CN102573827B - 用于治疗mcp-1介导的炎性疾病的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，其包含下述组分的组合：1‑苄基‑3‑羟甲基‑吲唑衍生物，选自ACE‑抑制剂、肾素抑制剂、ARB和CCB的降压剂，和/或选自他汀类衍生物的降胆固醇药。所述组合在降低MCP‑1水平方面表现出累加活性和协同活性，因而显著改善炎症应答抑制，并从而减少在遭受炎性疾病的患者中发生的并发症。

Description

用于治疗MCP-1介导的炎性疾病的药物组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗MCP-1介导的炎性疾病的药物组合物。
更具体地，本发明涉及一种药物组合物，其包含下述组分的组合：1-苄基-3-羟甲基-吲唑，选自ACE-抑制剂、肾素抑制剂、ARB和CCB的降压剂，和/或选自他汀类(statin)衍生物的降胆固醇药(cholesterol lowering agent)。所述组合在降低MCP-1水平方面表现出累加活性和协同活性，因而显著改善炎症应答抑制，并从而减少在遭受炎性疾病的患者中发生的并发症。
背景技术
如已知的，MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)是一种属于β亚家族的趋化因子的蛋白。MCP-1对单核细胞具有强大的趋化作用，并还对T淋巴细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞发挥它的作用(Rollins B.J.，Chemokines，Blood 1997；90：909-928；M.Baggiolini，Chemokines and leukocyte traffic，Nature 1998；392：565-568)。
属于β亚家族的其它趋化因子是，例如，MCP-2(单核细胞趋化蛋白-2)、MCP-3、MCP-4、MIP-1α和MIP-1β、RANTES。
β亚家族与α亚家族的差别在于，在结构中，β亚家族的前2个半胱氨酸是邻近的，而对于α亚家族而言，它们被插入的氨基酸隔开。
MCP-1由不同类型的细胞(白细胞、血小板、成纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞)生成。
在所有已知的趋化因子中，MCP-1显示出对单核细胞和巨噬细胞的最高特异性，对于所述细胞而言，它不仅构成趋化因子，而且构成活化刺激物，从而诱发生成多种炎症因子(超氧化物类、花生四烯酸和衍生物、细胞因子类/趋化因子类)的过程，并放大吞噬细胞活性。
趋化因子(一般而言)和MCP-1(具体地)的分泌通常由不同的促炎症因子诱导，例如白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、TNFα(肿瘤坏死因子α)、干扰素-γ(干扰素γ)和细菌脂多糖(LPS)。
通过阻断趋化因子/趋化因子受体系统来阻止炎症应答，代表药物介入的主要靶标之一(Gerard C.和Rollins B.J.，Chemokines and disease.Nature Immunol.2001；2：108-115)。
有大量证据提示，MCP-1在炎症过程中起关键作用，且已经被指示是不同病理学中的新的且验证过的靶标。
在具有关节和肾的炎性疾病(类风湿性关节炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病和移植后排斥)的患者的情况下，已经得到MCP-1的大量生理病理学贡献的证据。
但是，最近，已经指出MCP-1属于在神经系统的炎性病理学(多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默氏病、HIV-相关的痴呆)和其它病理学和病症中所涉及的因子，具有和没有明显的炎性组分，包括特应性皮炎、结肠炎、间质肺病理学、再狭窄、动脉粥样硬化、外科手术(例如血管成形术、动脉切除术、移植、器官和/或组织置换、假体植入)以后的同种异体移植物排斥、癌症(腺瘤、癌和转移灶)和甚至代谢疾病诸如胰岛素抵抗、糖尿病和肥胖症。
另外，尽管事实上趋化因子系统涉及控制和抑制病毒感染，最近的研究已经证实，某些趋化因子和尤其是MCP-1的应答可能在宿主-病原体相互作用的情况下具有有害的作用。具体地，已经指出MCP-1属于促成由α病毒介导的病理学中的器官和组织损伤的趋化因子，所述损伤的特征在于单核细胞/巨噬细胞在关节和肌肉中的浸润(Mahalingam S.等人，Chemokines and viruses：friend or foes？Trends in Microbiology 2003；11：383-391；Rulli N.等人，Ross River Virus：molecular and cellular aspects of diseasepathogenesis.2005；107：329-342)。
欧洲专利EP-B-0 382 276描述了许多具有止痛活性的1-苄基-3-羟甲基吲唑衍生物。另一方面，欧洲专利EP-B-0 510 748又描述了这些衍生物用于制备药物组合物的应用，所述药物组合物可有效地治疗自身免疫病。最后，欧洲专利EP-B-1 005 332描述了这些衍生物用于制备药物组合物的应用，所述药物组合物可有效地治疗由MCP-1的生成衍生出的疾病。
