JP6062933B2 - 即時提出結果の最適ｑｃ法を決定するためのシステムと方法 - Google Patents

Description

医学、研究、及び他の業界で、種々の目的のために診断器具が使用される。例えば医学業界では、血液又は尿試料中の特定の物質の濃度を測定するために器具が使用される。そのような用途のすべてにおいて、診断器具が正しく作動していること、および帰ってくる結果が正しいことを確認することが重要である。特に、器具が、得られる結果の大部分を駄目にする系統誤差をもって作動していないことを確認することが重要である。

試料が検査される時、装置は検査結果を返すが、これが正しい値と異なることがある。報告された結果と実際の結果との差が所定の誤差範囲又は誤差限界内である場合、その結果は許容されると見なされる。しかし検査のために提出された試料の正しい値を知る方法が無い場合が多いため、間違って報告された結果や系統誤差を検出するために、装置は定期的に検査されることがある。

装置を検査するために、技師は、正しい結果がわかっている１つ以上の基準試料を試験する場合がある。患者試料が採取後数時間又は数日間しか安定でない場合は、基準試料は、はるかに長い期間（例えば数ヶ月又は数年）安定で検査可能であるように設計された合成試料でもよい。基準試料について検査値が得られると、その結果は所定の品質管理（「ＱＣ」）基準のセットに対して照合される。検査される試料が１つ又はそれ以上であっても、この手順を行うことは、ＱＣイベント（QC event）と呼ばれる。結果の全範囲にわたって装置が正しい結果を返していることを確認するために、２つ以上の試料が検査される時、対応する正常値を有する１つの試料、異常に高い値を有する１つの試料、及び異常に低い値を有する１つの試料を検査することがある。さらに、装置が一貫して同じ結果を返すことを確認するために、同じ値を有する複数の試料が検査してもよい。

結果がＱＣ基準を満たしているなら、装置は正しい良好な結果を返しており、従って系統誤差は無いと決定され、これを使用してさらなる患者試料を検査することができる。結果が所定の基準を満たさない場合は、ＱＣイベントの前又はその最中のいずれかの時点で、装置は誤作動し始めた可能性がある。誤作動はＱＣイベントの前であるが、最後の患者試料を検査した後に始まったかも知れず、その場合、すべての患者結果は正しく報告されているであろう。逆に、誤作動はＱＣイベントの前のある時点で発生したかもしれず、その不具合の後に検査された患者試料について報告されたすべての結果は、許容される誤差限界より大きい誤差をもって報告された可能性がある。

ＱＣイベントが合格した後に得られた患者結果が、次のＱＣイベントが合格するまでは提出されないなら、報告される間違いの数を大幅に減少させることができる。しかし検査結果を即時提出するニーズはこの選択肢をしばしば非現実的なものにし、従って別の解決策が必要である。

一般に技師は、ＱＣイベントの数を増加させ、各ＱＣイベントでより多くの基準試料を検査することにより、誤って報告される患者結果の予測数を減少させることができる。しかしこれらのいずれを増加させても、コストを上昇させ、ある時間内に装置で検査できる患者試料の数を低下させる。

本発明は、即時提出結果の品質管理法を最適化するための方法を提案する。本発明の態様は、品質管理規則の候補のセットを作成し、各規則候補について、許容されない結果の予測数をあらかじめ決定された最大値未満に維持しながら、品質管理イベント間に検査できる患者検体の最大数を算出することを含む。さらに、各品質管理イベント間に検査された患者検体の数と、各品質管理イベントで検査された基準試料の数に基づいて、品質管理利用率を算出することができる。最良の品質管理利用率を有する規則候補を、最適品質管理法として選択することができる。

各シナリオが４つのＱＣ間隔と５つのＱＣイベントを含む場合の、診断検査の３つの異なるシナリオを示す。

５つのＱＣ間隔と５つのＱＣイベントを含む診断検査のシナリオを含む。２回目のＱＣ間隔中に系統誤差が発生し、５回目のＱＣ間隔の最後に最初のＱＣ不合格が発生した。模式図は、統計目的でランの平均長さ（average run lengths）を計算する時に使用されるＱＣ間隔の種々の部分を示す。

本発明の態様に従うＱＣ法を最適化するための方法を例示する高レベルフローチャートである。

エラーの予測される数が、システムが受ける系統誤差のサイズにより変動することを示す。

本発明の態様例に従う品質管理法を最適化するためのシステムを例示する高レベルブロック図である。

本発明の態様に従うシステムと方法で使用できるコンピューターシステムの例のブロック図を示す。

本発明の態様に従う生物学的試料の１つ以上の特性を測定するための装置のブロック図である。

ＱＣイベント中に検査される試料の基準値と検査値の表を示す。

図８に示されるＱＣイベントの検査値について、カイ二乗検定に関連して使用される計算値の表を示す。

即時提出結果について特定の性能目標を得るために品質管理（ＱＣ）法を実施している時、所望の性能目標を得ながら、品質管理検査の最小数を使用する方策を決定することは困難である。特に、ＱＣイベントの頻度及び各ＱＣイベントで検査される試料の数を単に増加させる時、生じるＱＣ法は、所望のＱＣ目標を達成するために、過剰な数の基準試料の検査が必要な場合がある。本発明のいくつかの態様は、修正可能な結果及び最終的に許容されない結果の予測数についての要件を満たす最適なＱＣ法を決定するために使用することができる。
Ｉ．概説

図１は、診断検査からの検査結果の３つの可能な順序を示す。１行目は、すべての結果が系統誤差無しで得られる４セットの検査結果又はＱＣ間隔（１２０）を示す。各患者の検査結果が得られた時間は、縦線（１１１）で示される。合格したＱＣイベント（１０１）は、各ＱＣ間隔の前および後に示される。２行目は、４番目のＱＣ間隔で系統誤差が発生した４つのＱＣ間隔を示す。影響を受けた結果（１１３）は、影響を受けない結果と比較して移動している。系統誤差（１０２）後の不合格となったＱＣイベントは、黒色で示される。影響を受けた結果は、最後に合格したＱＣイベント後に発生したため、これらは修正できる。３行目は、３番目のＱＣ間隔で系統誤差が発生した４セットのＱＣ間隔を示す。最終的エラー（１１２）を有する患者結果は、合格したＱＣイベント前に起きた影響を受けた結果であり、修正可能なエラー（１１３）は、最後の合格したＱＣイベント（１０３）後に起きた結果である。

