JP6066466B2 - 腸管機能制御剤 - Google Patents
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
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Description
[1] β-カテニン抑制性ラクトバチルス・ブレビスを含む、腸管機能制御剤。
[2] SIRT1プロモーター増強性乳酸菌を含む、β-カテニン活性抑制剤。
[3] β-カテニン抑制性ラクトバチルス・ブレビスを含む、がん細胞増殖抑制剤。
[4] がん細胞が、β-カテニン依存的な増殖を示すもの及び/又は腸管由来である、[3]に記載の剤。
[5] ラクトバチルス・ブレビスが、炎症性サイトカイン非増強性である、[1]〜[4]のいずれか1項記載の剤。
[6] [1]〜[5]のいずれかに記載の剤を含む、経口組成物。
[7] β-カテニン抑制性である、ラクトバチルス・ブレビスに属する乳酸菌。
[8] ラクトバチルス・ブレビスT2102株(受領番号NITE AP-1274)、又は下記の菌学的特徴を有する、[7]に記載の乳酸菌。
1.細胞形態:桿菌
2.コロニー形状:白〜クリーム状
3.運動性:なし
4.酸素要求性:通性嫌気性
5.カタラーゼ活性:陰性
6.下記の糖資化性を少なくとも有する:
[10] ラクトバチルス・ブレビスを含む剤を対象に投与し、投与された剤が、対象におけるβ-カテニン依存的な増殖を示す細胞の増殖を抑制する工程を含む、がんの処置方法(ヒトに対する医療行為を除く。)。
[11]投与された剤が、炎症性サイトカイン非増強的に作用する、[10]に記載の方法(ヒトに対する医療行為を除く。)。
本発明で「腸管機能制御」というときは、特に記載した場合を除き、腸管機能のうち、特にβ-カテニンに関するものをいう。腸管機能制御には、腸管由来細胞においてβ-カテニン活性を抑えること、β-カテニン依存的な増殖を示す細胞に対してβ-カテニン活性の抑制により増殖を抑えることが含まれる。
また本発明に用いる乳酸菌は、β-カテニン依存的に増殖する細胞の増殖を抑制するものであるが、細胞増殖を常法で評価する場合には、その細胞の増殖を、コントロール(乳酸菌を供与しない。)を100%とした場合に、60%以下、好ましくは45%以下、より好ましくは35%以下に抑制する。
本発明で「経口組成物」というときは、特に記載した場合を除き、経口摂取に適した、二以上の成分を含むものをいう。本発明でいう「経口組成物」は、経口投与される医薬組成物、食品組成物、機能性食品、サプリメント、栄養機能食品、特定保健用食品、健康食品、ドリンク剤を含む。本発明で「食品」というときは、特に記載した場合を除き、形状は問わず、固形状に限らず、飲料、スープ等の液体状のものも含む。食品組成物にはまた、冷凍食品、インスタント食品、菓子類、調味料(マヨネーズ、味噌、醤油、ドレッシング、ソース等)、発酵食品、缶詰、動物性食品(ハム・ソーセージ等)、乳製品(ヨーグルト等)、漬物類、清涼飲料、炭酸飲料、果汁飲料、乳飲料、乳酸飲料、スポーツドリンクが含まれる。
また、Wntシグナル伝達経路は様々な癌種において亢進していることが知られており、また、Wntシグナル伝達経路が関連する各種疾患に対し新たな治療方法を提供するものと期待される。
1.細胞形態:桿菌
2.コロニー形状:白〜クリーム状
3.運動性:なし
4.酸素要求性:通性嫌気性
5.カタラーゼ陰性
6.下記の糖資化性を少なくとも有する(なお、試験方法、判定基準は、乳酸菌に適用される常法による。):
(1)菌体を細胞へ供与した場合に、その細胞におけるβ-カテニン活性を、コントロール(乳酸菌を供与しない。)を100%とした場合に、80%以下、好ましくは45%以下、より好ましくは35%以下に抑制する。に抑制する。