认为2-甲基-2-[[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]甲氧基]丙酸能够以剂量-依赖性的方式抑制在体外诱导的在单核细胞(从LPS)和白色念珠菌中生成MCP-1和TNF-a，而相同的化合物在细胞因子IL-1和IL-6和趋化因子IL-8、MIP-1a和RANTES的生产中没有表现出作用(Sironi M.等人，“A small synthetic molecule capable of preferentiallyinhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein-1”，European Cytokine Network.Vol.10，No.3，437-41，1999年9月)。
血管紧张素II(A-II)是一种有效的血管收缩剂，其造成在血管周围的肌肉收缩，从而显著缩窄血管。该缩窄会增加动脉血管内的压力，造成高血压(血压升高)。
它在肾素-血管紧张素级联中的产生源自由肾分泌的酶(肾素)对血浆2-球蛋白(血管紧张素原)的作用，以产生血管紧张素I(A-I)。A-I然后被血管紧张素转换酶(ACE)转化成八肽激素A-II。
除了肾素-血管紧张素系统以外，钙通道在血压调节中起重要作用。在血管和心脏组织中，当从穿过细胞中的钙通道的钙流入而去极化细胞时，发生肌细胞收缩。增加的细胞溶质钙会结合钙调蛋白，活化肌球蛋白轻链激酶，该激酶会磷酸化肌球蛋白。磷酸化的肌球蛋白然后可以与肌动蛋白相互作用，导致肌肉收缩。钙通道阻滞剂会抑制肌肉收缩，并促进松弛。在血管平滑肌中，这会导致血管扩张、血压降低(抗高血压作用)和心脏泵出血液所需的力减小。
因此，肾素抑制剂(其抑制肾素的作用)、ACE抑制剂(其抑制A-II的生成)、A-II受体阻滞剂或拮抗剂(ARB)(其抑制A-II的功能)和钙通道阻滞剂或拮抗剂(CCB)可用于治疗高血压。
ACE抑制剂、肾素抑制剂、ARB或CCB的施用，会导致血管的扩张和血压的降低，从而使得心脏更容易地泵出血液。ACE抑制剂、肾素抑制剂、ARB和CCb因此也可以用于改善心力衰竭以及高血压。另外，它们会减慢由高血压或糖尿病引起的肾病的进展。
作为广泛研究的结果，几项专利和文献出版物描述了用于治疗心力衰竭和高血压的ACE抑制剂、肾素抑制剂、ARB或CCB的有用实例。
例如，WO2008/084504描述了几种属于ARB类别的药物，包括坎地沙坦(Atacand，Astra-Zeneca)、依普罗沙坦(Teveten，Solvay & Biovail)、厄贝沙坦(Avapro，BMS)、氯沙坦(Cozaar，Merck)、奥美沙坦(Benicar，Medoxomil；Sankyo&Forest)、替米沙坦(Micardis，Boehringer Ingelheim)、缬沙坦(Diovan，Novartis)和普拉沙坦(Kotobuki)。
WO02/092081描述了几种属于ARB类别的药物，包括坎地沙坦西酯(candesartancilexetil)、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦。
诸如阿利吉仑、地替吉仑、依那吉仑、瑞米吉仑、特拉吉仑、环丙吉仑和占吉仑等肾素抑制剂描述在几个专利和专利申请中，如US5,559,111、EP 173,481、EP 311,012、EP416,373、EP 266,950、EP 456,185和EP 509,354。
US2008/0139511描述了几种属于ACE抑制剂类别的药物，包括贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利。
US 5,977,159描述了ACE-抑制剂用于治疗消化不良征状的应用，所述ACE抑制剂选自：阿拉普利、alatriopril、莫维普利钙、血管紧张肽转化酶抑制肽(ancovenin)、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、benzazepril、苯甲酰基卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、ceranopril、西罗普利、西拉普利、西拉普利拉、转化他汀类(converstatin)、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、依那吉仑、enapril、epicaptopril、甲羟菌素(foroxymithine)、福辛普利、福森普利、福森普利钠、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、福辛普利酸、glycopril、hemorphin-4、idapril、咪达普利、吲哚普利、吲哚普利拉(indolaprilat)、赖苯普利、赖诺普利、枸杞素(lyciumin)A、枸杞素B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、胞壁菌素(muracein)A、胞壁菌素B、胞壁菌素C、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、spiropril、spiroprilhydrochloride、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。
钙通道阻滞剂或拮抗剂(CCB)单独地或与其它抗高血压药物联合地广泛用于治疗心力衰竭和高血压。CCB包括二氢吡啶、苯烷基胺和苯并硫氮杂衍生物，且广泛地被描述在专利和文献参考中，例如，在通过引用并入本文中的美国专利号6,268,377和5,209,933中。
