 내지 35 mg/kg/day 사이이다.
보다 구체적으로 본 발명의 약학적 조성물은 10 내지 20 mg/kg/day 사이의 투여 수준을 확보할 수 있는 빈다릿의 양을 포함한다.
일반적으로 본 발명의 약학적 조성물에서 ACE-억제제들로부터 선택되는 혈압 강하제, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터의 양은 0.005 내지 2.5 mg/kg/day 사이, 바람직하게는 0.01 내지 1 mg/kg/day 사이의 투여 수준을 확보하는 것일 것이다.
보다 구체적으로 본 발명의 약학적 조성물은 0.04 내지 0.08 mg/kg/day 사이의 투여 수준을 확보할 수 있는 라미프릴의 양을 포함한다.
일반적으로 본 발명의 약학적 조성물에서 ARB들로부터 선택되는 혈압 강하제, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터의 양은 0.05 내지 15 mg/kg/day 사이, 바람직하게는 0.2 내지 10 mg/kg/day 사이의 투여 수준을 확보하는 것일 것이다.
보다 구체적으로 본 발명의 약학적 조성물은 0.2 내지 2 mg/kg/day 사이의 투여 수준을 확보할 수 있는 로사르탄의 양 또는 1.0 내지 10 mg/kg/day 사이의 투여 수준을 확보할 수 있는 이르베사르탄의 양을 포함한다.
일반적으로 본 발명의 약학적 조성물에서 레닌 억제제들로부터 선택되는 혈압 강하제, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터의 양은 1.0 내지 20 mg/kg/day 사이, 바람직하게는 2.5 내지 10 mg/kg/day 사이의 투여 수준을 확보하는 것일 것이다.
보다 구체적으로 본 발명의 약학적 조성물은 2.5 내지 5 mg/kg/day 사이의 투여 수준을 확보할 수 있는 알리스키렌의 양을 포함한다.
일반적으로 본 발명의 약학적 조성물에서 CCB들로부터 선택되는 혈압 강하제, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터의 양은 0.05 내지 15 mg/kg/day 사이, 바람직하게는 0.08 내지 10 mg/kg/day 사이의 투여 수준을 확보하는 것일 것이다.
보다 구체적으로 본 발명의 약학적 조성물은 0.08 내지 0.17 mg/kg/day 사이의 투여 수준을 확보할 수 있는 암로디핀의 양 또는 3.00 내지 6.00 mg/kg/day 사이의 투여 수준을 확보할 수 있는 베라파밀의 양 또는 2.00 내지 8.00 mg/kg/day 사이의 투여 수준을 확보할 수 있는 딜티아젬의 양을 포함한다.
일반적으로 본 발명의 약학적 조성물에서 스타틴 유도체들로부터 선택되는 콜레스테롤 강하제, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터의 양은 0.03 내지 2.0 mg/kg/day 사이, 바람직하게는 0.1 내지 1.0 mg/kg/day 사이의 투여 수준을 확보하는 것일 것이다.
보다 구체적으로 본 발명의 약학적 조성물은 0.1 내지 1 mg/kg/day 사이의 투여 수준을 확보할 수 있는 심바스타틴의 양 또는 0.1 내지 1 mg/kg/day 사이의 투여 수준을 확보할 수 있는 아토르바스타틴의 양을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물의 제형들은 혼합, 과립화, 압축, 용해, 살균 등을 포함하는 약사들에게 알려진 기술들에 따라 제조될 수 있다.
특히 바람직한 제형은 경구 투여를 위한 정제이다. 보다 바람직하게 경구 투여를 위한 정제는 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 빈다릿과 라미프릴, 로사르탄, 이르베사르탄, 알리스키렌, 암로디핀, 베라파닐, 딜티아젬, 심바스타틴, 및 아토르바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 혈압 또는 콜레스테를 강하제의 조합을 포함한다.
