JP6027023B2 - 多価輸送熱ワクチンのウイルス成分を同定し、識別するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、「Bovine Viral Diarrhea Virus Type 1b Vaccine Compositions and Methods」という発明の名称の同時係属の米国仮特許出願第61/427,361号(2010年12月27日に本明細書と同時に出願され、本明細書に対する参照を示すことによってその全体が本明細書に具体的に組み込まれる)に関する。
適用なし
適用なし
本発明は概して、分子生物学、より具体的には獣医用臨床検査診断法の分野に関する。特に、ウシ呼吸器病症候群(BRDC)における病因または要因として関与している種を含む、特定のウイルス種、型、および/または亜型に由来する核酸セグメントの同定、増幅、定量および/または検出のためのシステム、方法、組成物、および診断キットが提供される。特に、ウシウイルス性下痢(BVDV)の3つの既知の亜遺伝子型(subgenotype)を同定および識別するための方法および組成物が開示される。
輸送熱
「輸送熱」は、熱、気道の急性炎症、鼻汁、食欲不振、鬱病、線維素性肺炎、および感染組織の壊死により臨床的に特徴付けられるウシおよびヒツジにおける急性の感染力の強い敗血性症候群に与えられる用語である。輸送後に飼育場で最も頻繁に遭遇する輸送熱は若い畜牛の間の死の主な原因であり、5億ドル以上の産業に対する推定される年間損失の原因である。1991年単独で、輸送熱は、米国畜牛産業において処置、生産性損失、および死の費用の主な原因であるほぼ6億2400万ドルの推定費用がかかった。
BRDC(多くの場合、一般に「輸送熱」と称される)は頻繁に、販売経路および目的地の牧場または飼育場において子ウシの保存者/飼育者を悩ます多因子疾患症候群である。ウイルスおよび細菌性病原体の両方に付随する連続または同時感染により特徴付けられる、BRDCは肉牛および乳牛産業における経済的損失の主な原因である。
BVDVは、現在、BRDCにおける重要な病原体と認識されている。糞口様式で群れにわたって広がるウイルスが急性感染(下痢、熱、および出血症候群を含む)の原因となり、妊娠した畜牛の胎盤を交差でき、多くの場合、ウイルスに対して免疫寛容(immunotolerant)である持続感染を受けた(PI)子ウシの誕生、およびそれらの生存の残りの間、持続的なウイルス血症を生じる。PIウシ科は、現在、ウイルスの主要な保有宿主を表し、それらの動物は、肺炎または腸疾患の原因となる微生物に感染しやすくなっており、畜牛における致死的な粘膜疾患(MD)の発生に必要なウイルス保有宿主を与える(例えば、Liessら,1974;Barberら,1985;Olafsonら,1946;Ramseyら,1953;Malmquist,1968;およびRossら,1986(それらの各々は、本明細書に対する参照を示すことによってその全体が本明細書に具体的に組み込まれる)を参照のこと)。
本発明は、ウイルス特異的ポリヌクレオチド配列、具体的には動物ワクチンに存在するものなどのMLVの試料中のBVDV特異的ポリヌクレオチド配列を同定する方法を提供する。本発明はまた、試料中、特に哺乳動物ワクチン中、またはウシおよびワクチン候補から得た獣医学的もしくは生物学的検体のウイルス特異的ポリヌクレオチド配列を特異的に検出するための方法および組成物を提供する。開示される方法は好ましくは、PCR増幅産物を検出し、得られた増幅産物をハイブリダイズしたプライマーにより標識し、PCR、qPCR、RT−qPCR、および特に後の融解曲線(例えばCτ)分析と併せてPCR/FRETベースのアッセイの1つ以上を使用してそのような増幅産物を定量するための、オリゴヌクレオチドプライマー対および標識されたオリゴヌクレオチドプローブ組成物およびキット、特に本明細書に開示される配列の1つ以上を含むものを利用する。
一実施形態において、本発明は、オリゴヌクレオチドプローブおよびウイルス特異的ポリヌクレオチドに特異的なプライマー配列ならびにそれらから産生された増幅産物を提供し、その増幅産物は、対応する相同ウイルスポリヌクレオチド配列、特に動物ワクチンに存在する修飾された生ウイルス粒子の配列に対するハイブリダイゼーション、およびそれらの増幅に有用である。例示的な実施形態において、BVDV特異的核酸配列の特定の遺伝子株、型、および亜型を検出および増幅するのに有用である例示的なオリゴヌクレオチドプライマー配列が開示される。
