JP6084036B2 - hGHとrhIGF−1の組合せのための配合物 - Google Patents
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非凝集剤;
緩衝剤;
界面活性剤;
場合により、防腐剤;及び
場合により、浸透圧調節剤又は増量剤
(ここに、非凝集剤は、組成物中に、少なくとも80mMの濃度で存在する)。
a)hGH(ストック)溶液を、非凝集剤、浸透圧調節剤又は増量剤を含むpH5〜6.5の緩衝液中に製造し;
b)前記の非凝集剤及び前記の浸透圧調節剤又は増量剤を含む工程(a)で用いた緩衝液中にIGF−1調製物を透析することによりIGF−1の(ストック)溶液を製造し;
c)界面活性剤及び場合により防腐剤を両ストック溶液に加え;そして
d)これらのhGHの溶液とIGF−1の溶液とを一緒に混合する。
a)緩衝剤(好ましくはヒスチジン緩衝剤)、非凝集剤(好ましくはアルギニン)、界面活性剤(好ましくはポリソルベート20)、及び場合により防腐剤(好ましくはベンジルアルコール)、及び場合により水を用いて体積調節を行うことにより溶液Iを製造し、この溶液Iは、pH約5.8を有し又は該pHに調節され;
b)工程(a)で用いた緩衝剤及び非凝集剤にてIGF−1の溶液を製造して、溶液IIを得;
c)溶液IIを溶液Iに加えて溶液IIIを得;
d)緩衝剤(好ましくはヒスチジン)、非凝集剤(好ましくはアルギニン)、界面活性剤(好ましくはポリソルベート20)、場合により防腐剤(好ましくはベンジルアルコール)を混合することにより、及び場合により水を用いて体積調節を行うことによりことにより溶液IVを製造し、この溶液IVは、pH約5.8を有し又は該pHに調節され;
e)溶液Vを得るために、工程(d)で用いた緩衝剤及び非凝集剤にてGHの溶液を製造し、このGHは、場合により重炭酸ナトリウム緩衝剤を含み;
f)溶液Vを溶液IVに加えて、溶液VIを得;
g)場合により、溶液III及びVIを別々に濾過し;
h)濾過した溶液IIIとVIを、IGF−1:GH比(w/w)約1:1〜7:1(w/w)で、好ましくは1.1:1(w/w)で、3.3:1(w/w)で、そして6.6:1で混合して、溶液VIIを得;そして
i)場合により、溶液VIIを濾過する。
a)緩衝剤(好ましくはヒスチジン緩衝剤)、非凝集剤(好ましくはアルギニン)、界面活性剤(好ましくはポリソルベート20)、場合により防腐剤(好ましくはベンジルアルコール)を混合することにより、及び場合により水を用いて体積調節を行うことにより溶液Iを製造し、この溶液Iは、pH約5.8を有し又は該pHに調節され;
b)工程(a)で用いた緩衝剤及び非凝集剤中にてIGF−1の溶液を製造して、溶液IIを得;
c)溶液IIを溶液Iに加えて、溶液IIIを得;
d)緩衝剤(好ましくはヒスチジン)、非凝集剤(好ましくはアルギニン)、界面活性剤(好ましくはポリソルベート20)、場合により防腐剤(好ましくはベンジルアルコール)を混合することにより、及び場合により水を用いて体積を調節を行うことにより溶液IVを製造し、この溶液IVは、pH約5.8を有し又は該pHに調節され;
e)−変法:重炭酸ナトリウム緩衝剤を場合により含むGH薬物物質を溶液IVに加えて、溶液VIを得;
f)場合により、溶液III及びVIを別々に濾過し;
g)濾過した溶液III及びVIを、IGF−1:GH比(w/w)約1:1〜7:1(w/w)で、好ましくは1.1:1(w/w)で、3.3:1(w/w)又は6.6:1で混合して、溶液VIIを得;そして
h)場合により、溶液VIIを濾過する。
溶解度試験
