JP6104268B2 - パーキンソン病の処置のためのキナーゼlrrk2モジュレーターとしての2−フェニルアミノピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、式I:
[式中、
mは、0〜3であり;
Xは、−NRa−;−O−;又は−S(O)r−(ここで、rは、0〜2であり、そして、Raは、水素又はC1−6アルキルである)であり;
R1は、C1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル(C1−6アルキル又はハロで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであるか;
又はR1及びRaは、これらが連結している原子と一緒になって、O、N及びSから選択される追加のヘテロ原子を場合により含むことができ、かつ、オキソ、ハロ又はC1−6アルキルで置換されている、3〜6員環を形成してもよく;
R2は、ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;C2−6アルキニル;C2−6アルケニル;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;アセチル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであり;
R3は、−OR4;ハロ;シアノ;C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル(C1−6アルキルで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであり;
R4は、水素;C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル(C1−6アルキル又はハロで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキル又はハロで場合により置換されている);テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであり;
R5は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R6は、水素;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロシクリル−C1−6アルキルであり;ここで、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−C1−6アルキルは、各々、C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ハロ;ニトリル;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される、1、2、3又は4個の基で場合により置換されていてもよく;又はその基の2個は、これらが連結している原子と一緒になって、5又は6員環を形成してもよく;
又はR5及びR6は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、O、N及びS(O)nから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、かつ、C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ハロ;ニトリル;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される、1、2、3又は4個の基で場合により置換されている、3〜7員環を形成するか;又はその基の2個は、これらが連結している原子と一緒になって、5又は6員環を形成してもよく;そして
R7は、ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;又はハロ−C1−6アルコキシである]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供し、
ここで、前記化合物は、以下から選択される:
[5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン;
[5−クロロ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−メトキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−メタノン;
[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(1S,5R)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−(1S,5R)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル−メタノン;
2−フルオロ−5−メトキシ−N−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド;
[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−メタノン;
[2,3−ジフルオロ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メチルアミノ−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−メタノン;
[5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−メタノン;
[2,5−ジフルオロ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メチルアミノ−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メトキシ−ベンズアミド;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
[5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(3−モルホリン−4−イル−アゼチジン−1−イル)−メタノン;
N−tert−ブチル−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシ−ベンズアミド;
[3−フルオロ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−アゼチジン−1−イル−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−メトキシ−ベンズアミド;
5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−メトキシ−N−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−フルオロ−4−(4−イソプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[3−メトキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−(1−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン;
2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド;
((3S,4S)−3,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−メタノン;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド;
(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[5−(2−フルオロ−エトキシ)−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−メタノン;
[5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(1−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシ−フェニル]−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メトキシ−ベンズアミド;
N−tert−ブチル−4−(5−シアノ−4−エチルアミノ−ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシ−ベンズアミド;
[3−ジフルオロメトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−フルオロ−5−(2−フルオロ−エトキシ)−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−クロロ−5−フルオロ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
4−エチルアミノ−2−[4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;
5−クロロ−2−メトキシ−N−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド;
(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジメトキシ−フェニル]−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−3−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−メトキシ−5−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−クロロ−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[3−クロロ−2−フルオロ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(2−フルオロ−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2,6−ジフルオロ−3−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−エトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2,5−ジメトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロメトキシ−2−メトキシ−フェニル]−メタノン;
[5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メチルアミノ−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−2−トリフルオロメチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−2−フルオロ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロメトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−フルオロ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
{2−フルオロ−4−[4−((1R,2S)−2−フルオロ−シクロプロピルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メトキシ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン;
(2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル)−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−メタノン;
[3−シクロプロポキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
4−エチルアミノ−2−[5−フルオロ−4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−エチルアミノ−2−[2−フルオロ−4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;
[3−クロロ−2,6−ジメトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
(2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−メタノン;
[5−(2−フルオロ−エトキシ)−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−(2−フルオロ−エトキシ)−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
(5−クロロ−4−(4−(エチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシフェニル)(ペルジュウテロモルホリノ)メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジメトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−フルオロメトキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
{4−[エチル−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−5−フルオロメトキシ−2−メチル−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−フルオロメトキシ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
[4−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−フルオロ−5−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−エトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−フルオロ−5−フルオロメトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
4−シクロプロピルアミノ−2−[4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−エチルアミノ−2−[4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メトキシ−5−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−エチルアミノ−2−[2−フルオロ−4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;
[5−イソプロポキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−エトキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−フルオロメトキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
[5−クロロ−4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロメトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
(5−メトキシ−2−メチル−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)(ペルジュウテロモルホリノ)メタノン;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メトキシ−2−メチル−ベンズアミド;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−5−メトキシ−ベンズアミド;
2−[2−クロロ−4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−メチル−フェニルアミノ]−4−エチルアミノ−ピリミジン−5−カルボニトリル;
2−[2−クロロ−4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−4−エチルアミノ−ピリミジン−5−カルボニトリル;
[5−シクロプロピルメトキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−フルオロメトキシ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ピペリジン−1−イル−メタノン;
[5−クロロ−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロメトキシ−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
[4−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−4−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−N−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−5−メトキシ−ベンズアミド;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル)−5−メトキシ−ベンズアミド;
