JP6033433B2 - アポリポタンパク質aivを用いて高血糖障害を治療する方法 - Google Patents
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Description
[0002]本出願は、米国仮特許出願第61/675,549号、2012年7月25日出願に優先権を請求する。優先出願の内容は、その全体が本明細書に援用される。
[0007]アポリポタンパク質A−IVは、食後耐糖能に寄与し、そして耐糖能の改善における、以前は認識されていなかった仲介因子として働く。したがって、1つの態様において、高血糖障害の治療が必要な被験体において、高血糖障害を治療する方法を開示する。1つの態様において、インスリン耐性障害または高血糖に関連する内分泌障害を含む高血糖障害の治療が必要な被験体において、インスリン耐性障害または高血糖に関連する内分泌障害を含む高血糖障害を治療する方法を開示する。1つの態様において、クッシング病、グルカゴン分泌性腫瘍、グルカゴン過剰、および先端巨大症を含む高血糖に関連する内分泌障害の治療が必要な被験体において、クッシング病、グルカゴン分泌性腫瘍、グルカゴン過剰、および先端巨大症を含む高血糖に関連する内分泌障害を治療する方法を開示する。別の態様において、多嚢胞性卵巣疾患を有する被験体において高血糖を治療する方法を開示する。別の態様において、前糖尿病、メタボリックシンドローム、多嚢胞性卵巣疾患、A型症候群、および妊娠糖尿病からなる群より選択されるインスリン耐性障害を有する被験体において、高血糖を治療する方法を開示する。該方法は、アポリポタンパク質A−IV、あるいはアポリポタンパク質A−IVに少なくとも90、95、96、97、98または99%同一性を有するその生物学的活性類似体の有効量を被験体に投与する工程を含む。
[0012]1つの態様において、本明細書に開示する方法および組成物には、配列番号1、3、4または6〜51のいずれか1つに示すようなアミノ酸配列、あるいはその生物学的活性断片を含むアポA−IVタンパク質が含まれる。1つの態様において、本明細書に開示する方法および組成物には、配列番号1、3、4または6〜51に示すような配列に95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列、あるいはその生物学的活性断片を含む、アポA−IVタンパク質が含まれる。
[0036]本明細書において、「高血糖障害」または「高血糖に関連する障害」は、被験体の血糖が上昇している障害を指す。生じた血糖増加は、正常範囲の外にレベルを上昇させる可能性もあり、そして被験体に対して不都合な健康上の影響を引き起こす可能性もある。高血糖障害の例には、限定されるわけではないが、インスリン耐性に関連する疾患(限定されるわけではないが、前糖尿病、メタボリックシンドローム、A型インスリン耐性症候群、多嚢胞性卵巣疾患に関連する高血糖またはインスリン耐性、妊娠糖尿病)、および内分泌異常に関連する高血糖(限定されるわけではないが、クッシング病、グルカゴン分泌性腫瘍、および先端巨大症)が含まれる。1つの態様において、高血糖障害にはII型糖尿病は含まれない。
群I:グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、およびC1〜C4脂肪族またはC1〜C4ヒドロキシル置換脂肪族側鎖(直鎖または一分枝)を持つ非天然存在アミノ酸。
群III:リジン、オルニチン、アルギニン、およびアミンまたはグアニジノ置換C1〜C4脂肪族側鎖(非分枝または一分枝点)を持つ非天然存在アミノ酸。
群V:フェニルアラニン、フェニルグリシン、チロシンおよびトリプトファン。
[0083]本発明の方法にやはり含まれるのは、高血糖障害を治療するための併用療法である。アポリポタンパク質A−IVと組み合わせて使用可能なさらなる療法剤の例には、限定されるわけではないが、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、DPP−4阻害剤、インクレチン擬似体およびインスリンが含まれる。さらなる療法剤を、治療が必要な被験体への、アポA−IVの投与の前に、それと同時に、またはそれに続いて投与してもよい。