修正可能なエラーと最終的エラーの数の両方を制限することは、診断装置のすべての技師の関心事である。しかし、品質管理のために固定された量の資源しか利用できない時、修正可能なエラーの数を減少させるのに使用される手段は、最終的エラーの数に悪影響を与える可能性があり、その逆も真である。例えば、各ＱＣイベントでより多くの基準試料が検査される場合、各ＱＣイベント間でより多くの患者試料を検査しなければならない。この変更は最終的エラーの確率を低下させる可能性があるが、ＱＣ不合格後の修正可能なエラーの予測数を増加させる可能性がある。従って適切なバランスを見つけるためのアプローチが必要である。
II．性能目標

ある態様において、ＱＣが不合格の場合、技師は、合格したＱＣイベントと不合格のＱＣイベントの間に検査した患者試料を調べるであろうと、優良検査室基準は教えている。この期間に報告された間違った結果は、検査室がこれらの試料を再検査して新しい正しい結果を患者に知らせることができるため、修正可能結果であると呼ぶことができる。間違った結果が最後のＱＣ合格の前に報告された場合、間違った結果が検査室からの最終報告となるため、これらの結果が最終的であると見なされる。

別の態様において、より少ない数の試料を再検査することが慣習である。例えば、検査室が各ＱＣイベント間で１００の試料を検査する場合、最後のＱＣイベント後の５０の試料のみを再検査することを決定することがある。この場合、これらの最後の５０の内の間違った結果は修正可能なエラーであり、それより前のエラーは最終的エラーとなるであろう。

本発明のさらに別の態様において、より多くの数の試料を再検査することが慣習である。各ＱＣイベントの間で１００の試料を検査する検査室は、ＱＣの不合格により最後の２００試料を再検査することを決定することがある。同様に、最後の２００試料の内の間違った結果は修正可能結果であり、これらより前の間違った結果は最終結果となるであろう。

この再検査のウィンドウは、各ＱＣイベント間で検査される試料の数の因数として表される。例えば、２００の試料が検査されて、各ＱＣイベント間に１００の試料がある場合、この因数は２であろう。特に別の指定がなければ、再検査のこの因数は、図１に示されるように１であると推定される。

再検査の因数が一定の場合、修正可能なエラーの数は、ＱＣイベント間の患者試料の数を増加させたり減少させたりすることにより調節することができる。例えば、各２０試料間でＱＣイベントが行われる場合、ＱＣの不合格後の修正可能な誤りは２０以下であろう。

本発明の別の態様において、これは１つの系統誤差についての絶対最大値として規定することができる。例えば系統誤差の場合に、最大１０の最終的エラーと５０の修正可能なエラーがあると記載することができる。本発明のさらに別の態様において、これはエラーの予測数で規定することができる。例えばこれは、系統誤差の場合に、最終的エラーの予測数は５以下であり、修正可能なエラーの予測数は１０以下であると規定することができる。

ある具体的な方法のＱＣ利用率は、各ＱＣイベントで検査される基準試料の平均数を、ＱＣイベント間に検査される患者試料の平均数で割ったものとして表してもよい。例えば、ＱＣイベント間に１００の患者試料が検査され、各ＱＣイベントで６の基準試料が検査される場合、ＱＣ利用率は６／１００＝０．０６＝６％である。この計数値は、多くの異なる方法で測定してもよい。

本発明の態様において、品質管理法は、性能目標を満足しながらＱＣ利用率を最小にするように選択される。

本発明の態様において、最適化は、性能目標以外に診断装置のいくつかの特性［例えばシステム安定性因子（Ｐ_F）およびシグマ計数値（σ_M）を含む］に依存してもよい。

本発明のある態様において、システム安定性因子（Ｐ_F）は、アナライトの品質規格と少なくとも同じ大きさの系統誤差を引き起こすシステムの不具合部分を示す。例えば、不安定なシステムは、Ｐ_F＝０．５であり、中程度に安定なシステムはＰ_F＝０．２５であり、安定なシステムはＰＦ＝０．１を有してもよい。この場合、安定なシステムについて、わずかに１０％のシステム不具合が、アナライトの品質規格と同程度か又はそれ以上に大きい系統誤差を引き起こすであろう。

本発明のある態様において、検査システムのシグマ計数値（σ_M）は、システムの性能の尺度として使用される。シグマ計数値は、検査システムの不正確性に対する品質規格の比率を測定する。例えばシグマ計数値は、記載される総許容エラー（ＴＥ_a）より小さいエラーを有する検査試料の部分を示すのに使用されてもよい。検査システムの不正確性が標準偏差σにより特徴付けられる本発明のある態様において、シグマ計数値は、σに対する規定された総許容エラーの比率である：
σ_M＝ＴＥ_a／σ
これは次に、試料が許容される確率又は許容されない確率を決定するのに使用できる。例えば、Westgard JO. Six Sigma Quality Design & Control. Madison, WI: Westgard QC, Inc,, 2001を参照されたい。
III．最適化プロセスの概説

図３は、本発明の態様における最適化プロセスの工程を概説するフローチャートを示す。この最適化プロセスは、いくつかのＱＣ規則候補（３１０）を作成することから始まってよい。規則候補のセットがいったん作成されると、各ＱＣ規則（３２０）について品質管理利用率が計算され、最小利用率を有する規則（３３０）が選択される。

特定のＱＣ規則についてＱＣ利用率（３２０）を計算することは、本発明の態様において３つの工程に分解することができる：
（１）偽除外基準（３２１）を満足する管理限界を算出する工程；
（２）性能要件（３２２）を満足しながら、各ＱＣイベント間で検査することができる試料の数を決定する工程；
（３）各ＱＣイベントで検査される試料の数と各ＱＣイベント間で検査される試料の数に基づいて、品質管理利用率（３２３）を算出する工程。
これらの各工程は、以下に詳述される。
IV．品質管理規則

本発明のある態様において、最適ＱＣ規則は、各ＱＣイベントで３つの異なる基準試料を２回検査することを含む。さらに、この規則は、基準試料検査結果のカイ二乗検定統計量が所定の数（管理限界）を超える場合は、ＱＣイベントが不合格であると見なすことを要求する。

