JP6061345B2 - 心臓修復のための骨髄由来cd271前駆細胞 - Google Patents
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Description
本出願は、2010年8月27日に出願された米国仮出願第61/377,661号の優先権を主張し、その仮出願の全内容を引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
本発明の実施形態は、骨髄由来間葉系前駆細胞を用いて、心血管疾患を処置するための方法に関する。
本明細書に用いられる用語は、特定の実施形態のみを記載することを目的とし、本発明を限定することを意図するものではない。本明細書に用いられる場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈上明らかに他の指示がない限り、複数形もまた含むことを意図する。さらに、用語「含むこと(including)」、「含む(includes)」、「有すること(having)」、「有する(has)」、「と共に(with)」、またはそれらの変形が、詳細な説明および/または特許請求の範囲のいずれかに用いられる限りにおいて、そのような用語は、用語「含むこと(comprising)」と類似した様式で包含的であることを意図する。
虚血性心筋症は、先進国において心不全の主な原因であり、いったん梗塞リモデリングが起こったならば、心機能を改善するための治療はほとんど存在せず、心筋梗塞(MI)後の心臓の有害なリモデリングを実際に逆転させる処置は欠けている。成体骨髄由来前駆細胞の心臓への投与は、心筋を再生することが期待できる。本発明者らは、前臨床モデルにおいて(および予備的データとしてヒトにおいて初めて)、外科的およびカテーテル送達系を通して心臓へ送達された骨髄(BM)由来間葉系幹細胞(MSC)が生着し、逆リモデリングを援助し、心機能を改善し、および瘢痕サイズを低下させる能力を実証している。MSCは大きな見込みを示したと同時に、これらの細胞は、注射される十分な量を得るのに4〜5週間の培養を必要とする。MSCの前駆体は、低親和性神経成長因子受容体(NGFR、CD271)の発現に基づいて骨髄から単離することができ、CD271+細胞は、治療的使用として容易に入手可能な細胞供給源である。重要なことには、骨髄由来CD271+細胞は、骨髄吸引から得て、4〜5時間で十分な量まで単離することができ、即時使用に物流的有利性を提供する。さらに、これらの細胞は、培養されたMSCより効力において劇的に優れている。研究の目標は、齧歯類およびブタの心筋梗塞モデルにおいてBM−CD271+細胞を試験する前臨床試験を行い、冠動脈バイパス手術後のCD−271+細胞の直接的外科的注射の臨床試験へこの研究を移すことである。理論によって束縛されることを望まないが、中心的な仮説は、外科的注射によって送達されたBM−CD271+細胞は生着し、心機能を改善し、瘢痕サイズを低下させるであろうということである。
CD271+幹細胞集団の単離は、多くの型の適用、例えば、損傷した心筋などの心臓疾患または心臓障害の処置のための心臓または他の器官への移植に有用である。本明細書で用いられる場合、「損傷した心筋」とは、虚血状態に曝された心筋細胞を指す。これらの虚血状態は、心筋梗塞、または他の心血管疾患もしくは関連した病気によって引き起こされ得る。酸素の欠乏は、周囲領域において細胞の死を引き起こし、梗塞を残し、それは最終的には瘢痕になるであろう。本明細書で用いられる場合、「加齢関連心筋症」とは、生物が加齢するにつれて起こる内因性機構の結果としての心筋の劣化を指す。
非標準的略語および頭字語
骨髄(BM)、コロニー形成単位線維芽細胞(CFR−F)、冠動脈バイパス移植(CABG)、駆出率(EF)、拡張末期容積(EDV)、収縮末期容積(ESV)、間葉系幹細胞(MSC)、単核細胞(MNC)、マウス心臓間質細胞条件培地(MsHrtStr CM)、心筋梗塞(MI)、非接着性MSC(NA−MSC)、組換えヒト塩基性線維芽細胞成長因子(rhbFGF)。
ヒト細胞を、左冠動脈結紮および心筋梗塞(MI)の誘導を受けたNOD/SCIDマウスへ移植した。月齢2カ月の雄マウスのみを研究した。コホートは以下のとおりであった。1)ヒトMSCを注射された10匹のマウス、2)ヒトBM−CD271+細胞を注射された10匹のマウス。
マウスを、導入として5%イソフルランを用い、その後、腹腔内にエトミデート20mg/kgを用いて麻酔した。気管内挿管を実施し、その後、心臓モニター上にマウスを置き、機械的に人工呼吸させた。左外側開胸術の部位にわたる皮膚を準備し、ポピドンヨード10%溶液を用いて無菌様式で覆った。熱損失を防ぐために手順中、加温パッドを用いてマウスを暖かく保った。外科的に、滅菌非薬物的眼軟膏剤を、角膜乾燥を防ぐために手術前に目に塗布した。