本発明の実施において、ウイルス特異的ポリヌクレオチド配列、および特にBVDVをコードするポリヌクレオチド配列の増幅に使用するためのフォワードおよびリバース増幅プライマーは好ましくは、配列番号1、配列番号19、配列番号4、配列番号7、配列番号10、配列番号13、もしくは配列番号16に開示される少なくとも約6〜少なくとも約25(それらの間の各整数を含む)またはそれ以上の「フォワード」オリゴヌクレオチドプライマー配列または配列番号2、配列番号20、配列番号5、配列番号8、配列番号11、配列番号14、もしくは配列番号17に開示される「リバース」オリゴヌクレオチドプライマー配列のいずれかから、あるいは配列番号1、配列番号19、配列番号4、配列番号7、配列番号10、配列番号13、もしくは配列番号16に開示される「フォワード」オリゴヌクレオチドプライマー配列または配列番号2、配列番号20、配列番号5、配列番号8、配列番号11、配列番号14、もしくは配列番号17に開示される「リバース」オリゴヌクレオチドプライマー配列のいずれかに対して少なくとも約90%同一であるオリゴヌクレオチド配列から、あるいはさらに配列番号1、配列番号19、配列番号4、配列番号7、配列番号10、配列番号13、もしくは配列番号16に開示される「フォワード」オリゴヌクレオチドプライマー配列または配列番号2、配列番号20、配列番号5、配列番号8、配列番号11、配列番号14、もしくは配列番号17に開示される「リバース」オリゴヌクレオチドプライマー配列のいずれか1つに対して少なくとも約95%同一であるオリゴヌクレオチド配列から隣接する核酸を含むか、それらから実質的になるか、または代替としてそれらからからなる。
本発明の実施において、本明細書に記載されるRT−qPCR(商標)分析を使用するウイルス特異的ポリヌクレオチド配列(および特にBVDV特異的ポリヌクレオチド配列)の検出に使用するためのオリゴヌクレオチドプローブは好ましくは、配列番号3、配列番号21、配列番号6、配列番号9、配列番号12、配列番号15、もしくは配列番号18に開示されるオリゴヌクレオチドプローブ配列のいずれか1つに由来するか、または配列番号3、配列番号21、配列番号6、配列番号9、配列番号12、配列番号15、もしくは配列番号18に開示されるオリゴヌクレオチド検出プローブ配列のいずれか1つに対して少なくとも約90%同一であるオリゴヌクレオチド配列に由来するか、またはさらに配列番号3、配列番号21、配列番号6、配列番号9、配列番号12、配列番号15、もしくは配列番号18に開示されるオリゴヌクレオチドプローブ配列のいずれか1つに対して少なくとも約95%同一であるオリゴヌクレオチド配列に由来する少なくとも約6〜少なくとも約25(それらの間の各々の整数を含む)またはそれ以上の隣接核酸を含む。
ペスチウイルスは世界中で動物に経済的に重要な疾患を引き起こす。フラビウイルス科内のペスチウイルス属は、3種の一本鎖プラスセンスRNAウイルス:ウシウイルス性下痢ウイルス(BVDV)、古典的ブタ熱ウイルス(CSFV)、ボーダー病ウイルス(BDV)を含む。最近、ペスチウイルスの4番目の異なる群が、遺伝学的にBVDVに関連し、ウシウイルス性下痢ウイルス2型(BVDV−2)として文献に参照されていると確認された(例えば、Thielら,1996;およびBecherら,1995(それらの各々は本明細書に対する参照を示すことによってその全体が本明細書に具体的に組み込まれる)を参照のこと)。したがって、ここで、同じ文書で、2種を識別するために元の種のBVDVを「BVDV−1」と表す。
所与のワクチンに対する認可の主な障害となるのは多くの場合、適した効力試験の開発である。歴史的に、BVDV効力試験が、ワクチン中のウシウイルス性下痢ウイルスを滴定するための補足アッセイ法(Supplemental Assay Method for the Titration of Bovine Viral Diarrhea Virus in Vaccine)(SAM101)に従って行われている。SAM101のような方法は、感染性細胞株を接種する前にBHV、PI3およびBRSV画分を中和するために単一特異的な中和抗血清を利用する。細胞変性効果(CPE)のために培養物を観測し、次いで特定のウェル(希釈)が、BVDV1型または2型について陽性または陰性であるかを決定するために直接蛍光抗体(FA)および/または間接FA(IFA)染色を使用する。次いでCPE/FAについて陽性であると決定したウェルに基づいて力価を算出する。
増幅のための鋳型として使用される核酸は標準的な方法(Sambrookら,1998)に従ってウイルスまたは細胞から単離され得る。核酸はゲノムDNAまたは断片化もしくは全細胞RNAであってもよい。RNAが使用される場合、RNAを相補的DNAに変換することが望まれ得る。一実施形態において、RNAは全細胞RNAであり、増幅のための鋳型として直接使用される。