N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メトキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド;
2−[2−クロロ−4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−メトキシ−フェニルアミノ]−4−エチルアミノ−ピリミジン−5−カルボニトリル;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロメトキシ−2−メチル−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
5−フルオロメトキシ−2−メトキシ−N,N−ジメチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−フルオロメトキシ−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
[3−フルオロ−2,6−ジメトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
(4−(4−(2,3−テトラジュウテロ−シクロプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン;
[5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−トリフルオロメトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジメトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−クロロ−5−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
(4−(4−(エチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)(ペルジュウテロモルホリノ)メタノン;
(5−ブロモ−2−メトキシ−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
[4−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;及び
[2,5−ジメチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン。
定義
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。
一般的に、本出願において使用される命名法及び化学名は、CambridgeSoft(商標)によるChembioOffice(商標)に基づいている。本明細書において構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空の原子価は、特に指示のない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上に空の原子価と共に示され、そして、Ra、Rb又はRcなどの変数がヘテロアリール環上に示される場合、そのような変数は、空の原子価の窒素に結合又は連結しうる。キラル中心が構造中に存在するが、そのキラル中心について具体的な立体化学が示されない場合、キラル中心と関連する両方のエナンチオマーがその構造に包含される。本明細書に示される構造が複数の互変異性体形態で存在しうる場合、そのような互変異性体の全てがその構造に包含される。本明細書において構造中に表される原子は、そのような原子の全ての天然に存在する同位体を包含することが意図される。従って、例えば、本明細書において表される水素原子は、重水素及び三重水素を含むことを意味され、そして、炭素原子は、C13及びC14同位体を含むことを意味される。
本発明は、式A:
[式中、
mは、0〜3であり;
Xは、−NRa−;−O−;又は−S(O)r−(ここで、rは、0〜2であり、そして、Raは、水素又はC1−6アルキルである)であり;
R1は、C1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル(C1−6アルキル又はハロで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであるか;
又はR1及びRaは、これらが連結している原子と一緒になって、O、N及びSから選択される追加のヘテロ原子を場合により含むことができ、かつ、オキソ、ハロ又はC1−6アルキルで置換されている、3〜6員環を形成してもよく;
R2は、ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;C2−6アルキニル;C2−6アルケニル;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;アセチル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであり;
R3aは、−OR4;ハロ;シアノ;C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル(C1−6アルキルで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであり;
R3bは、水素であるか、
又はR3a及びR3bは、これらが連結している原子と一緒になって、各々O、N及びSから独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含む、5又は6員環を形成してもよく、その環は、R8で1回以上場合により置換されており;
R4は、水素;C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル(C1−6アルキル又はハロで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキル又はハロで場合により置換されている);テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであり;
R5は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R6は、水素;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;又はヘテロシクリル−C1−6アルキルであり;ここで、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−C1−6アルキルは、各々、C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ハロ;ニトリル;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される1、2、3又は4個の基で場合により置換されていてもよく;又はその基の2個は、これらが連結している原子と一緒になって、5又は6員環を形成してもよく;
又はR5及びR6は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、O、N及びS(O)nから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、かつ、C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ハロ;ニトリル;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される1、2、3又は4個の基で場合により置換されている、3〜7員環を形成するか;又はその基の2個は、これらが連結している原子と一緒になって、5又は6員環を形成してもよく;そして
R7は、ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;又はハロ−C1−6アルコキシであり;
R8は、ハロ;C1−6アルキル;又はオキソである]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
mが、0〜1であり;
Xが、−NRa−(ここで、Raは、水素である)又は−O−であり;
R1が、C1−6アルキル又はC3−6シクロアルキルであるか;
又はR1及びRaが、これらが連結している原子と一緒になって、3〜6員環を形成してもよく;
R2が、ハロ;シアノ又はハロ−C1−6アルキルであり;
R3aが、−OR4;ハロ又はC1−6アルキルであり;
R3bが、水素であるか、
又はR3a及びR3bが、これらが連結している原子と一緒になって、各々O、N及びSから独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含む、5又は6員環を形成してもよく、その環が、R8で1回以上場合により置換されており;
R4が、水素;C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル(C1−6アルキル又はハロで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキル又はハロで場合により置換されている)であり;
R5が、水素又はC1−6アルキルであり;
R6が、C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;又はヘテロシクリルであり;ここで、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル及びヘテロシクリルが、各々、C1−6アルキル;ヒドロキシル及びヒドロキシ−C1−6アルキルから独立して選択される1、2、3又は4個の基で場合により置換されていてもよく;
又はR5及びR6が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、O及びNから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、かつ、C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ハロ;又はヘテロシクリルから独立して選択される1、2、3又は4個の基で場合により置換されている、3〜7員環を形成するか;又はその基の2個が、これらが連結している原子と一緒になって、5又は6員環を形成してもよく;そして
R7が、ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;又はハロ−C1−6アルコキシであり;
R8が、ハロ;C1−6アルキル;又はオキソである、
式Aで表される化合物を提供する。
mが、0〜3であり;
Xが、−NRa−;−O−;又は−S(O)r−(ここで、rは、0〜2であり、そして、Raは、水素又はC1−6アルキルである)であり;
R1が、C1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル(C1−6アルキル又はハロで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであるか;
又はR1及びRaが、これらが連結している原子と一緒になって、O、N及びSから選択される追加のヘテロ原子を場合により含むことができ、かつ、オキソ、ハロ又はC1−6アルキルで置換されている、3〜6員環を形成してもよく;
R2が、ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;C2−6アルキニル;C2−6アルケニル;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;アセチル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであり;
R3が、−OR4;ハロ;シアノ;C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル(C1−6アルキルで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであり;
R4が、水素;C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル(C1−6アルキル又はハロで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキル又はハロで場合により置換されている);テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであり;
R5が、水素;又はC1−6アルキルであり;
R6が、水素;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロアリール;ヘテロシクリル;又はヘテロシクリル−C1−6アルキルであり;ここで、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−C1−6アルキルが、各々、C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ハロ;ニトリル;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される1、2、3又は4個の基で場合により置換されていてもよく;又はその基の2個が、これらが連結している原子と一緒になって、5又は6員環を形成してもよく;
又はR5及びR6が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、O、N及びS(O)nから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、かつ、C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ハロ;ニトリル;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される1、2、3又は4個の基で場合により置換されている、3〜7員環を形成するか;又はその基の2個が、これらが連結している原子と一緒になって、5又は6員環を形成してもよく;そして
R7が、ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;又はハロ−C1−6アルコキシである]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供し、
前記化合物は、以下から選択される:
[5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン;
[5−クロロ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−メトキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−メタノン;
[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(1S,5R)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−(1S,5R)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル−メタノン;
2−フルオロ−5−メトキシ−N−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド;
[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−メタノン;
[2,3−ジフルオロ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メチルアミノ−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−メタノン;
[5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−メタノン;
[2,5−ジフルオロ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メチルアミノ−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メトキシ−ベンズアミド;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
[5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(3−モルホリン−4−イル−アゼチジン−1−イル)−メタノン;
N−tert−ブチル−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシ−ベンズアミド;
[3−フルオロ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−アゼチジン−1−イル−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−メトキシ−ベンズアミド;
5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−メトキシ−N−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−フルオロ−4−(4−イソプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[3−メトキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−(1−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン;
2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド;
((3S,4S)−3,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−メタノン;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド;