無傷の心臓血行動態分析を、小型化コンダクタンス微圧測定を用いて実施した。動物を以下のとおり麻酔した。イソフルランガス、続いてエトミデート12mg/kg腹腔内、ウレタン600mg/kg腹腔内、およびモルフィン1mg/kg腹腔内。気管内挿管を実施し、その後、心臓モニター上にマウスを置き、機械的に人工呼吸させた。左内頸静脈を露出させ、薬物の投与のために30ゲージ針でカニューレ処置した。4電極の圧容積カテーテル(SPR−839、Millar Instruments Inc)を右頸動脈へ挿入し、左心室へと進めた。圧容積ループの測定をベースラインおよびイソプロテレノールの注入(1〜100ng/分)後、行った。最後に、胸郭切開により下大静脈をクランプすることによって前負荷を減少させた。麻酔深度を、胸壁の動き、心拍数、血圧、筋緊張、および刺激知覚を観察することによってモニターした。実験の終わりに、動物を(上記のような深い麻酔下で)安楽死させ、将来的な分子生物学的研究および免疫組織化学的検査のために心臓を摘出した。
ゲッティンゲン(Gottingen)ミニブタ(25〜30kg、雌、月齢10〜12カ月)を用い、虚血性心不全の大型動物モデルに供した。慢性虚血性心筋症の前臨床モデルを作製するために、ミニブタに、麻酔導入のためにケタミンを与え、気管内挿管を実施し、全身麻酔の維持のためにイソフルランを与えた。ブタは、非侵襲的BP、心拍数、体温、パルスオキシメトリ、およびカプノグラフィーの連続的モニタリングを受けた。中央頸部に縦切開を行い、右の総頸動脈および内頸静脈を露出させた。血管ループに関する近位および遠位のコントロールが得られ、その後、7Fr血管アクセスシースを、右総頸動脈と右内頸静脈の両方に置いた。IVC閉塞に関する圧容積ループを、MI前およびMI後に得た。左および右の冠血管造影を、JR4カテーテルを用いて行った。その後、ミニブタは、第1対角枝のすぐ遠位の冠動脈左前下行枝(LAD)の2.5時間のバルーン閉塞により、実験的前壁梗塞を起こした。ブタを、不整脈についてモニターし、必要に応じて二次救命処置を開始した。バルーン血管形成術の完了時点で、頸動脈を、6−0 prolene縫合糸で修復し、内頸静脈を結紮した。頸部切開を、3層を成すように閉じる。筋膜、皮下組織、および皮膚が3−0 polysorbを用いて再び接近する。その後、ミニブタを回復させ、瘢痕、典型的には、左心室の約20%で、前壁中隔に位置した貫壁性梗塞を、心臓がリモデリングを起こすように、3カ月間、治癒させた。
MIから3カ月後、ミニブタに、麻酔導入のためにケタミンを与え、手術台に仰臥位に置き、マスクによってイソフルランを与え、気管挿管を実施し、全身麻酔の維持のためにイソフルランを継続した。左の総頸動脈および内頸静脈の血管アクセスを上記のように得て、圧容積ループを用いて血行動態評価を行った。左前側方開胸切開を、No.10のメスで第5〜第6肋間腔に行った。軟組織を、出血をコントロールするために電気焼灼術で解剖した。壁側胸膜を同定した。メッツェンバウム(metzenbaum)ハサミを用いて、肺実質を傷つけないように注意して、左胸膜腔に入るようにそれを切開した。開胸器を用いて、肋骨を拡げた。心膜を同定し、メッツェンバウムハサミを用いて、横隔神経より前で止め、かつ心筋を傷つけないように注意して、縦切開を行った。心臓を露出させ、瘢痕および境界域の領域への10回の注射を、0.5ccのMSCまたはCD271+細胞で満たされた注射器で行った。注射された総容積は、5ccであった。いかなる出血領域も綿撒糸縫合でコントロールした。開胸切開を、2−0polysorb縫合糸で3層を成すように閉じ、水中吸引への18Fr胸腔チューブを切開の外側面に配置した。その後、ブタを人工呼吸器から引き離し、回復させた。次の日、胸腔チューブを取り外した。コホートは以下のとおりであった。1)MI後3カ月目における2億個のMSCの注射(n=6)、2)MI後3カ月目における200万個のCD271+細胞の注射(n=6)。
移植されたCD271+細胞およびMSCの効果を、左心室圧容積ループおよび連続心臓MRを用いて評価した。左心室(LV)血行動態を、LVへ設置されたMillar圧容積トランスデューサーカテーテルを用いて、心臓カテーテル法中、急性MI前およびMI後、注射時点、ならびに屠殺時点において評価した。同時の非侵襲的心機能データを、Siemens 1.5T MRIスキャナを用いて得た。心臓MRは、全体機能、局所機能、瘢痕サイズ、および灌流パラメータを評価する、包括的かつ高度に正確な画像診断法として登場した。心臓MRについて、多数の心臓パラメータが1回の調査で評価されるので、心臓を画像化するためのワンストップショップであると多数の人にみなされている。心臓MRプロトコールは、ECGゲート化シネ画像、初回通過ガドリニウム灌流画像化、タグ付きMR画像、および遅延型超増強画像を含む。典型的なMRスキャンは、大量の後処理分析を必要とする心臓の約1,200枚の画像を得る。全画像は、University of Miami WebPaxシステム上に維持され、各研究をDell Precision 690ワークステーションへダウンロードした。2つのFDA認可ソフトウェアプログラム、Segment(Medviso AB and Lund University、Lund、Sweden)およびDiagnosoft(Cary、NC)を分析のために用いた。シネ画像および遅延型超増強画像を、Segmentソフトウェアを用いて分析した。タグ付き画像および初回通過灌流画像を、Diagnosoftプログラムを用いて分析して、ピークのオイラー周方向ひずみおよび心筋上り勾配ならびに濃度曲線下面積がそれぞれ得られた。