보다 더 구체적으로 본 발명에 따른 약학적 조성물, 바람직하게 경구 투여를 위한 정제는 300 내지 1200 mg의 빈다릿, 및 다음 표 A에 나타난 라미프릴, 로사르탄, 이르베사르탄, 알리스키렌, 암로디핀, 베라파닐, 딜티아젬, 심바스타틴, 및 아토르바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 혈압 또는 콜레스테롤 강하제의 양을 포함한다. 또한 표 A는 본 발명에 따른 약학적 조성물에서 고려 중인 빈다릿의 양과 혈압 또는 콜레스테롤 강하제의 양 사이의 중량비의 유용한 범위 및 바람직한 범위를 나타낸다.
[표 A]
Figure pct00013
이하 실시예들은 본 발명을 어떤한 방식으로도 이를 제한함이 없이 설명하는 것으로 의도된다.
실시예 1
생쥐에서 MCP-1 혈장 수준에 대한 효과
빈다릿을 단독으로 또는 항고혈압 약물들의 전형인 라미프릴 또는 로사르탄, 또는 콜레스테롤 강하 약물들의 전형인 심바스타틴과 조합 투여하여 생쥐에서 LPS(지질다당류)에 의해 유도된 MCP-1 순환 수준을 억제하는 화합물의 능력을 테스트하였다. 라미프릴은 ACE(안지오텐신 전환 효소) 억제제이며 로사르탄은 안지오텐신 수용체 차단제들(ARB들)이다.
MCP-1 혈장 수준을 상업적으로 구입가능한 ELISA 키트를 이용하여 측정하였다.
LPS 주입 30분 전에 약물들을 복막 내로(ip) 8개의 생쥐 그룹들에게 투여(50μg/생쥐, ip)하였다. MCP-1 수준 측정에 사용될 혈장(헤파린 처리된 샘플들)을 얻기 위해 LPS 주입 3시간 이후에 생쥐들을 마취시키고 심장 내 구멍을 통해 혈액을 뽑아냈다.
결과들은 8개 측정들의 평균으로 다음 표 1 및 도 1에 요약되어 있다. 백분율 감소는 부형제 그룹들에 대비하여 계산되었다.
약물 투여 그룹 MCP-1 혈장 수준
(μg/ml) %
감소
1 부형제 71.6 -
2 빈다릿 200 mg/kg 44.8* 45
3 라미프릴 5 mg/kg 50.3* 30
4 로사르탄 1 mg/kg 62.2 13
5 심바스타틴 1 mg/kg 66.4 7
6 빈다릿 200 mg + 라미프릴 5 mg/kg 26.8*# 63
7 빈다릿 200 mg + 로사르탄 1 mg/kg 26.9*# 62
8 빈다릿 200 mg + 심바스타틴 1 mg/kg 24.2*# 66
*부형제 그룹에 대한 p<0.01,
#단독으로 투여된 각각의 약물에 대한 p<0.01
표 1 및 도 1의 데이터는 빈다릿과 라미프릴 또는 심바스타틴 또는 로사르탄의 조합이 단독으로 주어진 각각의 단일 약물의 활성과 비교하여 누적적이며 상승적인 효과를 나타내며 60% 이상의 MCP-1 혈장 수준 감소를 초래하는 것을 명확하게 증명한다.
실시예 2
사람에서 단백뇨에 대한 효과
2형 당뇨를 앓고 있는 30 내지 70세의 총 80명의 남성 및 여성 환자들을 치료하였다. 40명의 환자들이 빈다릿(600mg)을 하루에 두 번 및 이르베사르탄(300mg)을 하루에 한 번 투여받았으며, 40명의 환자들이 위약(placebo)을 하루에 두 번 및 이르베사르탄(300mg)을 하루에 한 번 투여받았다. 이르베사르탄은 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)로 잘 알려져 있다. 치료는 8주 동안 지속되었다.
치료를 시작하기 전 및 치료의 마지막에 UAE(요알부민배설)를 비탁분석법(nephelometric method)으로 측정하였다.
결과들은 다음 표 2 및 도 2에 나타나 있다.
활성은 기저 값(basal value)(치료 시작 전의 UAE 수준)에 대하여 25% 이상의 UAE 감소를 가진 환자들의 백분율로 나타나 있다.