(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[5−(2−フルオロ−エトキシ)−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−メタノン;
[5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(1−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシ−フェニル]−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メトキシ−ベンズアミド;
N−tert−ブチル−4−(5−シアノ−4−エチルアミノ−ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシ−ベンズアミド;
[3−ジフルオロメトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−フルオロ−5−(2−フルオロ−エトキシ)−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−クロロ−5−フルオロ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
4−エチルアミノ−2−[4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;
5−クロロ−2−メトキシ−N−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド;
(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジメトキシ−フェニル]−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−3−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−メトキシ−5−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−クロロ−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[3−クロロ−2−フルオロ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(2−フルオロ−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2,6−ジフルオロ−3−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−エトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2,5−ジメトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロメトキシ−2−メトキシ−フェニル]−メタノン;
[5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メチルアミノ−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−2−トリフルオロメチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−2−フルオロ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロメトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−フルオロ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
{2−フルオロ−4−[4−((1R,2S)−2−フルオロ−シクロプロピルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メトキシ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン;
(2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル)−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−メタノン;
[3−シクロプロポキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
4−エチルアミノ−2−[5−フルオロ−4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−エチルアミノ−2−[2−フルオロ−4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;
[3−クロロ−2,6−ジメトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
(2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−メタノン;
[5−(2−フルオロ−エトキシ)−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−(2−フルオロ−エトキシ)−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
(5−クロロ−4−(4−(エチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシフェニル)(ペルジュウテロモルホリノ)メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジメトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−フルオロメトキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
{4−[エチル−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−5−フルオロメトキシ−2−メチル−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−フルオロメトキシ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
[4−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−フルオロ−5−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−エトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−フルオロ−5−フルオロメトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
4−シクロプロピルアミノ−2−[4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−エチルアミノ−2−[4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メトキシ−5−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−エチルアミノ−2−[2−フルオロ−4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;
[5−イソプロポキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−エトキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−フルオロメトキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
[5−クロロ−4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロメトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
(5−メトキシ−2−メチル−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)(ペルジュウテロモルホリノ)メタノン;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メトキシ−2−メチル−ベンズアミド;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−5−メトキシ−ベンズアミド;
2−[2−クロロ−4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−メチル−フェニルアミノ]−4−エチルアミノ−ピリミジン−5−カルボニトリル;
2−[2−クロロ−4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−4−エチルアミノ−ピリミジン−5−カルボニトリル;
[5−シクロプロピルメトキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−フルオロメトキシ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ピペリジン−1−イル−メタノン;
[5−クロロ−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロメトキシ−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
[4−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−4−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−N−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−5−メトキシ−ベンズアミド;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル)−5−メトキシ−ベンズアミド;
N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メトキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド;
2−[2−クロロ−4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−メトキシ−フェニルアミノ]−4−エチルアミノ−ピリミジン−5−カルボニトリル;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロメトキシ−2−メチル−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
5−フルオロメトキシ−2−メトキシ−N,N−ジメチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−フルオロメトキシ−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
[3−フルオロ−2,6−ジメトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
(4−(4−(2,3−テトラジュウテロ−シクロプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン;
[5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−トリフルオロメトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジメトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−クロロ−5−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
(4−(4−(エチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)(ペルジュウテロモルホリノ)メタノン;
(5−ブロモ−2−メトキシ−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
[4−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;及び
[2,5−ジメチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン。
[式中、
Aは、各々O、N及びSから独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含む5又は6員環であり、環Aは、R8で1回以上場合により置換されており;
mは、0〜2であり;
Xは、−NRa−;−O−;又は−S(O)r−(ここで、rは、0〜2であり、そして、Raは、水素又はC1−6アルキルである)であり;
R1は、C1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル(C1−6アルキルで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであるか;
又はR1及びRaは、これらが連結している原子と一緒になって、O、N及びSから選択される追加のヘテロ原子を場合により含むことができ、かつ、オキソ、ハロ又はC1−6アルキルで置換されている、3〜6員環を形成してもよく;
R2は、ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;C2−6アルキニル;C2−6アルケニル;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;アセチル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであり;
R5は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R6は、水素;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロシクリル−C1−6アルキルであり;ここで、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−C1−6アルキルは、各々、C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ハロ;ニトリル;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される1、2、3又は4個の基で場合により置換されていてもよく;又はその基の2個は、これらが連結している原子と一緒になって、5又は6員環を形成してもよく;
又はR5及びR6は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、O、N及びS(O)nから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、かつ、C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ハロ、ニトリル;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される1、2、3又は4個の基で場合により置換されている、3〜7員環を形成するか;又はその基の2個は、これらが連結している原子と一緒になって、5又は6員環を形成してもよく;
R7は、ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;又はハロ−C1−6アルコキシであり;そして
R8は、ハロ;C1−6アルキル;又はオキソである]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
[式中、
Yは、−O−又は−CHR8−であり;
Zは、−O−又は−CHR8−であるか、又はZは、存在せず;そして
m、R1、R2、R5、R6、R7及びR8は、式IIについて本明細書に定義されるとおりである]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩でありうる。
[5−フルオロ−7−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
8−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸エチルアミド;
8−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸イソプロピルアミド;
8−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸エチルアミド;
[8−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[8−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル]−メタノン;
8−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸メチルアミド;
[8−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
[8−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;又は
[8−(5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン。
