JP6019181B2 - 中空粒子の製造方法及びその用途 - Google Patents
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Description
「密度」は、ヨーロッパ薬局方(第6版第4追補、02.09.34章)の定義に従って、タッピング後の見掛け密度を意味する。粉体の見掛け密度は単位体積当たりの平均質量であり、この体積は粉体の中実部分、粒内孔及び粒間孔を含む。この値は測定法によって異なるので、使用する測定方法を、「試験」の部分に関連して以下に記載する。
本発明は、
1)液体媒体Mに部分的に溶解性である基材上に、
pH5未満において水に不溶性である少なくとも1種の化合物であって、pH5未満において水に不溶性である少なくとも1種のポリマーを含む、少なくとも1種の化合物40〜100重量%、好ましくは70〜100重量%、及び
少なくとも1種の水溶性化合物60〜0重量%、好ましくは30〜0重量%
を含むコーティングを堆積させる工程と、
2)前記媒体M中に前記基材の一部を抽出する工程と、
3)工程2)で得られた粒子を乾燥させる任意の工程と
を含む、中空粒子の製造方法に関する。
1)液体媒体Mに部分可溶性の基材2上に、
pH5未満において水に不溶性である少なくとも1種の化合物であって、H5未満において水に不溶性である少なくとも1種のポリマーを含むもの、40〜100重量%、好ましくは70〜100重量%、及び
少なくとも1種の水溶性化合物60〜0重量%、好ましくは30〜0重量%
を含むコーティング3を物理的に堆積させて、層3でコーティングされた基材2を含む中実粒子1を得る工程と、
2)前記粒子1を前記液体Mと接触させて粒子1から溶出によって基材の全て又は一部を抽出することによって、抽出された基材が抽出液体Mで置き換えられ且つ前記層3で境界を定められた中央部分5を含む粒子4を得る工程と、
3)前記粒子4を乾燥させて前記中央部分5から抽出液体Mを除去し、それによってコーティング8で囲まれた単一の空のキャビティ7を有する中空粒子6を得る工程と
を含む、中空粒子6の製造方法である。
に従って算出される、基材のコーティング比すなわちフィルム-コーティング比TP1によって定義される。
- 水不溶性セルロース誘導体、詳細にはエチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、A型又はB型のアンモニオ(メタ)アクリレートコポリマー、エチレン及び酢酸ビニルのコポリマー並びにそれらの混合物を含む群から選択される、pH5未満において水に不溶性であるフィルム形成ポリマーP1 50〜90%、
- ポリビニルピロリドン(PVP);可溶性セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース;イソマルト;マルトデキストリン;ポロキサマー;ポリエチレングリコール;ポリビニルアルコール;ビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー;キサンタンガム;アラビアガム;カラギーナンガム;グアーガム;カロブガム;寒天;ポリデキストロース;メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸若しくはマレイン酸コポリマー並びにそれらの混合物を含む群から選択される水溶性ポリマーP2、好ましくはポリビニルピロリドン2〜25%、好ましくは5〜15%、
- グリセロールエステル、フタル酸エステル、クエン酸エステル、セバシン酸エステル、詳細にはセバシン酸ジブチル、セチルアルコールエステル、ヒマシ油、ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物を含む群から選択される可塑剤PL 2〜20%、好ましくは4〜15%、
- ステアリン酸マグネシウム又はポリオキシエチレン化水素化ヒマシ油、及びこれらの混合物を含む群から選択される滑沢剤及び/又は界面活性剤0〜20%、好ましくは2〜15%
を含む。
- 前記コーティングの総重量に対して10〜75重量%の、pH<5において水に不溶性である少なくとも1種のポリマーA、
- 前記コーティングの総重量に対して25〜90重量%の、5〜7のpH範囲内に含まれる可溶化pH値を有する少なくとも1種のコポリマーB、及び
- 前記コーティングの総重量に対して0〜25重量%の少なくとも1種の可塑剤
からなり、
前記ポリマーA及びBが、0.25以上のポリマーB/ポリマーA重量比で存在する。
このような医薬組成物は、短い吸収ウィンドウ(absorption window)を有するか又は胃中で優先的に吸収される活性成分に特に有利である。これらは、胃中で局所活性を有する活性成分にも有利である。
放出制御コーティングは、当業者に知られている技術によって、例えば、流動床内におけるスプレーコーティングの技術によって粒子に適用する。
- 水不溶性セルロース誘導体、特にエチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、A型又はB型のアンモニオ(メタ)アクリレートコポリマー、エチレン及び酢酸ビニルのコポリマー並びにそれらの混合物を含む群から選択される少なくとも1種の水不溶性フィルム形成ポリマーP1、