他汀类药物(或HMG-CoA还原酶抑制剂)是一类降低具有心血管疾病或处于该危险中的人的胆固醇水平的药物。他汀类药物通过抑制酶HMG-CoA还原酶来降低胆固醇，所述酶是胆固醇合成的甲羟戊酸盐途径的限速酶。肝中该酶的抑制会导致胆固醇合成的减少以及LDL受体合成的增加，导致低密度脂蛋白(LDL)从血流中清除的增加。
根据它们的来源，将他汀类药物分成2组。发酵-衍生的他汀类药物包括洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀。合成的他汀类药物包括阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和罗苏伐他汀。
他汀类药物被描述在许多专利和文献出版物中，例如，US 6911472、US 7,459,447、US 7,498,359、US 7,183,285和Akira Endo，“The discovery and development ofHMG-CoA reductase inhibitors”J.Lipid Res.Vol.33(1992)，第1569-82页。
发明内容
尽管到目前为止开发了活性，仍然需要新颖的药物组合物，其可有效地治疗基于MCP-1过表达的疾病或同时地受MCP-1过表达影响的疾病。
申请人已经令人惊讶地发现，与选自ACE-抑制剂、肾素抑制剂、ARB和CCB的降压剂和/或选自他汀类衍生物的降胆固醇药联合施用的1-苄基-3-羟甲基吲唑衍生物、具体地2-((1-苄基-3-吲唑基)甲氧基)-2-甲基丙酸(也称作宾达利)，可以在降低MCP-1水平方面发挥累加活性和协同活性，因而显著改善炎症应答抑制，并从而减少在遭受炎性疾病的患者中发生的并发症。
另外，由于几种炎性疾病的治疗在性质上是慢性的，且可能发生不希望的和/或不良的作用，可以调节与选自ACE-抑制剂、ARB、肾素抑制剂和CCB的降压剂和/或选自他汀类衍生物的降胆固醇药联合施用的1-苄基-3-羟甲基吲唑衍生物、具体地2-((1-苄基-3-吲唑基)甲氧基)-2-甲基丙酸(也称作宾达利)的剂量，例如考虑到要治疗的病理学的类型、疾病的严重性、患者的体重、剂型、选择的给药途径、每天给药的次数以及选择的化合物和药剂的效能，以便在不降低效能的情况下提高耐受性。
因此，本发明的第一个方面涉及一种药物组合物，其包含：1-苄基-3-羟甲基吲唑衍生物，(i)选自ACE-抑制剂、肾素抑制剂、ARB和CCB的降压剂和/或(ii)选自他汀类衍生物的降胆固醇药或它们的任意药学上可接受的盐和酯中的至少一种，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在第二个方面，本发明涉及包含下述组分的组合物用于制备治疗或预防基于MCP-1表达的炎性疾病的药物组合物的应用：1-苄基-3-羟甲基吲唑衍生物，(i)选自ACE-抑制剂、肾素抑制剂、ARB和CCB的降压剂和/或(ii)选自他汀类衍生物的降胆固醇药或它们的任意药学上可接受的盐和酯中的至少一种。
如本领域已知的，基于MCP-1表达的炎性疾病具体地包括关节疾病、肾疾病、心血管疾病、肺疾病、神经系统疾病、代谢疾病、同种异体移植物排斥和癌症。有利地，本发明涉及上述组合物用于治疗或预防肾疾病和心血管疾病的应用。
另外，在另一个方面，本发明涉及用于治疗基于MCP-1表达的疾病(尤其是炎性疾病、有利地是肾疾病和心血管疾病)的方法，其特征在于，给有此需要的人施用有效量的组合物，所述组合物包含：1-苄基-3-羟甲基-吲唑衍生物，(i)选自ACE-抑制剂、肾素抑制剂、ARB和CCB的降压剂和/或(ii)选自他汀类衍生物的降胆固醇药或它们的任意药学上可接受的盐和酯中的至少一种。
附图说明
图1是图解下文所述的实施例1的结果的笛卡尔图。
图2是图解下文所述的实施例2的结果的笛卡尔图。
图3是图解下文所述的实施例3的结果的笛卡尔图。
具体实施方式
要在本发明的组合物中使用的1-苄基-3-羟甲基吲唑衍生物由下式(I)表示：
其中
R1和R2彼此相同或不同地是氢原子或C1-C6烷基，
R3、R4和R8彼此相同或不同地是氢原子或C1-C5烷基、C1-C3烷氧基或卤素原子，
R5是氢原子或C1-C5烷基、C1-C3烷氧基、卤素原子，或R5与R6和R7之一一起形成具有5或6个碳原子的环，
R6和R7彼此相同或不同地是氢原子或C1-C5烷基，或R6和R7之一与R5一起形成具有5或6个碳原子的环，
R10和R11彼此相同或不同地是氢原子或C1-C5烷基，且
R12是氢原子或C1-C4烷基。
优选地，R1和R2彼此相同或不同地是氢原子或C1-C3烷基。
优选地，R3、R4和R8彼此相同或不同地是氢原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯原子和氟原子。
有利地，R5是氢原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯原子、氟原子，或R5与R6和R7之一一起形成具有6个碳原子的环，
优选地，R6和R7彼此相同或不同地是氢原子、甲基、乙基，或R6和R7之一与R5一起形成具有6个碳原子的环，
有利地，R10和R11彼此相同或不同地是氢原子或C1-C3烷基，且R12是氢原子或C1-C3烷基。
具体地，要在本发明的组合物中使用的1-苄基-3-羟甲基吲唑衍生物是具有下述结构式的2-((1-苄基-3-吲唑基)甲氧基)-2-甲基丙酸(或宾达利)。