本発明の化合物は、下記に示し、説明する例示的合成反応スキームに描与する様々な方法によって製造することができる。
本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物又は個々の異性体、ラセミ体もしくは異性体の非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物と、少なくとも1つの薬学的に許容しうる担体、場合によりその他の治療及び/又は予防成分を一緒に含む医薬組成物を含む。
本発明の化合物は、パーキンソン病、レビー小体型認知症及びハンチントン病などの神経変性疾患を含むLRRK2媒介性疾患又は病状の処置に、また、一般的にそれを必要とする被験体の認知記憶の増強に有用である。
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限するとものではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
AcOH 酢酸
AIBN 2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)
Atm. 気圧
(BOC)2O 二炭酸ジ−tert−ブチル
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール/エチルアルコール
EtOAc 酢酸エチル
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
RP HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
i−PrOH イソプロパノール/イソプロピルアルコール
LCMS 液体クロマトグラフ/質量分析
MeOH メタノール/メチルアルコール
MW マイクロ波
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
PSI ポンド毎平方インチ
RT 室温
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
スターラーバーを備えた250mLの丸底フラスコに、9.0gの5−フルオロ−2,4−ジクロロ−ピリミジン、40mLのメタノール及び15mLのエタノール中8Mメチルアミンを加えた。反応物は熱くなり(穏やかな発熱)、室温で約30分間撹拌した。TLC(1:1 EtOAc:ヘプタン)及びLCMSによるチェックが、反応の完了を示した。反応物を濃縮して、9.77gの粗物質を得て、これを、シリカカラムにてDCM中1%〜10%MeOHの勾配で流し、35分間かけて精製して、6.77gの純粋な2−クロロ−5−フルオロ−N−メチルピリミジン−4−アミンを得た。
スターラーバーを備えた250mLの丸底フラスコに、1gの5−クロロ−2,4−ジクロロ−ピリミジン及び15mLのジエチルエーテルを加えた。混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、次に、メタノール中の、1当量のナトリウムメトキシド(120mgのナトリウムを4mLのメタノールと室温で反応させて調製した)をゆっくり加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、LCMSでチェックした。白色の沈殿物を濾過し、固体を冷メタノールで洗浄した。乾燥した後、0.98gの純粋な2,5−ジクロロ−4−メトキシピリミジンを得て、この物質をさらに精製することなく使用した。
50mgの2−クロロ−5−フルオロ−N−メチルピリミジン−4−アミン、57mgの4−アミノ−3−メトキシ安息香酸、0.1mLの、1,4−ジオキサン中の4N HCl及び1mLのN−ブタノールの混合物を10mLのsnap-topマイクロ波バイアル(CEM Corp.)に入れ、マイクロ波により120℃で40分間加熱した。反応をLC/MSによってモニタリングした。沈殿した固体を濾過して、80mgの4−(5−フルオロ−4−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸を得た。
20mLのDMF中の1gの3−ヒドロキシ−4−ニトロ安息香酸メチル、3.31gの炭酸セシウムの冷却溶液に、1.5当量のジフルオロヨードメタンを注意深く加えた。反応物を室温まで放温し、TLCによって追跡した。反応が完了したら、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1.2gの3−(ジフルオロメトキシ)−4−ニトロ安息香酸メチルを得た。
工程1:5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロベンゾニトリル
アセトン(17.5mL)と水(19mL)の混合物中の5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロアニリン(4.9g、26.8mmol)に、0℃で、濃HCl(5.6mL)を加えた。水(7.5mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.25g、32.6mmol)の溶液を滴下し、混合物を0℃で30分間撹拌した。次に、混合物を、水(25mL)及びEtOAc(12.5mL)中のシアン化銅(3.75g、42mmol)とシアン化ナトリウム(5.5g、112mmol)の混合物に滴下した。混合物をRTで2時間撹拌し、次に、水(50mL)を加えた。混合物をEtOAcで抽出し(3×100mL)、合わせた有機画分を2M NaOH(水溶液)(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機画分を疎水性フリット(hydrophobic frit)に通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をイソヘキサンでトリチュレートし、乾燥させて、5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロベンゾニトリル(4.62g、90%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M ]- = 192(3.19分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
AcOH(20mL)、水(20mL)及び濃硫酸(20mL)中の5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロベンゾニトリル(2.0g、10.4mmol)の混合物を120℃で10時間加熱した。水(100mL)及びDCM(100mL)を加え、混合物を疎水性フリットに通した。溶媒を真空下で除去して、5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロ安息香酸(2.0g、91%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M - H]- = 210(3.37分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)
DCM(50mL)中の5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロ安息香酸(2.0g、9.47mmol)に、DIPEA(8.3mL、47mmol)及びHATU(3.96g、10.4mmol)、続いて、モルホリン(0.83mL、9.47mmol)を加えた。混合物をRTで5時間撹拌し、次に、水(50mL)及びDCM(50mL)を加えた。水相をDCMで抽出し(3×25mL)、合わせた有機相を疎水性フリットに通して、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中0〜100%EtOAc)で精製して、(5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン(2.5g、94%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 281(3.17分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85-3.76 (m, 4H), 3.61 (dd, 2H), 3.23 (dd, 2H), 2.30 (s, 3H)
エタノール(20mL)及び水(2mL)中の(5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン(324mg、1.16mmol)に、SnCl2・2H2O(1.05g、4.64mmol)を加えた。混合物を65℃で36時間加熱し、次に、2M水酸化ナトリウム水溶液(20mL)及びDCM(20mL)を加えた。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去して、(4−アミノ−5−メトキシ−2−メチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(268mg、92%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 251(2.14分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.60 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.87-3.52 (br m, 6H), 3.84 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.36-3.23 (br m, 2H), 2.17 (s, 3H)
エタノール(25mL)及び水(25mL)中の(5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン(1.76g、6.3mmol)に、塩化アンモニウム(1.72g、31.5mmol)及び鉄粉(1.41g、25.2mmol)を加えた。混合物を90℃で2時間加熱し、次に、セライトに通して濾過し、エタノールで十分洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水(50mL)及びDCM(50mL)で分液した。相を分離し、水相をDCMで洗浄した(3×50mL)。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させて、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテル/40〜60石油エーテルでトリチュレートし、乾燥させて、(4−アミノ−5−メトキシ−2−メチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(1.31g、82%)をオフホワイトの固体として得た。
工程1:5−クロロ−2−メチル−4−ニトロベンゾニトリル
アセトン(17.5mL)と水(19mL)の混合物中の5−クロロ−2−メチル−4−ニトロアニリン(5g、26.8mmol)に、0℃で、濃HCl(5.6mL)を加えた。水(7.5mL)中の亜硝酸ナトリウム(2.25g、32.6mmol)の溶液を滴下し、混合物を0℃で30分間撹拌した。次に、混合物を水(25mL)及びEtOAc(12.5mL)中のシアン化銅(3.75g、42mmol)及びシアン化ナトリウム(5.5g、112mmol)の混合物に滴下した。混合物をRTで1時間撹拌し、次に、水(50mL)を加えた。混合物をEtOAcで抽出し(3×100mL)、合わせた有機画分を2M NaOH(水溶液)(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機画分を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテル:イソヘキサンの1:1混合物に懸濁した。生じた固体を濾過によって除去し、イソヘキサンで洗浄して、乾燥させた。濾液からさらなる画分を単離し、最初の固体画分と合わせて、5−クロロ−2−メチル−4−ニトロベンゾニトリル(3.22g、61%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 197(3.97分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 2.63 (s, 3H)
AcOH(10mL)、水(10mL)及び濃硫酸(10mL)中の5−クロロ−2−メチル−4−ニトロベンゾニトリル(1g、5mmol)の混合物を120℃で5時間加熱した。水(100mL)を加え、固体を濾過によって除去し、乾燥させて、5−クロロ−2−メチル−4−ニトロ安息香酸(905mg、84%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M - H]-= 214(2.12分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 2.70 (s, 3H)
DMF(5mL)中の5−クロロ−2−メチル−4−ニトロ安息香酸(197mg、0.91mmol)に、トリエチルアミン(0.13mL、0.91mmol)及びHATU(345mg、0.91mmol)、続いて、モルホリン(0.08mL、0.91mmol)を加えた。混合物をRTで18時間撹拌し、次に、水(10mL)及びDCMを加えた。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中0〜100%EtOAc)で精製して、(5−クロロ−2−メチル−4−ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン(244mg、95%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 285(3.05分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.83-3.76 (m, 4H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)
エタノール(6mL)及び水(0.6mL)中の(5−クロロ−2−メチル−4−ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン(244mg、0.86mmol)に、SnCl2・2H2O(776mg、3.44mmol)を加えた。混合物を65℃で5時間加熱し、次に、2M水酸化ナトリウム水溶液(10mL)及びDCM(10mL)を加えた。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去して、(4−アミノ−5−クロロ−2−メチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(203mg、93%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 255(2.84分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.07 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.10 (br s, 2H), 3.84-3.53 (br m, 6H), 3.36-3.24 (br m, 2H), 2.21 (s, 3H)
メタノール(4mL)中の2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン(1.25g、5.8mmol)に、0℃で、シクロプロピルアミン(0.69mL、10mmol)を加えた。混合物をRTで4時間撹拌し、次に、DCM(20mL)及び水(20mL)を加えた。混合物を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中0〜100%DCM)で精製して、2−クロロ−N−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(472mg、34%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 238(3.64分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.56 (br s, 1H), 3.03-2.93 (m, 1H), 0.99-0.89 (m, 2H), 0.65-0.60 (m, 2H)
工程1:(5−メトキシ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
濃硫酸(5mL)中の5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸(1g、4.8mmol)に、0℃で、濃硝酸(5mL)を注意深く滴下した。混合物を100℃で18時間加熱した。冷却した混合物を氷/水混合物(75mL)に注ぎ、次に、EtOAc(75mL)で抽出した。有機層をブライン(75mL)で洗浄し、疎水性フリットに通した。溶媒を真空下で除去し、残渣の半分をTHF中のナトリウムメトキシドの溶液[水素化ナトリウム(220mg、油中60%、5.5mmol)をTHF(5mL)とメタノール(0.12mL、2.9mmol)の混合物に加えて形成した]に加えた。混合物をRTで3時間撹拌し、次に、DCM(20mL)及び2M HCl水溶液(5mL)を加えた。混合物を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をDCM(24mL)に溶解し、次に、DIPEA(0.48mL、7.2mmol)及びHATU(1.1g、2.9mmol)、続いて、モルホリン(0.15mL、2.9mmol)を加えた。混合物をRTで4時間撹拌し、次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)を加えた。混合物を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中0〜10%EtOAc)で精製して、(5−メトキシ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(350mg、4%)を黄色の固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+= 335(3.33分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.96-3.59 (m, 4H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H)
