JP6113764B2 - 癒着の予防および他のバリア適用のための組成物 - Google Patents
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Description
本願は、2007年4月25日に出願された米国特許出願第11/740,284号に対する優先権の利益を主張する。
本発明は全般的に、癒着の予防および他のバリア適用のために、組織へ適用される処方物の分野におけるものである。
本明細書中で用いられる「癒着」は、器官および/または組織表面に付着して、器官および/または組織を結合し、蔽い、またはゆがめることができる線維状組織および/または瘢痕組織について一般的に指す。癒着は、先行する感染および/または手術により引き起こされ得る。癒着は、限定されるものではないが、骨盤の領域、腹部、腸、およびファローピウス管または卵巣のような生殖器官を含む身体の多様な領域で生じえる。
II. 自己集合物質
A. 自己集合ペプチド
一つの実施形態において、自己集合物質は、自己集合ペプチドである。本明細書中で用いられる場合、用語「ペプチド」は、「ポリペプチド」、「オリゴペプチド」、および「タンパク質」を含み、共有結合(例えば、ペプチド結合)により一緒に連結された少なくとも二つのα−アミノ酸残基の鎖を指す。有用なペプチドは、本明細書中に記載される一つ以上の目的のために有用な程度まで自己集合する能力を保持する限り、長さにおいて変化し得る。ペプチド中のアミノ酸残基の数は、α−アミノ酸のわずか2残基から約200残基までの範囲であり得る。一般的に、自己集合するペプチドは、約6〜約200残基、好ましくは、約6〜約64残基、より好ましくは、約8〜約36残基、最も好ましくは約8〜約24残基を有す。そのペプチドは、長さにおいて少なくとも6アミノ酸(例えば、8または10アミノ酸)、長さにおいて少なくとも12アミノ酸(例えば、12または14アミノ酸)、または長さにおいて少なくとも16アミノ酸(例えば、16、18、20、22、または24アミノ酸)であり得る。100アミノ酸残基長より少ない、より好ましくは長さにおいて約50アミノ酸より少ないペプチドは、より容易に集合し得る。一つの実施形態において、ペプチドは約8〜約16残基を有す。別の実施形態において、ペプチドは、約12〜約20残基を有す。さらに別の実施形態において、ペプチドは、約16〜約20残基を有す。「ペプチド」は、個々のペプチド、または同一もしくは異なる配列を有すペプチドの集合を指し、それらのいずれもが、天然に生じるα−アミノ酸残基、非天然に生じるα−アミノ酸残基、およびそれらの組み合わせを含み得る。α−アミノ酸類似体がまた、当該分野で公知であり、代わりとして用いられ得る。特に、D−α−アミノ酸残基が使用され得る。
加えて、アシル基、炭水化物基、炭水化物鎖、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、またはペプチドの結合もしくは機能付与を可能にするリンカーを含むが、それらに限定されるものではない、一つ以上の化学的実体の付加により、自己集合ペプチド中の一つ以上のアミノ酸残基が、改変または誘導体化され得る。例えば、所定のペプチドのどちらかまたは両方の末端が改変され得る。例えば、カルボキシル末端残基およびアミノ末端残基のカルボキシル基および/またはアミノ基は、それぞれ保護され得るか、または保護され得ない。末端での電荷がまた、改変され得る。例えば、アシル基(RCO−、ここでRは有機基である(例えば、アセチル基 CH3CO−))のような基またはラジカルが、ペプチドのN末端に存在し得、中和しければ存在し得る「余分な」正電荷(例えば、N末端アミノ酸の側鎖に由来するものではない電荷)を中和し得る。同様に、アミン基(RNH−、ここでRは有機基である(例えば、アミノ基 −NH2))のような基が、中和しければC末端に存在し得る「余分な」負電荷(例えば、C末端アミノ酸残基の側鎖に由来するものではない電荷)を中和するために用いられ得る。アミンが用いられる場合、C末端はアミド(−CONHR)を持つ。末端での電荷の中和は、自己集合を促進し得る。当業者は、他の適切な基を選択することが可能である。