약물 투여 그룹 환자 백분율
A 빈다릿 600mg + 이르베사르탄 300mg 47.6 %
B 위약(Placebo) + 이르베사르탄 300mg 27.5 %
표 2 및 도 2의 데이터는 연구의 마지막에 기저 값(basal value)에 대하여 25% 이상의 UAE 감소를 가진 환자들의 백분율이 위약과 이르베사르탄의 조합을 투여받은 그룹에 비하여 빈다릿과 이르베사르탄의 조합을 투여받은 그룹에서 현저하게 높다는 것을 명확하게 증명한다.
실시예 3
생쥐에서 MCP-1 혈장 수준에 대한 효과
빈다릿을 단독으로 또는 Ca 길항제 항고혈압 약물들의 전형인 베라파밀 또는 니페디핀과 조합 투여하여 생쥐에서 LPS(지질다당류)에 의해 유도된 MCP-1 순환 수준을 억제하는 화합물의 능력을 테스트하였다.
MCP-1 혈장 수준을 상업적으로 구입가능한 ELISA 키트를 이용하여 측정하였다.
LPS 주입 30분 전에 약물들을 복막 내로(ip) 6개의 생쥐 그룹들에게 투여(50μg/생쥐, ip)하였다. MCP-1 수준 측정에 사용될 혈장(헤파린 처리된 샘플들)을 얻기 위해 LPS 주입 3시간 이후에 생쥐들을 마취시키고 심장 내 구멍을 통해 혈액을 뽑아냈다.
결과들은 6개 측정들의 평균으로 다음 표 3 및 도 3에 요약되어 있다. 백분율 감소는 부형제 그룹들에 대비하여 계산되었다.
약물 투여 그룹 MCP-1 혈장 수준
(μg/ml) %
감소
1 부형제 59.7 -
2 빈다릿 200 mg/kg 35.8** 40
3 베라파밀 10 mg/kg 44.3 26
4 니페디핀 10 mg/kg 32.2** 45
5 빈다릿 200 mg + 베라파밀 10 mg/kg 15.2** # 74
6 빈다릿 200 mg + 니페디핀 10 mg/kg 9.8**§ 84
**부형제 그룹에 대한 p<0.01
#단독으로 주어진 빈다릿 및 베라파밀에 대한 p<0.05
§단독으로 주어진 빈다릿 및 니페디핀에 대한 p<0.01
표 3 및 도 3의 데이터는 빈다릿과 베라파밀 또는 니페디핀의 조합이 단독으로 주어진 각각의 단일 약물의 활성과 비교하여 누적적이며 상승적인 효과를 나타내며 각각 74% 및 84% 이상의 MCP-1 혈장 수준 감소를 초래하는 것을 명확하게 증명한다.

Claims (19)

  1. (a) 다음 화학식 (I)로 표시되는 1-벤질-3-히드록시메틸인다졸:
    Figure pct00014

    (여기서
    서로 동일하거나 다른 R1 및 R2는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이며,
    서로 동일하거나 다른 R3, R4 및 R8는 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기, C1-C3 알콕시기, 또는 할로겐 원자이며,
    R5는 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기, C1-C3 알콕시기, 할로겐 원자이며, 또는 R5는 R6 및 R7 중 하나와 함께 5개 또는 6개 탄소 원자들을 가진 고리를 형성하며,
    서로 동일하거나 다른 R6 및 R7은 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기이며, 또는 R6 및 R7 중 하나는 R5와 함께 5개 또는 6개 탄소 원자들을 가진 고리를 형성하며,
    서로 동일하거나 다른 R10 및 R11은 수소 원자 또는 C1-C5 알킬기이며, 및
    R12는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기이다),
    (b) (i) ACE-억제제들, 레닌 억제제들, ARB들 및 CCB들로부터 선택되는 혈압 강하제, 및/또는 (ii) 스타틴 유도체들로부터 선택되는 콜레스테롤 강하제, 또는 이들의 임의의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터 중 적어도 하나, 및
    (c) 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제
    를 포함하는 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 1-벤질-3-히드록시메틸인다졸은 다음 구조식:
    Figure pct00015

