JP6089124B2

JP6089124B2 - ブルトン型チロシンキナーゼの阻害薬

Info

Publication number: JP6089124B2
Application number: JP2015560638A
Authority: JP
Inventors: ブラザートン−プレイス，クリスティーン・イー; コンドル，ラマ・ケィ; ロペス−タピア，フランシスコ・ハビアー; ロウ，イェン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2013-03-05
Filing date: 2014-03-03
Publication date: 2017-03-01
Anticipated expiration: 2034-03-03
Also published as: BR112015021719A2; CN105051028B; HK1214257A1; CN105051028A; EP2964627B1; CA2902038C; RU2618529C2; MX2015010820A; KR101737724B1; US20160002206A1; US9556147B2; KR20150123318A; JP2016510049A; EP2964627A1; WO2014135470A1; CA2902038A1; BR112015021719A8; RU2015141357A

Description

発明の分野
本発明は、ＢＴＫを阻害し、かつ異常なＢ細胞活性化によって引き起こされる自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用である、新規化合物の使用に関する。

発明の背景
プロテインキナーゼは、ヒトの酵素の最も大きなファミリーの１つを構成し、タンパク質にリン酸基を付加することによって、多くの異なるシグナル伝達プロセスを調節する（T. Hunter, Cell 1987 50:823-829）。具体的には、チロシンキナーゼは、チロシン残基のフェノール部分でタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞の成長、移動及び分化を制御するメンバーを含む。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫性及び炎症性疾患を含む、様々なヒトの疾患に関与している。プロテインキナーゼは、細胞のシグナル伝達の重要な調節因子の１つであるので、これらは、小分子キナーゼ阻害薬で細胞機能をモジュレートするためのターゲットを提供し、従って、良好な薬物設計ターゲットとなる。キナーゼ媒介性の疾患過程の処置に加えて、選択的かつ効果的なキナーゼ活性阻害薬はまた、細胞のシグナル伝達プロセスの調査及び治療上関心の高い他の細胞ターゲットの同定にも有用である。

Ｂ細胞が、自己免疫性及び／又は炎症性疾患の病因において重要な役割を果たしているという確かな証拠がある。リツキサン（Rituxan）などのＢ細胞を枯渇させるタンパク質ベースの治療薬は、関節リウマチなどの自己抗体によって生じる炎症性疾患に対して効果的である（Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477）。それ故、Ｂ細胞活性化においてある役割を果たすプロテインキナーゼの阻害薬は、自己抗体産生などのＢ細胞媒介性の疾患病理に対する有用な治療薬であるはずである。

Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を介するシグナル伝達は、増殖及び成熟した抗体産生細胞への分化を含む、広範なＢ細胞応答を制御する。ＢＣＲは、Ｂ細胞活性に対する重要な調節点であり、そして、異常なシグナル伝達は、無秩序なＢ細胞の増殖及び病原性自己抗体の形成を引き起こし、これが多数の自己免疫性及び／又は炎症性疾患を招き得る。ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、膜近位のＢＣＲのすぐ下流にある、非ＢＣＲ関連キナーゼである。ＢＴＫの欠如は、ＢＣＲシグナル伝達を遮断することが知られており、それ故、ＢＴＫの阻害は、Ｂ細胞媒介性の疾患過程を遮断する有用な治療アプローチであり得る。

ＢＴＫは、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、初期Ｂ細胞の発生並びに成熟Ｂ細胞の活性化及び生存の重要な調節因子であることが知られている（Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611）。ヒトにおけるＢＴＫの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）状態を招く（Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431 及び Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200 に概説されている）。これらの患者は免疫不全状態であり、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン及び末梢Ｂ細胞レベルの減少、Ｔ細胞非依存性免疫応答の低下並びにＢＣＲ刺激後のカルシウム動員の減衰を示す。

また、自己免疫性及び炎症性疾患においてＢＴＫがある役割を果たしているという証拠が、ＢＴＫ欠損マウスモデルによって提供された。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の前臨床マウスモデルにおいて、ＢＴＫ欠損マウスは、疾患進行の著しい改善を示す。加えて、ＢＴＫ欠損マウスは、コラーゲン誘発関節炎に耐性を示す（Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459）。選択的ＢＴＫ阻害薬は、マウスの関節炎モデルにおいて、用量依存的効果を示すことが実証された（Z. Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61）。

ＢＴＫはまた、疾患過程に関与し得るＢ細胞以外の細胞によっても発現される。例えば、ＢＴＫは、肥満細胞によって発現され、そして、ＢＴＫ欠損骨髄由来の肥満細胞は、抗原誘発脱顆粒障害を示す（Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261）。これは、ＢＴＫがアレルギー及び喘息などの病的な肥満細胞応答を処置するために有用であり得ることを示す。また、ＢＴＫ活性が欠如したＸＬＡ患者由来の単球は、刺激後のＴＮＦα産生の低下を示す（Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003）。それ故、ＴＮＦα媒介性炎症は、小分子ＢＴＫ阻害薬によってモジュレートされ得る。また、ＢＴＫは、アポトーシスにおいてある役割を果たすことが報告されており（Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49）、従って、ＢＴＫ阻害薬は、ある種のＢ細胞リンパ腫及び白血病の処置に有用であろう（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837）。

発明の概要
本出願は、本明細書において後述するような、式ＩのＢＴＫ阻害化合物、その使用方法を提供する：

本出願は、式Ｉ：

［式中、
Ｘは、ハロであり；
Ｙは、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒは、−Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３であり；
Ｒ^１は、ヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、−Ｃ（＝Ｏ）であるか又は存在せず；
Ｒ^３は、１個以上のＲ^３’で場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり；そして
各Ｒ^３’は、独立して、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ又は低級ハロアルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。

本出願は、炎症性及び／又は自己免疫性病態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、少なくとも１種の薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤と混合された式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。

発明の詳細な説明
定義
語句「ａ」又は「an」実体は、本明細書において使用される場合、１つ以上のその実体を指す；例えば、「ａ」化合物は、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を指す。そのため、用語「ａ」（又は「an」）、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」は、本明細書において互換的に使用され得る。

語句「本明細書において上に定義されるような」は、発明の概要又は最も広い請求項に提供されるような各基についての最も広い定義を指す。以下に提供される全ての他の実施態様において、各実施態様に存在することができ、かつ明確に定義されていない置換基は、発明の概要に提供される最も広い定義を保持する。

本明細書において使用される場合、請求項における移行句であるか本文であるかを問わず、用語「含む（comprise(s)）」及び「含む（comprising）」は、オープンエンド（制限のない）の意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、語句「少なくとも〜を有する（having at least）」又は「少なくとも〜を含む（including at least）」と同意的に解釈されるべきである。プロセスに関連して使用される場合、用語「含む（comprising）」は、当該プロセスが少なくとも記載された工程を含むが、追加の工程を含み得ることを意味する。化合物又は組成物に関連して使用される場合、用語「含む（comprising）」は、当該化合物又は組成物が、少なくとも記載された特徴又は要素を含むが、追加の特徴又は要素も含み得ることを意味する。

本明細書において使用される場合、別段具体的に示さない限り、用語「又は」は、「及び／又は」の「包含的」意味で使用され、「どちらか一方／又は」の「閉鎖的」意味では使用されない。

用語「独立して」は、本明細書において、同一の化合物内で、同じ又は異なる定義を有する変数の存在又は不在に関わらず、変数が、任意の１つの場合に適用されることを示すことに使用される。従って、Ｒ''が２回出現し、それが「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物においては、両方のＲ''が炭素であることも、両方のＲ''が窒素であることも、又は一方のＲ''が炭素であり、他方が窒素であることもあり得る。

任意の変数が、本発明において用いられる又は特許請求される化合物を描写及び記載する任意の部分又は式に２回以上現れる場合、各出現におけるその定義は他の出現毎のその定義とは独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような化合物が安定な化合物で生じる場合にのみ許容される。

結合の終端部の記号「＊」又は結合を貫いて延伸する「------」は、各々、官能基又は他の化学部分が、その一部である分子の残りに結合する点を指す。従って、例えば：

である。

環系中に引かれる結合（明確な頂点で連結されたものと対照をなす）は、結合が好適な環原子のいずれかに結合され得ることを示す。

用語「場合による」又は「場合により」は、本明細書において使用される場合、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載がその事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合により置換されている」は、場合により置換されている部分が、水素原子又は置換基を組み込み得ることを意味する。

語句「場合による結合（optional bond）」は、結合が存在しても存在しなくてもよく、その記載が単結合、二重結合又は三重結合を含むことを意味する。置換基が「結合」又は「存在しない」と称される場合、その置換基に連結される原子は直接接続されている。

用語「約」は、本明細書において、およそ、ほぼ、おおまかに、又はあたりを意味することに使用される。用語「約」が数値範囲との組み合わせで使用される場合、それは記載される数値の上及び下に境界を拡張することによってその範囲を修飾する。一般に、用語「約」は、本明細書において、記載の数値の上下２０％の変動で数値を修飾するために使用される。

式Ｉの特定の化合物は、互変異性を示し得る。互変異性化合物は、２種以上の相互転換可能な種として存在し得る。プロトン性互変異性体は、２つの原子間における共有結合した水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般に、平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようとすると、通常、化合物の混合物と変わらない化学的及び物理的性質を有する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴部分に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位を占める一方、フェノールでは、エノール型が優位を占める。一般的なプロトン性互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体を含む。後者の２つは、ヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、本発明は、本化合物の全ての互変異性型を包含する。

本明細書において使用される技術及び科学用語は、特に規定しない限り、本発明が関連する技術分野の当業者に一般的に理解される意味を有する。本明細書において、当業者に公知の種々の方法及び材料を参照する。薬理学の一般的原理を記載する標準引例は、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) を含む。当業者に公知の任意の好適な材料及び／又は方法を、本発明を実施する際に用いることができる。しかしながら、好ましい材料及び方法が記載されている。以下の説明及び実施例で参照する材料、試薬などは、特に指示のない場合、商業的供給源より入手可能である。

本明細書に記載される定義は、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などの化学的に関連する組み合わせを形成するために加えられ得る。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上で定義されるようなアルキル基を指すことが意図される。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、従って、ベンジル、フェニルエチル及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどを含む。従って、本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、以下に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。用語−（ar）アルキルは、非置換アルキル基又はアラルキル基のいずれかを指す。用語（ヘテロ）アリール又は（het）アリールは、アリール基又はヘテロアリール基のいずれかを指す。

用語「スピロシクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、例えば、スピロ［３．３］ヘプタンなどのスピロ環式シクロアルキル基を意味する。スピロヘテロシクロアルキルという用語は、本明細書において使用される場合、例えば、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンなどのスピロ環式ヘテロシクロアルキルを意味する。

用語「アシル」は、本明細書において使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素又は本明細書に定義されるような低級アルキルである）で表される基を示す。用語「アルキルカルボニル」は、本明細書において使用される場合、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキルである）で表される基を示す。Ｃ_１−６アシルという用語は、６個の炭素原子を含有する基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指す。用語「アリールカルボニル」は、本明細書において使用される場合、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）で表される基を意味し；用語「ベンゾイル」は、本明細書において使用される場合、Ｒがフェニルである、「アリールカルボニル」基を意味する。