別の実施形態は、生理的条件下で負電荷を有す残基の部分に結合する、生理的条件下で正電荷を有す残基の部分を有す自己集合ペプチドを提供する。正または負に荷電した残基の部分は、約2〜約50アミノ酸残基、一般的には約3〜約30残基、より一般的には約10〜約20アミノ酸残基を含み得る。別の実施形態において、自己集合ペプチドの残基の約半分は正に荷電しており、そして自己集合ペプチドの他の半分は、負に荷電したアミノ酸残基を有す。これらのペプチドの組み合わせは、第1の自己集合ペプチドの正に荷電した末端を、第2の自己集合ペプチドの負に荷電した末端に適合させることにより、自己集合し得る。第1の自己集合ペプチドの負に荷電した末端は、第2の自己集合ペプチドの正に荷電した末端に適合するか整列する。自己集合ペプチドは、生理的組成物の電荷に基づいて攻撃される自己集合ペプチドの反対側の末端を基礎として積み重なるか集合する。一つの代表的な実施形態は、以下の配列:RRRR−DDDD(配列番号114)またはGGGG−SSSS(配列番号115)を有す自己集合ペプチドを提供する。
自己集合し得る物質の他のクラスは、ペプチド模倣物である。本明細書中で用いられる場合、ペプチド模倣物は、ペプチド構造を模倣する分子を指す。ペプチド模倣物は、それらの親の構造であるポリペプチドに類似の一般的な特性(例えば、両親媒性)を有する。そのようなペプチド模倣物の物質の例は、Moore et al.,Chem Rev.101(12),3893−4012(2001)により記載される。
自己集合し得る分子の他のクラスは、ヌクレオチド模倣物(例えば、異性体オリゴヌクレオチド、改変炭水化物、改変されたヌクレオチド結合をもつヌクレオチド、および代わりになる核酸塩基をもつヌクレオチド)である。
自己集合し得る他の物質は、N−アルキルアクリルアミドオリゴマーならびにジブロックおよびトリブロックコポリマーを含み得る。N−アルキルアクリルアミドは、シート様構造中に自己集合されるとみなされ得る(Kendhale et al.,Chem Comm.を参照のこと)。ブロックコポリマーの例は、コポリペプチド、ポリペプチド−PEGS、PEO−ポリブタジエン、PEG−ポリサッカライド等を含む。
自己集合に先立って、物質は、実質的にイオン(例えば、1価のイオン)を含まないか、または顕著な自己集合を妨害するのに十分な低濃度のイオン(例えば、10、5、1、または0.1mMより低い濃度)を含む溶液に含まれ得る(例えば、溶解され得る)。自己集合は、物質の溶液へのイオン性の溶質またはイオン性の希釈剤の添加により、またはpHの変化により任意のその後の時間で開始または増強され得る。例えば、約5mMと5Mの間の濃度でNaClは、短期間に(例えば、5分以内に)肉眼的構造の集合を誘導し得る。より低い濃度のNaClもまた、より遅い速度ながら、集合を誘導し得る。その代わり、自己集合は、前記物質(乾燥、半固体ゲル中、または実質的にイオンを含まない液体溶液に溶解されているかのどれかであろうと)を流体中(例えば、血液または胃液のような生理的流体)またはそのようなイオンを含む領域中(例えば、鼻または口腔または外科的処置により露出された空洞)に導入することにより開始または増強され得る。ゲルは、所望の部位への適用に先立って、実行されなくともよい。一般的に、自己集合は、任意の様式で物質をそのような溶液と接触させることで生じることが予想される。
自己集合物質は、組織特異的成分をさらに含み得る。組織特異的成分は、眼、脳、または皮膚の細胞に特異的なペプチド、ポリサッカライド、または糖タンパク質であり得る。例えば、細胞表面炭水化物は、哺乳動物細胞の外側の表面の主要な成分であり、非常に多くの場合、細胞型の特徴である。細胞型特異的炭水化物は、細胞−細胞相互作用に関与すると想定される。組織特異的成分は、したがって、これらの細胞特異的表面炭水化物を標的化し得る。
処方物はまた、他の治療、予防または診断薬を含み得る。好ましい実施形態において、これらは、抗炎症薬、血管作用薬、抗感染薬、麻酔薬、成長因子、ビタミン、栄養薬、および/または細胞であり得る。
Clinical Pharmacologyのような教科書に助言を求め得る。