エタノール(20mL)及び水(2mL)中の(5−メトキシ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(349mg、1.04mmol)に、SnCl2・2H2O(941mg、4.16mmol)を加えた。混合物を65℃で2時間加熱し、次に、2M水酸化ナトリウム水溶液(20mL)及びDCM(20mL)を加えた。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去して、(4−アミノ−5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(250mg、79%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 305(2.87分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.94 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.92-3.67 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H)
N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中のN−クロロスクシンイミド(950mg、7.1mmol)の溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(22mL)中の4−アミノ−2−フルオロ安息香酸tert−ブチル(1.5g、7.1mmol)の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次に、ブライン溶液(80mL)及び酢酸エチル(100mL)を加えた。有機相を回収し、ブライン(50mL)で3回洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中4%EtOAc)で精製して、4−アミノ−5−クロロ−2−フルオロ安息香酸tert−ブチル(400mg、23%、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.46 (brs, 2H), 1.52 (s, 9H))及び4−アミノ−3−クロロ−2−フルオロ安息香酸tert−ブチル(490mg、28%、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 1.2 Hz and J =8.4 Hz, 1H), 6.50 (brs, 2H), 1.53 (s, 9H))を共に白色の固体として得た。
アセトニトリル(10mL)中の4−アミノ−2,6−ジメトキシ安息香酸メチル(510mg、2.42mmol)の溶液に、0℃で、Selectfluor(登録商標)(940mg、2.66mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次に、水(10mL)を加えた。反応物を酢酸エチル(30mL)で2回抽出した。有機相を合わせ、疎水性フリットに通して、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中0〜100%EtOAc)で精製して、4−アミノ−3−フルオロ−2,6−ジメトキシ安息香酸メチル(114mg、20%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)
工程1:(2−ブロモ−4,5−ジフルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン
2−ブロモ−4,5−ジフルオロ安息香酸(2.00g、8.44mmol)、DIPEA(2.18g、16.88mmol)及びHATU(3.85g、10.13mmol)を、ジクロロメタン(120mL)中、室温で20分間撹拌した。モルホリン(0.88g、10.13mmol)を加え、次に、反応物を2時間撹拌した。ジクロロメタンを除去し、得られた残渣を酢酸エチルと水で分液した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/イソヘキサン)で精製して、(2−ブロモ−4,5−ジフルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン(2.5g、97%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (dd, J = 9.42, 6.99 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.57, 7.88 Hz, 1H), 3.88-3.69 (m, 5H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.33-3.17 (m, 2H)
ジメチルスルホキシド(10mL)中の(2−ブロモ−4,5−ジフルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン(1.00g、3.27mmol)及び3,4−ジメトキシベンジルアミン(601mg、3.60mmol)の溶液を、窒素雰囲気下にて、リン酸水素二カリウム(2.88g、13.07mmol)で処理した。次に、混合物を80℃で48時間加熱した。反応物を放冷し、次に、水(50mL)で希釈して、ジクロロメタンで抽出した(3×50mL)。合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、次に、相分離カートリッジに通し、次に、蒸発させて、黄色の油状物を得た。粗生成物をシリカに吸収させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/イソヘキサン)で精製して、(2−ブロモ−4−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−5−フルオロフェニル)−(モルホリノ)メタノン(200mg、13%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.16-7.14 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.49-6.42 (m, 2H), 4.50 (br s, 1H), 4.28-4.22 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 5H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.35-3.25 (br s, 1H), 3.25 (br s, 1H)
1mLのジメチルホルムアミド中の100mgの4−(5−フルオロ−4−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシ安息香酸、47μLのモルホリン、205mgのHATU、188mLのジイソプロピルエチルアミンの混合物を室温で一晩撹拌した。反応をLCMSでチェックしたところ、完了したことが分かった。反応物をEtOAcで希釈し、有機層を飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、分取逆相HPLCによって精製して、12mgの(4−(5−フルオロ−4−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノンを得た。
1,4−ジオキサン中の4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド(110mg、0.48mmol)、2−クロロ−4−(メチルアミノ)−5−トリフルオロメチルピリミジン(50mg、0.23mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(11mg、0.012mmol)、xantphos(14mg、0.024mmole)及び炭酸セシウム(235mg、0.72mmol)の混合物を窒素で5分間脱気した後、100℃で2時間加熱した。冷却した混合物をDCM(10mL)で希釈して、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて、真空下で濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物(45mg、47%)を淡黄色の固体として得た。
DCM(8mL)中の2−フルオロ−3−メトキシ−4−ニトロ安息香酸(180mg、0.97mmol)の懸濁液に、モルホリン(0.17mL、1.9mmol)、DIEA(0.25mL)及びHBTU(0.4g、1.05mmol)を加えた。反応物を室温で18時間撹拌した。次に、反応物を水で希釈し、DCMで抽出した(3×)。合わせた抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(2−フルオロ−3−メトキシ−4−ニトロフェニル)(モルホリノ)メタノン(0.20g、83%)を得た。
DMF(3mL)中の(4−(5−ブロモ−4−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン(80mg、0.19mmol)、シアン化亜鉛(50mg、0.42mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(9mg、0.09mmol)、DPPF(11mg、0.02mmol)の混合物を圧力管中105℃で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCによって精製して、標記化合物(70mg、82%)を得た。上記の手順を使用して製造した追加化合物を下記の表5に示す。
(5−メトキシ−2−メチル−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノン
ジオキサン(80mL)中の(4−アミノ−5−メトキシ−2−メチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(2.12g、8.47mmol)、2−クロロ−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(1.79g、8.47mmol)及びパラトルエンスルホン酸(1.62g、8.47mmol)の混合物を100℃で18時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)及びDCM(100mL)を加え、有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中0〜100%EtOAc)で精製して、(5−メトキシ−2−メチル−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノン(2.1g、58%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 426(2.59分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.25 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (br d, 4H), 3.59 (br s, 2H), 3.31 (br s, 2H), 3.12 (d, 3H), 2.28 (s, 3H)
ジオキサン(4mL)中の(4−アミノ−5−クロロ−2−メチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(79mg、0.31mmol)、2−クロロ−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(66mg、0.31mmol)及びパラトルエンスルホン酸(59mg、0.31mmol)の混合物を100℃で4時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)及びDCM(10mL)を加え、有機相を疎水性フリットに通した。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相HPLCによって精製して、(5−クロロ−2−メチル−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノン(71mg、53%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 430(3.47分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 3.79 (br d, 4H), 3.60 (br s, 2H), 3.32 (br s, 2H), 3.11 (d, 3H), 2.32 (s, 3H)
ジオキサン(3mL)中の2−クロロ−N−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(237mg、1mmol)に、pTSA(190mg、1mmol)及び4−アミノ−2−フルオロ−5−メトキシ安息香酸(185mg、1mmol)を加えた。混合物を100℃で5時間加熱し、次に、混合物をRTまで放冷した。沈殿した固体を濾過によって回収し、ジオキサン及びジエチルエーテルで洗浄し、次に、乾燥させた。残渣をDCM(5mL)に懸濁し、次に、DIPEA(0.1mL、1.5mmol)及びHATU(228mg、0.6mmol)、続いて、モルホリン(0.03mL、0.6mmol)を加えた。混合物をRTで4時間撹拌し、次に、DCM(10mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)を加えた。分離した有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0〜10%メタノール)で精製して、(4−(4−(シクロプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン(36mg、16%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 456(2.93分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.44 (br s, 2H), 2.94-2.87 (m, 1H), 1.03-0.96 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H)
ジオキサン(2mL)中の(4−(4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−(モルホリノ)メタノン(120mg、0.28mmol)の溶液に、pTSA(52mg、0.28mmol)及びD4−シクロプロピルアミン(17mg、0.28mmol)を加えた。混合物を100℃で2時間加熱した。粗サンプルのLSMSは、わずか10%の所望の物質を示した。DIPEA(100μL、0.56mmol)及びD4−シクロプロピルアミン(17mg、0.28mmol)を加え、混合物を100℃で1時間加熱した。室温まで戻した後、DCM(20mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15mL)を加えた。分離した有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣を逆相HPLCによって精製して、(4−(4−(シクロプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)(モルホリノ)−メタノン(42mg、33%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 460(3.41分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 4H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.44-3.43 (m, 2H)
ジオキサン(4mL)中の(4−アミノ−5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(94mg、0.31mmol)、2−クロロ−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(66mg、0.31mmol)及びパラトルエンスルホン酸(59mg、0.31mmol)の混合物を100℃で2時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)及びDCM(10mL)を加え、有機相を疎水性フリットに通した。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相HPLCによって精製して、(5−メトキシ−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(111mg、75%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 480(3.32分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.13 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.34 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 3H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.13 (d, J = 4.7 Hz, 3H)