実施例1:アポA−IVノックアウトマウスの耐糖能障害
[0088]実験プロトコル。雄アポA−IVノックアウト(以後、「KO」)マウスを得た。野生型(以後、「WT」)マウスを対照として利用した。アポA−IV KOおよびWTマウスを、シンシナティ大学(オハイオ州シンシナティ)に維持されるコロニーから得た。アポA−IV KOおよびWTマウスには固形飼料を与えた。耐糖能試験を行う前に、アポA−IV KOマウスおよびWTマウスを5時間絶食させた。耐糖能試験において、アポA−IV KOマウスおよびWTマウスに、グルコース約2mg/g体重の用量で、腹腔内注射し、そしてグルコース注射の約0、15、30、60、および120分後に、血漿グルコースを測定した。耐糖能試験を2回行い、3ヶ月齢で1回、そして再び、16ヶ月齢で行った。
雌アポA−IV野生型およびノックアウトマウスを、本実施例1に先に記載するような、雄アポA−IV KOおよびWTマウスに関して用いたものと同じ腹腔内耐糖能試験に供した。結果を図11に示す。雌アポA−IV−/−マウスは、腹腔内グルコースに曝露されると、雌WT動物に比較して、増加した血漿グルコースレベルを有するが、統計的に有意な相違はない。一方、雄はWTおよびKO動物間に有意な相違を有する。
[0091]実験プロトコル。アポA−IV KOマウスが非耐糖性であることを立証する際、一連の広範な研究を行い、アポA−IV KOマウスへのアポA−IVの投与が、耐糖能を正常レベルに回復させるかどうかを決定した。具体的には、一連の研究を行って、投与しようとするアポA−IVの量だけでなく、耐糖能試験を行う前にアポA−IVを投与するのに最適な時間も決定した。
[0094]実験プロトコル。アポA−IVの特異性を評価するため、本発明者らは、アポリポタンパク質AI(以後、「アポA−I」)をアポA−IV KOマウスに投与した。アポA−Iは、やはりアポA−IVも産生する小腸上皮細胞によって作製されるタンパク質である。アポA−Iは、アポA−IVの機能の多くを共有する。アポA−IV KOマウスに、重量1μg/gの用量のアポA−Iを腹腔内注射した。アポA−IV KOマウスにはまた、対照として働く生理食塩水溶液も腹腔内注射した。先に論じるように、3ヶ月齢で、アポA−Iまたは生理食塩水溶液を注射した後、耐糖能試験を行った。具体的には、アポA−Iまたは生理食塩水溶液を注射した約2時間後に、耐糖能試験を行った。
実施例4:アポA−IVノックアウトマウスにおける耐糖能の回復の機構
[0096]実験プロトコル。アポA−IVがアポA−IV KOマウスにおいて耐糖能を改善する機構を評価するため、本発明者らは、アポA−IV KOマウスにおけるグルコース誘導性インスリン分泌を測定した。より具体的には、本発明者らは、先に論じるように、3ヶ月齢で、耐糖能試験中、グルコース誘導性インスリン分泌を測定した。本研究において、アポA−IV KOマウスに、耐糖能試験を行う2時間前に、重量約1μg/gの用量のマウス・アポA−IVを腹腔内注射した。アポA−IV KOマウスに、耐糖能試験を行う約2時間前に生理食塩水を注射して、対照として利用した。
[0098]実験プロトコル。アポA−IV KOおよびWTマウスに、長期間、Dyets(ペンシルバニア州ベツレヘム)より購入した高脂肪半精製の栄養的に完全な実験食餌(AIN−93M)を10週間与えた。高脂肪食餌は、100gの食餌あたり、約20gの脂肪(すなわち約19gのバター脂肪および必須脂肪酸を提供するための1gのダイズ油)を含有する。アポA−IV KOおよびWTマウスを、温度(約22±1℃)および光(約12時間明期/12時間暗期)を調節した動物施設において、トウモロコシの穂軸(corncob)の寝藁を入れた個々のタブ・ケージ中で飼育した。先に論じるように、3ヶ月齢で耐糖能試験を行った。耐糖能試験を行う前に、アポA−IV KOマウスおよびWTマウスを5時間絶食させた。耐糖能試験において、アポA−IV KOマウスおよびWTマウスに、約2mg/g体重の用量のグルコースを腹腔内注射した。