細胞が患者に送達される場合(例えば、組織の治癒を促進するために)、自己由来の(utologous)細胞が用いられ得る。一つの実施形態において、細胞は、患者由来の造血性細胞であり得、前記物質中に分散されそして移植され得る。別の実施形態において、細胞は臍帯赤血球であり得る。
好ましい実施形態において、処方物は、局所的に適用される液体または再構成可能な粉末である。一つの実施形態において、処方物は、適用部位で水和する粉末として直接投与され得る乾燥または凍結乾燥された粉末として提供されるか、または液体中(最も好ましくは水性の)に懸濁もしくは溶解され、スプレー、塗布剤、または注射薬もしくはヒドロゲル(例えば、キチン、コラーゲン、アルギン酸塩、または合成ポリマー)として適用され得る。別の実施形態において、処方物は、圧縮されたウエハ、ディスク、または錠剤として投与される。さらに別の実施形態において、処方物は、装置(例えば、ステントまたはカテーテル)のコーティングとして提供され、それは水溶液に溶解されて装置上で乾燥され得るか、または重合体の担体と混合されて装置に適用され得る。さらにまた別の実施形態において、処方物は、ペプチドが分散または吸収され得る包帯、泡またはマトリックス中で提供される。処方物は、縫合糸、テープ、または接着剤の形態であり得る。
1989)、「Remington-The science and practi
ce of pharmacy」, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000、および「Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems」, 6th Edition, Ansel et
al., (Media, Pa.: Williams and Wilkins,
1995))中に記載されるように調製され得る。
d practice of pharmacy」 (20th ed., Lippincott Williams Sc Wilkins, Baltimore, MD, 2000)に記載されるように、一般的に、拡散システムまたは浸透性システムとして調製される。拡散システムは、一般的に二つのタイプの装置(貯蔵器およびマトリックス)からなり、当該分野で周知であり記載されている。マトリックス装置は、薬物をゆっくりと溶解するポリマー担体とともに、錠剤形態に圧縮することにより一般的に調製される。マトリックス装置の調製で用いられる物質の三つの主要なタイプは、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、および脂肪化合物である。プラスチックマトリックスは、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、ポリビニルクロライド、およびポリエチレンを含む。親水性ポリマーは、セルロースのポリマー(例えば、メチルおよびエチルセルロース)、ヒドロキシアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシプロピル−セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびCarbopolTM934、ポリエチレンオキシドならびにそれらの混合物を含む。脂肪化合物は、それらに限定されるものではないが、種々のワックス(例えば、カルナウバろう)およびグリセリルトリステアレートおよびワックスタイプの物質(水素化ひまし油または水素化植物油を含む)、またはそれらの混合物を含む。一定の実施形態において、プラスチック物質は、薬学的に受容可能なアクリル性のポリマーであり、それらに限定されるものではないが、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミンコポリマーポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸)(アンヒドリド)、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリル酸アンヒドリド)、およびグリシジルメタクリレートコポリマーを含む。特定の実施形態において、アクリルポリマーは1つ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーから構成される。アンモニオメタクリレートコポリマーは、当該分野で周知であり、低含量の第四級アンモニウム基と完全に重合したアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーとしてNF XVIIに記載される。