Increlex(登録商標)(10mg/ml溶液、pH5.4の50mM酢酸緩衝液中で配合)とNutropin AQ(登録商標)(5mg/ml溶液、pH6の10mMクエン酸緩衝液中で配合)の混合物を、体積比9:1〜1:9で調製した。これらの混合物は、直ちに又は混合後数時間以内に、可視的沈澱を様々な度合いで示した。Nutropin AQ(登録商標)とIncrelex(登録商標)との混合物中で形成された沈澱の質量分析は、両タンパク質が沈澱中に存在することを示した。表1には、市販品のIGF−1(Increlex(登録商標))とGH(Nutropin AQ(登録商標))から調製した共混合物の透明度に関する観察と結果が集められている。
様々なpHでのシトレート(クエン酸塩)で緩衝された共混合物組成物の比較及び製造
凍結乾燥したhGHを、pH6の、150mM塩化ナトリウム及び0.2%ポリソルベート20を含む10mMクエン酸緩衝液に、最終濃度5mg/mlまで溶解させた。表1の一列目に示した種々の配合物緩衝液中のIGF−1溶液を、それぞれの緩衝液中へのIGF−1の透析により又は凍結乾燥されたIGF−1の緩衝液中への再構成によって製造した。GH溶液と混合する前のIGF−1溶液の最終濃度は、10mg/mlであった。これらのGH及びIGF−1溶液を、表2に示した様々な比で一緒に混合した。
組成物の製造及びシトレート緩衝された組成物の透明度試験
各タンパク質(IGF−1及びhGH)の約19mg/ml溶液を、別々に、10mMアルギニンを含むpH6.0の10mMクエン酸緩衝液中に透析した。一晩の透析の後、溶液濃度を、280nmでの紫外線(UV)吸光度測定により測定した。IGF−1及びhGH溶液の最終濃度は、それぞれ14及び21mg/mlであった。各溶液の個々のアリコートは、表3に示した残りの賦形剤で構成されて、最終的タンパク質濃度10mg/mlまで希釈された。個々に配合されたタンパク質溶液の各ペア(IGF−1及びhGH)は、1:1の比で混合されて、各タンパク質5mg/mlを含む混合物を生成した。2種のタンパク質の混合物を製造した後、2種の界面活性剤の一つを個々のタンパク質配合物及び共混合物の両者に最終濃度まで加えた。これらの溶液を、72時間の冷蔵の後に検査した。この時点で透明なままの2つの混合物(表3のA2及びA10と示した配合組成物)を冷蔵庫に保存して、70日間の貯蔵の後に再び検査して、それらが透明なままであることを確認した。表3には、クエン酸配合物の5℃で72時間後の外観試験の結果をまとめた。
ヒスチジン緩衝された組成物の製造及び比較透明度試験
IGF−1の19mg/ml溶液を、10mMアルギニンを含むpH5.6の10mMヒスチジン緩衝液中に透析した。透析後、溶液濃度を、紫外線(UV)吸光度を280nmで測定することにより、18mg/mlであると決定した。この溶液は、表4にB1〜B8で標示された配合組成物を調製するために、適当量の追加のアルギニン、ベンジルアルコール、界面活性剤(ポリソルベート20又はポロキサマー188)、塩化ナトリウム、及びマンニトールから構成された。IGF−1のみの配合物のアリコートを用いて、凍結乾燥された成長ホルモンを再構成して、各タンパク質5mg/mlを含む対応する配合物を調製した。これらの溶液の外観を、5℃で24時間冷蔵した後に観察した。表4でB3、B4及びB8と示された3つの配合物を除くすべての配合物は、この時点で、幾らかの沈澱を示した。これらの配合物は、冷蔵庫内に更に65日間貯蔵され、その時点で透明なままであった。表4に、pH5.6にてヒスチジン緩衝された配合物をまとめた(5℃で、24時間後)。
pH6にヒスチジン緩衝された組成物の調製