用語「エステル」は、本明細書において使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるような低級アルキルである）で表される基を示す。

用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐又は分岐鎖の飽和一価の炭化水素残基を示す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を示す。「Ｃ_１−１０アルキル」は、本明細書において使用される場合、１〜１０個の炭素からなるアルキルを指す。アルキル基の例は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル（を含む低級アルキル基）、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含む。

用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上で定義されるようなアルキル基を指すことが意図される。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ''−（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるような、フェニル基であり、Ｒ''は、アルキレン基である）を示し、フェニルアルキル部分の結合点はアルキレン基上であると理解される。アリールアルキル基の例は、限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを含む。用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、Ｒ’がアリール基であることを除き、同様に解釈される。用語「（het）アリールアルキル」又は「（het）アラルキル」は、Ｒ’が場合によりアリール又はヘテロアリール基であることを除き、同様に解釈される。

用語「ハロアルキル」又は「ハロ−低級アルキル」又は「低級ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素残基（ここで、１個以上の炭素原子は、１個以上のハロゲン原子で置換されている）を指す。

用語「アルキレン」又は「アルキレニル」は、本明細書において使用される場合、特に明記しない限り、１〜１０個の炭素原子の二価の飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ_２）_ｎ）又は２〜１０個の炭素原子の二価の飽和分岐鎖炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ_２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ_２−）を示す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の開いた原子価は、同じ原子には結合しない。アルキレン基の例は、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを含む。

用語「アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、−Ｏ−アルキル基（式中、アルキルは、上で定義されるとおりである）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）を意味する。「低級アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、先に定義したような「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を示す。「Ｃ_１−_１０アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、アルキルがＣ_１−１０である、−Ｏ−アルキルを指す。

用語「ＰＣｙ_３」は、３個の環式部分で三置換されているホスフィンを指す。

用語「ハロアルコキシ」又は「ハロ−低級アルコキシ」又は「低級ハロアルコキシ」は、１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されている、低級アルコキシ基を指す。

用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書において使用される場合、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基に置き換わっている、本明細書に定義されるようなアルキル基を示す。

用語「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」は、本明細書において使用される場合、式−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、そして、アルキル及びアリールは、本明細書に定義されるとおりである）で表される基を指す。用語「ヘテロアルキルスルホニル」は、本明細書において使用される場合、式−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるような「ヘテロアルキル」である）で表される基を示す。

用語「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」は、本明細書において使用される場合、式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、Ｒ’は、水素又はＣ_１−３アルキルであり、そして、アルキル及びアリールは、本明細書に定義されるとおりである）で表される基を指す。

用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを指す。「Ｃ_３−７シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、炭素環中３〜７個の炭素からなるシクロアルキルを指す。

用語「カルボキシ−アルキル」は、本明細書において使用される場合、ヘテロアルキル基の結合点が１つの炭素原子を介するという理解の下、１個の水素原子が１個のカルボキシルに置き換わっているアルキル部分を指す。用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、−ＣＯ_２Ｈ部分を指す。

用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」は、本明細書において使用される場合、ヘテロアリール基の結合点が芳香族環又は部分不飽和環上にあるという理解の下、１個以上のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、１環当たり４〜８個の原子を含有する少なくとも１個の芳香族環又は部分不飽和環を有する５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味する。当業者にとって周知であるように、ヘテロアリール環は、それらの全てが炭素である対応物よりも芳香族性が小さい。従って、本発明の目的のためには、ヘテロアリール基はある程度の芳香族性があればよい。ヘテロアリール部分の例は、５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式の芳香族複素環を含み、限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサゾリル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリン（oxadiaxoline）（これらは、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１個以上の、好ましくは１個又は２個の置換基で場合により置換されていてよい）を含む。二環式部分の例は、限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ナフチリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジニル及びベンゾイソチアゾールを含む。二環式部分は、いずれかの環上で場合により置換されていてよいが、その結合点はヘテロ原子を含有する環上にある。

用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環」は、本明細書において使用される場合、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）_０−２から選択される）を含有する、１環当たり３〜８個の原子の、１個以上の環、好ましくは、１〜２個の環（スピロ環系を含む）からなる、一価の飽和環式基を示し、これらは、特に明記しない限り、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ及びそのイオン形態から選択される１個以上の、好ましくは、１個又は２個の置換基で場合により独立して置換されていてよい。複素環基の例は、限定されないが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニル並びにそのイオン形態を含む。例はまた、例えば、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン又はオクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンなどの二環式であり得る。

ＢＴＫの阻害薬
本出願は、式Ｉ：

本出願は、Ｘが、Ｆである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^１が、ピリジルである、上記の式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^２が、−Ｃ（＝Ｏ）である、上記の式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^３が、モルホリニルである、上記の式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｙが、Ｈである、上記の式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、代替的に、Ｙが、tert−ブチルである、上記の式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^２が、存在しない、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｘが、Ｆであり、Ｒ^２が、存在せず、そして、Ｒ^１が、ピリジルである、式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^３が、１個以上のＲ^３’で場合により置換されているピロリジニルである、上記の式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｒ^３’が、メチルである、上記の式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｘが、Ｆであり、そして、Ｙが、Ｈである、上記の式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、代替的に、Ｘが、Ｆであり、そして、Ｙが、tert−ブチルである、上記の式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、Ｘが、Ｆであり、Ｒ^１が、ピリジルであり、Ｒ^２が、存在せず、Ｒ^３が、ピロロジニル（pyrrolodinyl）であり、Ｒ^３’が、メチルであり、そして、Ｙが、シクロプロピル又はジアルキルアミノである、上記の式Ｉの化合物を提供する。

本出願は、以下からなる群より選択される、式Ｉの化合物を提供する：
８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［［５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［１，２］シクロヘプタ［６，７−ｄ］ピリジン−３−オン；
８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［［５−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］ピリジン−２−イル］アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［１，２］シクロヘプタ［６，７−ｄ］ピリジン−３−オン；
（６Ｓ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［［５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［１，２］シクロヘプタ［６，７−ｄ］ピリジン−３−オン；
（６Ｒ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［［５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［１，２］シクロヘプタ［６，７−ｄ］ピリジン−３−オン；
８−（８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［［５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［１，２］シクロヘプタ［６，７−ｄ］ピリジン−３−オン；
（６Ｓ）−８−（８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［［５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［１，２］シクロヘプタ［６，７−ｄ］ピリジン−３−オン；及び
（６Ｒ）−８−（８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［［５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［１，２］シクロヘプタ［６，７−ｄ］ピリジン−３−オン。

本出願は、関節リウマチを処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、喘息を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。

本出願は、治療活性物質としての、式Ｉの化合物の使用を提供する。

本出願は、炎症性障害の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。

本出願は、自己免疫性障害の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。

本出願は、関節リウマチの処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。

本出願は、喘息の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。

本出願は、炎症性及び／又は自己免疫性病態の処置のための、上述されるような化合物の使用を提供する。

本出願は、関節リウマチの処置のための、上述されるような化合物の使用を提供する。

本出願は、喘息の処置のための、上述されるような化合物の使用を提供する。

本出願は、本明細書に記載されるような化合物、方法又は組成物を提供する。

化合物及び調製
本発明に包含され、かつ本発明の範囲内にある代表的化合物の例は、以下の表に提供される。以下のこれらの実施例及び調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるようにするために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものとしてではなく、単にその例示的及び代表的なものとして考慮されるべきである。

一般に、本出願において使用される命名法は、IUPAC体系的命名法の作成のためのBeilstein Instituteコンピューターシステムである、AUTONOM（商標）v.4.0に基づいている。描かれた構造とその構造に与えられた名称に相違がある場合、描かれた構造が優先されるものとする。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていない場合は、その構造又は構造の一部は、その立体異性体の全てを包含すると解釈されるものとする。

表Ｉは、一般式Ｉに係る化合物の例を描写する：

一般合成スキーム
本発明の化合物は、任意の従来手段によって調製され得る。これらの化合物を合成するための好適なプロセスは、実施例に提供される。一般に、本発明の化合物は、以下のスキームに従って調製され得る。

上の一般スキーム１において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり得るか又は存在しなくてもよく、Ｒ３は、１個以上のＲ^３’で場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり得、各Ｒ^３’は、独立して、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ又は低級ハロアルキルであり得、そして、Ｙは、Ｈ又は低級アルキルであり得る。

上の一般スキーム２において、Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）であり得るか又は存在しなくてもよく、Ｒ３は、１個以上のＲ^３’で場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり得、各Ｒ^３’は、独立して、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ又は低級ハロアルキルであり得、そして、Ｙは、Ｈ、低級アルキルであり得る。

医薬組成物及び投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体で製剤化され得る。経口投与は、錠剤、コート錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続的（点滴）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透向上剤を含み得る）、口腔内、鼻腔内、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路によって投与されたときに効果的である。好ましい投与方法は、一般に、苦痛の程度及び活性成分に対する患者の反応に応じて調整され得る慣用の一日用量レジメンを使用する経口である。

本発明の化合物（１種又は複数）並びにそれらの薬学的に使用可能な塩は、１種以上の従来の賦形剤、担体又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形の形態にされ得る。医薬組成物及び単位剤形は、慣用の成分を慣用の割合で、追加の活性化合物若しくは成分と共に又はそれ無しで含み得、単位剤形は、用いられる１日用量の意図される範囲に見合った任意の好適な有効量の活性成分を含有し得る。医薬組成物は、経口使用の、錠剤若しくは充填カプセル剤などの固形剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは経口投与のための充填カプセル剤などの液体剤として；又は直腸若しくは膣内投与用の坐剤の形態で；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で用いられ得る。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（１種又は複数）（w/w）を含有するだろう。用語「製剤」又は「剤形」は、活性化合物の固体製剤と液体製剤の両方を含むことを意図し、当業者であれば、ターゲット臓器又は組織並びに所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて、活性成分が異なる製剤中に存在し得ることが理解されよう。

用語「賦形剤」は、本明細書において使用される場合、一般に安全で、非毒性でかつ生物学的にもその他の面でも望ましくないことはない、医薬組成物を調製する際に有用である化合物を指し、動物用並びにヒト用の薬学的用途に許容され得る賦形剤を含む。本発明の化合物は単独で投与され得るが、一般に、意図する投与経路及び標準的な薬務に沿って選択される、１種以上の好適な薬学的賦形剤、希釈剤又は担体との混合物で投与されるだろう。

「薬学的に許容し得る」は、一般に安全で、非毒性でかつ生物学的にもその他の面でも望ましくないことはない、医薬組成物を調製する際に有用であるものを意味し、動物用並びにヒト用の薬学的用途に許容され得るものを含む。

また、活性成分の「薬学的に許容し得る塩」形態は、まず非塩形態において存在しなかった望ましい薬物動態特性を活性成分に付与し得、さらに体内でのその治療活性に関して活性成分の薬力学に正の影響も与え得る。化合物の「薬学的に許容し得る塩」という語句は、薬学的に許容され得かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は、（１）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）；又は有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）と形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオンによって置換されている場合；又は有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と配位した場合のいずれかで形成される塩を含む。