親水性ポリマーを含む延長放出錠剤は、直接圧縮、湿式造粒法、乾式造粒法のような一般的に当該分野で公知の技法により調製される。それらの処方物は通常、ポリマー、希釈剤、結合剤、および滑沢剤、ならびに活性薬学的成分を組み込む。通常の希釈剤は、不活性の粉末化された物質(例えば、デンプン、粉末セルロース、特に結晶セルロースおよび微結晶セルロース、糖(例えば、フルクトース、マンニトールおよびスクロース)、穀物粉および同様の食用粉)を含む。例えば一般的な希釈剤は、種々のタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、塩化ナトリウムのような無機塩および粉末糖を含む。粉末セルロース誘導体もまた有用である。一般的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチンおよび糖(例えば、ラクトース、フルクトース、およびグルコース)のような物質を含む。アカシアを含む天然および合成ゴム、アルギン酸塩、メチルセルロース、およびポリビニルピロリドンがまた用いられ得る。ポリエチレングリコール、親水性ポリマー、エチルセルロースおよびワックスがまた、結合剤として役に立ち得る。滑沢剤は、錠剤処方物において、錠剤および押し抜き具が鋳型中で固着するのを防止するために必要である。滑沢剤は、滑りやすい固体(例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ならびに水素化植物油)から選択される。ワックス状物質を含む延長放出錠剤は、当該分野で公知の方法(例えば、直接混合法、凝結法、および水性分散法)を用いて一般的に調製される。凝結法において、薬物はワックス状物質と混合され、そしてスプレー凝結または凝結のどちらかをされ、そして選別され加工される。
生分解性マトリックスが好ましいが、非生分解性および生分解性マトリックスの両方が、自己集合ペプチドの送達に用いられ得る。分解および放出特性のより良い特徴により合成ポリマーが好ましいけれども、これらは、天然または合成ポリマーであり得る。ポリマーは、放出が所望される期間に基づいて選択される。いくつかの事例において、直線状の放出が最も有用であり得るが、他においては、パルス放出または「大量放出」が、より有効な結果を提供する場合もある。ポリマーは、ヒドロゲル(一般的に水の重量で約90%まで吸収する)の形態であり得、そして任意に多価イオンまたはポリマーと架橋され得る。
液体処方物は、自己集合ペプチドを含有する組成物を含むバレル、および注射器またはピペットの開放端からその組成物を放出する手段(例えば、プランジャーまたはバルブ)を有する、注射器またはピペット中で提供され得る。注射器は、一つ以上の区画からなり得、それにより、自己集合物質と一つ以上の他の薬剤の混合が、適用時に生じる。該区画はまた、一つの区画にヒドロゲルを形成する物質または接着剤のような賦形剤を、そして他の区画に自己集合物質を含み得る。別の実施形態において、一つの区画が自己集合ペプチドの凍結乾燥粉末または粒子を含み得、そして別の区画が該ペプチドを溶解または水和する溶液を含み得るか、または乾燥適用のための自己集合物質と混合する他の粉末を含み得る。バレル内の組成物は、本明細書中に記載される任意の非繊維質の作用物質(例えば、一つ以上の血管収縮薬、着色剤、麻酔剤または鎮痛剤、抗生物質または他の治療剤、コラーゲン、抗炎症剤、成長因子、または栄養素)をさらに含み得る。
II. 投与の方法
A. 投与の部位