    을 가진 2-((1-벤질-3-인다졸일)메톡시)-2-메틸프로피온산인 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 ACE-억제제는 알라세프릴(alacepril), 알라트리오프릴(alatriopril), 알티오프릴 칼슘(altiopril calcium), 앤코베닌(ancovenin), 베나제프릴(benazepril), 베나제프릴 염산염, 베나제프릴랫(benazeprilat), 벤자제프릴(benzazepril), 벤조일캅토프릴(benzoylcaptopril), 캅토프릴(captopril), 캅토프릴-시스테인, 캅토프릴-글루타티온, 세라나프릴(ceranapril), 세라노프릴(ceranopril), 세로나프릴(ceronapril), 실라자프릴(cilazapril), 실라자프릴랫(cilazaprilat), 콘베르스타틴(converstatin), 델라프릴(delapril), 델라프릴 디산(delapril diacid), 에날라프릴(enalapril), 에날라프릴랫(enalaprilat), 에날키렌(enalkiren), 에나프릴(enapril), 에피캅토프릴(epicaptopril), 포르옥시미틴(foroxymithine), 포스페노프릴(fosfenopril), 포세노프릴(fosenopril), 포세노프릴 나트륨, 포시노프릴(fosinopril), 포시노프릴 나트륨, 포시노프릴랫(fosinoprilat), 포시노프릴산, 글리코프릴(glycopril), 헤모르핀(hemorphin)-4, 이다프릴(idapril), 이미다프릴(imidapril), 인돌라프릴(indolapril), 인돌라프릴랫(indolaprilat), 리벤자프릴(libenzapril), 리시노프릴(lisinopril), 리슈민(lyciumin) A, 리슈민 B, 믹산프릴(mixanpril), 모엑시프릴(moexipril), 모엑시프릴랫(moexiprilat), 모벨티프릴(moveltipril), 무라세인(muracein) A, 무라세인 B, 무라세인 C, 펜토프릴(pentopril), 페린도프릴(perindopril), 페린도프릴랫(perindoprilat), 피발로프릴(pivalopril), 피보프릴(pivopril), 퀴나프릴(quinapril), 퀴나프릴 염산염, 퀴나프릴랫(quinaprilat), 라미프릴(ramipril), 라미프릴랫(ramiprilat), 스피라프릴(spirapril), 스피라프릴 염산염, 스피라프릴랫(spiraprilat), 스피로프릴(spiropril), 스피로프릴 염산염, 테모카프릴(temocapril), 테모카프릴 염산염, 테프로티드(teprotide), 트란돌라프릴(trandolapril), 트란돌라프릴랫(trandolaprilat), 우티바프릴(utibapril), 자비시프릴(zabicipril), 자비시프릴랫(zabiciprilat), 조페노프릴(zofenopril), 조페노프릴랫(zofenoprilat), 이들의 약학적으로 허용가능한 염들, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 ACE-억제제는 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 및 페린도프릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 ACE-억제제는 다음 화학식 (II):
    Figure pct00016

    (여기서
    R1은 수소 원자이며, 또는 R1은 약학적으로 허용가능한 염기 첨가염을 형성하며;
    서로 동일하거나 다른 R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자이며; 또는 R2 및 R3은 함께 5개 또는 6개 탄소 원자들을 가진 방향족 또는 지방족 고리를 형성하며;
    R4는 C1-C4 알킬기 또는 C1-C4 알킬아미노기이며;
    R5는 메틸 또는 페닐기이며;
    R6은 수소 원자, 또는 메틸 또는 에틸기이다)
    로 표시되는 약학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 ARB는 칸데사르탄(candesartan), 실렉세틸(cilexetil), 에프로사르탄(eprosartan), 이르베사르탄(irbesartan), 로사르탄(losartan), 올메사르탄(olmesartan), 타소사르탄(tasosartan), 텔미사르탄(telmisartan), 발사르탄(valsartan), 및 프라토사르탄(pratosartan)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 ARB는 칸데사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 및 발사르탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 ARB는 다음 화학식 (III):
    Figure pct00017

    (여기서
    서로 동일하거나 다른 R1 및 R2는 독립적으로 옥소기 또는 카복실기로 선택적으로 치환된 C1-C5 알킬기이며; 또는 R1 및 R2는 함께 1개 또는 2개의 N 원자들을 포함하며 선택적으로 치환된 방향족 또는 지방족 헤테로고리를 형성한다)
