JP6063916B2 - 黄斑変性の処置のための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本願は、2009年12月11日に出願された米国仮出願第61/285,745号の利益を主張し、その全内容が本明細書中で参考として援用される。
黄斑変性は、進行性の失明の主な原因である。黄斑は、網膜の中心領域であり、高明瞭度の中心視力(high acuity central vision)が処理される窩を有する。黄斑変性は、黄斑における神経変性疾患であり、それは視覚機能を、無能にする欠損を進行性に引き起こす。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
化合物A、化合物B、および化合物Cまたは薬学的に受容可能なその塩からなる群から選択される親油性化合物、ならびに
β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルまたは薬学的に受容可能なその塩から選択されるキャリア
を水性溶液に含む局所眼用組成物。
(項目2)
前記親油性化合物が、化合物Aまたは薬学的に受容可能なその塩である、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記キャリアがβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩である、項目2に記載の組成物。
(項目4)
前記溶液が、6.5〜7.5のpHにリン酸緩衝化された水性の食塩水溶液である、項目3に記載の組成物。
(項目5)
β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度が、9.5w/v%〜20w/v%である、項目4に記載の組成物。
(項目6)
β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度が9.5w/v%である、項目5に記載の組成物。
(項目7)
黄斑変性を処置するための方法であって、該方法は、局所眼用組成物を患者の眼(複数可)に投与する工程であって、ここで該局所用組成物は、化合物A、化合物B、および化合物Cまたは薬学的に受容可能なその塩からなる群から選択される親油性化合物、ならびにβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルまたは薬学的に受容可能なその塩から選択されるキャリアを水性溶液に含む、工程を含む、
方法。
(項目8)
前記親油性化合物が、化合物Aまたは薬学的に受容可能なその塩である、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記キャリアが、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩である、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記溶液が、6.5〜7.5のpHにリン酸緩衝化された水性の食塩水溶液である、項目9に記載の方法。
(項目11)
β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度が、9.5w/v%〜20w/v%である、項目10に記載の方法。
(項目12)
β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルの濃度が9.5w/v%である、項目11に記載の方法。
(項目13)
処置されている黄斑変性の形態が萎縮型AMDである、項目12に記載の方法。
(項目14)
処置されている黄斑変性の形態が、萎縮型AMDに続発する地図状萎縮である、項目12に記載の方法。
(項目15)
処置されている黄斑変性の形態が滲出型AMDである、項目12に記載の方法。
(項目16)
処置されている黄斑変性の形態がシュタルガルト病である、項目12に記載の方法。
具体的には、WO2006/127945の段落(00046)の化合物BおよびC、および薬学的に受容可能なその塩は、本発明において用いられ得る。
親油性活性薬剤およびオリゴマーのキャリアまたはポリマーのキャリアの処方物は、ポリマーのキャリア(例えば、シクロデキストリン、または化学的に改変されたシクロデキストリン(トリメチル−β−シクロデキストリン、2−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、3−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム(またはカリウム)塩が挙げられる))の水性の懸濁液または溶液を、ポリマーのキャリアに依存して、水、食塩水、またはリン酸緩衝化食塩水で、20℃〜50℃の温度にて、しかし好ましくは、周囲温度にて0.1時間〜24時間、撹拌することによって調製される。上記親油性活性薬剤は、固体またはニートの(neat)液体として、ポリマーのキャリアの上記のように形成された水性の懸濁液または溶液に添加され、得られた混合物は、親油性活性薬剤に依存して、20℃〜50℃の温度にて、しかし好ましくは、周囲温度にて0.1時間〜24時間、しかし代表的には、0.5時間〜2時間、撹拌される。親油性活性薬剤およびオリゴマーのキャリアまたはポリマーのキャリアの上記のように形成された処方物は、次に、無機酸もしくは有機酸、または無機塩基もしくは有機塩基の水性溶液で、所望されるようにその溶液のpHを調整するために処理され得る。保存剤(化学的安定剤および防腐剤の両方が挙げられる)も上記処方物に添加され得る。
混合するための撹拌棒を備えている1000mlのビーカーにおいて調製を実施した。標的とされる重量の約60%の滅菌水を上記ビーカーに加えた。空気を混ぜないように撹拌を調整した。無水リン酸水素二ナトリウム(総バッチ重量の0.83%)およびリン酸二水素ナトリウム一水和物(総バッチ重量の0.017%)を容器に加え、溶解するまで混合した。β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル(総バッチ重量の9.5%)をゆっくりと上記ビーカーに加え、この溶液を溶解するまで混合した。化合物A(総バッチ重量の0.1%)をゆっくりと加え、溶解するまで混合した。サンプルを抽出し、pHを測定した。pHが7.3±0.05の範囲にない場合、1Nの水性NaOHまたは1Nの水性HClで調整を行った。バッチ重量を測定し、最終バッチ重量をもたらすのに必要な滅菌水の量を決定し、加えた。
1)マウスの後眼杯(posterior eyecup)における14C−化合物Aのレベルの測定