前記物質は、流体の移動を防止または調節するために、またはバリアとして機能するために、多様な異なる表面に適用され得る。自己集合薬剤の量は、流体の流れの調節における該物質の機能、ならびに単独または他の生物活性物質との組み合わせで自己集合物質と関連する任意の他の物質または構造物の特性により部分的に決定される。自己集合物質は、組織/器官の内またはその外への流体の動きを阻止するために用いられ得る。
一般的に、必要とされる物質の量は、傷害のサイズまたは程度(次に、切開の長さ、損傷した血管の直径または数、火傷の程度、潰瘍、擦傷、または他の傷害のサイズと深さによって表され得る)のような種々の因子に依存して変化する、その量は、例えば、数マイクロリットルから数ミリリットル以上(例えば、数十または数百ミリリットル)まで変化し得る。該物質を送達するために用いられる装置は、その量にしたがって変化する。例えば、注射器は、より少量を送達するために一般的に用いられ得るが、一方、チューブまたはスクィーズボトル(squeezable bottle)は、より大きい量に対して、より適切である。有効量は(骨格、その前駆体、または処方物中に存在する別の生物活性分子に関してであろうとなかろうと)、改善された生物学的応答または所望の生物学的応答を誘導するために必要な量を意味する。
前記組成物は、被験体の身体の表面上に提供され得、および/または力(例えば、予期せぬ外傷または手術手順により)によって生成される空洞内に提供され得る。この方法において、身体物質の望ましくない移動が、広い範囲の状態(外傷性傷害、医学的状態(例えば、出血に関連する慢性または延長された医学的状態)、手術手順(例えば、整形外科手術、歯科手術、心臓の手術、眼科手術、または形成もしくは再構築手術))の状況において阻害され得る。例えば、身体物質の望ましくない移動が外傷の結果として生じる場合、その被験体は、部分的または完全に重症の身体の部分(裂傷、擦過傷、または刺創)を有し得る。該組成物が、身体の表面に適用される場合、それらはまた身体物質の望ましくない移動を阻害し得るのみならず、被験体を汚染から保護することを助ける。例えば、皮膚への自己集合剤の適用は、皮膚または毛髪上の望ましくない外来物質の創傷中への移動を妨げる。身体物質の望ましくない移動が、慢性の医学的状態に起因する場合、被験体は出血の再発を経験し得る。例えば、被験体は、毛細管拡張症を含む拡張蛇行静脈、痔、肺における出血(例えば、肺癌、気管支炎、または肺炎もしくはインフルエンザを含む細菌もしくはウイルス性疾患による)、または食道静脈瘤に関連する出血を経験し得る。出血の再発に関連する医学的状態は、自己集合ペプチドおよび血管収縮剤(例えば、組成物の約0.25〜0.5%を占め得るフェニルエフリン)を含有する本明細書中に記載される組成物で処置され得る。Orophamyxまたは肺で出血が生じる場合、その組成物は、計量された投薬量の吸入器をとおして投与され得る。患者の状態が、人工呼吸が必要とされるまで悪化した場合、その組成物は人工呼吸器をとおして、または灌注により投与され得る。
鞘内の空間への薬物送達ビヒクル: 本明細書中に記載された物質は、鞘内の空間へ治療剤および/またはイメージング剤を送達するために用いられ得る。治療剤の例は、限定されるものではないが、抗炎症薬および神経/脊髄再生を促進する薬剤を含む。ヒドロゲル物質が、鞘内の空間へ一つ以上の活性剤を送達することを試みるために用いられた。しかしながら、これらの物質は、該物質が重合化しゲルを形成する前に該物質が拡散することを可能にする、それらの遅い重合化時間により制限され得る。本明細書中に記載された物質は、すばやく自己集合するように設計され得、そのため該物質は、拡散しない。
ラットおよびハムスターの脳における上矢状静脈洞の分枝の完全な切除を、切除組織の上に重なる頭蓋骨の部分を除去した後、実施した。動物は、ケタミン(80mg/kg)およびキシラジン(8mg/kg)の腹腔内(i.p.)注入で麻酔した。全ての手術手順は、手術用顕微鏡下で行った。10匹の成体ハムスターおよび12匹の若い雌のSpraque−Dawleyラット(200〜250g)を含む22匹の動物を、静脈洞分枝切除の部位で、氷冷生理食塩水または20μlの1%ペプチド溶液のどちらかで処置した。該物質は、RADA16−1(n−RADARADARADARADA−c;配列番号1)ペプチドを滅菌水に溶解することにより調製し、そして該ペプチド含有溶液を、2cc注射器に取り付けた31ゲージの針で傷つけた組織に適用した。