各タンパク質(IGF−1及びhGH)の約19mg/ml溶液を、別々に、10mMアルギニンを含むpH6の10mMヒスチジン緩衝液中に透析した。一晩の透析の後に、溶液の濃度を、紫外線(UV)の吸光度を280nmで測定することによって決定した。透析後の、IGF−1及びhGH溶液の最終濃度は、それぞれ、11及び21mg/mlであった。これらの溶液は、表5のC1及びC2と示された2つの配合組成物を調製するために、個別に、適当量の追加のアルギニン、ベンジルアルコール、界面活性剤(ポリソルベート20又はポロキサマー188)、塩化ナトリウム、及びマンニトールにより構成された。これらの個々のタンパク質配合物を、1:1の比で混合して共混合物を調製し、6つのすべての溶液の外観を、5℃で72時間の冷蔵後に観察した。成長ホルモン配合物及び共混合物の両セットは、幾らかの沈澱を示した。これは、おそらく、これらの配合物中の高塩濃度(150mM)のためであろう。表5に、pH6にヒスチジン緩衝された配合物をまとめた(5℃で72時間後)。
クエン酸塩及びヒスチジン緩衝された組成物の調製及び比較
各タンパク質(IGF−1及びGH)を含む2種の配合物を、それぞれ、タンパク質最終濃度20mg/ml(IGF−1)及び6mg/ml(GH)で、下記のように調製した:
配合物1: 10mM クエン酸、0.2% ポリソルベート20、1% ベンジルアルコール、100mM アルギニン、50mM NaCl、pH6.2
配合物2: 10mM ヒスチジン、100mM アルギニン、0.3% ポロキサマー188、1% ベンジルアルコール、50mM NaCl、pH5.8
IGF−1のヒスチジン緩衝された組成物の製造及び比較
2種の配合物を、タンパク質最終濃度20mg/mlのIGF−1を用いて調製した(IGF−1):
配合物1: 20mMヒスチジン、0.2%ポリソルベート20、1%ベンジルアルコール、150mMアルギニン、pH5.8
配合物2: 50mMヒスチジン、0.2%ポリソルベート20、1%ベンジルアルコール、150mMアルギニン、pH5.8
組合せ配合物における安定性データ
rhIGF−1とrhGHの別の共配合法の確立
1.材料と方法
1.1 原料
次の原料は、この研究で用いられて、表12に示される。
下記の装置を、この研究のために用いた:
− オートクレーブ FEDEGARI(社製)、
− 滅菌したポリエチレン(PE)製瓶 Nalgene (商品名)ref.2019、
− 透析濾過用のBIOMAX PES カセット(商品名)ref.:PXB005A50、
− クリーンルーム、層流フード
− Cogent μScale(商品名) MILLIPORE(社製)タンジェンシャル・フロー・フィルトレーション装置、
− MILLEX(商品名)(33mm)PES0.22μmフィルター(MILLIPORE)
− MILLEX(33mm) PVDF 0.22μmフィルター(MILLIPORE)
− ガラスビーカー、
− メスシリンダー、
− マグネチックスターラー、
− マイクロピペット P1000、
− オーブン FEDEGARI(社製)、
− 薬局方準拠の小瓶観察装置、
− FLEXICON (商品名)PF6 No.212118ポンプ、
− 注射器 PE 50mL、
− 1.5mL エッペンドルフ試験管、
− 50mL 及び 15mL ファルコン試験管、
− タイゴン管 (1.6mm + 専用針)
− 洗浄機 CORIMA(社製)。
方法及び配合の最適化の予備的研究を行なった。配合組成物は、下記の表13に記載の通りである。
このrhIGF−1TFF工程は、下記のパラメーターを用いて行われた:
使用したIGF−1量:25mg/mLで、80mLのrhIGF−1、
透析濾過濃度:25mg/mL、
交換緩衝液:20mMシトレート、150mM Arg.pH6.0、
ペリコンXLカセット:再生したセルロース膜、5kDaカットオフ、
TMP:18〜22atm、
ポンプ:最大容量の12%に設定、
透析濾過容量(diavolume):6、
rhIGF−1最終濃度:30mg/mL。