例えば、３つの異なる基準試料が、基準結果１００ｍｇ／ｄＬ、１５０ｍｇ／ｄＬ、及び２００ｍｇ／ｄＬを有し、測定標準偏差（ＳＤ）がそれぞれ３ｍｇ／ｄＬ、３．５ｍｇ／ｄＬ、及び４ｍｇ／ｄＬである場合、検査結果は、図８のように示すことができる。

カイ二乗検定統計量は、各検査について基準値と予測値との差を計算し、これを基準値の標準偏差で割って、次に以下の数式で表され図９に示されるように、これらの値の平方和を計算することにより、作成することができる：

上記表から明らかなように、本例ではカイ二乗検定統計量は７．５４８である。管理限界が１６．８である場合、上記結果を有するＱＣイベントは合格と見なされるであろう。

カイ二乗検定が使用される時、上記規則は以下のように表わすことができる：カイ二乗（Ｌ１，Ｌ１，Ｌ２，Ｌ２，Ｌ３，Ｌ３）、ここで、Ｌ１は１つの基準試料であり、Ｌ２は異なる基準試料であり、Ｌ３はさらに別の基準試料である。これらの各々は、ＱＣイベントの一部として２回検査されるため、２回記載される。この表記は、純粋に情報目的であり、本発明の性能には影響を与えない。

別の可能なＱＣ規則は、１つまたは２つの異なる基準試料を使用するのみでもよい。さらに、これは各試料を１回のみまたは３回検査してもよい。同じ方法でこれらの各検査について、閾値の検定統計量が計算される。１つの試料を１回検査することを要求する規則は、カイ二乗（Ｌ１）として表すことができ、２つの試料を１回検査することを要求する規則は、カイ二乗（Ｌ１，Ｌ２）として表すことができる。

利用できる異なる基準試料の数は、市場で入手できる品質管理製品に依存する。例えば、特定の検査について２つの異なる基準試料のみしか無い場合がある。そのような場合、本発明の態様は以下の規則候補を使用することができる：
カイ二乗（Ｌ１，Ｌ２）
カイ二乗（Ｌ１，Ｌ１，Ｌ２，Ｌ２）
カイ二乗（Ｌ１，Ｌ１，Ｌ１，Ｌ２，Ｌ２，Ｌ２）
カイ二乗（Ｌ１）
カイ二乗（Ｌ１，Ｌ１）
カイ二乗（Ｌ１，Ｌ１，Ｌ１）

本発明は、検査結果を拒絶するためにカイ二乗検定の使用を必要としない。本発明のある態様において、１つ以上の検査結果が基準値から、３標準偏差を超えて異なる場合、ＱＣイベントは不合格であると見なされる。さらに別の本発明の態様において、２つ以上の検査結果が同じ方向に２標準偏差を超えて異なる場合、ＱＣイベントは不合格であると見なされる。本発明は、特に限定されないが、累積和管理チャート（ＣＵＳＵＭ）、指数的加重移動平均（ＥＷＭＡ）、およびWestgardマルチ規則を含む他の検定とともに使用してもよい。ＱＣ規則を規定するのに多くの他の方法があるが、本発明は、本出願に記載されたものに限定されるものではない。
Ｖ．偽除外基準を満足する管理限界を算出する

ＱＣイベントが合格したかどうかを決めるためにカイ二乗検定が使用される本発明のある態様において、管理限界は、拒絶基準に基づいて各候補について算出される。この管理限界は、ＱＣイベントが合格又は不合格と見なされるかどうかを決定するために使用される。例えば、関連するカイ二乗検定統計量が管理限界より小さい場合、ＱＣイベントは合格と見なされ、そうでない場合は不合格と見なされる。

カイ二乗累積分布関数（ＣＤＦ）、検定統計量の観察された値、及び自由度を使用して、系統誤差状態が存在しない時の観察される値より大きいカイ二乗検定統計量が得られる確率を測定することができる。上記のように算出された検定統計値７．５４８について、対応する数の自由度は６である。カイ二乗ＣＤＦを使用すると、系統誤差状態が存在しない時、７．５４８又はそれ以上のカイ二乗検定統計量を得る２７．３％の確率があることが明らかになるであろう。算出された値が１６．８である場合、系統誤差状態が存在しない時１６．８又はそれ以上のカイ二乗検定統計量を得る確率は、１％であろう。

カイ二乗累積分布関数（ＣＤＦ）の逆数を使用すると、すべての検査についてカイ二乗ＣＤＦを使用する必要無しで、特定の偽除外基準について管理限界を決定することができる。カイ二乗ＣＤＦの逆数は、Math WorksからのMatLabソフトウェア中で関数ｃｈｉ２ｉｎｖ（１−Ｐ_fr，Ｖ）として入手できる。管理限界を得るために、この関数は偽除外基準（Ｐ_fr）と自由度の数（Ｖ）を用いて呼ばれ、ここで自由度は、各ＱＣイベントで検査される基準試料の数である。偽除外基準が１％（Ｐ_fr＝０．０１）で自由度が６のこの関数、例えばカイ二乗（Ｌ１，Ｌ１，Ｌ２，Ｌ２，Ｌ３，Ｌ３）と表示される検定を使用すると、閾値検定統計量は１６．８になる。偽除外基準１％を有するカイ二乗（Ｌ１，Ｌ１，Ｌ２，Ｌ２）と表示される検定について、管理限界は１３．３となる。

カイ二乗検定を使用しない規則が使用される本発明のある態様において、管理限界は、検定統計量に対応する確率分布についてＣＤＦの逆数を使用して、又はＣＤＦの逆数が容易に得られない場合にコンピューターシミュレーションにより、計算される。
VI．品質管理利用率を算出する

本発明のある態様において、品質管理利用率の算出は２工程プロセスにより行われる：
１．性能目標を満足しながら、ＱＣイベント間で検査できる患者試料の数を測定する工程；及び
２．各ＱＣイベントで検査された基準試料の数とＱＣイベント間に検査された患者試料の数との比率を算出する工程。