[00100]実験プロトコル。3ヶ月齢で、14週間、高脂肪食餌(重量20%の脂肪、19%のバター脂肪および1%のベニバナ(safflower)油)を与えたアポA−IV KOおよびWTマウスへのアポA−IVの投与に関する、一連の研究を行った。具体的には、アポA−IV KOおよびWTマウスに、約1μg/g体重の用量のマウス・アポA−IVを腹腔内注射した。アポA−IV KOおよびWTマウスにまた、対照として働く生理食塩水溶液を腹腔内注射した。アポA−IVまたは生理食塩水を注射した後、耐糖能試験を行った。具体的には、アポA−IVまたは生理食塩水溶液注射の2時間後に、耐糖能試験を行った。
[00102]実験プロトコル。アポA−IVが2型糖尿病を有する動物における耐糖能を促進する際に有効であることを確証するため、ヘテロ接合体KK Cg−A/J(以後、「Cg−A/J」)マウスをJackson Laboratories(メイン州バーハーバー)から得た。Cg−A/Jマウスは、8週齢までに、高血糖、高インスリン血症、肥満、および耐糖能障害を発展させる。これらのマウスにおける糖尿病の主因は、アグチ関連タンパク質であり、そしてメラノコルチン−IV受容体のアンタゴニストをコードする、Ay突然変異を伴う多遺伝子相互作用によって生じるインスリン耐性である。Cg−A/Jマウスには固形飼料を与えた。さらに、固形飼料を与えて10〜14週間に、血糖の顕著な増加があった。
[00105]実験プロトコル。アテローム生成食餌を与えたアポA−IV KO、アポA−I KO、およびWTマウスにおいて、血清アミロイドAタンパク質構成要素(以後、「SAP」)のレベルを決定することに関連する一連の研究を行った。アポA−IV KO、アポA−I KO、およびWTマウスを、シンシナティ大学から得た。SAPは、アミロイドP構成要素(以後、「AP」)の血清型であり、アミロイドと称されるin vivo病理学的沈着の五角形構成要素として最初に同定された、25kDa五量体タンパク質である。SAPは、ヒトにおいて、C反応性タンパク質のように振る舞う。具体的には、アテローム生成食餌を12週間与えた後、アポA−IV KO、アポA−I KO、およびWTマウスにおいて、アポA−IV KO、アポA−I KO、およびWTマウスにおける血漿SAPレベルを測定した。血漿SAPレベルをウェスタンブロット分析を通じて測定した。
[00109]実験プロトコル。野生型マウスにヒト・アポA−IVを投与すると、耐糖能試験を受けているマウスにおける血糖レベルが影響を受けるかどうかを決定する研究を行った。
実施例10:腹腔内耐糖能試験を受けている野生型雌マウスにおけるマウス・アポA−IVの影響
[00112]実験プロトコル。雌野生型マウスへのマウス・アポA−IVの投与が、耐糖能試験を受けているマウスにおいて、血糖レベルに影響を及ぼすかどうかを決定する研究を行った。
実施例11 ヒト・アポA−IVは、ヒト膵島において、インスリン放出を刺激する
[00115]高純度ヒト膵島は、バージニア大学、Axon Cellsによって提供された。10%FBSおよび11mMグルコースを含有するRPMI 1640中で、95%空気および5%CO2の加湿大気中、37℃で48時間、膵島を培養した。次いで、50 IEQ膵島の4つの群を、3.0mMグルコースを含有する通常のKRB(129mM NaCl、4.8mM KCl、2.5mM CaCl2、1.2mM MgSO4、1.2mM KH2PO4、5mM NaHCO3、10mM HEPESおよび0.2% BSA)中で、37℃で1時間、プレインキュベーションした。最初の2群の膵島を、次いで、3.0mMグルコースを含有する通常のKRB中で、10μg/mlヒトA−IVの存在下または非存在下で、1時間インキュベーションし、そしてさらに、20mMグルコースと、10μg/mlヒトA−IVの存在下または非存在下で、さらに1時間インキュベーションした。最後の2群の膵島を、3.0mMグルコースを含有する250μmol/lジアゾキシドを加えた、30mM KCl KRB(103.8mM NaCl、30mM KCl、2.5mM CaCl2、1.2mM MgSO4、1.2mM KH2PO4、5mM NaHCO3、10mM HEPESおよび0.2% BSA)中で、10μg/mlヒトA−IVの存在下または非存在下で、1時間インキュベーションし、そしてさらに、20mMグルコースと、10μg/mlヒトA−IVの存在下または非存在下で、さらに1時間インキュベーションした。各1時間のインキュベーションの終わりに、培地を収集した。インスリンレベルをELISAキット(Millopore)によって測定した。