実施例2: 自己集合ペプチド物質は、大腿動脈切除後の止血を促進する
坐骨神経および隣接する大腿動脈を成体ラットで露出させ、大腿動脈を切除した。12匹のラットを、注射器本体に取り付けたガラスピペットを用いての、RADA16−Iペプチド(配列番号1)の1%溶液20μlの前記切除部位への適用により処置し、一方、対照は、切除部位へ冷たい生理食塩水を適用することにより処置した。全ての処置した事例において、10秒未満で止血を達成した。生理食塩水の対照事例は、110秒で実験を終了するまで、出血が続いた。これらの対照動物における、その後のペプチド溶液での生理食塩水の置き換えは、ほとんど即時の完全な止血の達成に帰結した。
実施例3: 自己集合ペプチド物質は肝臓における止血を促進する
比較的低い圧力を有する血管の出血を止めるための、ペプチド含有構造の能力をさらに示すため、成体ラットの腹腔を開き、肝臓を露出させ、そして肝臓の一部を完全に切除するよう、左葉外側の刎側から尾へ切開した。おびただしい出血があとに続いた。27ゲージの針および4ccの注射器を用いて、1%ペプチド溶液(RADA16−1)(配列番号1)を切開およびその近くに適用した。全ての出血が、10秒以内に停止した。一連の写真を撮った。最初のそれは、肝臓の露出を示し、二番目において肝臓が分離され、おびただしい出血が明らかであり、三番目において肝臓のその二つの部分があわせて戻され、そして出血は続いている。該部位を1%ペプチド溶液で処置した後(局所的に、および切開部において適用される)、全ての出血は10秒以内に停止した。透明な領域を、左葉外側のその二つの半分の間で観察した。この手順を数回繰り返し、同じ結果を得た。
実施例4: 癒着を予防する自己集合ペプチド
18匹の成体ラットの肝臓を深い麻酔下に露出し、上方右側の肝葉に4mmのパンチにより穴を開け、そしてその創傷を、3%NHS−1で処置した。動物は、それぞれ、2日、7日、14日、6週、および8週生存させ、その後、該動物を再び麻酔して、穴を開けた肝葉を切り離し、そしてHE染色で処理した。加えて、一組の対照を、生理食塩水または焼灼のどちらかで処置した。
実施例5: 自己集合ペプチド物質
成体ラットの腸を十二指腸のレベルでの小さな切開で穿孔し、腹腔中への胃の流体の漏出を生じさせた。該部位を、2%ペプチド(RADA16−I)(配列番号1)溶液で処置した場合、腸からの胃の流体の全ての漏出が止まった。追加の量の2%ペプチド溶液を、傷害部のレベルで十二指腸中に注入した。これは、腸からの全ての漏出を、その手順の時間である1時間にわたって妨げた。十二指腸のレベルで切開した対照において、腸壁は反転して、そして未処置で残された場合、胃の流体が傷害の部位から漏出し続けた。該部位が、傷害後15分ペプチド溶液で処置された場合、該ペプチド処置はまた、この傷害部位からの全ての漏出を止めた。加えて、該処置は腸壁の反転の進行を止めた。
実施例6: 自己集合ペプチド物質は、皮膚の創傷の治癒を促進する
自己集合ペプチドが、創傷の治癒を促進する能力を示すため、動物を皮膚および皮下組織のパンチ生検に供した。生検を行った領域は、自己集合ペプチド(RADA16−I)(配列番号1)溶液の単回適用により処置したか、または未処置で残されたかのどちらかである。創傷は包帯をせずに残した。傷つけられた動物を自己集合ペプチドで処置し、そして対応する未処置の事例に対して比較した、4mmパンチ生検治癒試験の一連の写真が、その結果を示す。その創傷を、第0日、第1日、第4日、および第7日で写真に撮った。処置された創傷は、わずか第1日目の3回の全てのパンチにおける創傷部位の縮小により証明されたように、より早く治癒した。そのペプチドでの処置は、いくつかの事例において5日間ほどで迅速な治癒を示した。全ての事例において、創傷部位の縮小が、処置をした事例において、より早く起こった。
実施例7:リドカインを含む組成物