1.この別法においては、すべての賦形剤を先ず一緒に混合し、その後、タンパク質をそれらの賦形剤に加えた。
2.賦形剤の溶液を6.0より低いpHで調製し、7未満のpHで溶液が形成されるまでに、GH DSの添加(pH約7.5〜8)が終了するようにした。
1.8.44%の最終容積となるように80mMクエン酸塩/アルギニン600mM、pH5.5(ガラスビーカー中)の重量を測定した。
2.10%最終容積となるように3.7%フェノール溶液を加えた。
3.10%最終容積となるように2%ポロキサマー188溶液を加えた。
4.混合して均質化した。
5.3.84gのスクロースを加えた。
6.可溶化及び均質化するために混合した。
7.pH値を測定した:5.86。
8.この溶液を穏やかに攪拌しながら、透析濾過したrhIGF−1を1.6gに対応する体積で加えた。その体積は下記のように計算した:
9.52.7(mL)(透析濾過したIGF−1の体積)=1600[mg](必要なrhIGF−1の量)/30.36[mg/mL](IGF−1濃度)
10.均質化するまで混合した。
11.pH値を測定した:6.05、従って、pH補正は不要だった。
12.最終体積をWFI(注射用蒸留水)を用いて、80mLにした。
13.pH値を測定した:6.05。
14.0.22μmPESフィルターを用いて濾過した。
15.0.22μmPVDFフィルターを用いて濾過した。
1.25%の最終容積となる80mMクエン酸塩/アルギニン600mM、pH5.5をガラスビーカーに加えた。
2.10%最終容積となる3.7%フェノール溶液を加えた。
3.10%最終容積となる2%ポロキサマー188溶液を加えた。
4.10%最終容積となるWFIを加えた。
5.均質化させるために撹拌した。
a.混合液中に、(周囲環境由来と考えられる)少数の粒子はほとんど無く透明であり、
b.測定されたpH値:5.9だった。
6.4.83gのスクロースを加えた。
7.混合して可溶化し、均質化した。
a.pH:5.87;
8.30mLのGHDSを、溶液を穏やかに撹拌しながら加えた。
9.混合して均質化した。
a.測定されたpH値:6.6。
b.最終pH 6.0。
10.0.22μmPESフィルターを用いた濾過した。
11.0.22μmPVDFフィルターを用いた濾過した。
45mLの最終的共混合rhIGF-1/rhGH(2.2:1)を生成するために:
1.17.9mLのIGF−1配合物を、マグネチックスターラーで撹拌しながら27.1mLのrhGHに加えた。
2.混合して均質化した。
3.溶液は、透明な外観であって、可視的粒子を伴わなかった。
4.建物2のクリーンルーム中で0.22μmPESフィルターを用いて濾過し:可視的粒子を含まない透明な溶液が得られ/注射器により容易に吸引することができた。
3.1.配合可能性
この配合を、rhIGF−1につき2.2.1節に、rhGHにつき2.2.2節に、そして共配合物2.2:1(共混合物)につき2.2.3節に記載したように行なった。但し、下記を用いた:
− 緩衝剤としての、クエン酸塩の代わりのヒスチジン、
− pH5.8の代わりのpH6.0
− 界面活性剤としての、ポロキサマー188の代わりのポリソルベート20、
− 防腐剤としての、10%フェノール溶液の代わりの純粋ベンジルアルコール、
− pHを修正するための、2.5%クエン酸溶液の代わりの2.5%HCl溶液、
− 単独のタンパク質生成物及び共混合配合物を濾過するためのPVDFフィルター、
− 比1.1:1及び6.6:1の共配合物が、配合混合物2.2:1の代わりに製造された。
この工程を、3.1節に記載のように行なった(21℃の実験室内で)。但し、濾過工程は、下記のシーケンスに従って行った:
150mLのrhGH配合物を、PES0.22μmフィルターによる第一の清澄化濾過及びPVDFフィルターによる第二の除菌濾過にかける。