細胞の注射後3カ月目において、各動物を、上記で論じられているように、深い麻酔下で屠殺した。心臓を拡張期に停止させる40mEqの塩化カリウムの中心静脈注入により心臓を停止させた。ブタの心臓を摘出し、ホルムアルデヒド中に保存した。各心臓を短軸に切片化し、梗塞域、境界域、および遠隔域の生検を、共焦点顕微鏡法で生着および分化について分析した。加えて、ブタの全身剖検を行い、異所性組織形成について評価した。
免疫不全であり、かつヒト幹細胞の適切なレシピエントであるという理由から、NOD−SCIDマウスを用いた。MIを起こしているマウスの心機能は、手術後4週間以内において、偽手術されたマウスより低かった。計算に基づいて、0.90の検出力およびα=0.05に達するために、8匹のマウスが各コホートに含まれる必要がある。しかしながら、野生型マウスについてのMI後の死亡率は、手術後の最初の6週間に関して約25%であった。したがって、MI研究を実施するために、少なくとも10匹のマウスを各コホートに用いた。
ヒトと類似した冠動脈解剖学的形態を理由に、ゲッティンゲンミニブタを前臨床研究に用いた。月齢約12〜15カ月において、それは、安定な成長曲線を描き、そのことが、長期生存研究において、心臓の交絡する成長を最小限にしながらの追跡を可能にした。計算により、0.90の検出力およびα=0.05に達するために、6匹のブタが各コホートに含まれる必要があることが示された。
マウス手術を、疼痛および不快感の防止を配慮して実施した。上記で示されているように、麻酔および鎮痛を与えるために、いかなる手術手順中でも適切な作用物質を用いた。冠動脈結紮について、マウスを、導入のために5%イソフルランで、その後、エトミデート20mg/kg腹腔内で麻酔した。疼痛コントロールを、ブプレノルフィン0.05〜0.1mg/kg皮下に12時間ごとで達成した。加えて、マウス体温を、加温毛布またはランプを用いて維持した。幾匹かのマウスは、異なる手術手順のせいで、心肥大および心不全を発症したが、過剰な体重減少、呼吸困難、チアノーゼ、および非応答性を経験したマウスを評価し、適切な場合、早期に安楽死させた。
全てのブタ手順を、疼痛および苦痛の防止を考慮して行った。上記で論じられているように、全手順を全身麻酔下で行う。術後の疼痛を、ブプレノルフィン0.05〜0.1mg/kgの皮下注射の術後注射でコントロールし、フェンタニール25mcgパッチを、ブタの背側に72時間置く。研究過程のいかなる時点でもブタが苦しんでいる場合には、獣医チームおよび調査チームがそれを評価した。苦悩の多くの場合は、創傷または肺の感染によるものであり、それは、経口または筋肉内抗生物質で管理することができる。
これらの方法は、2007 American Veterinary Medical Association Guidelines on Euthanasiaの推奨と一致している。
マウスの心筋梗塞のモデル(NOD/SCID)におけるヒトBM−MSCとBM−CD271+細胞の比較
これを試験するために、確立されたマウスの心筋梗塞のモデルを、NOD/SCIDマウスにおける冠動脈左前下行枝(LAD)の開胸一時的結紮により用いた。虚血の1時間後、縫合結紮をLADから除去し、完全な再灌流を可能にした。その後、マウスを、ヒトBM−MSCまたはBM−271+細胞に対して1:1形式でランダム化した。追加の動物群を用いて、適切な対照および比較を確立した。これらは、造血幹細胞/前駆細胞、および内皮前駆体を含有する、CD34+およびCD133+骨髄由来細胞を含む。その後、再灌流後、細胞を、瘢痕および境界域の領域に直視下で10μLの総注射容積を注射した。その後、マウスを、細胞治療の効力を評価するために連続心エコー検査によって8週間、追跡した。注射後8週間目において、マウスは、詳細な血行動態評価を受け、屠殺され、注射された細胞の生着および分化を決定する免疫組織化学的分析のために心臓を摘出された。
研究の終了時点での血行動態測定後、マウス心臓に、免疫組織化学的研究のために、塩化カリウムおよび固定剤を灌流した。非梗塞性心室組織の肥大を検出するために、死体全体、心臓、肺、および肝臓の重量、ならびに頸骨長を測定した。心臓切片を、全般検査のためにヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。Massonによる青色染色された横断面における左心室の外周の割合は、梗塞サイズの測定を提供する。
実験的MI後にNOD/SCIDマウスの心臓へ注射されたヒトBM−CD271細胞は、プラセボおよび間葉系幹細胞と比較して、駆出率(EF)および短縮率を改善する。重要なことには、CD271細胞は、はるかに多数の培養MSCより、EFを改善し、かつ心腔サイズの増加をより大きい程度で回復させることに非常に強力であった。CD271細胞注射はまた、収縮末期圧容積曲線の傾きの増加および左方シフトにより証明されているように、プラセボと比較して心筋収縮力の改善を引き起こした。組織学的に評価した場合、CD271細胞は、高度の生着および筋細胞分化の証拠を示し、心臓回復が、傷害された心筋における細胞生着によるという考えを支持した。これらの研究は、CD271 MSC前駆体が、培養MSCより高い程度での、筋細胞分化および血管分化、ならびに傷害心臓の修復の能力があるという仮説を明らかに判定している。