RALと可逆的に反応する化合物(例えば、化合物A、B、およびC)の生物学的活性についての標的組織は、網膜光受容体細胞の外節である。化合物Aの局所的な眼(TO)投与が、治療上有用な量の、例えば、化合物Aを網膜へ送達することを実証するために、abcr−/−マウス(ノックアウトマウス)の親株であるC57BL/6マウスを、10mg/kg(「有効な用量」)で、具体的には、abcr−/−マウスにおいて56日間、毎日繰り返されるときにA2Eの形成を71%減少させる用量(p<0.01)で14C−化合物Aを用いて腹腔内(IP)処置した。局所的な眼投薬後の特定の時点で、マウスの眼を摘出し、後眼杯を切開し、抽出し、そして14C−化合物Aについて液体シンチレーションクロマトグラフィー(LSC)によって分析した。14C−化合物AでのIP処置の30分後、後眼杯における14C−化合物AのCmax量(すなわち、時間Tmaxにおけるピーク濃度)は、14.36μg/gであった。リン酸緩衝化食塩水中に20重量/体積%のβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩を含む組成物中に25μg(0.5重量/体積%)の14C−化合物Aを含む単一の5μLの点眼剤でのTO処置の15分後、後眼杯における14C−化合物Aの等価物の量(equivalent amount)は、13.12μg/gであり、これは有効な用量での全身処置後の同じ眼の組織において測定されたCmax値の90%であった。
ダッチベルテッドウサギ(Dutch belted rabbit)を、リン酸緩衝化食塩水中に20重量/体積%、6重量/体積%、または2%重量/体積%のβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩においてそれぞれ0.50重量/体積%、0.15重量/体積%、または0.05重量/体積%の14C−化合物Aのいずれかを含む単一の40μLの点眼剤でTO投薬した(表1)。投薬後、異なる時間でウサギの眼を摘出し、切開し、LSCによって、網膜およびRPEを合わせての14C−化合物Aの量を測定した。各値は、6個の眼からの平均値を表す。表1に示すように、TO投薬の1時間以内にウサギの網膜/RPEにおいて、著しい量の14C−化合物Aを見出した。
カニクイザルの4つの眼内領域における化合物Aの薬物動態(PK)を、リン酸緩衝化食塩水中のβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩における0.50重量/体積%の14C−化合物Aの、眼1つ当たり40μLの局所的投薬後に測定した。眼内領域(硝子体液、網膜+RPE、前眼杯、および後眼杯)ならびにPK評価のための血液のサンプリングを、投薬後0.25時間、0.5時間、1時間、3時間、6時間、および9時間に行った。図2は、眼組織の、ナノグラム(ng)/グラム(g)で表される14C−化合物Aの濃度の時間経過を示す。
本発明の範囲内のいくつかの薬物(例えば、化合物A、B、およびC)の網膜における生物学的活性は、これらの薬物(例えば、化合物A、B、およびC)が網膜の正常な機能を変更しないので、局所的な眼適用後に非侵襲性に測定され得ない。例えば、化合物Aは、視サイクルを阻害せず、視サイクルインヒビターでの等価の処置後数分以内に網膜電図記録(ERG)によって測定され得る変化である、暗順応(DA)の速度も遅くしない。ERGによってDA速度を測定するためのプロトコルは、極度に明るい光への短い曝露による視覚色素の光退色からの機能的な視覚回復の動力学に基づく。化合物A、B、およびCのように、レチノイドは、上に定義されるように親油性化合物である。このように、レチノイドは、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩を含む組成物中の小さな親油性化合物が、眼の前部への局所的な適用後の数分〜数時間に網膜において、生物学的活性を示すことを実証するために使用され得る。
Claims (19)
- 式(Ia)の化合物が、0.01%w/v〜1.0%w/vで存在する、請求項1に記載の眼用溶液。
- 式(Ia)の化合物が、0.01%w/v〜0.5%w/vで存在する、請求項1に記載の眼用溶液。
- 前記薬学的に受容可能なβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルの塩が、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の眼用溶液。
- 前記β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩が、0.01%w/v〜30%w/vで存在する、請求項4に記載の眼用溶液。
- 前記β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩が、5%w/v〜25%w/vで存在する、請求項5に記載の眼用溶液。
- 前記β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩が、9.5%w/v〜20%w/vで存在する、請求項5に記載の眼用溶液。
- 前記β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩が、9.5% w/vで存在
する、請求項5に記載の眼用溶液。 - 前記溶液が、5.5〜8.5のpHである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の眼用溶液。
- 前記溶液が、6.5〜7.5のpHである、請求項9の眼用溶液。
- さらにバッファーを含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の眼用溶液。
- 前記バッファーが、リン酸バッファーである、請求項11に記載の眼用溶液。
- さらに保存剤を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の眼用溶液。
- さらに抗酸化剤を含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の眼用溶液。
- 黄斑変性を処置するための請求項1〜14のいずれか1項に記載の局所眼用溶液。
- 処置される黄斑変性が萎縮型AMDである、請求項15に記載の眼用溶液。
- 処置される黄斑変性が、萎縮型AMDに続発する地図状萎縮である、請求項15に記載の眼用溶液。
- 処置される黄斑変性が滲出型AMDである、請求項15に記載の眼用溶液。
- 処置される黄斑変性がシュタルガルト病である、請求項15に記載の眼用溶液。
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