要在本发明的组合物中使用的选自ACE-抑制剂的降压剂优选地选自：阿拉普利、alatriopril、莫维普利钙、血管紧张肽转化酶抑制肽、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、benzazepril、苯甲酰基卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、ceranopril、西罗普利、西拉普利、西拉普利拉、converstatin、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、依那吉仑、enapril、epicaptopril、甲羟菌素、福辛普利、福森普利、福森普利钠、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、福辛普利酸、glycopril、hemorphin-4、idapril、咪达普利、吲哚普利、吲哚普利拉、赖苯普利、赖诺普利、枸杞素A、枸杞素B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、胞壁菌素A、胞壁菌素B、胞壁菌素C、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、spiropril、spiroprilhydrochloride、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利、佐芬普利拉、它们的药学上可接受的盐和它们的混合物。
有利地，要在本发明的组合物中使用的选自ACE-抑制剂的降压剂选自：卡托普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利和培哚普利。
优选地，要在本发明的组合物中使用的选自ACE-抑制剂的降压剂由下式(II)表示：
其中
R1是氢原子，或R1形成药学上可接受的碱加成盐；
R2和R3彼此相同或不同地独立地是氢原子；或R2和R3一起形成具有5或6个碳原子的芳族或脂族环；
R4是C1-C4烷基或C1-C4烷基氨基；
R5是甲基或苯基；
R6是氢原子或甲基或乙基。
具体地，要在本发明的组合物中使用的选自ACE-抑制剂的降压剂是雷米普利。
要在本发明的组合物中使用的选自ARB的降压剂优选地选自：坎地沙坦、坎地沙坦西酯(cilexetil)、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦和普拉沙坦。
有利地，要在本发明的组合物中使用的选自ARB的降压剂选自：坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦和缬沙坦。
优选地，要在本发明的组合物中使用的选自ARB的降压剂由下式(III)表示：
其中
R1和R2彼此相同或不同地独立地是C1-C5烷基，所述烷基任选地被氧代基团或羧基取代；或R1和R2一起形成芳族或脂族杂环，所述杂环包含1或2个N原子，且任选地被取代。
有利地，所述芳族杂环具有下式之一：
具体地，要在本发明的组合物中使用的选自ARB的降压剂是氯沙坦或厄贝沙坦。
要在本发明的组合物中使用的选自肾素抑制剂的降压剂优选地选自：阿利吉仑、地替吉仑、依那吉仑、瑞米吉仑、特拉吉仑、环丙吉仑和占吉仑。
有利地，要在本发明的组合物中使用的选自肾素抑制剂的降压剂选自：阿利吉仑和瑞米吉仑。
具体地，阿利吉仑具有下式：
，且瑞米吉仑具有下式：
具体地，要在本发明的组合物中使用的选自肾素抑制剂的降压剂是阿利吉仑。
要在本发明的组合物中使用的选自CCB的降压剂优选地选自：氨氯地平、阿雷地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、地尔硫卓、克仑硫卓、苄普地尔、苄环烷、依他苯酮、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、米贝拉地尔、phendilin、普尼拉明、司莫地尔、特罗地林、戈洛帕米和维拉帕米。
更优选地，要在本发明的组合物中使用的CCB选自：氨氯地平、巴尼地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、地尔硫卓、戈洛帕米和维拉帕米。
有利地，要在本发明的组合物中使用的CCB选自：氨氯地平、拉西地平、硝苯地平、维拉帕米和地尔硫卓。
具体地，要在本发明的组合物中使用的CCB选自：氨氯地平、维拉帕米和地尔硫卓。
更具体地，氨氯地平具有下式：
维拉帕米具有下式：
且地尔硫卓具有下式：
要在本发明的组合物中使用的选自他汀类衍生物的降胆固醇药优选地选自：阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。
有利地，要在本发明的组合物中使用的选自他汀类衍生物的降胆固醇药选自：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。
优选地，要在本发明的组合物中使用的选自他汀类衍生物的降胆固醇药由下式(IV)表示：
其中
A是-CH2CH2-基团或-CH＝CH-基团；
W、X、Y和K彼此相同或不同地独立地是C或N原子；
n是0或1；
当Y是C原子时，R1是氢原子或N-苯基-甲酰胺基团；
R2是氢原子；苯基；N-烷基-烷基磺酰胺基团，其中所述烷基独立地含有1-3个C原子；
或
当Y是C原子时，R1和R2一起形成具有5或6个碳原子的芳族或脂族环。
优选地，要在本发明的组合物中使用的选自他汀类衍生物的降胆固醇药由下式(V)表示：
其中
R1是甲基或羟基；
R2是C1-C5直链的或支链的烷基；
R3是羟基；
R4是羧基；
或
R3和R4一起形成δ-内酯基团。
具体地，要在本发明的组合物中使用的选自他汀类衍生物的降胆固醇药是辛伐他汀或阿托伐他汀。