固体形態の製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用し得る、１種以上の物質であり得る。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。好適な担体は、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどを含む。固体形態の製剤は、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。

また、液体製剤は、経口投与に好適であり、これらは、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体製剤を含む。これらは、使用直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液中、例えば、プロピレングリコール水溶液中に調製され得るか、又はレシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアカシアなどの乳化剤を含有し得る。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、好適な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって調製され得る。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤などの粘性材料と共に水に分散させることによって調製され得る。

本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としては、ボーラス注射又は持続注入による）用に製剤化され得、そして、単位剤形で、アンプル剤、充填済注射器、小容量注入容器又は多用量容器（防腐剤を添加した）中に提供され得る。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えば、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとり得る。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有し得る。代替的に、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は使用前に好適なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質を含まない水）を用いて構成する溶液からの凍結乾燥によって得られる、粉末形態であり得る。

本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として、表皮への局所投与用に製剤化され得る。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して、水性又は油性基剤を用いて製剤化され得る。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化され得、また、一般に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に好適な製剤は、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなど不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。

本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化され得る。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌によって均質に分散させる。次に、均質な溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。

本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化され得る。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤が当技術分野において適切であることが公知である。

本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化され得る。液剤又は懸濁剤は、慣用の手段によって、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用される。製剤は、単回投与又は多回投与形態で提供され得る。滴瓶又はピペットの後者の場合、患者が適切な所定の容量の液剤又は懸濁剤を投与することによって、これが達成され得る。スプレーの場合、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いてこれが達成され得る。

本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む気道へのエアロゾル投与用に製剤化され得る。当該化合物は、一般に、例えば、５ミクロンオーダー以下の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当技術分野で公知の手段によって、例えば、微粉砕によって得られ得る。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の適切なガスなどの好適な噴射剤と共に加圧パックで提供される。また、エアロゾルは、レシチンなどの界面活性剤を都合よく含有し得る。薬物の用量は、計量弁によって制御され得る。代替的に、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパック中の単位剤形で提供され得、これから粉末剤が吸入器によって投与され得る。

所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合する腸溶性コーティングを用いて調製され得る。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達デバイス中に製剤化され得る。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要である場合及び患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システム中の化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合される。目的の化合物はまた、浸透向上剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせられ得る。持続的放出送達システムは、手術又は注入によって皮下層に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜（例えば、シリコーンゴム）又は生物分解性ポリマー（例えば、ポリ酢酸）中に化合物を封入する。

好適な製剤は、薬学的担体、希釈剤及び賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania に記載されている。熟練の製剤科学者であれば、本発明の組成物を不安定にすることなく又はそれらの治療活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多くの製剤を提供するために、本明細書の教示の範囲内で製剤を改変することができる。

本化合物を水又は他のビヒクルにより可溶性にするための改変は、例えば、小さな改変（塩形成、エステル化など）によって容易に達成され得、これらは十分に当技術分野における通常の技能の範囲内である。また、患者に最大の有益な効果を与えるように本化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路及び用量レジメンを改変することも十分に当技術分野における通常の技能の範囲内である。

用語「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、個体における疾患の症状を軽減するのに必要な量を意味する。用量は、各特定の症例における個々の要件に対して調整される。その用量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢及び総体的な健康状態、患者の処置に用いられているその他の医薬、投与経路及び形態並びに担当医の選好及び経験などの多くの要因に応じて、広い範囲内で変更され得る。経口投与の場合、単剤療法及び／又は併用療法では、一日当たり約０．０１〜約１０００mg/kg体重の一日用量が適切であろう。好ましい一日用量は、一日当たり約０．１〜約５００mg/kg体重、より好ましくは、０．１〜約１００mg/kg体重、最も好ましくは、１．０〜約１０mg/kg体重である。従って、７０kgの人への投与では、用量範囲は、一日当たり約７mg〜０．７ｇであろう。一日用量は、単回用量又は分割用量（典型的には、１〜５回の用量／日）で投与され得る。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない用量から開始される。その後、個々の患者に最適な効果が得られるまで、用量を少量ずつ増やしていく。当業者であれば、本明細書に記載される疾患を処置する際に、必要以上の実験を実施することなく、個人の知識、経験及び本出願の開示を頼りに、所与の疾患及び患者についての本発明の化合物の治療有効量を確定することができるであろう。

医薬製剤は、好ましくは、単位剤形である。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分化される。単位剤形は、パッケージ製剤であり得、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような、分割量の製剤を含有する。また、単位剤形は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤若しくはトローチ剤であり得るか、又はこれらのいずれかが適切な数でパッケージされた形態であり得る。

適応症及び処置の方法
一般式Ｉの化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）を阻害する。下流キナーゼによるＢＴＫの活性化は、ホスホリパーゼ−Ｃγの活性化をもたらし、これが前炎症性メディエーターの放出を刺激する。式Ｉの化合物は、関節炎並びに他の抗炎症性及び自己免疫性疾患の処置に有用である。従って、式Ｉに係る化合物は、関節炎の処置に有用である。式Ｉの化合物は、細胞中のＢＴＫを阻害するために、かつＢ細胞の発生をモジュレートするために有用である。本発明は、薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤と混合された式Ｉの化合物を含有する医薬組成物をさらに含む。

本明細書に記載される化合物は、キナーゼ阻害薬、特に、ＢＴＫ阻害薬である。これらの阻害薬は、哺乳動物において、キナーゼ阻害に応答する１種以上の疾患（ＢＴＫ阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答する疾患を含む）を処置するために有用であり得る。いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物とＢＴＫの相互作用がＢＴＫ活性の阻害をもたらすので、これらの化合物が薬学的有用性を有すると考えられる。従って、本発明は、ＢＴＫ活性の阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答する疾患を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法であって、そのような疾患を有する哺乳動物に、有効量の本明細書に提供される少なくとも１種の化学物質を投与することを含む方法を含む。有効濃度は、実験的に、例えば、化合物の血中濃度をアッセイすることによって、又は理論的にバイオアベイラビリティを計算することによって確認され得る。ＢＴＫの他に影響され得る他のキナーゼは、限定されないが、その他のチロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼを含む。

キナーゼは、増殖、分化及び死（アポトーシス）などの基本的な細胞プロセスを制御するシグナル伝達経路において特筆すべき役割を果たす。異常なキナーゼ活性は、多発性癌、自己免疫性及び／又は炎症性疾患並びに急性炎症反応を含む、広範な疾患に関与している。重要な細胞のシグナル伝達経路におけるキナーゼのこの多面的な役割は、キナーゼ及びシグナル伝達経路をターゲットとする新規薬物を同定する重要な機会を提供する。

ある実施態様は、ＢＴＫ活性及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答する、自己免疫性及び／若しくは炎症性疾患又は急性炎症反応を有する患者を処置する方法を含む。

本発明に係る化合物及び組成物を使用することで影響され得る自己免疫性及び／又は炎症性疾患は、限定されないが、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶反応及び移植臓器の超急性拒絶反応、喘息、全身性エリテマトーデス（及び関連する糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連及びその他の血管炎）、自己免疫性の溶血及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群（並びに関連する糸球体腎炎及び肺出血）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血性ショック並びに重症筋無力症を含む。

本明細書に提供される少なくとも１種の化学物質が抗炎症剤と組み合わせて投与される処置法が本明細書に含まれる。抗炎症剤は、限定されないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害薬、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体拮抗剤、免疫抑制剤及びメトトレキサートを含む。

ＮＳＡＩＤの例は、限定されないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム並びにヒドロキシクロロキンを含む。ＮＳＡＩＤの例はまた、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ及び／又はエトリコキシブなどのＣＯＸ−２特異的阻害薬を含む。

いくつかの実施態様において、抗炎症剤は、サリチル酸塩である。サリチル酸塩は、アセチルサリチル酸（すなわち、アスピリン）、サリチル酸ナトリウム並びにサリチル酸コリン及びサリチル酸マグネシウムを含むが、これらに限定されない。

抗炎症剤はまた、コルチコステロイドであり得る。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム又はプレドニゾンであり得る。

追加の実施態様において、抗炎症剤は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオウラノフィンなどの金化合物である。

本発明はまた、抗炎症剤が、代謝阻害薬、例えば、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害薬（メトトレキサートなど）、又はジヒドロオロット酸デヒドロゲナーゼ阻害薬（レフルノミドなど）である実施態様を含む。

本発明の他の実施態様は、少なくとも１種の抗炎症性化合物が、抗Ｃ５モノクローナル抗体（エクリズマブ又はパキセリズマブなど）、ＴＮＦ拮抗薬（エンタネルセプト（entanercept）など）又は抗ＴＮＦαモノクローナル抗体であるインフリキシマブである組み合わせに関する。

本発明のさらに他の実施態様は、少なくとも１種の活性剤が、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン及びミコフェノール酸モフェチルから選択される免疫抑制化合物などの免疫抑制化合物である組み合わせに関する。

ＢＴＫを発現するＢ細胞及びＢ細胞前駆体は、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含む）、ヘアリー細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性及び急性骨髄性白血病並びに慢性及び急性リンパ性白血病を非限定的に含む、Ｂ細胞の悪性腫瘍の病理に関与している。

ＢＴＫは、Ｂリンパ球系細胞のＦａｓ／ＡＰＯ−１（ＣＤ−９５）死誘導シグナル伝達複合体（ＤＩＳＣ）の阻害薬であることが示された。白血病／リンパ腫細胞の運命は、ＤＩＳＣによって活性化されるカスパーゼの反対のアポトーシス促進効果とＢＴＫ及び／又はその基質が関わる上流の抗アポトーシス調節メカニズムとの間のバランスに依存し得る（Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656）。

また、ＢＴＫ阻害薬が化学療法増感剤として有用であり、従って、他の化学療法薬、特にアポトーシスを誘導する薬物との組み合わせで有用であることが発見された。化学療法増感性のＢＴＫ阻害薬と組み合わせて使用され得る他の化学療法薬の例は、トポイソメラーゼＩ阻害薬（カンプトテシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ダウノマイシン及びエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン及びＢＣＮＵ）、チューブリン作用剤（例えば、タキソール及びビンブラスチン）並びに生物学的作用物質（例えば、抗ＣＤ２０抗体などの抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素及びサイトカイン）を含む。

ＢＴＫ活性はまた、第９及び第２２染色体の一部の転座から生じるｂｃｒ−ａｂｌ融合遺伝子を発現するいくつかの白血病と関連している。この異常は、通常、慢性骨髄性白血病に認められる。ＢＴＫは、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼによって構成的にリン酸化され、これが下流の生存シグナルを開始して、ｂｃｒ−ａｂｌ細胞におけるアポトーシスを回避する（N. Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005201(11):1837-1852）。

処置の方法
本出願は、炎症性及び／又は自己免疫性病態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、炎症性病態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、喘息を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉを投与することを含む方法を提供する。