上記したように、満足すべき２つの別々の性能基準が有り得る：最終的エラーの最大数（最終−最大値）と修正可能なエラーの数（修正可能−最大値）。これらの性能基準の両方とも、ＱＣイベント間に検査される試料の数を調整することにより満たすことができるかも知れない。すなわち、１つの変数であるＱＣイベント間の検査数（ＱＣ−間隔）を調整することにより満たされるべき２つの性能要件がある。具体的なＱＣ−間隔サイズが最終−最大値要件を満足することが決定されると、すべてのより小さい間隔もまたこの要件を満足することになる。同様に、具体的なＱＣ−間隔サイズが修正可能−最大値要件を満足することが決定されると、すべてのより小さい間隔はこの要件を満足するであろう。また、具体的なＱＣ−間隔が、最終−最大値要件を満足する最小のＱＣ−間隔であるなら、より大きなＱＣ−間隔はこの要件を満足しないことになるであろうし、同じことが修正可能−最大値要件にも当てはまる。

このため、修正可能−最大値要件と最終−最大値要件の両方を満足する最大のＱＣ−間隔は、
１．修正可能−最大値要件を満足する最大のＱＣ−間隔、及び
２．最終−最大値要件を満足する最大のＱＣ−間隔、
の小さい方を選択することにより決定することができる。
Ａ．修正可能結果の要件の所定の閾値を満足する最大のＱＣ−間隔（修正可能最大値）を計算する

本発明のある態様において、修正可能結果の要件の所定の閾値を満足する最大のＱＣ−間隔（修正可能最大値）は、最終的エラーの予測数が最終−最大値要件と等しくなるようにＱＣ−間隔を選択することにより決定される。これは、最終的エラーの数がこの要件を決して超えないことを保証するものではないが、この要件が平均して長期間にわたって満足されることを保証するかも知れない。

修正可能なエラーの統計的に予測される数は、特定のサイズの系統誤差の修正可能なエラーの予測数（ＮｕｍＣＥｒｒ（ＳＥ））とその特定のサイズである系統誤差の確率ｆ（ＳＥ）との積を積分することにより計算される：

具体的なサイズである誤差（ＳＥ）の確率は、ＳＥについての確率分布関数ｆ（ＳＥ）として表される。本発明のある態様において、ｆ（ＳＥ）について、平均誤差値ゼロとシステムの全体的安定性に基づく標準偏差（σ）とを有する正規分布を使用してもよい。

本発明のある態様において、標準偏差は、システムのシグマ計数値（σ_m）とシステムの安定性因子（Ｐ_F）に基づく。これらは、以下の式で示されるように、シグマ計数値を安定性因子の標準ＣＤＦの逆数で割ることにより組合わされる：

関数ｉｎｖｎｏｒｍは標準分布ＣＤＦの逆数であり、これは、平均値が０で標準偏差が１である正規分布である。この関数は、Math WorksからのMatLabソフトウェアパッケージで同じ関数名で実行できる。安定な系について、安定性因子０．１を使用してもよい。不安定な系については、安定性因子０．５を使用してもよい。

本発明のある態様において、修正可能なエラーの予測される数は、
１．ＱＣイベント間で検査された患者試料の平均数−Ｎ_B、
２．具体的なサイズの系統誤差（ＳＥ）による不正確な検査結果の確率−Ｐ_E（ＳＥ）、
３．ＱＣイベント不合格の直前の、ＱＣ−間隔中の具体的なサイズの系統誤差により影響を受けた患者結果の予測される割合−ＡＲＬ_C（ＳＥ）、
の積を計算することにより計算することができる。
この積は、以下の式を使用して表される：
ＮｕｍＣＥｒｒ（ＳＥ）＝Ｎ_B×Ｐ_E（ＳＥ）×ＡＲＬ_C（ＳＥ）。

本発明のある態様において、具体的なサイズの系統誤差による不正確な検査結果の確率Ｐ_E（ＳＥ）は、システムが系統誤差ＳＥで働いている時の許容されない患者結果の確率：

から、系統誤差が０である時の許容されない患者結果の確率を引くことにより算出してもよい。

エラーが修正可能な間の具体的なサイズの制御不可能なエラー状態後にＱＣイベントが不合格になる前に合格するＱＣ−間隔の平均数の割合はまた、修正可能なエラーの平均ラン長さ（ＡＲＬ）として記載してもよい。図２は、以下の平均ラン長さを決定するためにどのＱＣ−間隔が使用されるかを例示する：
１．平均ラン長さＡＲＬ_ed（ＳＥ）は、最初のＱＣ不合格を含む、制御不可能なエラー状態を含むＱＣ−間隔の数を示す。
２．修正可能なエラーの平均ラン長さＡＲＬ_C（ＳＥ）は、修正可能なエラーを有する患者結果が報告される間のＡＲＬ_ed（ＳＥ）の部分を示す。
３．最終的エラーの平均ラン長さＡＲＬ_F（ＳＥ）は、最終的エラーを有する患者結果が報告される間のＡＲＬ_ed（ＳＥ）の部分を示す。
使用される検定がカイ二乗検定などの履歴を考慮しない検定である本発明のある態様において、ＡＲＬ_C（ＳＥ）＋ＡＲＬ_F（ＳＥ）＝ＡＲＬ_C（ＳＥ）ー（１／２）である。制御不可能なエラー状態を含む最初のＱＣ−間隔における必ずしもすべての患者結果が許容されないことはないため、１／２が引かれる。

同等の確率を有するある患者試料で系統誤差が始まることがあり、不合格のＱＣイベントの直前のＱＣ−間隔で検査された患者試料のみが再検査される本発明のある態様において、修正可能なエラーのＡＲＬは、以下の式で記載することができる：

表記Ｐ₁（ＳＥ）は、系統誤差の発生直後のＱＣイベントでのＱＣ不合格の確率を示す。

本発明のある態様において、各ＱＣイベントで検査されたＮOC個の基準試料を用いるカイ二乗検定統計量について、許容されない患者結果の後の最初のＱＣイベントでのＱＣ−不合格の確率Ｐ₁（ＳＥ）は、非心カイ二乗ＣＤＦを使用して計算することができる。ＳＥに基づく非心パラメータと偽拒絶の確率Ｐ_fr（ＳＥ）に基づく閾値とを使用して、Ｐ₁（ＳＥ）について以下の式が使用できる：

修正可能なエラーの数の関数を上記積分式中に挿入すると、以下の式は、修正可能なエラーの予測される数を示す：

上記式中のＱＣイベント間の試料の数はＳＥに依存しないため、この式は以下の方法で並び替えると、修正可能−最大値要件を満足する最大のＱＣ−間隔を計算するのに使用できる式を得ることができる：