ブタの心筋梗塞のモデルにおけるヒトBM−MSCとBM−CD271+細胞の比較
大型動物の慢性虚血性心筋症のモデルが用いられ、CD271細胞が生着し、筋細胞、内皮細胞、および血管平滑筋細胞へ分化するかどうかを試験するのに当研究室において十分確立されている(7、8)。CD271+細胞の心機能、瘢痕サイズ、および心筋灌流への効果を試験するために心臓MRIもまた用いられた。本発明者らは、ブタの様々な品種において、虚血性心筋症のモデルを作製する経験を豊富にもっている(8、9)。この研究について、10匹の成体ゲッティンゲンミニブタは、冠動脈左前下行枝の実験的バルーン血管形成術を2.5時間受け、結果として、左心室心筋の約20%を網羅する前隔壁の貫壁性梗塞を生じ、続いて、バルーン収縮による完全な再灌流を受ける。その後、動物は回復し、心臓が広範なリモデリングを起こすときに、連続的心臓MRで追跡された。MI後3カ月目において、ブタを、ヒトBM−MSCまたはBM−CD271+細胞に対して1:1形式でランダム化した。その後、動物は、左ミニ開胸術を受け、そこで、ヒト骨髄由来CD271+細胞またはMSCを、22ゲージ針を用いて直視下で注射された。出血のいかなる領域も縫合結紮した。その後、胸部を閉じ、動物を心臓MRで連続的に追跡した。全てのミニブタを、ヒト細胞のブタ心臓への異種移植からの免疫拒絶を防ぐために経口シクロスポリンA(CsA)で免疫抑制した(10、11)。
心筋梗塞後、瘢痕が完全に治癒した大型動物モデルにおける当研究室の研究は、MSC投与が、意義のある修復を表す、左心室構造および機能指標を有意に改善できることを示した。画像技術を用いたこの実験の活用を通して、MSCの植え込みにより誘発された表現型の改善は、ブタの慢性虚血性心筋症のモデルにおいてトラッキングされ、これらの変化を形態計測的に定量化された。MIがブタにおいて発症した。12週間後、梗塞域セグメントは薄くなり、貫壁性瘢痕が残った。自己MSCを各動物から増殖し、これらの細胞またはプラセボを、この時点で梗塞域および周囲の境界域へ送達した。さらなる12週間の追跡調査期間中、心臓MRIにより、MSCの心筋内注射が、瘢痕負荷(LVの質量)を21.8+3.9%(p<0.05対プラセボ、および12週間目対24週間目)低下させただけでなく、局所収縮力、全体LV機能、駆出率、および心筋血流を有意に改善したことが明らかにされた。重要なことには、その治療は逆リモデリングを生じ、梗塞域瘢痕の円周範囲を縮小した。この一連の効果は、虚血性心筋症における非常に効果的な修復を証明している。
MSCに基づいた心臓修復が、長期生着を含む機構により、および心筋要素と血管要素の両方への分化により、心臓を再生するかどうか、仮説を試験した。同種異系MSCを、雄ブタのドナーから産生し、MIから12週間後、性別不一致の細胞を、雌ブタへ経心内膜注射によって投与した。動物を連続MRIで追跡し、12週間後、免疫組織化学的評価のために心臓を収集した。雄ドナー細胞の運命を、Y染色体(YPOS)細胞の心臓、血管、および内皮系統のマーカーとの共局在によって決定した。GATA−4、Nkx2.5、およびα−サルコメアアクチンのマーカーとの共局在によって確認されるように、MSCは、梗塞域および境界域に生着し、心筋細胞へ分化した。加えて、YPOS MSCは、大血管および小血管形成に寄与する、血管平滑筋細胞および内皮細胞の分化を示した。生着した細胞の数は、生じた機能変化と相関した。長期MSC生存、生着、および心筋、血管、および内皮系統への分化が、慢性的に瘢痕化した心筋への移植後、示された。これらの細胞の心筋形成と血管形成の両方についての能力が、慢性的に瘢痕化した心筋をそれらが修復できるということに寄与している可能性が高い。
バイパス手術を受けた、MIを有する患者の臨床試験におけるCD271+細胞の試験、およびバイパス手術を受けた患者におけるCD271+細胞の臨床試験
取り掛かるのは、第I/II相臨床試験である[「心臓手術を受けた患者におけるCD271+細胞治療の前向き無作為化研究」(PROMETHEUS−II)と呼ばれる]。それは、バイパス手術を受けた15人の患者においてCD271+細胞をプラセボと比較する、二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験である。この臨床試験のエンドポイントは、安全性および効力である。効力エンドポイントは、心筋梗塞サイズ、局所および全体の左心室(LV)機能、ならびに心筋灌流を評価するために心臓磁気共鳴画像法(MRI)を利用する。患者の骨髄および循環血液試料のバイオレポジトリーもまた、治療に対する応答の成功を予測する可能性があるバイオマーカーを決定するために収集される。この臨床試験に用いられるCD271+細胞産物は、University of MiamiのCell Manufacturing Program施設において単離されている。この臨床試験に用いるCD271+細胞は、MSCの前駆体である、骨髄由来成体幹細胞である。