ジオキサン(4mL)中の(4−アミノ−5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(94mg、0.31mmol)、2,5−ジクロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン(55mg、0.31mmol)及びパラトルエンスルホン酸(59mg、0.31mmol)の混合物を100℃で36時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)及びDCM(10mL)を加え、有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中0〜10%EtOAc)で精製して、(4−(5−クロロ−4−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(11mg、8%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 446(3.60分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.59 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 3H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 3.13 (d, J = 4.9 Hz, 3H)
ジクロロメタン(2mL)及びトリフルオロ酢酸(2mL)中の4−アミノ−5−クロロ−2−フルオロ安息香酸tert−ブチル(50mg、0.20mmol)の溶液を室温で3時間撹拌し、次に、反応物を蒸発乾固させた。残渣をジオキサン(3mL)に溶かし、次に、2−クロロ−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(42mg、0.20mmol)及びパラトルエンスルホン酸(38mg、0.20mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で2時間加熱した。室温まで戻した後、DCM(10mL)及び水(10m)を加え、有機相を疎水性フリットに通した。溶媒を真空下で除去し、残渣をDCM(3mL)に溶解し、次に、DIPEA(140μL、0.8mmol)及びHATU(85mg、0.22mmol)、続いて、モルホリン(18μL、0.2mmol)を加えた。混合物をRTで4時間撹拌し、次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(25mL)を加えた。混合物を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣を逆相HPLCによって精製して、(5−クロロ−2−フルオロ−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)−(モルホリノ)メタノン(25mg、28%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 434(3.02分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72 (brs, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.30 (brs, 1H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.66-3.68 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.12 (d, J = 4.8 Hz, 3H)
エタノール(5mL)中の4−アミノ−3−フルオロ−2,6−ジメトキシ安息香酸メチル(114mg、0.5mmol)及び1N NaOH(1.5mL)の混合物を60℃で18時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水(2mL)に溶解し、氷浴中で冷却して、2N HClを滴下してpH3に酸性化した。反応物を蒸発乾固させ、残渣をDCM(10mL)に溶解し、次に、DIPEA(260μL、1.5mmol)及びHATU(208mg、0.6mmol)、続いて、モルホリン(66μL、0.75mmol)を加えた。混合物をRTで1時間撹拌し、次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)を加えた。混合物を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジオキサン(2mL)に溶かし、次に、2−クロロ−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(105mg、0.5mmol)及びパラトルエンスルホン酸(95mg、0.50mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で30分間加熱した。室温まで戻した後、DCM(10mL)及び水(10m)を加え、有機相を疎水性フリットに通した。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相HPLCによって精製して、(3−フルオロ−2,6−ジメトキシ−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル)(モルホリノ)メタノン(18mg、3工程で8%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 460(3.32分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.36 (brs, 1H), 5.30 (brs, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 5H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 3H)
トリフルオロ酢酸(2mL)を2−ブロモ−4−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−5−フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン(205mg、0.45mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次に、反応物を蒸発乾固させた。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を回収し、相分離カートリッジンに通して濾過して、真空下で蒸発させた。残渣を、ジオキサン(3mL)中の2−クロロ−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(77mg、0.36mmol)及びパラトルエンスルホン酸(68.5mg、0.36mmol)の混合物に加えた。混合物を100℃で2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)及びDCM(20mL)を加え、有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(イソヘキサン中0〜50%EtOAc)で精製して固体を得て、次にこれを、脱気した水(0.8mL)及び脱気したジオキサン(5.5mL)中のメチルボロン酸(75mg、1.26mol)、炭酸カリウム(124mg、0.9mmol)及びパラジウムテトラキス(31mg、0.027mmol)の混合物に加えた。得られた混合物を窒素でパージし、次に、100℃で18時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットに通して濾過し、蒸発させた。粗物質を逆相HPLCによって精製して、(5−フルオロ−2−メチル−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノン(30mg、3工程で16%)を得た。LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 415(3.12分)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 2H), 2.89 (d, J = 4.27 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H)
4−アミノ−5−ブロモ−2−メトキシ安息香酸(1.09g、4.42mmol)、DIPEA(1.14g、8.84mmol)及びHATU(2.02g、5.3mmol)を、ジクロロメタン(60mL)中、室温で20分間撹拌した。モルホリン(0.77g、8.84mmol)を加え、次に、反応物を2時間撹拌した。ジクロロメタンを除去し、得られた残渣を酢酸エチルと水で分液した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通し、濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50〜100%酢酸エチル/イソヘキサン)で精製して固体を得て、これを、ジオキサン(70mL)中の2−クロロ−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(671mg、3.17mmol)及びパラトルエンスルホン酸(603mg、3.17mmol)の混合物に加えた。反応物を100℃で2時間撹拌した。得られた溶液を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機部分を相分離カートリッジンに通して濾過し、蒸発させて残渣を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(25〜75%酢酸エチル/イソヘキサン)で精製し、得られた残渣をジエチルエーテル:石油エーテル(1:1)でトリチュレートして、5−ブロモ−2−メトキシ−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノン(340mg、収率15%)を白色の固体として得た。
5−ブロモ−2−メトキシ−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(モルホリノ)−メタノン(340mg、0.69mmol)を、反応管中、脱気した水(3mL)及び脱気したジオキサン(20mL)中に合わせた、メチルボロン酸(217mg、3.64mmol)、炭酸カリウム(359mg、2.6mmol)及びパラジウムテトラキス(90mg、0.078mmol)の混合物に加えた。反応管を窒素でパージして、密閉し、次に、100℃で18時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機部分を相分離カートリッジンに通して濾過し、蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25〜75%酢酸エチル/イソヘキサン)で精製して、得られた不純物質を逆相HPLCによって精製して、(2−メトキシ−5−メチル−4−((4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノン(16mg、6%)を得た。LCMS (10 cm_ESCI_bicarb_MeOH): [M + H]+ = 426(3.32分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.36-3.19 (m, 2H), 3.09 (d, J = 4.73 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H)
(4−(4−(エチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)(D8−モルホリノ)メタノンを、過重水素化モルホリンを使用して上述したように製造した:LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 452(3.77分)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.92 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.2 (1H, brs), 3.92 (s, 3H), 3.64-3.58 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
工程1:6,7−ジブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−5−カルボン酸
20mLの丸底フラスコに、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(1.8g、1.0mmol)、臭素(3.16g、2.0mmol)及び酢酸(2mL)を投入した。反応混合物を120℃で2時間撹拌し、次に、15℃まで冷却した。これを濾過し、固体を酢酸で洗浄して、標記化合物を白色の固体(3.0g、60%)として得た。LCMS:ESI(3分間の実行)、m/z=337[M+1]+;保持時間:1.21分。
20mLの丸底フラスコに、6,7−ジブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(3.0g、0.61mmol)及び酢酸(2mL)を投入した。混合物を37℃に加熱し、続いて、硝酸(d=1.49、1.0mL)、酢酸(1.0mL)及び濃硫酸(1.0mL)の溶液を加えた。50℃で1時間加熱した後、混合物を撹拌しながら冷水に注いだ。次に、これを濾過し、固体を水で洗浄して、標記化合物(1.91g、83%)を得た。LCMS:ESI(3分間の実行)、m/z=382[M+1]+;保持時間:1.05分。
オートクレーブコンテナーに、水(4.0mL)、6,7−ジブロモ−8−ニトロ−1,4−ベンゾジオキサン−5−カルボン酸(1.9g、0.5mmol)、飽和炭酸ナトリウム(1.0mL)及びPd/C(500mg)を投入した。混合物を、40kg/cm2にて、50℃で一晩水素化した。次に、これを濾過し、濾液を、塩酸(3.0mL)で処理した。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄して、標記化合物(253mg、26%)を得た。LCMS:ESI(3分間の実行)、m/z=196[M+1]+;保持時間:0.30分。
50mLの丸底フラスコに、8−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−5−カルボン酸(200mg、1.025mmol)、メチルアミン塩酸塩(138mg、2.05mmol)、HATU(467mg、1.23mmol)、TEA(0.5mL)及びDMF(5.0mL)を投入した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。次に、これを、水/CH3CN中0.1%NH4HCO3で溶離する逆相Combi-Flashで精製して、標記化合物(250mg、88%)を赤色の油状物として得た。LCMS:ESI(3分間の実行)、m/z=209.1[M+1]+;保持時間:1.53分。
磁気スターラ―を備えたマイクロ波バイアルに、8−アミノ−N−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−5−カルボキシアミド(50mg、0.18mmol)、2−クロロ−N−エチル−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(40mg、0.18mmol)及びt−BuOH(1.0mL)を投入した。混合物を、マイクロ波照射下にて、100℃で2時間加熱した。次に、これを濃縮し、残渣を逆相分取HPLCで精製して、標記化合物(15.4mg、32%)を白色の固体として得た。LCMS:ESI(10分間の実行)、m/z=398.1;保持時間:5.471分。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.46-4.44 (m, 2H), 4.41-4.40 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.01 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
このアッセイを使用して、Kiapp、IC50又は阻害パーセント値を決定することによって、LRRK2の活性を阻害する化合物の効力を決定した。ポリプロピレンプレート中、LRRK2、蛍光標識ペプチド基質、ATP及び試験化合物を一緒にインキュベートした。LabChip 3000(Caliper Life Sciences)を使用して、反応後、基質をキャピラリー電気泳動によってリン酸化物と非リン酸化物の2つの集団に分離した。各々の相対量は、蛍光強度によって定量した。LRRK2 Kiは、下記式に従って決定した:
Y=V0*(1−((x+Ki*(1+S/Km)+Et)/(2*Et)−(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2−(4*Et*x))^0.5)/(2*Et)))
最終アッセイ条件:
5mM MgCl2中のLRRK2 G2019S:5.2nM(Invitrogen lot # 567054A)
1mM MnCl2中のLRRK2 G2019S:11nM(Invitrogen lot # 567054A)
5mM MgCl2中のLRRK2野生型:15nM(Invitrogen lot # 500607F)
5mM MgCl2中のLRRK2 I2020T:25nM(Invitrogen lot # 43594)
基質:1μM
ATP:130μM
キナーゼ反応時間:2時間
温度:周囲温度
総容量:20μl
ATP app Kms:
5mM MgCl2中のG2019S:130μM