150mLのrhGH配合物を、PVDF0.22μmフィルターによる第一の清澄化濾過及びPVDFフィルターによる第二の除菌濾過にかける。
清澄化濾過前のrhGH溶液は、穏やかにオパール色に光り、沈澱を含まない外観であった。
上記両方の濾過シリーズを行った後、これらのrhGH配合物は、粒子を含まないように見えた。
目視検査分析は、配合物及び共配合物の最終的除菌濾過にPVDFフィルターを用いることの正の効果、即ち、この型のフィルターを用いた場合の、可視的粒子の十分な減少及び良好な安定性を確認した。
rhIGF−1及びrhGH共配合物の製造方法
rhGH本体(薬物物質(Drug Substance)、即ちDS)は、濃度7.5mMの重炭酸塩緩衝液中の20mg/ml溶液である。rhIGF−1本体(DS)は、200mMクエン酸緩衝液中の25〜35mg/ml溶液である。
− rhGH及びrhIGF−1を透析濾過して緩衝液(バッファ)を交換する(オリジナルDS用緩衝液vs.20mMヒスチジン(His)/150mMアルギニン(Arg)、pH5.8)。
− 各個別のタンパク質につき、配合を、下記の導入順序で行なった。
交換緩衝液を添加してDS濃度を調節する、
ポリソルベートPS20溶液を添加する。
ベンジルアルコール(BA)溶液を添加する。
− 個々の配合物を共混合して、安定な共配合物を生成した。
− rhGH及びrhIGF−1を透析濾過して緩衝液を交換する(オリジナル DS用緩衝液、vs.20mMヒスチジン(His)/150mMアルギニン(Arg) pH5.8)。
− 各タンパク質についての最終的配合を、下記の導入順序で行った。
濃縮緩衝液、
界面活性剤の溶液、
防腐剤の溶液、
WFI(注射用水)、
増量剤(任意成分)、
透析濾過された薬物物質(DS)、
クエン酸(又はHCl)によるpHの修正、
最終体積にするためのWFI。
− 個々の配合物を共混合して、安定な共配合物を生成した。
− rhIGF−1を透析濾過して緩衝液を交換する(オリジナルDS用緩衝液vs.20mMヒスチジン(His)/150mMアルギニン(Arg) pH5.8)、
− rhGH本体の透析濾過なしの直接的配合(即ち、rhGHDSの、賦形剤混合物への、緩衝液交換なしでの添加)。
− 最終的配合を、方法Aにおけるものと同じ導入順序で行なった。
− 個々の配合物を共混合して、安定な共配合物を生成する。
Claims (18)
- IGF−1と;
GHと;
非凝集剤と;
緩衝剤と;
非イオン性界面活性剤と;
防腐剤と;及び
浸透圧調節剤又は増量剤と
を含むすぐに使用可能(ready-to-use)な医薬組成物であり、
前記非凝集剤は、組成物中に、80mM〜200mMの濃度で存在するアルギニンであり、前記浸透圧調節剤は、1〜50mMの範囲の濃度の塩化ナトリウムであり、前記増量剤が、マンニトール及び/又はスクロースである、該医薬組成物。 - 非凝集剤が、100〜150mMの範囲の濃度のアルギニンである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 緩衝剤が、1〜50mMの範囲の濃度の、ヒスチジン、コハク酸塩又はクエン酸塩から選択される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 緩衝剤が、10〜20mMの範囲の濃度の、ヒスチジン、コハク酸塩又はクエン酸塩から選択される、請求項1〜3の何れか一つに記載の医薬組成物。