虚血性心不全臨床試験における経心内膜自己細胞(TAC−HFT)、TAC−HFTは、2009年に登録についてFood and Drug Administrationによって認可された第I/II相無作為化二重盲検研究である。この研究は、心筋梗塞に続発する慢性虚血性左心室機能障害(20〜50%の間のEF)を有する60人の患者を登録する。Helix Infusion Catheter(BioCardia、San Jose、CA)が、心臓カテーテル法中、MSC、全骨髄、またはプラセボのいずれかの経心内膜注射によって送達するために用いられる。
登録された53人の患者の第I相研究の安全性および効力のデータは、最近、Journal of the American College of Cardiology(18)に公開され、同種異系MSCの極めて重要な安全性データを提供した。この臨床試験において、プラセボ、またはレシピエントとヒト白血球抗原が適合していない単一の血縁関係をもたないドナーから得られた骨髄吸引液から単離されたヒトMSCの単回の静脈内注入に、再灌流された急性MIを有する患者を無作為に割り付けた。有害事象率は、hMSC処理(患者あたり5.3)およびプラセボ処理(患者あたり7.0)において類似していた。携帯式ECG記録は、プラセボと比較して、hMSC処理された患者において心室頻拍エピソードの数の低下を示した。前壁MI患者における心エコー検査は、hMSC処理患者における駆出率の改善を示した。重要なことには、この臨床試験は、虚血性心臓疾患における同種異系MSCの使用について極めて重要な安全性データを提供した。
骨髄吸引液を、熟練した血液学者/腫瘍学者により意識下鎮静法および局所無痛法下で患者の腸骨稜から得た。BM単核細胞を、密度勾配遠心分離を用いて単離し、その後、細胞を、CD271に対する抗体を付着したマイクロビーズで標識し、CliniMACS臨床装置(Miltenyi Biotech、Cologne、Germany)でCD271+細胞を単離した。その後、細胞を洗浄し、注入のために調製した。この工程は約4〜5時間かかる。全てのCD271+細胞(1〜5M)を患者の注射に用いた。
冠動脈バイパス手術の完了時点に、自己BM−CD271+細胞またはプラセボが、瘢痕および境界域の領域に心外膜を通して直視下で心臓外科医によって注射された。いかなる出血領域も綿撒糸縫合でコントロールされた。
当グループは、最先端の非侵襲性画像化技術を利用することにより心臓の構造および機能を決定する経験が豊富である(17、19、20)。心臓MRを用いて、細胞治療の効力を評価した。心筋機能、組織灌流、および梗塞サイズの非侵襲的決定を、高調波位相(HARP)組織タグ付け、ガドリニウム取り込み速度、および遅延型コントラスト増強MRIプロトコール、それぞれによって決定した。患者は、磁気テーブルの上に仰臥位で横たわり、全ての画像は、12〜15の心拍中、平均して10〜15秒間の呼気の最後に息を止めて得られ、息止めの間に十分な休息時間(10〜15秒間)をとった。画像化プロトコールは最初、心臓を限局化するように、矢状方向、軸方向、および斜め方向のスカウト画像を含んだ。各MRIセッションは、45〜60分間続くと推定される。心筋機能を決定するために、組織タグ付けプロトコールを、前に記載されているように、実施した。そのプロトコールは、ECGトリガー型高速勾配エコーパルスシークエンスに基づき、結果として心筋の6mmタグ付け分離を生じた。この方法は、治療介入後の異なる時点における対象全体にわたる比較に用いることができる、局所に基づいた定量的な運動パラメータおよびひずみパラメータを生じ、それに従って、連続的かつ定量的なLV機能を評価する迅速かつ反復可能な方法を提供する。次に、患者は、0.2mmol/kgのガドリニウム−DTPAのボーラス静脈内注射を受けた。高解像度遅延型増強画像が、反転回復調製ゲート型高速勾配エコーシークエンスを用いて、(心臓の全範囲を保証する)LVの8個〜10個の短軸断面から得られた。この方法で得られた取得の超増強領域は、塩化トリフェニルテトラゾリウム(TTC)染色による死後に測定された梗塞サイズの10%以内にあることが示されており、それゆえに、この方法が、梗塞サイズを決定するための非常に正確な方法であることを示している(19)。
骨髄CD271+MSC前駆細胞の心臓潜在能
方法
CD271+細胞の単離
骨髄吸引液(25〜50ml)を、適切なインフォームドコンセントおよびIRB認可の下、AllCells LLC(Emeryville、CA)から得た。骨髄(BM)細胞を、PBS+1%FCSで1:1に希釈し、フィコールの上に重層し、低密度単核細胞画分(MNC)を単離した。その後、MNCをCD271マイクロビーズ(Miltenyi Biotech、Cologne、Germany)で標識し、CD271+細胞を、Miltenyi MACS細胞選択装置(VarioMACS)を用いて製造会社の推奨手順に従い、単離した。CD271+細胞を数え、形態学的分析のためにサイトスピンを調製した。