[00117]ヒトおよびマウス・アポA−IV cDNAはpSP65維持ベクター中に含有され、そして成熟アポA−IVタンパク質のコーディング配列のすぐ5’を操作してAflIII制限酵素部位を作製した。遺伝子を維持ベクターから切り出し、そしてpET30発現ベクター内に連結した。構築物を大腸菌(E.Coli)BL−21(DE3)細胞にトランスフェクションし、そしてカナマイシン(30μg/ml)を補ったルリア−ベルタニ培養中で、37℃で増殖させた。細胞におけるアポA−IVタンパク質合成の誘導の後、細胞を採取し、そして超音波処理した。His結合アフィニティカラムクロマトグラフィーおよび透析によって、溶解物由来のアポA−IVタンパク質を精製した。生じたアポA−IVタンパク質を、生理食塩水中、1.0mg/mlの最終濃度まで希釈した。
本明細書に引用するすべての参考文献および特許の内容は、その全体が本明細書に援用される。
当業者は、ルーチンの実験方法を超えるものを用いずに、本明細書に記載する本発明の特定の態様に対する多くの同等物を認識するかまたは確認することが可能であろう。こうした同等物は、以下の請求項に含まれると意図される。
本発明は、非限定的に以下の態様を含む。
[態様1]
高血糖障害の治療が必要な被験体において、高血糖障害を治療するための方法であって、高血糖障害が治療されるように、被験体に、有効量のアポリポタンパク質A−IVタンパク質またはアポリポタンパク質A−IVタンパク質に少なくとも90%の同一性を有するその生物学的活性類似体を投与する工程を含む、前記方法。
[態様2]
高血糖障害が、インスリン耐性障害または高血糖に関連する内分泌障害である、態様1の方法。
[態様3]
インスリン耐性障害が、前糖尿病、メタボリックシンドローム、多嚢胞性卵巣疾患、A型症候群、および妊娠糖尿病からなる群より選択される、態様2の方法。
[態様4]
高血糖に関連する内分泌障害が、クッシング病、グルカゴン分泌性腫瘍、および先端巨大症からなる群より選択される、態様2の方法。
[態様5]
高血糖障害を有する被験体において、血糖レベルを低下させる方法であって、血糖レベルが低下するように、被験体に、有効量のアポリポタンパク質A−IVタンパク質またはアポリポタンパク質A−IVタンパク質に少なくとも90%の同一性を有するその生物学的活性類似体を投与する工程を含む、前記方法。
[態様6]
高血糖障害が、インスリン耐性障害または高血糖に関連する内分泌障害である、態様5の方法。
[態様7]
インスリン耐性障害が、前糖尿病、メタボリックシンドローム、多嚢胞性卵巣疾患、A型症候群、および妊娠糖尿病からなる群より選択される、態様6の方法。
[態様8]
高血糖に関連する内分泌障害が、クッシング病、グルカゴン分泌性腫瘍、および先端巨大症からなる群より選択される、態様6の方法。
[態様9]
前糖尿病が、耐糖能不全または絶食時グルコース不全のいずれかによって特徴付けられる、態様3または7の方法。
[態様10]
多嚢胞性卵巣疾患に関連する高血糖またはインスリン耐性を治療する必要がある被験体において、多嚢胞性卵巣疾患に関連する高血糖またはインスリン耐性を治療する方法であって、多嚢胞性卵巣疾患に関連する高血糖またはインスリン耐性が治療されるように、被験体に、有効量のアポリポタンパク質A−IVタンパク質またはアポリポタンパク質A−IVタンパク質に少なくとも90%の同一性を有するその生物学的活性類似体を投与する工程を含む、前記方法。
[態様11]
その生物学的活性類似体が、アポリポタンパク質A−IVタンパク質に少なくとも95%の同一性を有する、態様1〜10のいずれか一項の方法。
[態様12]