1mM MnCl2中のG2019S:1μM
5mM MgCl2中の野生型:80μM
5mM MgCl2中のI2020T:14μM
材料:
固体支持体:50μL容量の黒色ポリプロピレン384ウェルプレート(MatriCal cat # MP101-1-PP)
キナーゼ:LRRK2 G2019S(Invitrogen cat # PV4882)
LRRK2野生型(Invitrogen cat # PV4874)
基質:5FAM−GAGRLGRDKYKTLRQIRQ−CONH2
非結合プレート:384ウェル透明V底ポリプロピレンプレート(Greiner cat # 781280)
ATP:10mM ATP(Cell Signaling cat # 9804)
Triton X-100:Triton X-100
Brij-35:Brij-35(Pierce cat # 20150)
コーティング試薬#3:コーティング試薬#3(Caliper)
DMSO:DMSO(Sigma cat # 34869-100ML)
コンプリート反応バッファー:H2O/25mM Tris、pH8.0/5mM MgCl2/2mM DTT/0.01%TritonX-100
停止溶液:H2O/100mM HEPES、pH7.2/0.015%Brij-35/0.2%コーティング試薬#3/20mM EDTA
分離バッファー:H2O/100mM HEPES、pH7.2/0.015%Brij-35/0.1%コーティング試薬#3/1:200コーティング試薬#8/10mM EDTA/5%DMSO
段階希釈用に、34.6μlのDMSOを列3〜24に加えた。アッセイコントロール用に、37.5μlのDMSOを行A及びPの列1及び2に加え、a、d及び50μlの25μM G−028831(Staurosporine)を行Bの列1及び2に加えた。サンプル用に、100μMで開始するために、37.5μlのDMSOを列1及び2に加え、次に、12.5μlの10mMの化合物を加えた;10μMで開始するために、78μlのDMSOを列1&2に加え、次に、2μlの10mMの化合物を加えた;そして、1μMで開始するために、25μMの化合物(2μlの10mM 化合物+798μlのDMSO)を空の列1及び2に加えた。精密機械を使用して、1:3.16の段階希釈を実施した(「PLK_BM_serial_halflog」)。
ATPをコンプリートキナーゼバッファー中、282.1μMに希釈した(最終濃度は、130μMであった)。
コンプリート反応バッファー中、基質を4μMに希釈した。等容量のコンプリート反応バッファーと4μMの基質を合わせ、ブランクを得た。等容量のコンプリート反応バッファーと4μMの基質を合わせ、合わせた溶液に2×最終LRRK2濃度を加えた。
50μlのポリプロピレンプレートに、5μl/ウェルのバッファー/基質をブランクウェルに手で加えた。Biomek FXを使用して、キナーゼ反応を開始した(「PLK SAR 23 ATP」)。下記を適切なウェルに加えた:
2μlの化合物+23μlのATP;
アッセイプレート中、5μl/ウェルの化合物/ATP;
アッセイプレート中、5μl/ウェルのキナーゼ/基質
ジョブ「LRRK2 IC50」を使用し、下記のジョブ設定でLabChip 3000を実行した:
圧力:−1.4psi
ダウンストリーム電圧:−500V
アップストリーム電圧:−2350V
ポストサンプルバッファーシップ時間:75秒
ポストダイバッファーシップ時間:75秒
最終遅延時間:200秒
このアッセイを使用して、Kiapp、IC50又は阻害パーセント値を決定することによって、LRRK2の活性を阻害する化合物の効力を決定した。384ウェルプロキシプレート(F黒色、浅底ウェルプレート)中、LRRK2、Eu抗GST抗体、Alexa Fluor(登録商標)キナーゼトレーサー236及び試験化合物を一緒にインキュベートした。
最終アッセイ条件:
GST−LRRK2 G2019S:10nM
Eu抗GST抗体:2nM
キナーゼトレーサー236:8.5nM
キナーゼ反応時間:1時間
温度:周囲温度
総容量:15μl
DMSO:1%
材料:
384ウェルプロキシプレート(F黒色、浅底ウェル):Perkin Elmer cat# 6008260
キナーゼ:LRRK2 G2019S Invitrogen cat # PV4882(LOT 567054A)
Eu標識抗GST抗体:Invitrogen cat # PV5594
Alexa Fluor(登録商標)キナーゼトレーサー236:Invitrogen cat #PV5592
TRIS−HCl:Sigma cat # T3253
EGTA:Sigma cat # E3889
Brij-35:Sigma cat # B4184(30%w/v)
DMSO:Sigma cat # D8418
MgCl2:Sigma cat # M9272
反応バッファー:H2O/50mM Tris、pH7.4/10mM MgCl2/1mM EGTA/0.01%Brij 35
100%DMSO中、試験化合物(10mM原液)を1:3.16(20μl+43.2μl)に段階希釈する。12pt曲線。反応バッファー中、各濃度1:33.3(3μl+97μl)に希釈する。5μlをアッセイプレートにスタンプする。最終トップ試験濃度100μM。
反応バッファー中、5μlのDMSO(3%)をトータル及びブランクウェルに加え、5μlのEu標識抗GST抗体(6nM)をブランクウェルに加えた。
5μlのLRRK2(30nM)/Eu標識抗GST抗体(6nM)混合物を化合物及びトータルウェルに加える。5μlのキナーゼトレーサー(25.5nM)を全てのウェルに加える。プレートを、プレートシェーカー上にて、室温で1時間インキュベートする(穏やかに振とうする)。Perkin Elmer EnVision読み取り機HTRFプロトコルで読み取る。
比率:(665/620)*10000を計算する。全てのデータ点から平均バックグラウンド値を減算する。各試験値に対するコントロールの%を計算する。コントロールの%対化合物濃度をプロットする。Ki値を計算する(xlfit曲線フィッティング−Morrison式)。
式中、Et=4nM
kd(トレーサー)=8.5nM
トレーサー濃度(S)=8.5nM
パーキンソン病は、1−メチル−4−フェニルテトラヒドロピリジン(MPTP)(線条体ドーパミン(DA)神経末端マーカーの喪失をもたらす選択的な黒質線条体ドーパミン作動性神経毒)を投与することによって、マウス及び霊長類で再現することができる。本発明の化合物のパーキンソン病の処置における有効性を、MPTP誘導神経変性を使用し、Saporito et al., J. Pharmacology (1999) Vol. 288, pp. 421-427に記載されるプロトコルに一般的に従って評価することができる。
Claims (10)
- 式I:
[式中、
mは、0〜3であり;
Xは、−NRa−;−O−;又は−S(O)r−(ここで、rは、0〜2であり、そして、Raは、水素又はC1−6アルキルである)であり;
R1は、C1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル(C1−6アルキル又はハロで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであるか;
又はR1及びRaは、これらが連結している原子と一緒になって、O、N及びSから選択される追加のヘテロ原子を場合により含むことができ、かつ、オキソ、ハロ又はC1−6アルキルで置換されている、3〜6員環を形成してもよく;
R2は、ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;C2−6アルキニル;C2−6アルケニル;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;アセチル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであり;
R3は、−OR4;ハロ;シアノ;C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル(C1−6アルキルで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであり;
R4は、水素;C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル(C1−6アルキル又はハロで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキル又はハロで場合により置換されている);テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであり;
R5は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R6は、水素;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロアリール、ヘテロシクリル;又はヘテロシクリル−C1−6アルキルであり;ここで、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−C1−6アルキルは、各々、C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ハロ;ニトリル;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される、1、2、3又は4個の基で場合により置換されていてもよく;又はその基の2個は、これらが連結している原子と一緒になって、5又は6員環を形成してもよく;
又はR5及びR6は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、O、N及びS(O)nから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、かつ、C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ハロ、ニトリル;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される、1、2、3又は4個の基で場合により置換されている、3〜7員環を形成するか;又はその基の2個は、これらが連結している原子と一緒になって、5又は6員環を形成してもよく;そして
R7は、ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;又はハロ−C1−6アルコキシである]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩であって、
[5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン;
[5−クロロ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−メトキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−メタノン;
[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(1S,5R)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−(1S,5R)−8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル−メタノン;
2−フルオロ−5−メトキシ−N−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ベンズアミド;
[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−3−ヒドロキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−2−ヒドロキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−メタノン;
[2,3−ジフルオロ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メチルアミノ−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−メタノン;
[5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(1S,4S)−2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル−メタノン;
[2,5−ジフルオロ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メチルアミノ−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メトキシ−ベンズアミド;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
[5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(3−モルホリン−4−イル−アゼチジン−1−イル)−メタノン;
N−tert−ブチル−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシ−ベンズアミド;
[3−フルオロ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
[5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−メタノン;
[4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−アゼチジン−1−イル−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−メトキシ−ベンズアミド;
5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−メトキシ−N−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−フルオロ−4−(4−イソプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[3−メトキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−(1−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン;
2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド;
((3S,4S)−3,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−メタノン;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−3−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド;
(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[5−(2−フルオロ−エトキシ)−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−メタノン;
[5−クロロ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−(1−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシ−フェニル]−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メトキシ−ベンズアミド;
N−tert−ブチル−4−(5−シアノ−4−エチルアミノ−ピリミジン−2−イルアミノ)−3−メトキシ−ベンズアミド;
[3−ジフルオロメトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−フルオロ−5−(2−フルオロ−エトキシ)−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジフルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジフルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−クロロ−5−フルオロ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
4−エチルアミノ−2−[4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;
5−クロロ−2−メトキシ−N−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド;
(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジメトキシ−フェニル]−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−3−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−メトキシ−5−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−クロロ−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[3−クロロ−2−フルオロ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−(2−フルオロ−エトキシ)−2−メトキシ−フェニル]−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,6−ジフルオロ−3−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2,6−ジフルオロ−3−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−エトキシ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2,5−ジメトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロメトキシ−2−メトキシ−フェニル]−メタノン;