具体地，与MCP-1表达有关的炎性病理学是：关节疾病，如类风湿性关节炎、由病毒感染诱发的关节炎、银屑病关节炎、关节病(Haringman_JJ和Tak PP，Chemokine blockade：a new era in the treatment of rheumatoid arthritis？，Arthritis Res Ther 2004；6：93-97；Tak PP，Chemokine inhibition in inflammatory arthritis.Best Practice &Research Clinical Rheumatology，2006；20：929-939；Iwamoto T等人，Molecularaspects of rheumatoid arthritis：chemokines in the joints of patients，FEBSJournal 2008；275：4448-4455；Mahalingam S.等人，Chemokines and viruses：friend orfoes？Trends in Microbiology，2003；11：383-391；Rulli N.等人，Ross River Virus：molecular and cellular aspects of disease pathogenesis，2005；107：329-342)，肾疾病，如狼疮肾炎、糖尿病肾病、肾小球肾炎、多囊性肾病(Segerer S等人，Chemokines，Chemokine Receptors，and Renal Disease：From Basic Science To Pathophysiologicand Therapeutic Studies，J Am Soc Nephrol 2000；11：152-176；Galkina E和Ley K.，Leukocyte Recruitment and Vascular Injury in Diabetic Nephropathy，J Am SocNephrol 2006；17：368-377；Wada T等人，Chemokines in renal diseases.InternationalImmunopharmacology，2001；1：637-645)肺疾病，如间质性肺病、纤维化(Baier RJ等人，CCChemokine Concentrations Increase in Respiratory Distress Syndrome andCorrelate With Development of Bronchopulmonary Dysplasia，PediatricPulmonology 2004；37：137-148；Shinoda H等人，Elevated CC Chemokine Level inBronchoalveolar Lavage Fluid Is Predictive of a Poor Outcome of IdiopathicPulmonary Fibrosis，Respiration 2008；de Boer WI.，Perspectives for cytokineantagonist therapy in COPD，Drug Discovery Today 2005；10(2)：93-106)，神经系统疾病，如多发性硬化、阿尔茨海默氏病、HIV-相关的痴呆(Sokolova A等人，MonocyteChemoattractant Protein-1 Plays a Dominant Role in the Chronic InflammationObserved in Alzheimer’s Disease，Brain Pathology 2009；19(3)：392-8；Cinque P等人，Elevated cerebrospinal fluid levels of monocyte chemotactic protein-1correlate with HIV-1 encephalitis and local viral replication，AIDS 1998；12：1327-1332；Mahad DJ和Ransohoff RM，The role of MCP-1(CCL2)and CCR2 in multiplesclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis(EAE)，Seminars inImmunology.2003；15：23-32)、特应性皮炎、银屑病(Vestergaard C等人，Expression ofCCR2 on Monocytes and Macrophages in Chronically Inflamed Skin in AtopicDermatitis and Psoriasis，Acta Derm Venereol 2004；84：353-358；Homey B and_Meller S.，Chemokines and other mediators as therapeutic targets in psoriasisvulgaris，Clinics in Dermatology 2008；26：539-545)，心血管疾病，如脉管炎、再狭窄、动脉粥样硬化、心肌梗塞、绞痛(angina)、急性冠状动脉疾病(Egashira K.