本出願は、炎症性及び／又は自己免疫性病態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式ＩのＢＴＫ阻害化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、関節炎を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式ＩのＢＴＫ阻害化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、喘息を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式ＩのＢＴＫ阻害化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、Ｂ細胞増殖を阻害する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式ＩのＢＴＫ阻害化合物を投与することを含む方法を提供する。

本出願は、式Ｉのいずれか１つのＢＴＫ阻害化合物を投与することを含む、ＢＴＫ活性を阻害するための方法を提供し、ここで、ＢＴＫ阻害化合物は、ＢＴＫ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０マイクロモル以下のＩＣ_５０を示す。

上の方法の１つのバリエーションにおいて、ＢＴＫ阻害化合物は、ＢＴＫ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００ナノモル以下のＩＣ_５０を示す。

上の方法の別のバリエーションにおいて、当該化合物は、ＢＴＫ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１０ナノモル以下のＩＣ_５０を示す。

本出願は、炎症性病態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の抗炎症性化合物と式ＩのＢＴＫ阻害化合物を組み合わせて共投与することを含む方法を提供する。

本出願は、関節炎を処置するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の抗炎症性化合物と式ＩのＢＴＫ阻害化合物を組み合わせて共投与することを含む方法を提供する。

本出願は、それを必要とする患者に治療有効量の式ＩのＢＴＫ阻害化合物を投与することによる、リンパ腫又はＢＣＲ−ＡＢＬ１^＋白血病細胞を処置するための方法を提供する。

本発明は、炎症性及び／又は自己免疫性病態の処置における、上述されるような化合物の使用を提供する。

本発明は、炎症性及び／又は自己免疫性病態の処置のための医薬の調製のための、上述されるような化合物の使用を提供する。

本発明は、炎症性及び／又は自己免疫性病態の処置における使用のための、上述されるような化合物を提供する。

本発明は、関節リウマチの処置における使用のための、上述されるような化合物を提供する。

本発明は、喘息の処置における使用のための、上述されるような化合物を提供する。

本発明は、本明細書に上述されるような発明を提供する。

実施例
一般的な略語
一般的に使用される略語は、以下を含む：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ_２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクト登録番号（Chemical Abstracts Registration Number）（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−イソ−プロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、エチルイソプロピルエーテル（ＥｔＯｉＰｒ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、塩化イソプロピルマグネシウム（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ_２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、室温（周囲温度、ｒｔ又はＲＴ）、sec−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ_２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ_３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、トリフラート又はＣＦ_３ＳＯ_２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ_３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_２−又はトシル（Ｔｓ）、及びＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭語ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）及びネオを含む従来の命名法は、アルキル部分と共に使用される場合それらの慣用の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979Pergamon Press, Oxford.）。

一般条件
本発明の化合物は、市販の出発物質から開始して、当業者に公知の一般的な合成技術及び手順を利用することによって調製され得る。以下の概説は、そのような化合物を調製するための好適な反応スキームである。さらなる例示については、特定の実施例に見い出すことができる。

特定の略語
ｂｏｃ tert−ブトキシカルボニル
ＣＨ_２Ｃｌ_２ジクロロメタン
Ｃｓ_２ＣＯ_３炭酸セシウム
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＨＡＴＵＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ヒューニッヒ塩基（Hunig's Base）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＣｌ塩化水素
ＬＣ−ＭＳ液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＰＬＣ高圧液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨメチルアルコール
ＭｇＳＯ_４硫酸マグネシウム
ｎＢｕＬｉｎ−ブチルリチウム
ＮａＣｌ塩化ナトリウム
Ｎａ_２ＣＯ_３炭酸ナトリウム
ＮａＯＭｅナトリウムメトキシド
Ｎａ_２ＳＯ_４硫酸ナトリウム
ＮＨ_４ＯＨ水酸化アンモニウム
ＮＭＰ１−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ核磁気共鳴
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ塩化トリメチルシリル。

一般的な実験詳細
試薬は、Aldrich、Oakwood、Matrix又は他の商業的供給源から購入し、さらに精製することなく使用した。加熱にマイクロ波照射を使用する反応は、Personal Chemistry Emrys Optimizer System又はCEM Discovery Systemのいずれかを使用して実施した。数ミリグラム〜数グラムスケールの精製は、シリカゲルフラッシュカラムの溶離などの当業者に公知の方法によって実施し；また、場合によっては、数グラムのシリカゲルが充填されたディスポーザブルカラム（RediSep）を使用してCombiFlash systemで溶離させることによる、分取フラッシュカラム精製も行った。また、Biotage（商標）及びISCO（商標）は、中間体の精製のために本発明において使用され得るフラッシュカラム装置である。

化合物の同定及び純度の確認のために、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）スペクトルを以下のシステムを使用して記録した。質量スペクトルの測定のために、当該システムは、Micromass Platform II 分光計：ＥＳイオン化（ポジティブモード）（質量範囲：１５０〜１２００）から構成される。同時クロマトグラフィー分離は、以下のＨＰＬＣシステムで達成した：ES Industries Chromegabond WR C-18 3u 120Å（３．２×３０mm）カラムカートリッジ；移動相Ａ：水（０．０２％ＴＦＡ）及び相Ｂ：アセトニトリル（０．０２％ＴＦＡ）；勾配１０％Ｂ〜９０％Ｂで３分間；１分間の平衡時間；流速２mL／分。

また、多くの式１の化合物を、当業者に周知の方法を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製した。場合によっては、Shimadzu分取ＨＰＬＣシステム及びLeap自動注入装置に取り付けられたGilson 215コレクターを制御するPE Sciex 150 EX Mass Specを使用して、分取ＨＰＬＣ精製を実施した。ＬＣ／ＭＳ検出を使用して陽イオン検出で流れてくる溶離液から化合物を回収した：Ｃ−１８カラム（２．０×１０cm、２０mL／分で溶離）からの化合物の溶離は、適切な線形勾配モードを使用して、溶媒（Ａ）０．０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ及び溶媒（Ｂ）０．０３５％ＴＦＡ／アセトニトリルで１０分間かけて実施した。ＨＰＬＣシステムへの注入のために、粗試料をメタノール、アセトニトリル及びＤＭＳＯの混合物に溶解した。

化合物は、Brukerの４００MHz ＮＭＲ分光計を使用した^１Ｈ−ＮＭＲによって特性決定した。

本発明の化合物は、公知の技術に従って合成され得る。以下の実施例及び参考文献は、本発明の理解を助けるために提供される。しかしながら、実施例は、本発明を限定することを意図するものではなく、その真の範囲は、添付の特許請求の範囲において明記される。実施例中の最終生成物の名称は、Isis AutoNom 2000を使用して生成した。

調製例
実施例３，４，６及び７の絶対立体化学は、予想される生物学的効力及び／又はキラル超臨界流体クロマトグラフィー上での相対保持時間の比較に基づいており、確認していない。

中間体Ａの調製
工程１．２−ジメトキシメチル−６−フルオロ−安息香酸の調製

テトラヒドロフラン（１Ｌ）中の１−ジメトキシメチル−３−フルオロ−ベンゼン（１００ｇ、５８８mmol）の溶液を、Ｎ_２下、−６０℃まで冷却した。ｓ−ＢｕＬｉ（１．４Ｍ、６６４mmol、４７５ml）を−６０℃で加えた。得られた赤色の溶液を−６０℃で１時間撹拌した。２Ｌのフラスコに、Ｎ_２下、きれいなドライアイス（３５５ｇ、５．８８mol）及びテトラヒドロフラン（３００ml）、続いて、ｎ−ＢｕＬｉ（５ml）を加え、残留水分を除去した。上の赤色の陰イオン溶液を、２時間かけてテトラヒドロフラン中のドライアイス混合物に加えた。得られた明褐色の溶液をさらに２０分間撹拌した。反応が完了した後、水（１Ｌ）を加え、次に、反応混合物を濃ＨＣｌ水溶液（７０mL）でｐＨ＝２まで中和した。有機層を分離及び維持し、水層を酢酸エチル（５００ml）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３００ml）で洗浄した。溶媒を除去し、次に、得られた粗生成物を結晶化して、２−ジメトキシメチル−６−フルオロ安息香酸を明褐色の固体（８４ｇ、収率６６％）として与えた。

工程２．８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製

イソプロピルアルコール（１５０mL）中の２−（ジメトキシメチル）−６−フルオロ安息香酸（６０ｇ、２８０mmol）、酢酸（３９．８ｇ、３８ml）及びヒドラジン（１６．８ｇ、１６．３mL、４２０mmol）の溶液を、Ｎ_２下、１００℃で還流した。２時間後、反応が完了した。酢酸エチル（２００mL）を加え、次に、水（４００mL）を加えて、２相を形成した。水溶液を酢酸エチル（６×２００mL）で抽出した。有機層を合わせた。溶媒を除去して、８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを黄色の固体（３２ｇ、収率６８％）として与えた。

工程３．２−クロロ−６−（８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンズアルデヒドの調製

Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００mL）中の８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（３２ｇ、１９５mmol）、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（４０．１ｇ、２５４mmol）及び炭酸セシウム（６３．７ｇ、１９５mmol）の溶液を５５℃で２４時間加熱した。水（１００mL）をこの反応混合物に加えた。スラリーを１時間撹拌した。固体を濾過し、ＩＰＡ／水（１：２、３００mL）、続いて、水（２×２００mL）で洗浄して、２−クロロ−６−（８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンズアルデヒドを黄色の固体（５０ｇ、収率８４％）として与えた。

工程４．２−（３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製

イソプロピルアルコール（１３０ml）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．１９ｇ、２９．７mmol）のスラリーに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２２０ml）中の２−クロロ−６−（８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（３０ｇ、９９．１mmol）の溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷浴下で冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２２０ml）をゆっくり加えた。スラリーを濾過し、ＩＰＡ／水（１：２、２００mL）で洗浄して、２−（３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンを黄色の固体（２７ｇ、８８％）として与えた。

工程５．酢酸２−クロロ−６−（８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンジルエステルの調製

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００mL）中の２−（３−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン（２６ｇ、８５．３mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１１．２ｇ、１１１mmol）、無水酢酸（１１．０ｇ、１１１mmol）、次に、ＤＭＡＰ（５．２１ｇ、４．２６mmol）を加えた。得られた混合物を室温で完了まで撹拌した。反応物を水（２００mL）でクエンチした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００mL）、次に、ブライン（２００mL）で洗浄した。溶媒を除去し、ヘプタン／酢酸エチル（７：１、２４０mL）を加えた。スラリーを６０℃で２時間加熱した。一晩かけて室温までゆっくり冷却した。固体を濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄して、酢酸２−クロロ−６−（８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンジルエステルを黄色の固体（２８．５ｇ、９６％）として与えた。

中間体Ａ
工程６．（２−（アセトキシメチル）−３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）トリフルオロホウ酸カリウムの調製