- 非イオン性界面活性剤が、0.1〜0.3%(w/w)の範囲の濃度のポリソルベート20である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 非イオン性界面活性剤が、0.1〜0.5%(w/w)の範囲の濃度のポロキサマー188である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 防腐剤が、ベンジルアルコール又はフェノールである、請求項1〜6の何れか一つに記載の医薬組成物。
- 防腐剤が、0.2〜2%(w/w)の範囲の濃度のベンジルアルコールである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 重量比IGF−1:GH(w/w)が、1:1〜1:9(w/w)の範囲である、請求項1〜8の何れか一つに記載の医薬組成物。
- 重量比IGF−1:GH(w/w)が、1:1〜7:1(w/w)の範囲である、請求項1〜8の何れか一つに記載の医薬組成物。
- 医薬組成物のpHが、5.0〜6.5に及ぶ、請求項1〜10の何れか一つに記載の医薬組成物。
- 医薬組成物のpHが、5.4〜6.2に及ぶ、請求項1〜11の何れか一つに記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の製造のための方法であって、下記の工程:
a)hGH溶液を、非凝集剤及び浸透圧調節剤又は増量剤を含むpH5〜6.5の緩衝液中に製造し;
b)前記の非凝集剤及び前記の浸透圧調節剤を含む工程(a)で用いた緩衝液中にIGF−1調製物を透析することによりIGF−1の溶液を製造し;
c)界面活性剤及び任意の防腐剤を両ストック溶液に加え;そして
d)これらのhGHの溶液とIGF−1の溶液とを一緒に混合する
を含み、
前記非凝集剤は、組成物中に、80mM〜200mMの濃度で存在するアルギニンであり、前記浸透圧調節剤は、1〜50mMの濃度範囲で組成物中に存在する塩化ナトリウムであり、前記増量剤が、マンニトール及び/又はスクロースである、該方法。 - 医薬組成物の製造のための方法であって、下記の工程:
a)緩衝剤、
非凝集剤、
界面活性剤、
任意の防腐剤
を混合することにより、及び場合により水を用いて体積調節を行うことにより溶液Iを製造し、この溶液Iは、pH5.8を有し又は該pHに調節され;
b)工程(a)で用いた緩衝剤及び非凝集剤にてIGF−1の溶液を製造して、溶液IIを得;
c)溶液IIを溶液Iに加えて溶液IIIを得;
d)緩衝剤、
非凝集剤、
界面活性剤、
浸透圧調整剤、
任意の防腐剤、
を混合することにより、及び場合により水を用いて体積調節を行うことにより溶液IVを製造し、この溶液IVは、pH5.8を有し又は該pHに調節され;
e)溶液Vを得るために、工程(d)で用いた緩衝剤及び非凝集剤にてGHの溶液を製造し、このGHは、任意の重炭酸ナトリウム緩衝剤を含み;
f)溶液Vを溶液IVに加えて、溶液VIを得;
g)場合により、溶液III及びVIを別々に濾過し;
h)濾過した溶液IIIとVIを、IGF−1:GH比(w/w)1:1〜7:1(w/w)で混合して、溶液VIIを得;そして
i)場合により、溶液VIIを濾過する
を含み、
前記非凝集剤は、組成物中に、80mM〜200mMの濃度で存在するアルギニンであり、前記浸透圧調節剤は、1〜50mMの濃度範囲で組成物中に存在する塩化ナトリウムである、該方法。 - 工程(e)を行なわずに、液体GH薬物物質を、溶液IVと直接混合する、請求項14に記載の方法。
- GH薬物物質が、重炭酸ナトリウム緩衝剤を含む、請求項14に記載の方法。
- 濾過工程を、PVDF(ポリビニリデンフルオライド)フィルター上で行なう、請求項14〜16の何れか一つに記載の方法。
- 非凝集剤が、100〜150mMの範囲の濃度のアルギニンである、請求項14〜16の何れか一つに記載の方法。
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