，MolecularMechanisms Mediating Inflammation in Vascular Disease：Special Reference toMonocyte Chemoattractant Protein-1，Hypertension.2003；41[part 2]：834-841；Schmidt AM和Stern DM，Chemokines on the Rise：MCP-1 and Restenosis，ArteriosclerThromb Vasc Biol.2001；21：297-299；Kitamoto S等人，Stress and VascularResponses：Anti-inflammatory Therapeutic Strategy Against Atherosclerosis andRestenosis After Coronary Intervention，J Pharmacol Sci 2003；91：192-196；deLemos JA等人，Serial Measurement of Monscvte Chemoattractant protein-1 AfterAcute Coronary Syndromes，J Am Coll Cardiol.2007；Vol.50，No.22：2117-2124)，癌症，如腺瘤、癌和转移灶(Conti C和Rollins BJ，CCL2(monocyte chemoattractant protein-1)and cancer，Seminars in Cancer Biology 2004；14：149-154；Craig_MJ和Loberg RD，CCL2(Monocyte Chemoattractant Protein-1)in cancer bone metastases，CancerMetastasis Rev 2006；25：611-619；Hu H等人，Tumor Cell-MicroenvironmentInteraction Models Coupled with Clinical Validation Reveal CCL2 and SNCG asTwo Predictors of Colorectal Cancer Hepatic Metastasis，Clin Cancer Res 2009；15(17)：5485-93)，代谢疾病，如胰岛素抵抗、II型糖尿病和肥胖症(Xia M和Sui Z，Recentdevelopment in CCR2 antagonists，Expert Opin Ther Patents 2009；19(3)：295-303；Kanda H等人，MCP-1contributes to macrophage infiltration into adipose tissue，insulin resistance，and hepatic steatosis in obesity，J.Clin.Invest.116：1494-1505；Weisberg SP等人，Obesity is associated with macrophage accumulation inadipose tissue，J.Clin.Invest.2003；112：1796-1808；Sartipy P和Loskutoff DJ，Monocyte chemoattractantprotein 1 in obesityand insulin resistance，PNAS 2003；100(12)：7265-7270)，和外科手术(例如，血管成形术、动脉切除术、循环恢复技术、移植、器官置换、组织置换和假体植入)以后的同种异体移植物排斥(Stasikowska O，Chemokinesand chemokine receptors in glomerulonephritis and renal allograftrejection，Med Sci Monit，2007；13(2)：RA31-36；Sekine Y等人，MonocyteChemoattractant Protein-1 and RANTES Are Chemotactic for Graft InfltratingLymphocytes during Acute Lung Allograft Rejection，Am.J.Respir.CellMol.Biol.2000；Vol.23，pp.719-726；Piemonti L等人，Human Pancreatic IsletsProduce and Secrete MCP-1/CCL2：Relevance in Human Islet Transplantation，Diabetes 2002；51：55-65)。
优选地，本发明的药物组合物制备成合适的剂型，其包含有效剂量的：
●至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐和酯，
●(i)选自ACE-抑制剂、肾素抑制剂、ARB和CCB的降压剂或其药学上可接受的盐和酯或(ii)选自他汀类衍生物的降胆固醇药或其药学上可接受的盐和酯中的至少一种，和
●至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据取代基的性质，式(I)化合物、降压剂和降胆固醇药可以与生理上可接受的有机或无机酸或碱形成加成盐。
合适的生理上可接受的无机酸的典型实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。
合适的生理上可接受的有机酸的典型实例是醋酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。