メチルテトラヒドロフラン（２００ml）中の酢酸２−クロロ−６−（８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンジルエステル（２７ｇ、７７．９mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２９．７ｇ、１１７mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７１９mg、３．３６mmol）、Ｘ−ＰＨＯＳ（３．１９ｇ、６．７２mmol）及び酢酸カリウム（１６．６ｇ、１６９mmol）の混合物を脱気した。得られた混合物を７５℃で一晩加熱した。混合物を冷却した後、２N ＨＣｌ（１００ml）を加え、混合物を１時間撹拌し、セライトケーキに通して濾過した。濾液からの有機層を分離し、水（１８０mL）で洗浄し、濃縮して、重油を与えた。油をメタノール（３００mL）に溶解し、フッ化水素カリウム溶液（３Ｍ、７７．９mL、２３４mmol）で処理した。得られたスラリーを４５℃で３時間温め、次に、室温で一晩撹拌した。固体を濾過によって回収し、メタノールで洗浄して、（２−（アセトキシメチル）−３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）トリフルオロホウ酸カリウムを黄色の固体（２６ｇ、収率９２％）として与えた。

Ｉ−１の調製
工程１．２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３イル）ベンジルアセタートの調製

ｎ−ブタノール（５６．０ml）中の３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチルピリジン（８３０mg、４．１１mmol）の溶液に、アルゴン下、（２−（アセトキシメチル）−３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）トリフルオロホウ酸カリウム（Berthel, S. J. et al. US2011-497093P、実施例Ｉ−３０の中間体に記載されているように調製され得る；１．９５ｇ、４．１１mmol）、水（１４．０ml）、第三リン酸カリウム（１．７４ｇ、８．２２mmol）、Ｘ−ＰＨＯＳ（１９６mg、４１１μmol）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１１８mg、２０５μmol）を加えた。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（７：３ヘキサン／酢酸エチル）によって出発物質の残存が認められなくなるまで、反応混合物を油浴中１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し；水を加え、混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濃縮乾固した。フラッシュカラム（Analogix IntelliFlash 280、Analogix SF25-80gカラム、ヘキサン／酢酸エチル０〜６０％勾配で４５分間）による精製は、２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）ベンジルアセタート（１．６３ｇ、３．３３mmol、収率８１．１％）を白色の泡状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ観測値［Ｍ＋Ｈ］^＋４９０。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 1.77 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.68 - 5.00 (m, 2 H) 6.63 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=7.55, 1.51 Hz, 1 H) 7.37 - 7.62 (m, 5 H) 8.21 (d, J=2.64 Hz, 1 H)。

工程２．６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−［２−ヒドロキシメチル−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製

メタノール（５０ml）及びテトラヒドロフラン（１０ml）中の２−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）−６−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）ベンジルアセタート（２．５４ｇ、５．１９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１４３mg、１．０４mmol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、変換の完了を示した。反応混合物に、ｐＨ２緩衝液（１０％ＫＨＳＯ_４／Ｎａ_２ＳＯ_４水溶液）、続いて、水を加え、混合物をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濃縮乾固して、定量収率の粗６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（２．４５ｇ）を明黄色の泡状物として得て、これをそのまま次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ観測値［Ｍ＋Ｈ］^＋４４８。

工程３．２−［２−ブロモメチル−３−（６−メトキシ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−tert−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製

ジクロロメタン（４２．５ml）中の６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−（２−（ヒドロキシメチル）−３−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（２．１８ｇ、４．８７mmol）の溶液に、イミダゾール（３４８mg、５．１２mmol）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却した。反応混合物に、アルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン（１．４１ｇ、５．３６mmol）及び臭素（８１７mg、２６４μl、５．１２mmol）を加えた。反応混合物を室温まで放温し、この温度で３時間撹拌した。ＴＬＣ（７：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は、出発アルコールがないことを示した。水を加え、混合物をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濃縮乾固した。フラッシュカラム（Analogix IntelliFlash 280、Analogix SF25-80gカラム、ヘキサン／酢酸エチル０〜３０％勾配で１０分間、次に、３０％酢酸エチルで１０分間維持した）による精製は、純粋な２−（２−（ブロモメチル）−３−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−６−tert−ブチル−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２．０５ｇ、４．０２mmol、収率８２．４％）を与えた。ＬＣ／ＭＳ観測値［Ｍ＋Ｈ］^＋５１０、５１２。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 2.31 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 4.17 (d, J=10.58 Hz, 1 H) 4.36 (d, J=10.58 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 4 H) 8.29 (d, J=2.64 Hz, 1 H)。

工程４．２−［２−ブロモメチル−３−（２−ブロモメチル−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−tert−ブチル−８−フルオロ−２Ｈ−フタラジン−１−オンの調製

四塩化炭素（３６３ml）中の２−（２−（ブロモメチル）−３−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−６−tert−ブチル−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２．０５ｇ、４．０２mmol）の懸濁液を、ほとんど溶解するまで５０℃に加熱し、次に、窒素雰囲気下、ＡＩＢＮ（３３．０mg、２０１μmol）及びＮ−ブロモスクシンイミド（７５１mg、４．２２mmol）を加えた。混合物を３．５時間加熱還流した。室温まで冷ました後、混合物を濾過した。固体を四塩化炭素で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を少量になるまで濃縮した。フラッシュカラム（Analogix IntelliFlash 280、Thompson SF25-80gカラム、ヘキサン／（１：１酢酸エチル／ジクロロメタン）、１０〜３０％勾配で１０分間、次に、３０％酢酸エチル／ジクロロメタンで１０分間維持した）による精製は、純粋な画分及び混合画分を与えた。混合画分を再度クロマトグラフィーにかけ、純粋な生成物を合わせて、２−（２−（ブロモメチル）−３−（２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−６−tert−ブチル−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１．７９ｇ、３．０４mmol、収率７５．６％）を白色の泡状物として、回収された出発物質２１１mg（１０％）と共に与えた。生成物のＬＣ／ＭＳ観測値［Ｍ＋Ｈ］^＋５９０。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 4.02 (s, 3 H) 4.08 - 4.45 (m, 4 H) 6.78 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.39 - 7.64 (m, 6 H) 8.29 (d, J=2.27 Hz, 1 H)。

工程５．８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−メトキシ−５Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−６−オンの調製

水（１２ml）及びジクロロメタン（３０ml）中の水酸化ナトリウム（１．３ｇ、３２．４mmol）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（２３９mg、６４８μmol）の混合物に、０℃で、ジクロロメタン（１８．０ml）中のトルエンスルホニルメチルイソシアニド（１．２７ｇ、６．４８mmol）の溶液、続いて、ジクロロメタン（１８．０ml）中の２−（２−（ブロモメチル）−３−（２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−６−tert−ブチル−８−フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１．９１ｇ、３．２４mmol）の溶液を滴下した。氷浴を取り外し、混合物を室温で２４時間激しく撹拌した。ＴＬＣ（シリカ、７：３ヘキサン／酢酸エチル）は、微量の出発物質の残存を示した。水を加え、混合物をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濃縮乾固して、粗６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−［６−イソシアノ−３−メトキシ−６−（トルエン−４−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−８−イル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン（２．９７ｇ）を得て、これをそのまま次の工程に進めた。ジクロロメタン（１００ml）中の粗６−tert−ブチル−８−フルオロ−２−［６−イソシアノ−３−メトキシ−６−（トルエン−４−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−８−イル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン（２．９７ｇ）に、濃塩酸（１５．９ml、１９１mmol）を加えた。ＴＬＣ（７：３ヘキサン／酢酸エチル）によって出発物質の完全な消費が認められるまで、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。これ以上の泡立ちが観測されなくなるまで、１０％重炭酸ナトリウム溶液を慎重に加えた。追加の水を加え、混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濃縮乾固した。フラッシュカラム（Analogix IntelliFlash 280、Analogix SF25-40gカラム、ヘキサン／酢酸エチル０〜２５％勾配で１５分間、次に、２５％ヘキサン／酢酸エチルで１５分間維持した）による精製は、８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−メトキシ−５Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−６−オン７９５mg（収率５４％）を与えた。生成物のＬＣ／ＭＳ観測値［Ｍ＋Ｈ］^＋４５８。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 3.38 (br. s., 2 H) 3.80 (br. s., 2 H) 3.98 (s, 3 H) 6.83 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.37 - 7.66 (m, 5 H) 7.84 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=2.27 Hz, 1 H)。

工程６．８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３，６−ジオンの調製

アセトニトリル（１６．１ml）中の８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−３−メトキシ−５Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−６−オン（７９５mg、１．７４mmol）の溶液に、アルゴン下、ヨウ化ナトリウム（５２１mg、３．４８mmol）及びクロロトリメチルシラン（３７８mg、４４０μl、３．４８mmol）を加えた。混合物を８２〜８３℃で３時間加熱した。ＴＬＣ（６：４ヘキサン／酢酸エチル）は出発物質がないことを示し、ＬＣＭＳは、１つのピークのみを示した。冷却後、冷１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。得られた懸濁液は溶液の状態になり、次に、沈殿した。いくらか酢酸エチルを加え、固体生成物を濾過によって回収し、水、続いて、酢酸エチル、次に、エーテルで数回洗浄して、ＬＣＭＳによって確認したところ純粋な生成物（約６００mg）を与えた。濾液及び洗浄物を分液ロートに入れた。混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を少量になるまで濃縮した。固体を濾過によって回収し、少量の酢酸エチル及びエーテルで洗浄した。ＬＣＭＳは、きれいな生成物であることを示した。この固体を第一の固体と合わせて、８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３，６−ジオン６８８mg（収率９０％）をクリーム色の固体として与えた。生成物のＬＣ／ＭＳ観測値［Ｍ＋Ｈ］^＋４４４。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 3.01 - 3.96 (m, 4 H) 6.71 (d, J=9.44 Hz, 1 H) 7.35 - 7.67 (m, 5 H) 7.80 (d, J=9.44 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=2.64 Hz, 1 H)。

工程７．８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オンの調製

２５０mLの丸底フラスコ中、８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−５，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３，６−ジオン（８２４mg、１．８６mmol）をジクロロメタン（５０ml）及びメタノール（２mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。水素化ホウ素ナトリウム（１０５mg、２．７９mmol）を加えた。反応が完了したことがＬＣＭＳによって測定されるまで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１０mL）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次に、水及びジクロロメタンで希釈し、得られた固体を濾過によって回収した。固体を、水、次に、ジクロロメタン／エーテル、次に、エーテルで数回洗浄した。得られたクリーム状の固体をポンプ上で乾燥させて、純粋な生成物８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン７６２mgを与えた。濾液及び洗浄物を分液ロートに入れ、ジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＤＣＭ中の１．５％〜４％ＭｅＯＨ）によって精製して、追加の純粋な生成物８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン３９mgを与えた。両方のバッチを合わせて、純粋な生成物８０１mg（収率９７％）をクリーム色の固体として与えた。生成物のＬＣ／ＭＳ観測値［Ｍ＋Ｈ］^＋４４５．９。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 2.07 (d, J=11.33 Hz, 1 H) 2.30 - 2.45 (m, 1 H) 2.61 (br. s., 2 H) 4.18 - 4.51 (m, 1 H) 6.34 (d, J=9.06 Hz, 1 H) 7.29 (br. s., 1 H) 7.43 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 7.63 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=13.60 Hz, 1 H) 7.88 (br. s., 1 H) 8.52 (d, J=4.91 Hz, 1 H) 11.89 (br. s., 1 H)。