ここで、Ｎ_BCは、Ｍ_UC基準を満足するＮ_Bの値を示す。

本発明のある態様において、修正可能なエラーの数は、予測値の代わりに最大値により制限される。最大値が使用される時、上記式中の積分は以下で置き換えることができる：
ｍａｘ_SE｛Ｐ_E（ＳＥ）×ＡＲＬ_C（ＳＥ）｝
本発明のある態様において、この式はＳＥが無限に向かうと最大になり、このような場合、Ｎ_Bは、可能な系統誤差の一部を包含するのに充分に高いＳＥ、すなわち９９．９％を選択することにより決定されるであろう。

本発明の別の態様において、Ｎ_Bはシミュレーションにより決定してもよい。
Ｂ．最終結果要件の所定の閾値を満足する最大のＱＣ−間隔（最終最大値）を計算する

最終結果要件の所定の閾値を満足する最大のＱＣ−間隔（最終最大値）は、式中のＡＲＬ_C（ＳＥ）の代わりにＡＲＬ_F（ＳＥ）を代入して、修正可能−最大値要件を満足する最大のＱＣ−間隔と同様の方法で、計算することができる。同等の確率を有するある患者試料で系統誤差が始まることがあり、不合格のＱＣイベントの直前のＱＣ−間隔で検査された患者試料のみが再検査される時、ＡＲＬ_f（ＳＥ）は、以下の式で記載することができる：

ここで、ＡＲＬ_ed（ＳＥ）は、系統誤差ＳＥの存在下でＱＣ不合格を得るのに必要なＱＣイベントの平均数である。ＡＲＬ_ed（ＳＥ）は、品質管理検定統計量の複雑さに依存して、数値的に又はコンピューターシミュレーションにより算出してもよい。
図２は、平均ラン長さ中の関係を例示する。ＡＲＬ_C（ＳＥ）とＡＲＬ_F（ＳＥ）の和は、系統誤差の開始からの総ラン長さである。系統誤差が任意の患者試料で同等の確率で開始することがある場合、予測される総ラン長さは、最初の許容されない患者結果後のＱＣイベントの予測数より１／２少ない。

本発明のある態様において、最終−最大値要件を満足する最大のＱＣ−間隔、及び修正可能−最大値要件を満足する最大のＱＣ−間隔を計算するために同じ式が使用され、唯一の違いは、修正可能なエラーの平均ラン長さ（ＡＲＬ_C（ＳＥ））が最終的エラーの平均ラン長さ（ＡＲＬ_F（ＳＥ））で置き換えられることである。従って以下の式は、最終−最大値要件を満足する最大のＱＣ−間隔を計算するために使用できる：

ＡＲＬ_C（ＳＥ）とＡＲＬ_F（ＳＥ）の和は、総ラン長さである。最初の許容されない患者結果は平均してＱＣイベントの途中で発生するため、予測される総ラン長さは、その後の最初のＱＣ不合格を含む最初の許容されない患者結果後のＱＣイベントの予測数ＡＲＬ_ed（ＳＥ）より１／２少ない：

履歴、例えばカイ二乗検定、を使用しない規則を使用する本発明のある態様において、ＡＲＬ_ed（ＳＥ）は、以下の式を使用して遭遇する各連続するＱＣイベントの確率を加えることにより計算することができ、ここでＰ₁（ＳＥ）は、エラー後の次のＱＣイベントでの不合格の確率である。例えば、最初のＱＣイベントに遭遇する確率は１である：第２のＱＣイベントに遭遇する確率は、最初のＱＣイベントを合格する確率である。第３のＱＣイベントに遭遇する確率は、第１及び第２のＱＣイベントが不合格になる確率である。従ってＡＲＬ_ed（ＳＥ）は、これらのすべての確率を無限に加えることにより計算してもよい：

この式、及びＡＲＬ_ed（ＳＥ）＝ＡＲＬ_C（ＳＥ）＋ＡＲＬ_F（ＳＥ）＋１／２という観察結果を使用して、ＡＲＬ_F（ＳＥ）は、以下の式の１つを使用して決定することができる：

検査システムが具体的なサイズの系統誤差（ＳＥ）を受ける時、このエラーのサイズは、許容されない患者結果の可能性とＱＣ不合格の可能性の両方に影響を与える。小さい系統誤差は、許容されない患者結果のわずかな可能性を引き起こすのみであるが、ＱＣ不合格のわずかな可能性も引き起こす。同様に、大きな系統誤差は、許容されない患者結果の大きな可能性を引き起こすが、ＱＣ不合格の大きな可能性も引き起こす。従って、いったん系統誤差がある値を超えると、迅速なＱＣ不合格の可能性が上昇することにより系統誤差が大きくなるため、最終的エラーの予測数は減少する。このため、本発明のある態様において、最終−最大値要件は、最終的エラーの予測数の代わりに最終的エラーの最大数を制限するために適用してもよい。図４は、３つの異なる品質管理規則について、最終的エラーの予測数がＳＥとともに如何に変動するかを例示する。

こうして最終的エラーの最大数を制限するために、非常に小さいものから非常に大きいものまでのある範囲の系統誤差（ＳＥ）について、最終的エラーの予測数が計算される。具体的なＱＣ−間隔−サイズについて最終的エラーの予測数（Ｎ_B）と系統誤差は、システムが大きさＳＥの系統誤差を受ける時の許容されない患者結果の確率Ｐ_E（ＳＥ）と最終的エラーの平均ラン長さとを掛けることにより求めることができる：
Ｎ_B×Ｐ_E（ＳＥＩ）×ＡＲＬ_F（ＳＥ）
従って、最終的エラーの最大数は以下のように表される：
ｍａｘ_SE｛Ｎ_B×Ｐ_E（ＳＥ）×ＡＲＬ_F（ＳＥ）｝

最終−最大値要件が満足されることを確実にするために、Ｎ_Bは、最終Ｍ_UFエラーの最大数が最終的エラーの最大数に等しくなるように選択しなければならない：
Ｍ_UF＝ｍａｘ_SE｛Ｎ_B×Ｐ_E（ＳＥ）×ＡＲＬ_F（ＳＥ）｝