(2)菌体をβ-カテニン依存的に増殖する細胞へ供与した場合に、その細胞の増殖を、コントロール(乳酸菌を供与しない。)を100%とした場合に、60%以下、好ましくは45%以下、より好ましくは35%以下に抑制する。
(3)菌体を細胞へ供与した場合に、その細胞におけるSIRT1の転写を、コントロール(乳酸菌を供与しない。)を100%とした場合に、110%以上、好ましくは130%以上、より好ましく150%以上増強する。
(4)炎症性サイトカイン非増強性である。すなわち、菌体を対象へ供与した場合に、その対象における少なくとも一つの炎症性サイトカイン(好ましくはIL-8)の産生が、著しく増強されない。IL-8の転写増強活性により評価する場合は、その程度は、コントロール(非乳酸菌添加)の場合を100%とすると、コントロールの場合の120%以下であり、好ましくは110%以下であり、より好ましくは107%以下である。IL-6の転写増強活性により評価する場合は、その程度は、コントロール(非乳酸菌添加)の場合を100%とすると、コントロールの場合の300%以下であり、好ましくは250%以下であり、より好ましくは200%以下である。
[1]上述したT2102株と同じ菌学的性質を有する、乳酸菌;
[2]配列表の配列番号1の151番〜784番のヌクレオチド配列、及び配列番号2の84番〜689番のヌクレオチド配列において、99.5%以上(6個以内の差異がある。)、好ましくは99.75%以上(3個以上の差異がある。)、より好ましくは99.9%以上(1個以内の差異がある、又は差異がない。)の配列同一性を有するヌクレオチド配列からなる16SrRNA遺伝子を有する乳酸菌。なお、ヌクレオチド配列に関する配列同一性は、BLASTアルゴリズムを用いて計算することができる。このための手法は当業者にはよく知られている。
漬物容器、重石、まな板、包丁などを事前に滅菌した。滅菌したまな板、包丁を用いて大根を輪切りにし、大根100重量部に対し、砂糖10、塩5、酢5、みりん5重量部の割合で混合した漬け汁に、上部が液上に出ないように漬け込んだ。上から重石で十分に圧迫し、菌や埃が上部から入らないようアルミホイルでふたをし、そのままの状態で冷暗所に保存した。3週間後に茶色に変色した大根を取り出し、滅菌した鋏にて細切し、さらに押しつぶしたものを前日までに作製、滅菌したMRS平板培地数枚に塗布した。数日後、コロニーを形成してきたものの中から単一の白色コロニーを選び出し、それらの中からT2102株を単離することができた。
T2102株の菌学的性質を下記に示す。
1.細胞形態:桿菌
2.コロニー形状:白〜クリーム状
3.運動性:なし
4.酸素要求性:通性嫌気性
5.カタラーゼ陰性
6. 少なくとも、下記の糖資化性を有する:
1.方法
1.1.細胞培養
本実験には、ヒト結腸ガン由来株化細胞Caco-2及びDLD-1細胞を用いた。Caco-2及びDLD-1は、10% FBS (Life Technologies, Gaithersburg, MD)を含むDMEM培地で、37℃、5%CO2条件下で培養した。ダルベッコ変法イーグル培地 (DMEM)「ニッスイ」(Nissui pharmaceutical)に1% NEAA (Non-essential amino acids, Invitrogen, Carlsbad, CA)、4 mM L-グルタミン、100 U/ml ペニシリン(明治製菓)および0.1mg/ml ストレプトマイシン(明治製菓)を添加したものを用いた。
乳酸菌体は、100℃で30分加熱後、凍結乾燥し、PBSに10mg/mlの濃度で調整したものを-20℃で保存し、適宜解凍して用いた。