本発明はまた、ウイルス由来核酸、特に、限定されないが、BVDV−1a、BVDV−1b、およびBVDV−2を含む、BVDVについての1つ以上の特定の株、型、または亜型に特異的な核酸を増幅するためのキットを提供する。このようなキットは典型的に、ポリヌクレオチドの集団から1種以上のウイルス核酸を増幅するのに必要な2つ以上の成分を含む。例えば、キット内の1つの容器が第1のプライマーを含んでもよく、一方、キット内の第2の容器が第2のプライマーを含んでもよい。キット内の第3の容器は、1種以上のハイブリダイゼーションおよび/または検出プローブ、ならびに/あるいは1種以上のそのような検出プローブを標識するための1種以上の試薬を含んでもよい。さらに、本発明のキットはまた、本明細書に記載される増幅および/または検出反応においてプライマーを使用するための指示書、ならびに1種以上の蛍光分子(複数も含む)、または必要に応じて、限定されないが、例えば、緩衝酵素、ポリメラーゼ、RNAsesなどを含む、他の試薬を含んでもよい。
診断キットは本発明の別の態様を表す。このようなキットはまた、プローブ、プライマー、蛍光標識、または反応緩衝液、ポリメラーゼなどのためのキット内に1つ以上の別の容器手段を含んでもよい。キットはまた、限定されないが、PCR、qPCR、RT−PCR、RT−PCR/FRETなどを含む、1つ以上のポリメラーゼ連鎖反応に基づいた方法においてキット内に含まれる組成物を使用するための指示書をさらに含んでもよい。1種以上の株、型、もしくは亜型またはBVDV(限定されないが、BVDV−1a、BVDV−1b、およびBVDV−2を含む)などのウイルス、あるいは限定されないが、このような1種以上のウイルス特異的ポリヌクレオチドを含む疑いのある試料中のBHV−1、PI3、BRSVなどの1種以上のさらなる哺乳動物ウイルス病原体を検出するためのキット内に含まれる試薬を使用するための指示書がまた、提供されてもよい。特定の実施形態において、本発明の診断アッセイキットはまた、好ましくは、例えばリアルタイムqPCRを含む、本明細書に記載されるPCR、qPCR、RT−PCR、RT−PCR/FRETアッセイにおいてこのようなキット内に含まれる物品を使用するための指示書を含んでもよい。
本発明によれば、ポリヌクレオチド、核酸セグメント、核酸配列などは、限定されないが、DNA(例えば限定されないが、ゲノムまたはゲノム外DNAを含む)、遺伝子、ペプチド核酸(PNA)、RNA(例えば限定されないが、rRNA、mRNAおよびtRNAを含む)、ヌクレオシド、および天然源から得、化学的に合成され、修飾され、またはそうでなければヒトの手により完全にもしくは部分的に調製され、もしくは合成された適切な核酸セグメントを含む。
本実施例は、多価改変された生ウイルス(MLV)ワクチンの個々のウイルス成分の効力を首尾よく決定するための定量的(リアルタイム)ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)アッセイの使用を実証する。
細胞培養
全ての培養物は、Freshney(1987)に記載されている従来の技術および供給物を用いて調製する。培養物中で典型的な上皮様形態を示すTVL−ウシ腎細胞株を、全ての培養アッセイに用いる。
RNAを、以下の米農務省(USDA)認定ウイルス種の各々からのウイルス性液体より抽出する:BVDV−1a(シンガー株)、BVDV−1b(TGAC株)、BVDV−2(125)、PI3(ライジンガーSF−4)、およびBRSV(N375)(それがDNAウイルスであるため、抽出プロセスはBHV−1[クーパー株]については行われない)。RNAqueous(登録商標)−4PCR(Ambion;Austin,TX,USA)を用いて抽出を行う。
qPCRアッセイをApplied Biosystems 7500リアルタイムPCRシステムを用いて実施する。
以下のカスタムTaqMan(登録商標)プローブおよびウイルス特異的なフォワードおよびリバースプライマー対を、Applied Biosystems(Foster City,CA,USA)により製造した。
フォワードプライマー:5’−CACCCTATCAGGCTGTATTCATAGC−3’(配列番号1);
リバースプライマー:5’−TGCCCACAGCACATCTTAACC−3’(配列番号2);および
BVDV−1b検出プローブ:5’−TCACCTGGACGACCC−3’(配列番号3)。
第2のフォワードプライマー:5’−GTCGTCCAGGTGAAAACGGT−3’(配列番号19);
第2のリバースプライマー:5’−GTCGTCCAGGTGAAAACGGT−3’(配列番号20);および
第2のBVDV−1b検出プローブ:5’−GTCGTCCAGGTGAAAACGGT−3’(配列番号21)。