[5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メチルアミノ−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−2−トリフルオロメチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−2−フルオロ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロメトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−フルオロ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
{2−フルオロ−4−[4−((1R,2S)−2−フルオロ−シクロプロピルアミノ)−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−5−メトキシ−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン;
(2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル)−[2−フルオロ−5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−メタノン;
[3−シクロプロポキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
4−エチルアミノ−2−[5−フルオロ−4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−エチルアミノ−2−[2−フルオロ−4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;
[3−クロロ−2,6−ジメトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
(2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル)−[3−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−メタノン;
[5−(2−フルオロ−エトキシ)−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−(2−フルオロ−エトキシ)−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
(5−クロロ−4−(4−(エチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシフェニル)(ペルジュウテロモルホリノ)メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジメトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−フルオロメトキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
{4−[エチル−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−5−フルオロメトキシ−2−メチル−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−フルオロメトキシ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
[4−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−フルオロ−5−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−エトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−フルオロ−5−フルオロメトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
4−シクロプロピルアミノ−2−[4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−エチルアミノ−2−[4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−2−メトキシ−5−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;
4−エチルアミノ−2−[2−フルオロ−4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル;
[5−イソプロポキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−エトキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−フルオロメトキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
[5−クロロ−4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロメトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
(5−メトキシ−2−メチル−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)(ペルジュウテロモルホリノ)メタノン;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メトキシ−2−メチル−ベンズアミド;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−5−メトキシ−ベンズアミド;
2−[2−クロロ−4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−メチル−フェニルアミノ]−4−エチルアミノ−ピリミジン−5−カルボニトリル;
2−[2−クロロ−4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−4−エチルアミノ−ピリミジン−5−カルボニトリル;
[5−シクロプロピルメトキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−フルオロメトキシ−2−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−ピペリジン−1−イル−メタノン;
[5−クロロ−4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロメトキシ−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
[4−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−クロロ−4−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−N−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−5−メトキシ−ベンズアミド;
4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル)−5−メトキシ−ベンズアミド;
N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メトキシ−2−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド;
2−[2−クロロ−4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−メトキシ−フェニルアミノ]−4−エチルアミノ−ピリミジン−5−カルボニトリル;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロメトキシ−2−メチル−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
5−フルオロメトキシ−2−メトキシ−N,N−ジメチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−フルオロ−2−フルオロメトキシ−フェニル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
[3−フルオロ−2,6−ジメトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
(4−(4−(2,3−テトラジュウテロ−シクロプロピルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン;
[5−メトキシ−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−トリフルオロメトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[4−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,5−ジメトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
[2−クロロ−5−メチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
(4−(4−(エチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシフェニル)(ペルジュウテロモルホリノ)メタノン;
(5−ブロモ−2−メトキシ−4−(4−(メチルアミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
[4−(4−シクロブチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン;及び
[2,5−ジメチル−4−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン、
又はそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される化合物。 - [4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2−フルオロ−5−メトキシ−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項1に記載の化合物。
- [4−(4−シクロプロピルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−5−メトキシ−2−メチル−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項1に記載の化合物。
- 式II:
[式中、
Aは、各々O、N及びSから独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を場合により含む5又は6員環であり、環Aは、R8で1回以上場合により置換されており;
mは、0〜2であり;
Xは、−NRa−;−O−;又は−S(O)r−(ここで、rは、0〜2であり、そして、Raは、水素又はC1−6アルキルである)であり;
R1は、C1−6アルキル;C2−6アルケニル;C2−6アルキニル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル(C1−6アルキルで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであるか;
又はR1及びRaは、これらが連結している原子と一緒になって、O、N及びSから選択される追加のヘテロ原子を場合により含むことができ、かつ、オキソ、ハロ又はC1−6アルキルで置換されている、3〜6員環を形成してもよく;
R2は、ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;C2−6アルキニル;C2−6アルケニル;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;C3−6シクロアルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(ここで、C3−6シクロアルキル部分は、C1−6アルキルで場合により置換されている);テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニル−C1−6アルキル;アセチル;オキセタニル;又はオキセタン−C1−6アルキルであり;
R5は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R6は、水素;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;アミノ−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロシクリル−C1−6アルキルであり;ここで、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリル−C1−6アルキルは、各々、C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ハロ;ニトリル;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される、1、2、3又は4個の基で場合により置換されていてもよく;又はその基の2個は、これらが連結している原子と一緒になって、5又は6員環を形成してもよく;
又はR5及びR6は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、O、N及びS(O)nから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、かつ、C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルコキシ;ヒドロキシ;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ハロ;ニトリル;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される、1、2、3又は4個の基で場合により置換されている、3〜7員環を形成するか;又はその基の2個は、これらが連結している原子と一緒になって、5又は6員環を形成してもよく;
R7は、ハロ;C1−6アルキル;C1−6アルコキシ;ハロ−C1−6アルキル;又はハロ−C1−6アルコキシであり;そして
R8は、ハロ;C1−6アルキル;又はオキソである]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 以下の化合物である、請求項4に記載の化合物:
[5−フルオロ−7−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−4−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
8−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸エチルアミド;
8−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸イソプロピルアミド;
8−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸エチルアミド;
[8−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン;
(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−[8−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル]−メタノン;
8−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−カルボン酸メチルアミド;
[8−(4−エチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;
[8−(4−メチルアミノ−5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル]−ピロリジン−1−イル−メタノン;若しくは
[8−(5−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−5−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン、
又はそれらの薬学的に許容しうる塩。 - 薬学的に許容しうる担体;及び
請求項1〜6のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む、組成物。 - パーキンソン病の予防又は治療において使用するための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- パーキンソン病の予防又は治療に有用である、請求項7に記載の医薬組成物。
- パーキンソン病の予防又は治療のための医薬の調製のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
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