BM MNCを上記のように単離し、細胞を、20%FBS、加えて1%グルタミン、ペニシリン、およびストレプトマイシンを含有するαMEMの1mlあたり100万〜300万個のMNCの割合で、T162cm2培養フラスコ内で培養した。非接着細胞を廃棄しながら、3〜4日ごとに培地を交換した。MSCは、フラスコの表面上で接着細胞として成長し、コンフルエントになったとき、トリプシン処理を用いて培養物を継代した。継代4回目または5回目においてMSCを収集し、液体窒素中に凍結した。注射前に細胞を解凍し、洗浄した。
BM MNC、CD271+細胞、およびCD271−細胞のクローン形成潜在能を、コロニー形成単位−線維芽細胞(CFU−F)アッセイを用いて評価した。細胞を、35mmのディッシュ中2mlの間葉系幹細胞刺激培地+サプリメント(Stem Cell technologies、Vancouver、Canada)内に蒔いた。細胞を、プレートあたり10,000個の細胞からプレートあたり100万個までの範囲である異なる細胞密度で蒔いた。培養物を、5%CO2中37℃で10日間、インキュベートし、その後、ギムザ染色で染色し、手術用顕微鏡を用いてスコア化した。典型的には、CFU−Fコロニーは、直径が1mmから8mmの間であり、巨視的にスコア化することができる。
CD271+細胞を、テフロンバッグ内で、非接着条件下、培養し、細胞を収集し、分化アッセイのために6ウェル細胞培養ディッシュ(Nunc, Roskilde, Denmark)内に蒔いた。脂肪細胞分化を、これらの細胞をNH AdipoDiff Medium(Miltenyi Biotec Inc.、Auburn、CA、USA)中、5×104個の細胞/mlの濃度で2週間培養することにより誘導した。その後、細胞を、Oil Red O(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)を用いる脂肪滴染色に用いた。骨形成分化を、これらの細胞をNH OsteoDiff Medium(Miltenyi Biotec Inc.)中、3×104個の細胞/mlの濃度で3週間、培養することにより誘導した。その後、細胞を、アルカリホスファターゼ(AP)(骨基質ミネラル化に関与する酵素)のそれらの発現を検出するためにSIGMA FAST BCIP/NBT Buffered Substrate Tablet(Sigma)で染色した。α−MEM中この期間に培養された細胞を、対照として用いた。
生きている動物での全ての実験は、University of Miamiの実験動物プログラムによって認可されたプロトコールに従って実施された。動物を、麻酔レベルを体温および心拍数でコントロールしながら、気管内挿管を通してのイソフルラン吸入(1〜2%)を用いて麻酔した。ブプレノルフィン(0.3mg/kg、皮下注射)を、疼痛管理のために手術時間の前および後(6時間ごと)に用いた。左前開胸術を用いて、週齢8〜10週間のNOD/SCID雌マウス(NOD/SCID、Jackson Laboratory、Bar Harbor、ME)の心臓を露出させ、LAD動脈を7−0 prolen縫合糸で永久に結紮した。梗塞を、結紮より遠位の視覚性ブランキングおよび心電図(ECG)上でのSTセグメント上昇により確認した。全ての動物が等しいサイズのMIを有するように、研究のための登録判定基準として、最初の経過観察ECGを手術後48時間目に用いた。対照としてリン酸緩衝食塩水(PBS)注射、CD271+細胞(1.2×105個の細胞)注射、1.2×105個の細胞(低用量)または1×106個の細胞(高用量)の2つの異なる用量でのヒトBM MSC注射を受けた動物からなる4つの実験群を確立した。梗塞後すぐに、各動物は、梗塞領域の境界および中心に、30ゲージ針を用いたPBSまたは細胞の3回の注射(10μl/注射)を受けた。手術による死亡率は11.5%であり、細胞注射後最初の48時間における死亡率は5%であった(手術時間前後の全死亡率は16.5%である)。移植後8週間目、動物を屠殺し、心臓を免疫組織化学的分析のために調製した。
心機能を、Vevo 770画像化システム(VisualSonic Inc.、Toronto、Canada)により手術前のベースライン、梗塞および細胞注射後48時間目、1週間目、2週間目、4週間目、および8週間目においてモニターした。画像は、イソフルラン吸入(1〜2%)での麻酔下、400bpmより上の心拍数、および37±10Cの体温において記録された。拡張末期容積(EDV)、収縮末期容積(ESV)、および駆出率(EF)を含む心臓構造および解剖学的形態の超音波検査のパラメータを、2次元画像を用いて計算した。
細胞注射後8週間目、右頸動脈アプローチを用いて、Millarコンダクタンス圧測定カテーテル(SPR 839)(Millar Instruments、TX)は左心室へ進んだ。その手順中、希釈された6.25%アルブミン溶液を5μ/分の速度で頸静脈へ注入し、気管挿管を通しての1〜2%イソフルラン吸入を用いて麻酔状態にした。圧容積データは、MPVS Ultraシステム(Millar Instruments、TX)を用いて、ベースラインにおいて、および下大静脈(IVC)閉塞後に得られた。容積較正を、キュベット法および高張食塩水を用いて行った。