フォワードプライマー:5’−GCAATGCTGCAGGACTAGGTATAAT−3’(配列番号4);
リバースプライマー:5’−ACACTGTAATTGATGACCCCATTCT−3’(配列番号5);および
BRSV検出プローブ:5’−AAGACTTGTATGATGCTGCCAA−3’(配列番号6)。
フォワードプライマー:5’−GGTCGCCCAGGTAAAAGCA−3’(配列番号7);
リバースプライマー:5’−GCCTCTGCAGCACCCTATCA−3’(配列番号8);および
BVDV−1a検出プローブ:5’−AACCGACTGTTACGAATAC−3’(配列番号9)。
フォワードプライマー:5’−GCTAGCCATGCCCTTAGTAGGAC−3’(配列番号10);
リバースプライマー:5’−GACGAGTCCCCTGTACTCAGG−3’(配列番号11);および
BVDV−2検出プローブ:5’−CAGTGAGTCCATTGGATGG−3’(配列番号12)。
フォワードプライマー:5’−GGAGACCAAGACCAAGGAGATG−3’(配列番号13);
リバースプライマー:5’−CGTCTGCCCATGCATAAGG−3’(配列番号14);および
PI3検出プローブ:5’−ACCTCGGTCATCCATAG−3’(配列番号15)。
フォワードプライマー:5’−CCATGTTAGCGCTCTGGAACC−3’(配列番号16);
リバースプライマー:5’−CGTCTTTACGGTCGACGACTCC−3’(配列番号17);および
BHV−1検出プローブ:5’−ACGGACGTGCGCGAA−3’(配列番号18)。
以下のアッセイの各々についてのプロトコルは、Applied Biosystems 7500比較閾値サイクル(Comparative Threshold Cycle)(CT)法を利用して、滴定プレートの個々のウェルが同等の参照ウェルよりも多くの量のウイルスを含むかどうかを決定する。ほとんどのウイルス試料は、PCRアッセイにより検出できるいくつかの生きられないウイルス分子を含むので、潜在的な偽陽性結果を示す。この問題は、細胞を含まない参照プレートを用いることで解決する。試料を、ウイルス複製の可能性を除外するために細胞を含まないアッセイプレート中でのように正確に参照プレート中に希釈する。参照プレートを使用して、各アッセイにおける各々のウェルについてのベースラインまたはバッググラウンドCT値を生成する。アッセイプレート上のウェルが対応するバッググラウンドウェルよりも高いCT値を有する場合、ウイルス複製は起こり、ウェルは陽性とみなされる。CT値がウェルについて決定されない場合またはCT値がバックグラウンドCT値と同等である場合、ウェルは陰性とみなされる。
IBR/BVDV−1a、−1b、−2/PI3/RSV六価ワクチン(改変された生ウイルス)の試験的連続物を上述のように調製した。手短に述べると、BHV−1(クーパー株)、BVDV−1a(シンガー株)、BVDV−1b(TGAC株)、BVDV−2(125)、PI3(ライジンガーSF−4)、およびBRSV(N375)を、TVL−BK細胞株(20代継代)中で増殖させた。個々の画分を10代継代で採取し、6通りの生成物中に一緒に混ぜた。6通りのワクチンの各画分についての効力試験は、適切な中和抗血清の添加により本明細書に記載されるように実施してもよい。各ウイルス画分のTCID50を、CPE/FA/IFA結果に基づいて決定し、RT−qPCR/qPCRに基づいた結果と比較する。
一価BVDV−1a、BVDV−1bおよびBVDV−2試料は、ワクチン(SAM 101)中のウシウイルス性下痢ウイルスを滴定するための補足アッセイ法に従って別々に滴定できる。手短に述べると、アッセイを、上述したCPEおよび/またはFA/IFAに基づいた力価計算に使用されているプレートの1つを用いて2連で実施する。他のプレートを、RT−qPCRに基づいた力価を決定するために使用する。各々のウイルスについて上述のように細胞を含まない参照プレートが含まれる。
PI3についての効力試験を、CPEに基づいた力価計算のために使用されているプレートの1つを用いて2連で実施する。他のプレートを、RT−qPCRにより決定した場合のPI3の比較CT値に基づいて力価を決定するために使用する。上述のように細胞を含まない参照プレートが含まれる。
BRSVについての効力試験を2連で実施し、そのプレートの1つは上記のCPEに基づいた力価計算のために使用し、残りのプレートはRT−qPCRにより決定した場合のBRSVの比較CT値に基づいた力価を決定するために使用する。上記で説明したように、細胞を含まない参照プレートもまた、このアッセイに含まれる。