合适的生理上可接受的无机碱的典型实例是铵、钙、镁、钠和钾的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，例如氢氧化铵、氢氧化钙、碳酸镁、碳酸氢钠和碳酸氢钾。
合适的生理上可接受的有机碱的典型实例是：精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基亚乙基二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、N-(2-羟基乙基)哌啶、N-(2-羟基乙基)吡咯烷、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇。
根据取代基的性质，式(I)化合物、降压剂和降胆固醇药可以与生理上可接受的有机酸形成酯。
合适的生理上可接受的有机酸的典型实例是醋酸、抗坏血酸、苯甲酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。
本发明的组合物也包括上述的式(I)化合物、降压剂和降胆固醇药的立体异构体和对映异构体。
术语“药学上可接受的”和“生理上可接受的”意图没有任何具体限制地定义，适用于制备要施用给生物体的药物组合物的任何物质。
在现有技术中已知的药学上可接受的赋形剂的实例是，例如，助流剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、稀释剂、矫味剂、着色剂、流化剂、润滑剂、防腐剂、湿润剂、吸收剂和甜味剂。
药学上可接受的赋形剂的有用的实例是：糖类(诸如乳糖、葡萄糖或蔗糖)、淀粉(诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(例如羧甲纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素)、黄蓍树胶、麦芽、明胶、滑石、可可脂、蜡类、油类(诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇类(诸如丙二醇)、多元醇(诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇)、酯类(诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂等。
合适的剂型的实例是：片剂、胶囊剂、包衣片剂、颗粒剂、溶液和糖浆剂(对于口服给药)；含药的硬膏剂、溶液、糊剂、乳膏剂和软膏剂(对于透皮给药)；栓剂(对于直肠给药)和无菌溶液(对于注射或气雾剂给药)。
其它合适的剂型是持续释放形式和基于脂质体的形式(对于口服或注射途径)。
所述剂型也可以含有其它常规成分，例如：防腐剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、渗透压调节剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂等。
当需要特定治疗时，本发明的药物组合物可以含有其它药理学上有活性的成分，所述成分的同时给药是有益的。
式(I)化合物、选自ACE-抑制剂、肾素抑制剂、ARB和CCB的降压剂和/或(ii)选自他汀类药物的降胆固醇药或它们的药学上可接受的盐和酯在本发明的药物组合物中的量，可以随已知的因素在宽范围内变化，所述因素例如：要治疗的病理学的类型、疾病的严重性、患者的体重、剂型、选择的给药途径、每天给药的次数以及选择的化合物和药剂的效能。
但是，本领域技术人员可以简单地和常规地确定最佳量。
通常，式(I)化合物或其药学上可接受的盐和酯在本发明的药物组合物中的量，会使它确保0.1-100mg/kg/天的给药水平。优选地，给药水平是1-50mg/kg/天，甚至更优选2-35mg/kg/天。
更具体地，本发明的药物组合物包含一定量的宾达利，其能够确保10-20mg/kg/天的给药水平。
通常，选自ACE-抑制剂的降压剂或其药学上可接受的盐和酯在本发明的药物组合物的量，会使它确保0.005-2.5mg/kg/天的给药水平，优选0.01-1mg/kg/天。
更具体地，本发明的药物组合物包含一定量的雷米普利，其能够确保0.04-0.08mg/kg/天的给药水平。
通常，选自ARB的降压剂或其药学上可接受的盐和酯在本发明的药物组合物的量，会使它确保0.05-15mg/kg/天的给药水平，优选0.2-10mg/kg/天。
更具体地，本发明的药物组合物包含一定量的氯沙坦，其能够确保0.2-2mg/kg/天的给药水平，或一定量的厄贝沙坦，其能够确保1.0-10mg/kg/天的给药水平。
通常，选自肾素抑制剂的降压剂或其药学上可接受的盐和酯在本发明的药物组合物的量，会使它确保1.0-20mg/kg/天的给药水平，优选2.5-10mg/kg/天。
更具体地，本发明的药物组合物包含一定量的阿利吉仑，其能够确保2.5-5mg/kg/天的给药水平。
通常，选自CCB的降压剂或其药学上可接受的盐和酯在本发明的药物组合物的量，会使它确保0.05-15mg/kg/天的给药水平，优选0.08-10mg/kg/天。
更具体地，本发明的药物组合物包含一定量的氨氯地平，其能够确保0.08-0.17mg/kg/天的给药水平，或一定量的维拉帕米，其能够确保3.00-6.00mg/kg/天的给药水平，或一定量的地尔硫卓，其能够确保2.00-8.00mg/kg/天的给药水平。
通常，选自他汀类衍生物的降胆固醇药或其药学上可接受的盐和酯在本发明的药物组合物的量，会使它确保0.03-2.0mg/kg/天的给药水平，优选0.1-1.0mg/kg/天。
更具体地，本发明的药物组合物包含一定量的辛伐他汀，其能够确保0.1-1mg/kg/天的给药水平，或一定量的阿托伐他汀，其能够确保0.1-1mg/kg/天的给药水平。