β-カテニン活性測定用のレポーターベクターとして、addgene社より、M50 Super 8x TOPFlashベクターを購入した。これはβ-カテニン活性に依存したルシフェラーゼ活性を測定することのできるベクターである。βカテニン依存的な増殖を示す結腸ガン由来細胞DLD-1細胞を24ウェルプレートに播種し、次の日にM50 Super 8x TOPFlashベクター及びトランスフェクション効率を補正するためのコントロールベクターpRL-TKをトランスフェクションした。24時間後に各乳酸菌を30μg/mlとなるように添加した。2〜3日間培養後、Dual Luciferase Reporter Assay Systemを利用して、相対ルシフェラーゼ活性(相対β-カテニン活性)の測定を行った。
DLD-1細胞を5mlディッシュに3×105cells播種し、24時間後に各乳酸菌の濃度が30 μg/mlとなるように添加した。この処理後、1、3、5、7日目に生細胞数をカウントした。
Caco-2及びDLD-1細胞を5mlディッシュに3×105cells播種し、24時間後に各乳酸菌の濃度が30 μg/mlとなるように添加した。この処理を行ってから2日後にRNAを回収した。乳酸菌処理細胞を回収後、Fast Pure RNA Kit (Takara)を使用して細胞から全RNAの抽出を行った。得られた抽出液をRNA溶液とし、RNA濃度を260 nmでの吸光値をもとに算出した。適当なRNA量に対して、Oligo (dT) 20プライマーを0.5 μg、総液量が14 μlになるようにRNase不含滅菌水を加え、サーマルサイクラー(PTC-200 Peltier Thermal Cycler, BIO-RAD)にセットし、70℃で5分間アニーリングを行った。アニーリング後、直ちに氷上に5分間静置し、10 mM dNTPs (Amercsham Pharmacia Biotech, Buckinghamsir, UK) 1.25 μl、M-MLV Reverse transcriptase 5×Reaction buffer (Promega Corporation, Madison, MI) 5 μl、M-MLV Reverse transcriptase RNase H Minus(Promega) 0.5 μl、RNA不含滅菌水 4.25 μlずつ加えて、総容量を25 μlとした。再度、サーマルサイクラー(Thermal Cycler Dice:TaKaRa)にセットし、40℃、10分間;55℃、50分間および70℃、15分間の反応を行うことによりcDNA合成を行い、後に行うreal time PCRの鋳型として用いた。
乳酸菌を添加したCaco-2及びDLD-1におけるSIRT1 mRNA、IL-6 mRNA及びIL-8 mRNAの発現を定量RT-PCR法により評価した。細胞に対する乳酸菌処理は2日間行い、その間の培養には、10%FBS入りDMEM培地を用いた。全RNAの抽出及びcDNAの合成は、上記に示した通りである。定量PCRのスタンダード用cDNAは、1/3、1/32、1/33、1/34の4段階希釈を行った。反応液の組成は、10 μMのForwardとReverseのそれぞれのプライマーを1μlずつ、template cDNA 7 μl、滅菌水14 μl、2×SYBR Premix Ex Taq (Takara) 7 μlの合計25 μlを1サンプルとした。プログラムは、95℃、5秒;55℃、20秒および72℃、20秒の3 step PCRで、45 cycleで行った。使用したプライマーを以下に示す。各プライマーはTakara(Shiga, Japan)に委託合成したものを用いた。
Forward: 5´-TGGCACCCAGCACAATGAA-3´(配列番号3)
Reverse: 5´-CTAAGTCATAGTCCGCCTAGAAGCA-3´(配列番号4)
Homo sapiens SIRT1, mRNA.
Forward: 5´-GCCTCACATGCAAGCTCTAGTG - 3´(配列番号5)
Reverse: 5´-TTCGAGGATCTGTGCCAATCATA- 3´(配列番号6)
Homo sapiens IL-6, mRNA.