従来の目視観測およびプラーク計数を個々のウェルのqPCR分析に置き換えることにより、BHVについての効力試験を96ウェルフォーマットで実施する。このアッセイは2連で実施し、そのプレートの1つは個々のウェル(希釈物)中のCPEの有無に基づいた力価計算のために使用し、一方、残りのプレートはQPCRにより決定した場合のBHVの比較CT値に基づいた力価を計算するために使用する。上記のように細胞を含まない参照プレートが含まれる。
上述の試験からの結果を以下に与える。
以下の参考文献は、それらが例示的な手順または本明細書に記載されているものに対する他の詳細な補足を提供する範囲で、本明細書に対する参照を表すことによってその全体が本明細書に具体的に組み込まれる
Caruthersらによる米国特許第4,415,732号
Caruthersらによる米国特許第4,458,066号
Mullisらによる米国特許第4,683,195号
Mullisらによる米国特許第4,683,202号
Kosterらによる米国特許第4,725,677号
Caruthersらによる米国特許第4,973,679号
Molkoらによる米国特許第4,980,460号
Piconeらによる米国特許第5,614,388号
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Claims (7)
- BVDV−1b生ウイルスの存在を検出するための方法であって、
試料を、(i)生ウイルス粒子が複製できる培養されたウシ細胞を含むアッセイプレート、および(ii)細胞を含まない対応する参照プレート中に希釈すること;
少なくとも1つの試料希釈物からの核酸を、BVDV−1bウイルス特異的プライマー/プローブセットと接触させること、前記ウイルス特異的プライマー/プローブセットは、配列番号1のヌクレオチド配列からなるBVDV−1bウイルス特異的フォワードオリゴヌクレオチド増幅プライマー、配列番号2のヌクレオチド配列からなるBVDV−1bウイルス特異的リバースオリゴヌクレオチド増幅プライマー、および配列番号3のヌクレオチド配列からなるBVDV−1bウイルス特異的オリゴヌクレオチド検出プローブを含む;
少なくとも1つのサイクルステップを実施すること、前記少なくとも1つのサイクルステップは、定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)を使用して実施される;
前記BVDV−1bウイルス特異的プライマー/プローブセットは、複数のウシウイルス粒子から得たポリヌクレオチドの集団においてBVDV−1bウイルス特異的ポリヌクレオチドの存在を検出するのに有用である;
前記複数のウシウイルス粒子は、少なくとも1つのBVDV1b型ウイルス粒子およびBVDV−1a、BVDV−2、BHV−1、PI 3 、またはBRSVウイルス粒子からなる群から選択される少なくとも1つのウシウイルス粒子を含む;
ここで、参照プレートからの核酸の存在下でのウイルス特異的オリゴヌクレオチド検出プローブからの信号と比較して、より高いレベルのアッセイプレートからの核酸の存在下でのウイルス特異的オリゴヌクレオチド検出プローブからの信号は、試料中の生ウシウイルスの存在を示す
を含む、方法。 - 複数のウシウイルス粒子が、BVDV−1a、BVDV−2、BHV−1、PI3、またはBRSVウイルス粒子からなる群から選択される少なくとも2の異なるウシウイルス粒子をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 複数のウシウイルス粒子が、複数の修飾された生ウシウイルス粒子を含み;
複数のウシウイルス粒子が、少なくとも1つの修飾された生BVDV1b型ウイルス粒子を含む
請求項1に記載の方法。 - 複数の修飾された生ウシウイルス粒子が、BVDV−1a、BVDV−2、BHV−1、PI3、またはBRSVウイルス粒子からなる群から選択される少なくとも1つの修飾された生ウシウイルス粒子をさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 複数の修飾された生ウシウイルス粒子が、BVDV−1a、BVDV−2、BHV−1、PI3、またはBRSVウイルス粒子からなる群から選択される少なくとも2の異なる修飾された生ウシウイルス粒子をさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 試料が、哺乳動物ワクチン内に含まれる修飾された生ウシウイルス粒子を含む、請求項1に記載の方法。
- 哺乳動物ワクチンがウシ呼吸器病症候群(BRDC)または輸送熱ワクチンである、請求項6に記載の方法。
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