間隔−サイズがＳＥに依存しない時、式は以下のように並べ替えることができる：
Ｍ_UF＝Ｎ_B×ｍａｘ_SE｛Ｐ_E（ＳＥ）×ＡＲＬ_F（ＳＥ）｝
Ｎ_BF＝Ｍ_UF／ｍａｘ_SE｛Ｐ_E（ＳＥ）×ＡＲＬ_F（ＳＥ）｝
ここで、Ｎ_BFは、Ｍ_UF基準を満足するＮＢの値を示す。図４中の曲線Ｃ２は、Ｍ_UFを１に設定した時に、Ｎ_BFを測定するためにこの式を使用する結果を示す。
Ｃ．ＱＣ利用率を算出する

いったん最終−最大値要件の最大ＱＣ−間隔サイズ（Ｎ_BF）と修正可能−最大値要件の最大ＱＣ−間隔サイズ（Ｎ_BC）が決定されると、これらの要件の両方を満足する最大ＱＣ−間隔は、以下の２つのうちの小さい方であろう：
Ｎ_B＝ｍｉｎ｛Ｎ_BC，Ｎ_BF｝

特定のＱＣ規則についてこれらの要件を満足する最大のＱＣ−間隔を計算すれば、ＱＣ利用率は、ＱＣイベント当たりのＱＣ−検査の数を、各ＱＣ−間隔で検査された患者試料の数で割ることにより計算することができる：
Ｒ_QC＝Ｎ_QC／Ｎ_B
この比率は、多くの方法で計算することができる：本発明のある態様において、この比率は、特定の検査（ランの開始時のＱＣイベント、各ＱＣ−間隔間のＱＣイベント、及びランの最後のＱＣイベントを含む）を考慮して計算してもよい。唯一の目的が規則をランク付けすることである時、使用される方法はあまり意味がない。しかし異なる規則についてより多くの解析が行われる場合、この比率を計算する方法は、重要である。
Ｄ．最適なＱＣ規則を選択する

品質管理利用率とＱＣイベント間の試料の最大数を計算すれば、最小の品質管理利用率を有する規則を選択することにより、最も効率的な規則を選択することができる。

２つの規則が同じＱＣ利用率を有する時、又は比率が互いのある範囲内にある時、最小の偽拒絶率又はＱＣイベント当たり検査される最小の基準試料数を有する規則を選択することが好ましい。

品質管理最適化プロセスを実施するシステムの例が図５に示されるが、これは、本発明の態様例に従う品質管理法を最適化するためのシステムを例示する高レベルのブロック図である。この図は、プロセッサー（５０２）と、品質管理規則候補を生成する品質管理規則発生器（５０１）、品質管理規則発生器により発生された各管理規則候補についての品質管理利用率を算出する品質管理規則評価モジュール（５０３）、及び最適な品質管理利用率を有する品質管理規則候補を選択する品質管理規則選択モジュール（５０４）を示す。これらのモジュールと発生器は、単体の器具又は実施のための物理的成分、ソフトウェアモジュール、全体的コンピュータープログラム中のピースオブコードを含む多くの方法、又は他のいくつかの方法で実施することができる。

本明細書に記載のすべてのコンピューターシステムは、任意の適切な数のサブシステムを利用することができる。このようなサブシステムの例は、図６でコンピューター装置６００中に示される。ある態様において、コンピューターシステムは、サブシステムがコンピューター装置の成分である単一のコンピューター装置を含む。他の態様において、コンピューターシステムは、各々が内部成分を有するサブシステムである複数のコンピューター装置を含むことができる。

図６に示されるサブシステムは、システムバス６７５を介して相互接続される。プリンター６７４、キーボード６７８、固定ディスク６７９、ディスプレイアダプターに接続されたモニター６７６などの追加のサブシステムが示される。周辺機器及びＩ／Ｏコントローラー６７１に接続する入力／出力（Ｉ／Ｏ）機器は、シリアルポート６７７などの当該分野で公知の任意の手段によりコンピューターシステムに接続することができる。例えば、シリアルポート６７７又は外部インターフェース６８１は、コンピューターシステム６００を、インターネットなどの広範囲ネットワーク、マウス入力機器、又はスキャナーに接続するのに使用することができる。システムバス６７５を介する相互接続は、中央プロセッサー６７３が各サブシステムと通信すること、及びシステムメモリー６７２又は固定ディスク６７９からの命令実行を制御すること、ならびにサブシステム間の情報交換を制御することをを可能にする。システムメモリー６７２及び／又は固定ディスク６７９は、コンピュータ可読媒体を統合することができる。本明細書に記載のいかなる値も、１つの成分から別の成分へ出力可能であり、ユーザーに出力することができる。

コンピューターシステムは、例えば外部インターフェース６８１により互いに接続された複数の同じ成分又はサブシステムを含むことができる。ある態様において、コンピューターシステム、サブシステム、又は装置は、ネットワーク上で通信することができる。そのような場合に、１つのコンピューターをクライアントと見なし、別のコンピューターをサーバーと見なすことができる。クライアントとサーバーは、それぞれ複数のシステム、サブシステム、又は本明細書に記載の成分を含むことができる。

図７は、本発明の任意の態様を実行するために使用できる装置７００のブロック図である。装置７００は、コンピューターシステム７１０を含み、多くの入力モジュールを含む。アナライト測定モジュール７０１は、検査試料中のアナライト応答を測定するために使用される。このモジュールは、アナライト応答を測定するために選択される測定法に依存して、本発明の異なる態様間で変化することができる。また、標準的キーボード７０２とマウス７０３も示される。装置７００はまた、コンピューターシステム内の種々の典型的なコンピューター成分を含有することができる。これらの成分は、システムバス７０４、１つ以上のディスクドライブ７０５、ＲＡＭ７０６、およびプロセッサー７０７を含むことができる。図７はまた、システムのユーザーに情報が表示されることを可能にするモニター７０８を示す。態様の正確な性質に依存して、他の成分も存在してもよい。種々の態様において、装置は、コンピューターシステム７００の任意の特性を含むことができる。