工程８．６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オンの調製

２５mLの丸底フラスコ中、８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン（６３６mg、１．４３mmol）をＤＭＦ（１８ml）と合わせて、無色の溶液を与えた。反応混合物を氷浴中で冷却した。反応混合物に２，６−ルチジン（３３７mg、３６６μl、３．１４mmol）を加え、次に、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（８３０mg、７２１μl、３．１４mmol）を滴下した。反応混合物を４０分間かけて室温まで放温した。ＬＣＭＳによって測定したところ反応が完了していた。メタノール、続いて、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を加えた。撹拌を５分間続けた。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ１５０mLに注ぎ、ジクロロメタン（３×７５mL）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン０．７９ｇ（収率９８％）を与えた。この生成物を先のバッチからの生成物（０．１７ｇ）と合わせて、標記化合物０．９６ｇを与えた。生成物のＬＣ／ＭＳ観測値［Ｍ＋Ｈ］^＋５６０．１。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -0.11 (s, 3 H) -0.01 (br. s., 3 H) 0.69 (s, 9 H) 1.43 (s, 9 H) 2.23 (dd, J=13.22, 9.44 Hz, 1 H) 2.44 - 2.88 (m, 3 H) 4.54 - 4.97 (m, 1 H) 6.60 (d, J=9.44 Hz, 1 H) 7.28 - 7.56 (m, 6 H) 7.65 (br. s., 1 H) 8.22 (d, J=2.64 Hz, 1 H)。

工程９．６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オンの調製

テトラヒドロフラン（２５ml）中の６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン（０．９６ｇ、１．７２mmol）の懸濁液に、アルゴン下２５℃で、テトラヒドロフラン中の１M リチウムヘキサメチルジシラザン（１．８ml、１．８mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（４８７mg、２１４μl、３．４３mmol）を加えた。９０分後、反応は９０％完了していた。２滴の追加のヨウ化メチル（２滴）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。さらなる生成物は生成しなかった。追加のテトラヒドロフラン中の１M リチウムヘキサメチルジシラザン（０．２mL）と、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。さらなる生成物は生成しなかった。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ１５０mLに注ぎ、酢酸エチル（３×１００mL）、次に、ジクロロメタン（１×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ジクロロメタン中の１．５％〜３％メタノール）によって精製して、６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン７５９mg（収率７７％）をクリーム色の固体として与えた。生成物のＬＣ／ＭＳ観測値［Ｍ＋Ｈ］^＋５７４．１。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -0.13 (s, 3 H) -0.02 (s, 3 H) 0.76 (br. s., 9 H) 1.44 (s, 9 H) 2.22 (br. s., 1 H) 2.65 (d, J=6.80 Hz, 2 H) 3.04 (d, J=14.73 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.60 - 5.08 (m, 1 H) 6.63 (d, J=9.44 Hz, 1 H) 7.28 - 7.60 (m, 6 H) 8.23 (d, J=2.27 Hz, 1 H)。

工程１０．２−ブロモ−６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オンの調製

１０mLの丸底フラスコ中、６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン（２６０mg、４５３μmol）をジクロロメタン（１０ml）と合わせて、無色の溶液を与えた。臭化水素酸（８０．２mg、５３．８μl、４７６μmol）、続いて直ちに、亜硝酸イソアミル（１１１mg、１２８μl、９５２μmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって測定したところ反応が完了していた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ７５mLに注ぎ、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ヘキサン中の１５％〜５０％酢酸エチル）によって精製して、２−ブロモ−６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン２７８mgを白色の固体として与えた。生成物のＬＣ／ＭＳ観測値［Ｍ＋Ｈ］^＋６５２、６５４。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -0.13 (s, 3 H) -0.02 (s, 3 H) 0.77 (s, 9 H) 1.44 (s, 9 H) 2.19 (br. s., 1 H) 2.66 (br. s., 2 H) 3.02 (d, J=13.97 Hz, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.60 - 5.06 (m, 1 H) 7.27 - 7.61 (m, 5 H) 7.90 (s, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H)。

工程１１．６−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オンの調製

ジオキサン（７mL）中の（６−アミノピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（８７．０mg、４２０μmol）及び２−ブロモ−６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン（２７４mg、４２０μmol）の溶液に、アルゴン下；炭酸セシウム（４１０mg、１．２６mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３６．４mg、６３．０μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９．２mg、２１．０μmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１４時間加熱し、次に、室温まで放冷した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、セライトに通して濾過した。セライトパッドをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ジクロロメタン中の１％メタノール；次に、ジクロロメタン中の１％〜４％メタノールの勾配）によって精製して、６−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４，５，６，７テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン２７０mg（収率８３％）を与えた。生成物のＬＣ／ＭＳ観測値［Ｍ＋Ｈ］^＋７７９。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -0.14 (s, 3 H) -0.02 (s, 3 H) 0.76 (s, 9 H) 1.44 (s, 9 H) 2.25 (br. s., 1 H) 2.64 (br. s., 2 H) 3.00 (d, J=14.35 Hz, 1 H) 3.71 (d, J=8.69 Hz, 8 H) 3.86 (s, 3 H) 4.58 - 5.08 (m, 1 H) 6.84 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.28 - 7.75 (m, 6 H) 8.23 (d, J=2.27 Hz 及び重複br. S., 2 H) 8.35 (br. s., 1 H) 8.77 (br. s., 1 H)。

実施例１
工程１２．８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オンの調製

１００mLの丸底フラスコ中、６−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オンをテトラヒドロフラン（６．０ml）と合わせて、黄色の溶液を与えた。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、５１４μl、５１４μmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ７５mLに注ぎ、酢酸エチル（２×７５mL）及びジクロロメタン（１×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ジクロロメタン中の５％〜３０％（６０：１０：１ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ_４ＯＨ））によって精製して、ガラス状物を与えた。このガラス状物を少量のジクロロメタン中に取り、エーテルを加えた。得られた沈殿固体を濾過によって回収し、エーテルでトリチュレートして、純粋な生成物８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン１３５mgを白色の粉状物として与えた。生成物のＬＣ／ＭＳ観測値［Ｍ＋Ｈ］^＋６６５。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 (s, 9 H) 2.14 - 2.88 (m, 3 H) 3.17 (d, J=12.46 Hz, 1 H) 3.71 (d, J=9.06 Hz, 8 H) 3.83 (s, 3 H) 3.95 - 4.20 (m, 1 H) 4.39 (br. s., 1 H) 6.83 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.18 Hz, 1 H) 7.45 - 7.73 (m, 5 H) 8.03 - 8.43 (m, 3 H) 8.77 (s, 1 H)。濾液を濃縮して、追加の純粋な生成物８４mgを白色の固体として与えた。総収量は、２１９mg（収率９６％）であった。

実施例２

８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン
工程１１の（６−アミノピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノンを５−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（（Berthel, S. J. et al. US 2011-497093P、実施例Ｉ−１８の中間体に記載されているように調製され得る）に交換する以外は実施例１と同様の手順によって調製して、標記化合物５５mgを白色の固体として与えた。生成物のＬＣ／ＭＳ観測値［Ｍ＋Ｈ］^＋６３５。

実施例３

（Ｓ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン
１０mLの丸底フラスコ中、６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン（４９０mg、８５４μmol）をジクロロメタン（１８．８ml）と合わせて、無色の溶液を与えた。ＨＢｒ（１５１mg、１０１μl、８９７μmol）、続いて直ちに、亜硝酸イソアミル（２１０mg、２４１μl、１．７９mmol）を加えた。ｔｌｃによって完了が認められるまで、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ７５mLに注ぎ、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。その物質を酢酸エチル中に取り、再度濃縮して、２−ブロモ−６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン５６０mg（１００％）を淡黄色の固体として与えた。このラセミ体２−ブロモ−６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン（３６０mg）をキラル分離に送った。

KROMASIL ODカラム（ＣＯ_２中の３０％メタノールの溶離剤）を使用する、超臨界流体クロマトグラフィーを使用するキラル分離は、（Ｓ）−２−ブロモ−６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン１７０mgを最初に溶離したピークとして、（Ｒ）−２−ブロモ−６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン１７３mgを二番に目に溶離したピークとして与えた。

ジオキサン（７１５μl）中の（６−アミノピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（８．８９mg、４２．９μmol）及び（Ｓ）−２−ブロモ−６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン（２８mg、４２．９μmol）の溶液に、アルゴン下、炭酸セシウム（４１．９mg、１２９μmol）、４，５ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３．７２mg、６．４４μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．９６mg、２．１５μmol）を加えた。混合物を１００℃で１４時間加熱した後、室温まで放冷した。粗反応混合物をジクロロメタン（１５mL）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン中の１％、次に、１％〜４％メタノール）によって精製して、（Ｓ）−６−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４，５，６，７テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン２４．５mgを与え、これをそのまま次の工程に進めた。生成物のＬＣ／ＭＳ観測値［Ｍ＋Ｈ］^＋７７９。５０mLの丸底フラスコ中、（Ｓ）−６−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４，５，６，７テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン（２４．５mg、３１．５μmol）をＴＨＦ（１．５mL）と合わせて、黄色の溶液を与えた。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、４７．２μL、４７．２μmol）を加えた。ＬＣＭＳによって完了が認められるまで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ７５mLに注ぎ、酢酸エチル（２×７５mL）及び１×ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ジクロロメタン中の５％〜３０％（６０：１０：１ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ_４ＯＨ））によって精製して、純粋な生成物をガラス状物として与えた。生成物を少量のジクロロメタンに溶解し、エーテルを加えた。白色の固体が沈殿して、（Ｓ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン１８mg（６３％）を白色の固体として与えた。生成物のＬＣ／ＭＳ観測値［Ｍ＋Ｈ］^＋６６５。

実施例４

（Ｒ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン
ジオキサン（６３８μl）中の（６−アミノピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン（７．９４mg、３８．３μmol）及び（Ｒ）−２−ブロモ−６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン（実施例３で調製した、２５mg、３８．３μmol）の溶液に、アルゴン下、炭酸セシウム（３７．４mg、１１５μmol）、４，５ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３．３２mg、５．７５μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．７５mg、１．９２μmol）を加えた。混合物を１００℃で１４時間加熱した後、室温まで放冷した。粗反応混合物をジクロロメタン（１５mL）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン中の１％、次に、１％〜４％メタノール）によって精製して、（Ｒ）−６−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４，５，６，７テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン２１．３mgを与え、これをそのまま次の工程に進めた。生成物のＬＣ／ＭＳ観測値［Ｍ＋Ｈ］^＋７７９。

５０mLの丸底フラスコ中、（Ｒ）−６−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４，５，６，７テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン（２１．３mg、２７．３μmol）をＴＨＦ（１．５mL）と合わせて、黄色の溶液を与えた。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、４１．０μL、４１．０μmol）を加えた。ＬＣＭＳよる完了まで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ７５mLに注ぎ、酢酸エチル（２×７５mL）及び１×ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ジクロロメタン中の５％〜３０％（６０：１０：１ジクロロメタン：メタノール：ＮＨ_４ＯＨ））によって精製して、純粋な生成物をガラス状物として与えた。生成物を少量のジクロロメタンに溶解し、エーテルを加えた。白色の固体が沈殿して、（Ｒ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン１５mg（５９％）を白色の固体として与えた。生成物のＬＣ／ＭＳ観測値［Ｍ＋Ｈ］^＋６６５。