その生物学的活性類似体が、アポリポタンパク質A−IVタンパク質に少なくとも99%の同一性を有する、態様1〜10のいずれか一項の方法。
[態様13]
被験体がヒトである、態様1〜12のいずれか一項の方法。
[態様14]
アポリポタンパク質A−IVのアミノ酸配列が
X 2 はEまたはKであり;
X 3 はTまたはSであり;そして
X 4 はQまたはHである
であるかまたはその生物学的活性断片である、態様1〜10のいずれか一項の方法。
[態様15]
アポリポタンパク質A−IVタンパク質が全長ヒト・アポリポタンパク質A−IVタンパク質である、態様1〜10のいずれか一項の方法。
[態様16]
アポリポタンパク質A−IVタンパク質のアミノ酸が、
[態様17]
アポリポタンパク質A−IVタンパク質のアミノ酸配列が:
[態様18]
アポリポタンパク質A−IVタンパク質が、配列番号1、3、4、または6〜50のいずれか1つに示すようなアミノ酸配列、あるいはその生物学的活性断片を含む、態様1〜10のいずれか一項の方法。
[態様19]
アポリポタンパク質A−IVタンパク質が、配列番号1、3、4、または6〜50のいずれか1つに示す配列、あるいはその生物学的活性断片の任意の1つに、少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、態様1〜10のいずれか一項の方法。
[態様20]
アポリポタンパク質A−IVタンパク質が、配列番号1、3、4、または6〜50のいずれか1つに示す配列、あるいはその生物学的活性断片の任意の1つに、96%同一であるアミノ酸配列を含む、態様1〜10のいずれか一項の方法。
[態様21]
アポリポタンパク質A−IVタンパク質が、配列番号1、3、4、または6〜50のいずれか1つに示す配列、あるいはその生物学的活性断片の任意の1つに、97%同一であるアミノ酸配列を含む、態様1〜10のいずれか一項の方法。
[態様22]
アポリポタンパク質A−IVタンパク質が、配列番号1、3、4、または6〜50のいずれか1つに示す配列、あるいはその生物学的活性断片の任意の1つに、98%同一であるアミノ酸配列を含む、態様1〜10のいずれか一項の方法。
[態様23]
アポリポタンパク質A−IVタンパク質が、配列番号1、3、4、または6〜50のいずれか1つに示す配列、あるいはその生物学的活性断片の任意の1つに、99%同一であるアミノ酸配列を含む、態様1〜10のいずれか一項の方法。
[態様24]
アポリポタンパク質A−IV、またはその生物学的活性類似体が、グリコシル化されていない、態様1〜23のいずれか一項記載の方法。
[態様25]
アポリポタンパク質A−IVタンパク質、またはその生物学的活性類似体を全身投与する、態様1〜24のいずれか一項記載の方法。
[態様26]
アポリポタンパク質A−IVタンパク質、またはその生物学的活性類似体の全身投与が、経口、皮下、静脈内、筋内、および腹腔内投与からなる群より選択される、態様25記載の方法。
[態様27]
アポリポタンパク質A−IVタンパク質、またはその生物学的活性類似体を、約1〜約10μg/gの用量で投与する、態様1〜26のいずれか一項記載の方法。
[態様28]
アポリポタンパク質A−IVタンパク質、またはその生物学的活性類似体を、約0.25〜約2μg/gの用量で投与する、態様1〜26のいずれか一項記載の方法。
[態様29]
アポリポタンパク質A−IVタンパク質、またはその生物学的活性類似体を、約1μg/gの用量で投与する、態様1〜26のいずれか一項記載の方法。
[態様30]
アポリポタンパク質A−IVタンパク質、またはその生物学的活性類似体を、約1〜1000mgの固定用量として投与する、態様1〜26のいずれか一項記載の方法。
[態様31]
アポリポタンパク質A−IVタンパク質、またはその生物学的活性類似体を、1日1回投与する、態様1〜30のいずれか一項記載の方法。
[態様32]
アポリポタンパク質A−IVタンパク質、またはその生物学的活性類似体を、1日約2回投与する、態様1〜30のいずれか一項記載の方法。
Claims (19)