リドカインと混合したRADA16−I(配列番号1)およびその混合物を、針の一刺しを適用する前に成体ラットの皮膚に適用した。それは、リドカインおよびRADA16−I(配列番号1)の5%混合物である。皮膚に適用し、そして試験の期間残した。自己集合ペプチドと混合した場合、針の一刺しに対する応答が、リドカインのみを用いて弱められた応答よりも4倍長く弱められた。加えて、自己集合ペプチドおよびリドカインの溶液を、腸の手術を実施している間に、2匹のラットの腸に適用した。該溶液は、その動物に対する目に見える副作用なしに、手術の間のぜん動を減少させた。
Claims (12)
- 6〜200個のアミノ酸残基の長さを有する自己集合ペプチドを含む、癒着の形成を予防するための処方物であって、
前記自己集合ペプチドは、α−ペプチド、β−ペプチド、γ−ペプチドおよびδ−ペプチドからなる群より選択され、
前記自己集合ペプチドは、以下の式IからIV:
Xaaneuは、中性電荷を有するアミノ酸残基を表し、
Xaa+は、正電荷を有するアミノ酸残基を表し、
Xaa−は、負電荷を有するアミノ酸残基を表し、
xおよびyは、それぞれ1、2、3、または4の値を有する整数であり、
nは、1〜5の値を有する整数である、
の1つ以上に適合するアミノ酸残基の配列を有するペプチドを含み、
前記自己集合ペプチドは、配列番号60〜110からなる群より選択される組織特異的成分および/または配列番号126〜409からなる群より選択される尾部配列をさらに含み、
前記組織特異的成分および/または尾部配列は、前記ペプチドを特異的細胞型もしくは組織型を標的化し、または特異的細胞型もしくは組織型に結合させ、
前記処方物は5mM未満の濃度のイオンを含み、
前記自己集合ペプチドの濃度は、5mMを超える濃度のイオンへの曝露により、体液の移動および/または汚染に対するバリア形成に有効であり、
前記バリアは癒着の形成を予防する、前記処方物。 - 前記自己集合ペプチドが、式IIIまたは式IVに適合するアミノ酸残基の配列を含む、請求項1に記載の処方物。
- Xaaneuがアラニンを表し、Xaa+がアルギニンまたはリジンを表し、そしてXaa−がアスパラギン酸またはグルタミン酸を表す、請求項1に記載の処方物。
- 前記アミノ酸残基が、天然に存在するアミノ酸残基を含む、請求項1に記載の処方物。
- 前記アミノ酸残基が、天然由来ではないアミノ酸残基である、請求項1に記載の処方物。
- 自己集合ペプチドの濃度が、0.1%w/v〜99%w/v(両端値を含む)である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の処方物。
- 身体上もしくは身体中への投与のための薬学的に許容される担体またはマトリックスまたは支持物質をさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の処方物。
- 前記薬学的に許容される担体またはマトリックスまたは支持物質が、医療装置もしくは移植片上のコーティングとして、または重合体のマトリックス、ヒドロゲル、布、縫糸、もしくはスポンジ中に取り込まれる、乾燥粉末、液体、懸濁物および溶液からなる群より選択される、請求項7に記載の処方物。
- 1.0% w/v〜5.0% w/v(両端値を含む)の自己集合ペプチド濃度を有する液体である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の処方物。
- 一つ以上の治療薬、予防薬、診断薬または細胞をさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の処方物。
- 一つ以上の治療薬、予防薬または診断薬が、血管収縮薬、着色薬、鎮痛剤、抗微生物薬、抗炎症薬、成長因子、栄養薬およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項10に記載の処方物。
- 自己集合ペプチドが、配列番号1〜59からなる群より選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の処方物。
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