実施例５

８−（８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン
工程１の（２−（アセトキシメチル）−３−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）トリフルオロホウ酸カリウムを（２−（アセトキシメチル）−３−（８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）トリフルオロホウ酸カリウムに交換する以外は実施例１と同様の手順によって調製して、標記化合物６０mgを明褐色の固体として与えた。生成物のＬＣ／ＭＳ観測値［Ｍ＋Ｈ］^＋６０９。

実施例６

（Ｓ）−８−（８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン
６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オンを６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−（８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オンに交換する以外は実施例３と同様の手順によって調製して、標記化合物８７mgを明褐色の固体として与えた。生成物のＬＣ／ＭＳ観測値［Ｍ＋Ｈ］^＋６０９。

実施例７

（Ｒ）−８−（８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オン
（Ｒ）−６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オンを（Ｒ）−６−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−８−（８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−オンに交換する以外は実施例４と同様の手順によって調製して、標記化合物１１mgを明褐色の固体として与えた。生成物のＬＣ／ＭＳ観測値［Ｍ＋Ｈ］^＋６０９。

生物学的実施例
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害アッセイ
本アッセイは、濾過による放射性^３３Ｐリン酸化産物の捕獲である。ＢＴＫ、ビオチン化ＳＨ_２ペプチド基質（Ｓｒｃ相同）及びＡＴＰの相互作用は、ペプチド基質のリン酸を導く。ビオチン化産物は、ストレプトアビジンセファロースビーズに結合される。全ての結合した放射性標識産物をシンチレーションカウンターによって検出する。

アッセイするプレートは、９６ウェルのポリプロピレン（Greiner）及び９６ウェルの１．２μm親水性ＰＶＤＦフィルタープレート（Millipore）である。ここに報告する濃度は、最終アッセイ濃度である：ＤＭＳＯ中１０〜１００μMの化合物（Burdick and Jackson）、５〜１０nM ＢＴＫ酵素（Ｈｉｓタグ化、完全長）、３０μMペプチド基質（ビオチン−Ａｃａ−ＡＡＡＥＥＩＹＧＥＩ−ＮＨ_２）、１００μM ＡＴＰ（Sigma）、８mM イミダゾール（Sigma、ｐＨ７．２）、８mM グリセロール−２−ホスファート（Sigma）、２００μM ＥＧＴＡ（Roche Diagnostics）、１mM ＭｎＣｌ_２（Sigma）、２０mM ＭｇＣｌ_２（Sigma）、０．１mg/ml ＢＳＡ（Sigma）、２mM ＤＴＴ（Sigma）、１μCi ^３３ＰＡＴＰ（Amersham）、２０％ストレプトアビジンセファロースビーズ（Amersham）、５０mM ＥＤＴＡ（Gibco）、２M ＮａＣｌ（Gibco）、２M ＮａＣｌ w／１％リン酸（Gibco）、microscint-20（Perkin Elmer）。

ＩＣ_５０の決定は、標準的な９６ウェルプレートアッセイテンプレートから得られるデータを利用して、化合物当たり１０個のデータ点から算出する。１種の対照化合物及び７種の未知阻害薬を各プレートで試験し、各プレートで２回実行した。典型的には、化合物を１００μMから開始して３nMで終了する半対数（half-log）系列で希釈した。対照化合物は、スタウロスポリンとした。バックグラウンドをペプチド基質の非存在下でカウントした。総活性をペプチド基質の存在下で決定した。以下のプロトコルを使用してＢＴＫ阻害を決定した。

１）試料調製：試験化合物を、アッセイ緩衝液（イミダゾール、グリセロール−２−ホスファート、ＥＧＴＡ、ＭｎＣｌ_２、ＭｇＣｌ_２、ＢＳＡ）中、半対数増分で希釈した。

２）ビーズ調製
ａ．）５００ｇで遠心分離することによってビーズをすすぐ。
ｂ．）ＰＢＳ及びＥＤＴＡを用いてビーズを再構成して、２０％ビーズスラリーを作製する。

３）基質を含有しない反応混合物（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、^３３ＰＡＴＰ）及び基質を含有する混合物（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、^３３ＰＡＴＰ、ペプチド基質）を３０℃で１５分間プレインキュベートする。

４）アッセイを開始するために、酵素緩衝液（イミダゾール、グリセロール−２−ホスファート、ＢＳＡ）中のＢＴＫ１０μL及び試験化合物１０μLをＲＴで１０分間プレインキュベートする。

５）基質を含有しない又は含有する反応混合物３０μLをＢＴＫ及び化合物に加える。

６）全アッセイ混合物５０μLを３０℃で３０分間インキュベートする。

７）アッセイ液４０μLをフィルタープレート中のビーズスラリー１５０μLに移して、反応を停止する。

８）３０分後、以下の工程でフィルタープレートを洗浄する：
ａ．ＮａＣｌ３×２５０μL
ｂ．ＮａＣｌ（１％リン酸を含有する）３×２５０μL
ｃ．Ｈ_２Ｏ１×２５０μL

９）プレートを６５℃で１時間又はＲＴで一晩乾燥させる。

１０）microscint-20 ５０μLを加えて、シンチレーションカウンターで^３３Ｐ（cpm）をカウントする。

生データから活性％を算出する（cpm）：
活性％＝（試料−ｂｋｇ）／（総活性−ｂｋｇ）×１００
ワンサイト用量反応シグモイドモデルを使用して、活性％からＩＣ_５０を算出する：
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）^Ｄ））））
ｘ＝化合物濃度、ｙ＝活性％、Ａ＝最小、Ｂ＝最大、Ｃ＝ＩＣ_５０、Ｄ＝１（ヒルの傾き）。

ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害のＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解ＦＲＥＴ）アッセイ
このＢＴＫ競合アッセイは、ＦＲＥＴ（Forster／蛍光共鳴エネルギー移動）技術を使用して、不活性状態のブルトン型チロシンキナーゼに対する化合物の効力（ＩＣ_５０）を測定する。ＢＴＫ−Ｅｕ錯体を氷上で１時間インキュベートした後、５０nM ＢＴＫ−Bioease（商標）：１０nM Ｅｕ−ストレプトアビジン（Perkin-Elmer Catalog# AD0062）の開始濃度で使用した。アッセイ緩衝液は、２０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．１５）、０．１mM ＤＴＴ、１０mM ＭｇＣｌ_２、０．５mg/ml ＢＳＡと３％ Kinase Stabilizer（Fremont Biosolutions, Catalog # STB-K02）から構成した。１時間後、上の反応混合物をアッセイ緩衝液中で１０倍希釈して、５nM ＢＴＫ：１nM Ｅｕ−ストレプトアビジン錯体（ドナーフルオロフォア）を作製した。次に、０．１１nM ＢＴＫ−Ｅｕと０．１１nM Kinase Tracer 178（Invitrogen, Catalog # PV5593）の混合物１８μlを、非陰性対照としてのＢＴＫ−Ｅｕ単独と共に、３８４ウェル平底プレート（Greiner, 784076）に分注した。アッセイで試験する化合物を１０×濃度として調製し、半対数増分の段階希釈をＤＭＳＯ中で実施して、１０点曲線を生成した。ＦＲＥＴ反応を開始するために、ＤＭＳＯ中に１０×ストックとして調製した化合物をプレートに加え、プレートを１４℃で１８〜２４時間インキュベートした。

インキュベーション後、プレートをBMG Pherastar Fluorescentプレートリーダー（又は等価物）で読み取り、これを使用してユーロピアムドナーフルオロフォア（６２０nm発光）及びＦＲＥＴ（６６５nm発光）からの発光エネルギーを測定した。陰性対照ウェルの値を平均化して、平均最小値を得た。陽性「阻害薬なし」対照ウェルを平均化して、平均最大値を得た。最大ＦＲＥＴのパーセントを以下の式を使用して計算した：
最大ＦＲＥＴ％＝１００×［（ＦＳＲ_化合物−ＦＳＲ_{平均最小値}）／（ＦＳＲ_{平均最大値}−ＦＳＲ_{平均最小値}）］
式中、ＦＳＲ＝ＦＲＥＴシグナル比。最大ＦＲＥＴ％の曲線をActivity Base（Excel）でプロットし、ＩＣ５０（％）、ヒル勾配、ｚ’及びＣＶ％を決定した。平均ＩＣ_５０及び標準偏差は、Microsoft Excelを使用して、２連曲線（２つの独立した希釈物からの単一阻害曲線）から誘導されるだろう。

ＣＤ６９発現によって測定される全血中のＢ細胞活性化の阻害
ヒト血液中のＢ細胞のＢ細胞受容体媒介活性化を抑制するＢＴＫ阻害薬の能力を試験する手順は、以下のとおりである：

ヒト全血（ＨＷＢ）を健康なボランティアから以下の制限で得る：２４時間薬物不使用の非喫煙者。血液を静脈穿刺によってヘパリンナトリウムで抗凝固処理したバキュテイナー（Vacutainer）管に採取する。試験化合物を、ＰＢＳ（２０×）で所望の開始薬物濃度の１０倍に希釈し、続いて、ＰＢＳ中の１０％ＤＭＳＯで３倍系列希釈して、９点用量反応曲線を作成する。各化合物希釈物５．５μlを、２mlの９６ウェルＶ底プレート（Analytical Sales and Services, #59623-23）に２連で加え；ＰＢＳ中の１０％ＤＭＳＯ５．５μlを対照ウェル及び非刺激ウェルに加える。ＨＷＢ（１００μl）を各ウェルに加え、混合した後、プレートを３７℃、５％ＣＯ_２、湿度１００％で３０分間インキュベートする。ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（Southern Biotech, #2022-14）（５００μg/ml溶液１０μl、最終濃度５０μg/ml）を各ウェル（非刺激ウェルを除く）に混合しながら加え、プレートをさらに２０時間インキュベートする。

２０時間のインキュベートの最後に、試料を、蛍光プローブ標識抗体（ＰＥマウス抗ヒトＣＤ２０１５μl、BD Pharmingen, #555623、及び／又はＡＰＣマウス抗ヒトＣＤ６９２０ul、BD Pharmingen #555533）と、３７℃、５％ＣＯ_２、湿度１００％で３０分間インキュベートする。誘導制御、補正調整用の未染色ステイン及び単一ステイン、並びに初期電圧設定を含める。次に、試料を1×Pharmingen Lyse Buffer（BD Pharmingen # 555899）１mlで溶解し、プレートを１８００rpmで５分間遠心分離する。上清を吸引により除去し、残ったペレットをさらなる１×Pharmingen Lyse Buffer（１ml）で再度溶解して、プレートを前回と同様にスピンダウンする。上清を吸引し、残ったペレットをＦＡＣｓ緩衝液（ＰＢＳ＋１％ＦＢＳ）中で洗浄する。最終スピンの後、上清を除去し、ペレットをＦＡＣｓ緩衝液１８０μl中に再懸濁する。BD LSR IIフローサイトメーターのＨＴＳ９６ウェルシステムで実行するのに適した９６ウェルプレートに試料を移す。