    으로 표시되는 약학적 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 레닌 억제제는 알리스키렌(aliskiren), 디테키렌(ditekiren), 에날키렌(enalkiren), 레미키렌(remikiren), 터라키렌(terlakiren), 시프로키렌(ciprokiren) 및 잔키렌(zankiren)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 레닌 억제제는 알리스키렌 및 레미키렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 CCB들은 암로디핀(amlodipine), 아라니디핀(aranidipine), 바니디핀(barnidipine), 베니디핀(benidipine), 실니디핀(cilnidipine), 에포니디핀(efonidipine), 엘고디핀(elgodipine), 펠로디핀(felodipine), 이스라디핀(isradipine), 라시디핀(lacidipine), 레르카니디핀(lercanidipine), 마니디핀(manidipine), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 닐바디핀(nilvadipine), 니모디핀(nimodipine), 니솔디핀(nisoldipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 딜티아젬(diltiazem), 클렌티아젬(clentiazem), 베프리딜(bepridil), 벤시클란(bencyclane), 에타페논(etafenone), 플루나리진(flunarizine), 리도플라진(lidoflazine), 로메리진(lomerizine), 미베프라딜(mibefradil), 펜딜린(phendilin), 프레닐아민(prenylamine), 세모티아딜(semotiadil), 테로딜린(terodiline), 갈로파밀(gallopamil), 및 베라파밀(verapamil)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  12. 제1 항에 있어서,
    상기 CCB들은 암로디핀, 바니디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 딜티아젬, 갈로파밀, 및 베라파밀로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 CCB들은 암로디핀, 베라파밀 및 딜티아젬으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 스타틴 유도체는 아토르바스타틴(atorvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 메바스타틴(mevastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 및 심바스타틴(simvastatin)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 스타틴 유도체는 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 스타틴 유도체는 다음 화학식 (IV):
    Figure pct00018

    (여기서
    A는 -CH2CH2-기 또는 -CH=CH-기이며;
    서로 동일하거나 다른 W, X, Y 및 K는 독립적으로 C 또는 N 원자이며;
    n은 0 또는 1이며;
    R1은 수소 원자 또는 Y가 C 원자일 경우 N-페닐-포름아미드기이며;
    R2는 수소 원자; 페닐기; N-알킬-알킬설폰아미드기이며, 여기서 알킬기들은 독립적으로 1개 내지 3개의 C 원자들을 포함하며;
    또는
    Y가 C 원자인 경우 R1 및 R2는 함께 5개 또는 6개 탄소 원자들을 가진 방향족 또는 지방족 고리를 형성한다)
    로 표시되는 약학적 조성물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 스타틴 유도체는 다음 화학식 (V):
    Figure pct00019

    (여기서
    R1은 메틸기 또는 히드록실기이며;
    R2는 C1-C5 선형 또는 분지된 알킬기이며;
    R3은 히드록실기이며;
    R4는 카복실기이며;
    또는
    R3 및 R4는 함께 δ-락톤기를 형성한다)
    로 표시되는 약학적 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 300 내지 1200 mg의 빈다릿(bindarit), 및 라미프릴, 로사르탄, 이르베사르탄, 알리스키렌, 암로디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 심바스타틴, 및 아토르바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물의 다음 표 A1에 나타난 양을 포함하는 약학적 조성물:
    [표 A1]
    Figure pct00020
    .
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 다음 표 A2에 따른 빈다릿의 양과 적어도 하나의 화합물의 양 사이의 중량비를 포함하는 약학적 조성물:
    [표 A2]
    Figure pct00021
    .
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