根据药物化学家众所周知的技术，包括混合、造粒、压制、溶解、灭菌等，可以制备本发明的药物组合物的剂型。
具体地，优选的剂型是用于口服给药的片剂。更具体地，用于口服给药的片剂包含式(I)化合物、优选宾达利与至少一种选自下述的降压剂或降胆固醇药的组合：雷米普利、氯沙坦、厄贝沙坦、阿利吉仑、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓、辛伐他汀和阿托伐他汀。
甚至更具体地，根据本发明的药物组合物，优选用于口服给药的片剂，包含300-1200mg宾达利和下表A所示的一定量的至少一种选自下述的降压剂或降胆固醇药：雷米普利、氯沙坦、厄贝沙坦、阿利吉仑、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓、辛伐他汀和阿托伐他汀。表A也显示出在根据本发明的药物组合物中考虑的宾达利的量和降压剂或降胆固醇药的量之间的重量比的有用范围和优选范围。
表A
下面的实施例意图例证本发明，但是，不以任何方式限制它。
实施例1
对小鼠中MCP-1血浆水平的影响
通过施用单独的宾达利或与雷米普利或氯沙坦(作为抗高血压药的原型)或辛伐他汀(作为降胆固醇药的原型)联合的宾达利，已经在小鼠中测试了化合物抑制LPS(脂多糖)诱发的MCP-1循环水平的能力。雷米普利是一种ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂，氯沙坦是一种血管紧张素受体阻滞剂(ARB)。
通过可商业得到的ELISA试剂盒，测量MCP-1血浆水平。
在LPS注射(50μg/小鼠，ip)之前30分钟，将药物腹膜内地(ip)施用给8只小鼠的各组。在LPS注射后3小时，麻醉小鼠，通过心内穿刺，抽取血液，以便获得用于测量MCP-1水平的血浆(肝素化的样品)。
结果总结在下表1(作为8次测量的平均值)中和图1中。相对于赋形剂组，计算降低百分比。
表1
＊相对于赋形剂组，p＜0.01，
#相对于每种单独施用的药物，p＜0.01
表1和图1中的数据清楚地证实，与每种单独施用的单一药物的活性相比，宾达利与雷米普利或辛伐他汀或氯沙坦的组合表现出累加效应和协同效应，导致MCP-1血浆水平降低了超过60％。
实施例2
对人的蛋白尿的影响
已经治疗了共80位30-70岁的II型糖尿病的男性和女性患者。40位患者接受宾达利(600mg，每天2次)和厄贝沙坦(300mg，每天1次)，40位患者接受安慰剂(每天2次)和厄贝沙坦(300mg，每天1次)。厄贝沙坦是众所周知的血管紧张素受体阻滞剂(ARB)。治疗持续8周。
在治疗开始之前和在治疗结束时，已经通过比浊测量法测量了UAE(尿白蛋白排泄)。
在下面的表2中和在图2中，报告了结果。
已经将活性报告为，其UAE相对于基础值(在开始治疗之前的UAE水平)的降低等于或高于25％的患者的百分比。
表2
表2和图2的数据清楚地证实，在研究结束时，与接受安慰剂和厄贝沙坦组合的组相比，在接受宾达利和厄贝沙坦组合的组中，其UAE相对于基础值的降低等于或高于25％的患者的百分比明显更高。
实施例3
对小鼠的MCP-1血浆水平的影响
通过施用单独的宾达利或与维拉帕米或硝苯地平(作为Ca拮抗剂抗高血压药的原型)联合的宾达利，已经在小鼠中测试了化合物抑制LPS(脂多糖)诱发的MCP-1循环水平的能力。
通过可商业得到的ELISA试剂盒，测量MCP-1血浆水平。
在LPS注射(50μg/小鼠，ip)之前30分钟，将药物腹膜内地(ip)施用给6只小鼠的各组。在LPS注射后3小时，麻醉小鼠，通过心内穿刺，抽取血液，以便获得用于测量MCP-1水平的血浆(肝素化的样品)。
结果总结在下表3(作为6次测量的平均值)中和图3中。相对于赋形剂组，计算降低百分比。
表3
＊＊相对于赋形剂组，p＜0.01
#相对于单独施用的宾达利和维拉帕米，p＜0.05
§相对于单独施用的宾达利和硝苯地平，p＜0.01
表3和图3的数据清楚地证实，与每种单独施用的单一药物的活性相比，宾达利与维拉帕米或硝苯地平的组合表现出累加效应和协同效应，导致MCP-1血浆水平的降低分别超过了74％和84％。

Claims (4)

1.药物组合物，包含：
(a)具有下述结构式的2-((1-苄基-3-吲唑基)甲氧基)-2-甲基丙酸即宾达利：
(b)(i)选自ACE-抑制剂、ARB和CCB的降压剂和/或(ii)选自他汀类衍生物的降胆固醇药或它们的任意药学上可接受的盐中的至少一种，和
(c)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中
其中所述ACE-抑制剂为雷米普利；
所述ARB选自：厄贝沙坦和氯沙坦；
所述CCB选自：硝苯地平和维拉帕米；以及
所述他汀类衍生物为辛伐他汀。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含300-1200mg宾达利和下表A1所示的一定量的至少一种选自下述的化合物：雷米普利、氯沙坦、厄贝沙坦、维拉帕米和辛伐他汀：
表A1
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含根据下表A2所述宾达利的量和至少一种化合物的量的重量比：
表A2
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含根据下表A3所述宾达利的量和至少一种化合物的量的重量比：
表A3
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