Forward: 5´-AAGCCAGAGCTGTGCAGATGAGTA-3´(配列番号7)
Reverse: 5´-TGTCCTGCAGCCACTGGTTC-3´(配列番号8)
Homo sapiens IL-8, mRNA.
Forward: 5´-ACACTGCGCCAACACAGAAATTA-3´(配列番号9)
Reverse: 5´-TTTGCTTGAAGTTTCACTGGCATC-3(配列番号10)
Nadia Polentarutti氏より供与されたdominant negative体MyD88 (aa152-296)(Biochem. J., 359: 403-410 (2001))をレトロウイルス発現用のベクターpBabe-Puroに組み換えた(pBabe-MyD88dn)。293T細胞に、2 μgのpBabe-MyD88dn, 2・μgのGag-pol, 1.5 μgのVSV-Gをトランスフェクションした。ここで得られたレトロウイルスを含む培養上清をCaco-2細胞に添加し、感染させた。1 mg/mlのPuromycinで選択後、MyD88dnを安定に発現するCaco-2細胞を樹立した。
乳酸菌添加時にSIRT1阻害剤であるSirtinolを25 μMの濃度で添加し、細胞増殖抑制に対するSIRT1の寄与を確認した。
2.1.β-カテニン活性に及ぼす影響
結果を図1に示した。T2102は、β-カテニン活性を抑制していることが分かった。なお、図1中、controlとして示した結果は、乳酸菌を添加せず、それ以外の条件が同じ系での結果である(他の図においても、特に記載した場合を除き、同じ。)。
結果を図2に示した。C1104、NHH8及びT2102は、DLD-1細胞の増殖を抑制した。特に、T2102は強くDLD-1細胞の増殖を抑制した。
定量RT-PCR法に基づき乳酸菌のSIRT1転写に対する効果を検討した。その結果、図3に示すように、下記に示すC1104、NHH8及びT2102においてSIRT1転写増強効果が観察された。
上述のdominant negative MyD88を安定に発現するCaco-2細胞に、乳酸菌処理、RNA調製、cDNA合成、リアルタイムPCRを行い、図4の結果を得た。
T2102は、dominant negative MyD88を発現するCaco-2細胞ではSIRT1転写を増強せず、T2102によるSIRT1転写増強は、Toll様レセプターを介することが分かった。
Caco-2細胞に乳酸菌を添加し、培養を行った後のIL-6及びIL-8遺伝子発現の変化を定量RT-PCR法により検討した。結果を図5に示した。C1104にはIL-8プロモーター増強活性が認められたが、NHH8、T2102及びNHT3はほとんど増強せず、またC2502は抑制する傾向が見られた(図5)。
乳酸菌添加時にSIRT1阻害剤であるSirtinolを25 μMの濃度で添加し、細胞増殖抑制に対するSIRT1の寄与を確認した。結果を図6に示した。Sirtinolを添加しない場合は、T2102によりDLD-1の増殖が抑制されたが(図6左)、Sirtinolを添加することにより、増殖抑制効果が見られなくなった(図6右)。したがって、T2102によるDLD-1細胞増殖抑制は、SIRT1依存的なものであることが分かった。
配列番号2:16S rRNA遺伝子配列(reverse)
配列番号3:プライマー
配列番号4:プライマー
配列番号5:プライマー
配列番号6:プライマー
配列番号7:プライマー
配列番号8:プライマー
Claims (6)
- ラクトバチルス・ブレビスT2102株(受託番号NITE P-1274)である、乳酸菌。
- 請求項1に記載の乳酸菌を含む、経口組成物。
- がん細胞の増殖を抑制するためのものである、請求項2に記載の経口組成物。
- がん細胞が、β-カテニン依存的な増殖を示すもの及び/又は腸管由来である、請求項3に記載の経口組成物。
- 炎症性サイトカイン非増強性である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の経口組成物。
- 乳酸菌の膜成分を含む、請求項2〜5のいずれか1項に記載の経口組成物。
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