本発明のある態様において、試料はアナライト測定モジュール７０１中に入れられ、ここで、試料はさらに処理され、試料中のアナライト応答が測定される。この情報は次に、システムバス８０４に沿ってコンピューターシステムに送られ、プロセッサー８０７を使用して、適切な変換法がアナライト応答データに適用される。プロセッサー７０７は本明細書に記載の任意の方法についての命令を実行し、ここで命令は、ＲＡＭ７０６又はディスクドライブ７０５などのコンピュータ可読媒体に保存することができる。これらの方法からの結果は次に、モニター７０８上に表示することができる。本発明の代替態様は、他の通信手段を使用して結果を出力することができる。例えば、このコンピューターシステムは、測定された比率をプリンターを使用して印刷するか、又は測定された比率をネットワークで別のコンピューターに送ることができる。

具体的な態様の詳細は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、任意の方法で組合せてもよい。しかし本発明の他の態様は、各個別の形態又はこれらの形態の特定の組合せに関連する具体的な態様に関連してもよい。

上記の任意の態様は、モジュール形で又は統合された方法で、ハードウェアを使用するコントロールロジックの形及び／又はコンピューターソフトウェアの形で実行できることを理解すべきである。本明細書に記載の開示及び教示に基づいて、当業者は、ハードウェア及びハードウェアとソフトウェアの組合せを使用して、本発明を実施する他の手段及び／又は方法を知りかつ理解するであろう。

本出願に記載された任意のソフトウェア成分又は関数は、適切なコンピューター言語（例えば、Ｊａｖａ、Ｃ＋＋、又はＰｅｒｌ）を使用して、例えば従来法もしくは目的志向の方法を使用して、プロセッサーにより実行されるソフトウェアコードとして実行されてよい。ソフトウェアコードは、一連の命令又はコマンドとして、保存及び／又は送信のためのコンピュータ可読媒体上に保存してもよく、適切な媒体は、ランダムアクセスメモリー（ＲＡＭ）、リードオンリーメモリー（ＲＯＭ）、磁気媒体、例えばハードドライブもしくはフロッピーディスク、又は光学媒体、例えばコンパクトディスク（ＣＤ）もしくはＤＶＤ（デジタル多用途ディスク）、フラッシュメモリーなどを含む。コンピュータ可読媒体は、そのようなストレージ又は送信デバイスの任意の組合せでもよい。

そのようなプログラムはまた、インターネットを含む種々のプロトコールに一致する有線の、光学的、及び／又はワイアレスネットワークを介して送信するように設定されたキャリアーシグナルを使用して、エンコード及び送信してもよい。こうして、本発明の態様に従うコンピュータ可読媒体は、そのようなプログラムを用いてエンコードされたデータを使用して作成してもよい。プログラムコードを用いてエンコードされたコンピュータ可読媒体は、互換性のあるデバイスとともにパッケージされるか、又は他のデバイスとは別に（例えばインターネットダウンロード）提供されてもよい。そのような任意のコンピュータ可読媒体は、単一のコンピュータープログラム製品（例えば、ハードドライブ、ＣＤ、又は完全なコンピューターシステム）上又はその中に存在し、システム又はネットワーク内の異なるコンピュータープログラム製品上又は中に存在してもよい。本明細書に記載した任意の結果をユーザーに提供するために、コンピューターシステムは、モニター、プリンター、又は他の適切なディスプレイを含んでよい。

本発明の態様例の上記記載は、例示と説明のために提示されている。これは、包括的であることや、記載された正確な形態に本発明を限定することを意図するものではなく、上記教示から多くの修飾や変更態様が可能である。本態様は、本発明の原理やその実際的応用を最もよく説明するために選択され記載されており、こうして当業者が、企図される特定の用途に適した種々の態様と種々の修飾を用いて本発明を最もよく利用できるようにするものである。

Claims (24)