使用するフルオロフォアに適切な励起波長及び発光波長を使用して、データを取得し、Cell Quest Softwareを使用して陽性細胞のパーセント値を得る。最初にＦＡＣＳ解析ソフトウェア（Flow Jo）によって結果を解析する。試験化合物のＩＣ５０は、ＣＤ６９陽性細胞（抗ＩｇＭによる刺激後にＣＤ２０陽性でもある）のパーセントを５０％減少させる濃度（非刺激バックグラウンドについて８個のウェルの平均を減算した後の８個の対照ウェルの平均）として定義される。ＩＣ５０値は、XLfitソフトウェアバージョン３、式２０１を使用して算出する。

このアッセイについての代表化合物のデータを、以下の表ＩＩに列挙する。

Ｂ細胞活性化の阻害−Ramos細胞におけるＢ細胞ＦＬＩＰＲアッセイ
本発明の化合物によるＢ細胞活性化の阻害は、抗ＩｇＭで刺激したＢ細胞応答に及ぼす試験化合物の効果を決定することによって実証される。

Ｂ細胞ＦＬＩＰＲアッセイは、抗ＩｇＭ抗体による刺激からの細胞内カルシウム上昇に対する潜在的阻害薬の効果を決定する細胞ベースの機能的方法である。Ramos細胞（ヒトバーキットリンパ腫細胞株、ATCC-No. CRL-1596）を増殖培地（後述する）中で培養した。アッセイの前日に、Ramos細胞を新しい増殖培地（上記と同じ）中に再懸濁し、濃度を組織培養フラスコ中０．５×１０^６／mLに設定した。アッセイ当日、細胞をカウントし、濃度を、組織培養フラスコ中、１μM ＦＬＵＯ−３ＡＭ（TefLabs Cat-No. 0116、無水ＤＭＳＯ及び１０％プルロニック酸（Pluronic acid）中に調製）を補充した増殖培地中１×１０^６／mLに設定し、３７℃（４％ＣＯ_２）で１時間インキュベートする。細胞外色素を除去するために、細胞を遠心分離（５分間、１０００rpm）によって回収して、ＦＬＩＰＲ緩衝液（後述する）中に１×１０^６細胞／mLで再懸濁し、次に、９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆黒色／透明プレート（BD Cat-No. 356692）に１×１０^５細胞／ウェルで分注した。試験化合物を、１００μM〜０．０３μM（７種の濃度、詳細は以下）の範囲の様々な濃度で加え、細胞をＲＴで３０分間インキュベートした。１０μg/mLの抗ＩｇＭ（Southern Biotech, Cat-No. 2020-01）を加えることによって、Ramos細胞のＣａ^２＋シグナル伝達を刺激して、ＦＬＩＰＲ（molecular Devices、アルゴンレーザーを備えたＣＣＤカメラを使用して、４８０nM励起における９６ウェルプレートの画像を取得する）で測定した。

培地／緩衝液：
増殖培地：Ｌ−グルタミン（Invitrogen, Cat-No. 61870-010）、１０％ウシ胎仔血清（FBS, Summit Biotechnology Cat-No. FP-100-05）；１mM ピルビン酸ナトリウム（Invitrogen Cat. No. 11360-070）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地。

ＦＬＩＰＲ緩衝液：ＨＢＳＳ（Invitrogen, Cat-No. 141175-079）、２mM ＣａＣｌ_２（Sigma Cat-No. C-4901）、ＨＥＰＥＳ（Invitrogen, Cat-No. 15630-080）、２．５mM プロベネシド（Sigma, Cat-No. P-8761）、０．１％ＢＳＡ（Sigma, Cat-No.A-7906）、１１mM グルコース（Sigma, Cat-No.G-7528）。

化合物希釈の詳細：
１００μMの最も高い最終アッセイ濃度を達成するために、１０mMの化合物ストック溶液（ＤＭＳＯ中に作製）２４μLをＦＬＩＰＲ緩衝液５７６μLに直接加える。試験化合物をＦＬＩＰＲ緩衝液中で希釈し（Biomek 2000ロボットピペッターを使用して）、以下の希釈スキームを得る：ビヒクル、１．００×１０^−４Ｍ、１．００×１０^−５、３．１６×１０^−６、１．００×１０^−６、３．１６×１０^−７、１．００×１０^−７、３．１６×１０^−８。

アッセイ及び解析：
カルシウムの細胞内上昇は、最大−最小統計値（Molecular DevicesのＦＬＩＰＲ対照及び統計値エクスポートソフトウェアを使用し、刺激抗体を加えることによって生じるピークから休止ベースラインを減算する）を使用して報告した。非線形曲線適合（GraphPad Prism software）を使用してＩＣ_５０を決定した。

マウスのコラーゲン誘発関節炎（ｍＣＩＡ）
０日目に、マウスの尾の付け根又は背中の数か所に、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中のＩＩ型コラーゲンのエマルションを皮内（i.d.）注射する。コラーゲン免疫後、動物は、２１〜３５日目頃に関節炎を発症する。関節炎の発症は、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ；i.d.）中のコラーゲンの全身投与によって２１日目に同期（追加免疫）する。追加免疫に対するシグナルである軽度関節炎（採点１又は２；下記のスコアの説明を参照のこと）の発症について、２０日目以降毎日動物を調べる。追加免疫後、マウスを採点し、所定の期間（典型的には、２〜３週間）にわたって毎日（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ）の投薬頻度で候補治療薬剤を投薬する。

ラットのコラーゲン誘発関節炎（ｒＣＩＡ）
０日目に、ラットの背中の数か所に、不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）中のウシＩＩ型コラーゲンのエマルションを皮内注射（i.d.）によって注射する。コラーゲンエマルションの追加免疫注射（i.d.）を、７日目頃に、尾の付け根又は背中の別の部位に行う。関節炎は、一般に、最初のコラーゲン注射の１２〜１４日後に観察される。１４日目以降、後述（関節炎の評価）のように関節炎の発症について動物を評価することができる。２回目の抗原刺激の時点から開始し、所定の期間（典型的には、２〜３週間）にわたって毎日（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ）の投薬頻度で、候補治療薬剤を動物に予防的に投薬する。

関節炎の評価：
両方のモデルにおいて、採点システム（後述する基準に従って４本の脚を評価することを含む）を使用して、脚及び肢関節の炎症の発症を定量する：
採点：１＝脚又は１本の指の腫脹及び／又は発赤
２＝２つ以上の関節の腫脹
３＝３つ以上の関節が関係する脚の全体的な腫脹
４＝脚及び指全体の重度の関節炎。

評価は、ベースライン測定については０日目に行い、最初の兆候又は腫脹で再び評価を開始し、１週間に最大３回、実験の最後まで行う。個々の脚の４個の採点を足すことによって、各マウスの関節炎指標を得る（動物当たり最大１６個の採点を与える）。

ラットのインビボ喘息モデル
雄のBrown-Norwayラットに、ミョウバン０．２ml中のＯＡ（オボアルブミン）１００μgを週に１回３週間にわたって（０、７及び１４日目）腹腔内投与することによって感作する。２１日目（最後の感作の１週間後）に、ラットにビヒクル又は化合物製剤のいずれかを皮下的に投与（q.d.）して、０．５時間後、ＯＡエアロゾル抗原刺激（１％ＯＡで４５分間）を行い、抗原刺激の４時間後又は２４時間後に終了する。屠殺時に、血清検査及びＰＫ用に全ての動物からそれぞれ血清及び血漿を採取する。気管カニューレを挿入し、肺をＰＢＳで３回洗浄する。ＢＡＬ液の総白血球数及び白血球分画を分析する。細胞アリコート（２０〜１００μl）中の総白血球数を、コールターカウンター（Coulter Counter）によって決定する。白血球分画については、試料５０〜２００μlをサイトスピン（Cytospin）内で遠心分離し、スライドをDiff-Quikで染色する。光学顕微鏡下で標準的な形態学的基準を使用して、単球、好酸球、好中球及びリンパ球の比率をカウントし、これをパーセントで表す。代表的なＢＴＫ阻害薬は、対照レベルと比較して、ＯＡ感作及び抗原刺激したラットのＢＡＬ中の総白血球数の低下を示す。

前述の発明は、明確化及び理解を目的として、説明及び例によっていくらか詳しく記載されている。当業者にとって、添付の特許請求の範囲内で変更及び変形を実施できることは明らかであろう。従って、上の記載は、例示的であって、限定的ではないことを意図したものであることを理解されたい。従って、本発明の範囲は、上の記載に関して決定されるべきではなく、以下に添付される特許請求の範囲に関して、そのような特許請求項の範囲が権利を有する同等物の全範囲と合わせて決定されるべきである。

本出願に引用される特許、特許出願及び刊行物は全て、個々の特許、特許出願又は刊行物が各々個別に示されたかのように同程度に、全ての目的についてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｘは、ハロであり；
Ｙは、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒは、−Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３であり；
Ｒ^１は、ヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、−Ｃ（＝Ｏ）であるか又は存在せず；
Ｒ^３は、１個以上のＲ^３’で場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり；そして
各Ｒ^３’は、独立して、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ又は低級ハロアルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
Ｘが、Ｆである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、ピリジルである、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^２が、−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^３が、モルホリニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｙが、Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｙが、tert−ブチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^２が、存在しない、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^３が、１個以上のＲ^３’で場合により置換されているピロリジニルである、請求項８に記載の化合物。
Ｒ^３’が、メチルである、請求項９に記載の化合物。
Ｙが、Ｈである、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
Ｙが、tert−ブチルである、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
以下：
８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［［５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［１，２］シクロヘプタ［６，７−ｄ］ピリジン−３−オン；
８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［［５−［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］ピリジン−２−イル］アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［１，２］シクロヘプタ［６，７−ｄ］ピリジン−３−オン；
（６Ｓ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［［５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［１，２］シクロヘプタ［６，７−ｄ］ピリジン−３−オン；
（６Ｒ）−８−（６−tert−ブチル−８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［［５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［１，２］シクロヘプタ［６，７−ｄ］ピリジン−３−オン；
８−（８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［［５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［１，２］シクロヘプタ［６，７−ｄ］ピリジン−３−オン；
（６Ｓ）−８−（８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［［５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［１，２］シクロヘプタ［６，７−ｄ］ピリジン−３−オン；及び
（６Ｒ）−８−（８−フルオロ−１−オキソフタラジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２−［［５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル］アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［１，２］シクロヘプタ［６，７−ｄ］ピリジン−３−オン
からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
少なくとも１種の薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
炎症性及び／又は自己免疫性病態を処置するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
炎症性病態を処置するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
関節リウマチを処置するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
喘息を処置するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
炎症性及び／又は自己免疫性病態の処置のための医薬の調製のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
炎症性及び／又は自己免疫性病態の処置における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。