- 高血糖障害の治療が必要な被験体において、高血糖障害を治療するための薬学的組成物であって、高血糖障害が治療されるように、有効量のアポリポタンパク質A−IVタンパク質またはアポリポタンパク質A−IVタンパク質に少なくとも90%の同一性を有するその生物学的活性類似体を含む、前記薬学的組成物。
- 高血糖障害を有する被験体において、血糖レベルを低下させるための薬学的組成物であって、血糖レベルが低下するように、有効量のアポリポタンパク質A−IVタンパク質またはアポリポタンパク質A−IVタンパク質に少なくとも90%の同一性を有するその生物学的活性類似体を含む、前記薬学的組成物。
- 高血糖障害が、インスリン耐性障害または高血糖に関連する内分泌障害である、請求項1または2の薬学的組成物。
- 高血糖障害が、前糖尿病、メタボリックシンドローム、多嚢胞性卵巣疾患、A型症候群、および妊娠糖尿病からなる群より選択されるインスリン耐性障害である、請求項3の薬学的組成物。
- 高血糖障害が、クッシング病、グルカゴン分泌性腫瘍、および先端巨大症からなる群より選択される高血糖に関連する内分泌障害である、請求項3の薬学的組成物。
- 前糖尿病が、耐糖能不全または絶食時グルコース不全のいずれかによって特徴付けられる、請求項4の薬学的組成物。
- 多嚢胞性卵巣疾患に関連する高血糖またはインスリン耐性を治療する必要がある被験体において、多嚢胞性卵巣疾患に関連する高血糖またはインスリン耐性を治療するための薬学的組成物であって、多嚢胞性卵巣疾患に関連する高血糖またはインスリン耐性が治療されるように、有効量のアポリポタンパク質A−IVタンパク質またはアポリポタンパク質A−IVタンパク質に少なくとも90%の同一性を有するその生物学的活性類似体を含む、前記薬学的組成物。
- その生物学的活性類似体が、アポリポタンパク質A−IVタンパク質に少なくとも99%の同一性を有する、請求項1〜7のいずれか一項の薬学的組成物。
- 被験体がヒトである、請求項1〜8のいずれか一項の薬学的組成物。
- 請求項1〜9のいずれか一項の薬学的組成物であって、アポリポタンパク質A−IVのアミノ酸配列が
a)以下の配列:
X2はEまたはKであり;
X3はTまたはSであり;そして
X4はQまたはHである
であるかまたはその生物学的活性断片である;
b)全長ヒト・アポリポタンパク質A−IVタンパク質である;あるいは、
c)以下の配列:
前記薬学的組成物。 - アポリポタンパク質A−IVタンパク質のアミノ酸配列が:
- アポリポタンパク質A−IVタンパク質が、配列番号1、3、4、または6〜50のいずれか1つに示すようなアミノ酸配列、あるいはその生物学的活性断片を含む、請求項1〜11のいずれか一項の薬学的組成物
- アポリポタンパク質A−IVタンパク質が、配列番号1、3、4、または6〜50のいずれか1つに示す配列、あるいはその生物学的活性断片の任意の1つに、少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜11のいずれか一項の薬学的組成物。
- アポリポタンパク質A−IVタンパク質が、配列番号1、3、4、または6〜50のいずれか1つに示す配列、あるいはその生物学的活性断片の任意の1つに、99%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜11のいずれか一項の薬学的組成物。
- アポリポタンパク質A−IV、またはその生物学的活性類似体が、グリコシル化されていない、請求項1〜14のいずれか一項の薬学的組成物。
- アポリポタンパク質A−IVタンパク質、またはその生物学的活性類似体を全身投与する、請求項1〜15のいずれか一項の薬学的組成物。
- アポリポタンパク質A−IVタンパク質、またはその生物学的活性類似体を、1〜10μg/gの用量で投与する、請求項1〜16のいずれか一項の薬学的組成物。
- アポリポタンパク質A−IVタンパク質、またはその生物学的活性類似体を、1日1回投与する、請求項1〜17のいずれか一項の薬学的組成物。
- アポリポタンパク質A−IVタンパク質、またはその生物学的活性類似体を、1日2回投与する、請求項1〜17のいずれか一項の薬学的組成物。
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