PVループ記録を終了した後、心臓を摘出し、心臓を拡張期において固定するために、大動脈カニューレ挿入を通して塩化カリウム20μM溶液およびホルマリン10%で1ml/分、10分間、灌流した。心臓をスライスし、組織診断切断部をマッソントリクローム(TM)およびH&Eで染色し、または免疫組織化学的検査に用いた。
試料を、心臓特異的抗体(α−サルコメアアクチン(α−SA)(Sigma、St.Louis、MO)、トロポニンI(TnI)(Abcam、Cambridge、MA)、およびコネキシン43(Cx43)(Santa Cruz、CA))で染色した。細胞を描写するためにラミニン(Abcam)染色を用いた。染色された試料を、最初に免疫蛍光顕微鏡法により、その後、共焦点顕微鏡Zeiss LSM710により研究し、画像を調製した。
データを、Graph Pad Prismソフトウェアを用いて解析し、値を、平均±標準誤差(SEM)として表した。分散分析を反復測定と共に用いた(エコーデータを解析するためのBonferoniポストホック検定での二元配置ANOVA、および末端血行動態データを比較するためのNewman−Keuls多重比較ポストホック検定での一元配置ANOVA)。
正常ヒトBMからのCD271+細胞の単離
CD271+細胞を、抗CD271−APCおよび抗APCマイクロビーズでの細胞の間接的標識を用いて、正常ドナーBM細胞から単離した。出発のBM MNCの細胞数中央値は、1.4×108個の有核細胞であり(2.9×107〜3.3×108の範囲、N=7)、選択後、4.2×105個のCD271+細胞の中央値(3.9×104〜9.4×105の範囲)を生じた。これは、BM MNC産物において0.3%のCD271+細胞の頻度を表す。単離されたCD271+細胞は、核に対する細胞質の低比率をもつ原始的な形態を示した(図1)。
CD271+細胞を、テフロンバッグ内で非接着条件下、1〜3カ月間成長させた。成長の初期段階が図4に示されている。これらの培養のための培地は、20ng/mlの組換えヒト塩基性線維芽細胞成長因子(rhbFGF)を含むα−MEM+20%FCSからなっていた。最初の週において、細胞のクラスターを観察することができ、いくらかの細胞が、プラスチック接着性MSCと形態学的に類似して、テフロンバッグの表面上に形成した。接着細胞を脱離させるためにバッグをもみ、培地を毎週、交換した。細胞のクラスターは、図4に示されているように、増殖して、球を形成し続け、21日目までには大きな球が発生した。これらの細胞を、培養中の4週間後、フローサイトメトリーによって分析し、図5は、大部分が、典型的なMSCマーカーであるCD105を発現したことを示している。
BM CD271+細胞のインビボ心臓潜在能を評価するために、新たに単離されたヒトCD271+細胞を、NOD/SCIDマウスの梗塞性心臓へ注射した。MI傷害は、時間依存性心室拡張および機能障害を生じた(図8)。全群の間での梗塞の最初の影響は等しかった。拡張末期における心室容積(EDV)の比較(図8)により、対照(128.1±15.7μl)と比較して、CD271+細胞で処理されたマウス(112.8±13.6μl)において顕著な逆リモデリングが示された(P=0.02)。CD271処理群はまた、等用量(低用量、145.5±14.9μl)のMSCで処理された動物より著しく良くなったが(p=0.0001)、高用量(116.5±14.5μl)のMSCで処理された動物とは同じくらいであった。用量反応は、MSC処理された動物において示され、低用量のMSCで処理された動物を高用量と比較して有意差があった(p=0.0001)。同じ傾向は収縮末期容積(ESV)に生じた−CD271処理動物は、対照動物(119.7±17.8μl、p<0.0001)および低用量MSC処理動物(117.1±13.4μl、p<0.0001)と比較して有意に低いESV(81.5±12.4μl)を有したが、高用量MSC処理動物(91.2±12.6μl)と比較してそうではなかった。CD271処理動物は、対照処理動物(17.6±4.1%、p<0.0001)および低用量MSC処理動物(19.7±3.1%、p=0.0005)と比較して8週間の終了時点においてより高い駆出率(EF)(32.3±3.7%)を示したが、高用量MSC処理動物(24.7±2.9%)と比較してそうではなかった。
処理された心臓および対照心臓の血行動態評価を、注射後8週間目において実施した。コンダクタンス圧測定を、経頸動脈アプローチを通して用いた。動脈エラスタンス(Ea)を計算し、CD271処理マウスは対照動物(4.7±0.2mmHg/μL、p<0.05)と比較してより低いEa(3.0±0.2mmHg/μL)を有したが、低用量または高用量MSC処理マウス(それぞれ、4.3±0.6mmHg/μLおよび3.5±0.4mmHg/μL)のいずれとも有意には異ならなかった。等容性弛緩の定数(Tau_ Weiss)は、対照(15.2±1.0ミリ秒、p<0.05)よりCD271心臓(12.3±0.8ミリ秒)の改善された拡張期性質を示した。