1. 品質管理法を最適化する方法であって、
   プロセッサーを用いて、品質管理規則の候補のセットを作成する工程であって、
   各規則候補について、
   偽除外基準を満足する管理限界を算出し、
   所定の閾値を超えるエラーを有する修正可能結果の数を所定の値未満に維持しながら、品質管理イベント間で検査できる患者試料数を計算することにより、管理限界を使用して、修正可能最大値を算出し、
   所定の閾値を超えるエラーを有する最終結果の数を所定の値未満に維持しながら、品質管理イベント間で検査できる患者試料数を計算することにより、管理限界を使用して、最終最大値を算出し、
   品質管理間隔サイズを選択し、ここで当該品質管理間隔サイズが、修正可能最大値と最終最大値のうちの最小の値であり、そして
   各品質管理イベントで検査された基準試料の数を品質管理間隔サイズで割ることにより、品質管理利用率を算出する工程と、
   品質管理規則候補のセットの品質管理利用率に基づいて品質管理規則候補を選択する工程と、
   を含んでなる方法。
2. 品質管理規則候補の少なくとも１つが、少なくとも２つの基準試料を検査して各試料の検査値を得るように設定され、各試料が対応する基準値を有する、請求項１に記載の方法。
3. 品質管理規則候補の少なくとも１つが、カイ二乗検定を使用して検査値と基準値との差が系統誤差によるものかどうかを決定するように設定される、請求項２に記載の方法。
4. 品質管理規則候補の少なくとも１つが、
   検査される各基準試料について、検査値と基準値との差の平方和を計算することにより、検定統計量を算出するように、
   検定統計量をカイ二乗分布と比較することにより、検査値と基準値との差が系統誤差により引き起こされる確率を決定するように、及び
   検査値と基準値との差が系統誤差により引き起こされる確率が閾値より大きいかどうか決定することにより、品質管理規則が合格しているかどうかを決定するように、
   設定される、請求項２に記載の方法。
5. 偽除外基準を満足する管理限界を算出することは、偽除外基準と検査される基準試料の数とに基づいて検定統計量閾値を決定するために、カイ二乗累積確率分布関数の逆数を使用することを含む、請求項４に記載の方法。
6. 管理限界を使用して、修正可能最大値を算出することは、
   修正可能結果の予測数が修正可能結果の所定の閾値と等しくなるように、品質管理イベント間で検査できる患者試料の数を選択すること
   をさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 修正可能結果の予測数が、
   品質管理イベント間で検査できる患者試料の数と、
   許容されない患者結果を得る確率と、
   最後の合格した品質管理イベント後に検査された許容されない試料の予測割合と、及び
   許容されない患者結果についてのエラーの大きさの頻度分布と、
   の積の、マイナスの無限大から無限大までの、許容されるエラーの限界にわたる積分に等しい、請求項６に記載の方法。
8. 所定の閾値を超えるエラーを有する、最後に合格した品質管理イベント後に検査された試料の予測される割合が、所定の閾値を超えるエラーを有する患者結果をえる確率の半分を、１から引くことにより算出される、請求項７に記載の方法。
9. 許容されない患者結果のエラーの大きさの頻度分布が正規分布である、請求項７に記載の方法。
10. 所定の基準に基づいて規則候補を選択することは、最小の品質管理利用率を有する規則候補を選択することを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
11. 品質管理法を最適化する方法であって、
    基準値を有する少なくとも１つの基準試料を検査して検査値を得るように、及び、検査された各基準試料の検査値と基準値に基づいてカイ二乗検定統計量を算出し、検定統計量が管理限界より大きいかどうかを決定するように、各規則が設定されることを特徴とする、プロセッサーを用いて、品質管理規則の候補のセットを作成する工程であって、
    各規則候補について、プロセッサーを使用して、
    カイ二乗累積確率分布関数の逆数を使用して、偽除外基準を満足する管理限界を算出し、
    所定の閾値を超えるエラーを有する修正可能結果の数を所定の値未満に維持しながら、品質管理イベント間で検査できる患者試料数を計算することにより、管理限界を使用して、修正可能最大値を算出し、
    所定の閾値を超えるエラーを有する最終結果の数を所定の値未満に維持しながら、品質管理イベント間で検査できる患者試料数を計算することにより、管理限界を使用して、最終最大値を算出し、
    品質管理間隔サイズとして、修正可能最大値と最終最大値のうちの最小の値を選択し、そして
    各品質管理イベントで検査された基準試料の数を品質管理間隔サイズで割ることにより、品質管理利用率を算出する工程と、
    最小の品質管理利用率を有する規則候補を選択する工程と、
    を含んでなる方法。
12. 品質管理法を解析する方法であって：
    プロセッサーを用いて、品質管理イベントを規定し、品質管理イベントが合格か不合格かを判定する管理限界を特定する、品質管理規則を受け取り；
    プロセッサーを用いて、品質管理イベント間で検査される多くの患者試料を受け取り；
    プロセッサーにより、品質管理イベントが不合格であるときの第一の予測される修正可能のエラーの数を算出し、当該第一の予想される数は、品質管理規則及び品質管理イベント間で検査される患者試料の数に基づいて算出され；
    プロセッサーにより、品質管理イベントが不合格であるときの第二の予測される修正可能でない最後のエラーの数を算出し、当該第二の予測される数は、品質管理規則及び品質管理イベント間で検査される患者試料の数に基づいて算出され；そして
    プロセッサーにより、品質管理規則の評価を出力し、当該評価は、第一の予測される修正可能のエラーの数及び第二の予測される最後のエラーの数を、別個の数値として含む；
    ことを含む、当該方法。
13. 前記品質管理イベントが不合格であるときの第二の予測される修正可能でない最後のエラーの数が、合格した最後の品質管理イベントの前に起こるエラーに対応する、請求項１２に記載の方法。
14. 前記第一の予測される修正可能の結果の数が、
    品質管理イベント間で検査できる患者試料の数と、
    所定の閾値を超えるエラーを有する許容されない患者結果を得る確率と、
    最後の合格した品質管理イベント後に検査された許容されない患者試料の予測割合と、及び
    許容されない患者結果についてのエラーの大きさの頻度分布と、
    の積の、マイナスの無限大から無限大までの、許容されるエラーの限界にわたる積分に等しい、請求項１２に記載の方法。
15. 前記最後の合格した品質管理イベント後に検査された許容されない患者試料の予測割合が、１から所定の閾値を超えるエラーを有する許容されない患者結果を得る確率の２分の１を引くことにより算出される、請求項１４に記載の方法。
16. 前記第二の予測される最後の結果の数が、
    品質管理イベント間で検査できる患者試料の数と、
    所定の閾値を超えるエラーを有する許容されない患者結果を得る確率と、
    最後の合格した品質管理イベント前に検査された許容されない患者試料の予測割合と、及び
    許容されない患者結果についてのエラーの大きさの頻度分布と、
    の積の、マイナスの無限大から無限大までの、許容されるエラーの限界にわたる積分に等しい、請求項１２に記載の方法。
17. 前記最後の合格した品質管理イベント前に検査された許容されない患者試料の予測割合が、
    系統誤差ＳＥの存在下、品質管理不合格を取得するのに必要な平均の品質管理イベントの数；
    マイナス０．５；及び
    所定の閾値を超えるエラーを有する最後の合格した品質管理イベント後に検査された患者試料の予測割合；
    を含む和として算出される、請求項１４に記載の方法。
18. 前記許容されない患者結果についてのエラーの大きさの頻度分布が正規分布である、請求項１４に記載の方法。
19. 前記品質管理規則が、品質管理イベントの過程で２つ以上の患者試料を検査して各患者試料の検査値を取得するように設定され、各患者試料は、合格又は不合格を判定するための対応する基準値を有する、請求項１２に記載の方法。
20. 前記品質管理規則が、検査値と基準値との差が系統誤差によるものかどうかを決定するためにカイ二乗検定を使用するように設定される、請求項１９に記載の方法。
21. 前記品質管理イベントが合格か不合格かの判定が：
    検査される各患者試料について、検査値と基準値との差の平方和を計算することにより、検定統計量を算出し；
    検定統計量をカイ二乗分布と比較することにより、検査値と基準値との差が系統誤差により引き起こされる確率を決定し； 及び
    検査値と基準値との差が系統誤差により引き起こされる確率が閾値より大きいかどうか決定することにより、品質管理規則が合格しているかどうかを決定する；
    ことを含む、請求項１２に記載の方法。
22. 前記品質管理イベントが合格か不合格かの判定が：
    検査される各患者試料について、検査値と基準値との差の平方和を計算することにより、検定統計量を算出し；及び
    当該検定統計量が管理限界を超えているかどうかを決定することにより、品質管理規則が合格しているかどうかを決定する；
    ことを含む、請求項１２に記載の方法。
23. 品質管理法を最適化するシステムであって、
    請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法を実行するように設定されたプロセッサー、を含むシステム。
24. 複数のコンピュータ可読命令を保存するコンピュータ可読保存媒体であって、コンピューティングシステムにより実行されると、品質管理法を最適化し、当該複数の命令は、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法を含む、媒体。

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