CD271+細胞、MSC、およびプラセボで処理された動物の心臓由来の組織切片を、注射から8週間後、ヒト特異的Aluプローブで染色した。図9A〜9Dに示されているように、CD271+細胞を注射された動物は、心臓の遠隔域と境界域の両方においてヒト細胞の存在を示した。多数のヒト細胞が、血管壁に包埋された状態かまたは宿主細胞間かのいずれかで検出された。加えて、いくらかの心筋細胞は、Alu陽性であり、Alu陽性細胞は、トロポニンI(図9B)およびα−平滑筋アクチニン(図9D)を発現した。これは、CD271+細胞のいくらかの心臓分化潜在能を証明している。ヒト細胞はまた、高用量のMSCを注射された動物の心臓において検出され、この場合もまた、これらの細胞は、血管壁に包埋されているかまたは宿主心筋細胞間にあるかのいずれかであった。高用量のMSCを注射された動物の心臓において、Alu染色心筋細胞の検出またはAlu陽性細胞における心臓マーカーの発現がなかった。
CD271+細胞は、BM細胞において低頻度で存在し、BM MNC集団の約0.3%からなる。Miltenyi MACS選択試薬および装置を用いて、90%より大きい純度を有する高度に精製されたCD271+細胞集団を単離し、25ccのBM吸引液から平均4.2×105個の細胞の回収があった。CD271+細胞の形態は、核に対する細胞質の低い比率からなる均一な芽細胞の原始的表現型を示した。データにより、CD271+集団におけるMSC形成細胞の濃縮が確認され、BM MNCと比較して、CD271+細胞において60倍高いレベルのCFU−Fがあった。加えて、CD271陰性集団におけるCFU−Fの頻度は、BM MNC集団における12,500個中1個と比較して、100,000個の細胞中1個で大幅に低下し、CD271+集団の500分の1であった。プラスチックフラスコへの接着によりCD271+細胞から生成したMSCは、BM MNCから生成したMSCと同一のインビトロ性質を示し、CD105+の発現を有し、かつ脂肪細胞および骨芽細胞をインビトロで形成する能力があった。以前の研究より、MSCの潜在能が、CD271+CD45−細胞集団に存在することが実証されている。さらに、表現型分析により、CD271+細胞が、CD105およびCD90を含む典型的なMSCマーカーについて陰性であるが、培養後、その細胞が、古典的MSCマーカー、CD105、CD90、およびCD73を発現することが示された。さらに、CD271発現は、MSCの骨形成、脂肪生成、軟骨形成、および筋原系統への分化を抑制する。本明細書におけるデータは、その文献と一致し、CD271+細胞が、MSCの前駆体である幹細胞集団であること、ならびにCD271+細胞のプラスチック接着性MSCへの分化が脂肪形成、軟骨形成、および骨形成系統へのコミットメントを生じることの提案を支持している。
Claims (12)
- 心血管疾患または心血管障害を処置するための組成物であって、
治療有効量の、対象の骨髄から単離され、非接着条件下で培養されたCD271+間葉系幹細胞(MSC)前駆細胞を含み、かつ前記培養されたCD271+MSC前駆細胞は、インビボで心臓において梗塞域および境界域に生着可能な細胞であり、心臓における梗塞域および境界域への前記培養されたCD271 + MSC前駆細胞の生着が心血管疾患または心血管障害を処置する、組成物。 - 前記CD271+MSC前駆細胞が、低親和性神経成長受容体(NGFR、CD271)を有する骨髄細胞から単離されたCD271+MSC前駆細胞である、請求項1に記載の組成物。
- 前記CD271+MSC前駆細胞が、自己、同系、同種異系、または異種を含むドナーから単離されたCD271+MSC前駆細胞である、請求項1に記載の組成物。
- 前記CD271+MSC前駆細胞が、心筋、血管、または内皮系統を含む少なくとも1つの系統へ分化するCD271+MSC前駆細胞である、請求項1に記載の組成物。
- 前記CD271+MSC前駆細胞が、心筋、血管、または内皮系統を含む系統へ分化するCD271+MSC前駆細胞である、請求項1に記載の組成物。
- 前記心筋細胞が、GATA−4、Nkx2.5、またはα−サルコメアアクチンを含むマーカーによって識別される、請求項4に記載の組成物。
- 前記血管細胞が、α−平滑筋アクチンまたはSMA22を含むマーカーによって識別される、請求項4に記載の組成物。
- 前記内皮細胞が、CD31またはビメンチンを含むマーカーによって識別される、請求項4に記載の組成物。
- 1つまたは複数の作用物質を更に含み、前記作用物質が、サイトカイン、走化性因子、成長因子、または分化因子の少なくとも1つを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記心血管疾患もしくは心血管障害が、心不全、アテローム性動脈硬化、虚血、心筋梗塞、移植、高血圧、再狭窄、狭心症、リウマチ性心疾患、または先天性心血管欠損を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記培養されたCD271+MSC前駆細胞が、ある期間にわたって様々な濃度で患者に投与するために用いられる、請求項1に記載の組成物。
- 前記CD271+MSC前駆細胞が、骨髄から単離されたCD271+MSC前駆細胞を、心臓由来間質細胞によって条件付けられた培地で培養された細胞である、請求項1に記載の組成物。
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