- ポリビニルピロリドン(PVP);可溶性セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース;イソマルト;マルトデキストリン;ポロキサマー;ポリエチレングリコール;ポリビニルアルコール;ビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー;キサンタンガム;アラビアガム;カラギーナンガム;グアーガム;カロブガム;寒天、ポリデキストロース、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸若しくはマレイン酸コポリマー並びにそれらの混合物からを含む群から選択される少なくとも1種の水溶性ポリマーP2、好ましくはポリビニルピロリドン、
- グリセロールエステル、フタル酸エステル、クエン酸エステル、セバシン酸エステル、詳細にはセバシン酸ジブチル、セチルアルコールエステル、ヒマシ油、ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物を含む群から選択される少なくとも1種の可塑剤PL、
- 任意選択で、ステアリン酸マグネシウム、ポリオキシエチレン化水素化ヒマシ油、及びこれらの混合物を含む群から選択される少なくとも1種の界面活性剤及び/又は滑沢剤
を含む。
- 水不溶性フィルム形成ポリマーP1 50〜90%、
- 水溶性ポリマーP2 2〜25%、好ましくは5〜15%、
- 可塑剤PL 2〜20%、好ましくは4〜15%、並びに
- 滑沢剤及び/又は界面活性剤0〜20%、好ましくは2〜15%
を含むことができる。
- 前記コーティングの総重量に対して10〜75重量%の、水に不溶性である少なくとも1種のポリマーA、
- 前記コーティングの総重量に対して25〜90重量%の、5〜7のpH範囲内に含まれる可溶化pH値を有する少なくとも1種のコポリマーB、及び
- 前記コーティングの総重量に対して0〜25重量%の少なくとも1種の可塑剤
からなり、前記ポリマーA及びBが、少なくとも0.25に等しいポリマーB/ポリマーA重量比で存在する。
本発明による多粒子組成物は、
a)本発明による中空粒子を選択する工程と、
b)活性成分を前記中空粒子上に、結合剤が存在していてもよい条件下で適用する工程と、
c)工程b)において得られた粒子上に保護コーティングを適用する任意の工程と、
d)工程b)又はc)において得られた粒子上に放出制御コーティングを施す工程と
からなる連続工程を含む方法に従って製造することができる。
タッピング後の見掛け密度の測定
測定方法は、ヨーロッパ薬局方(第6版第4追補、02.09.34章)に記載された見掛け体積の試験に基づく。装置は、高さ3mmから250回/分の落下を行えるタッピング装置及び250mLメスシリンダーによって構成される。粉末100.0gを乾燥シリンダー中に投入する。対応する体積が250cm3より大きい場合には、質量50gだけ投入する。1250回の落下を実施後に、粉末の体積の読み取りを行う。投入された質量対体積読み取り値の比は、g/mLで表されるタッピング後の見掛け密度に相当する。
等体積球相当平均径は、特性決定しようとする粒度の大きさに応じて、レーザー回折又は篩い分け分析によって測定する。
D(4;3)=Σ(d4)/Σ(d3)
に従って算出する。
摩損度試験は、乾式レーザー粒度計を用いて0.1バールの圧力で(即ち、D0.1)、次いで2バールの圧力で(即ち、D2)で径D(4;3)を測定することからなり、摩損度は
医薬組成物又はそれらの成分(ミクロコーティングされた粒子、浮遊コア)の性能を、浮遊試験を用いて測定する。この浮遊試験は、それらが浸漬された水性媒体の表面に浮遊する能力だけでなく、媒体の撹拌によって容器の底部に沈められた後に表面に戻る能力をも評価することができる。このような試験は、試験期間中37℃に保持される、0.5重量%のTween 80界面活性剤を含む規定度0.1 Nの塩酸溶液500mL中に、試験しようとする生成物300〜500mgを注ぐことからなる。ヨーロッパ薬局方に記載されたパドル溶解試験(paddle dissolutest)の装置などの溶出装置を使用する。スパチュラを用いて媒体を激しく撹拌することによって、生成物全体を浸漬させる。次いで、観察の間じゅう、撹拌を50rpmに調節する。1時間後、4時間後、6時間後及び/又は8時間後に、浮遊している粒子を除去して秤量し(質量Mfが得られる)、沈んだ粒子を収集して秤量し(質量Mcが得られる)、下記の値:
F=(Mf/Mc+Mf)×100
を計算する。
0.1 N HC1媒体中におけるリン酸カルベジロールの溶出の監視を、0.5cmセル中で波長285nmにおけるUV吸光度を測定し、予め作成した検量線と比較することによって行う。リン酸カルベジロール約80mgに相当する量の粒子を、100rpmで回転する撹拌パドルを装着した溶出装置(ヨーロッパ薬局方の溶出装置II)の容器1つ毎に900mLの媒体中に投入し、37℃に保持する。所定の間隔で自動サンプリングを行い、吸光度の読み取り後にサンプルを再利用する。
0.1 N HC1+ 0.5% Tween 20媒体中における塩酸メトホルミンの溶出の監視を、0.1cmセル中で波長232nmにおけるUV吸光度を測定し、予め作成した検量線と比較することによって行う。塩酸メトホルミン約500mgに相当する量の粒子を、100rpmで回転する撹拌パドルを装着した溶出装置(ヨーロッパ薬局方の溶出装置II)の容器1つ毎に900mLの媒体中に投入し、37℃に保持する。所定の間隔で自動サンプリングを行い、吸光度の読み取り後にサンプルを再利用する。
実施例中において、以下の略語を使用する:
- Plasdone K29/32:ISPによって販売されているポリビニルピロリドン
- Ethocel 7 premium:Dow Chemicalsによって販売されているエチルセルロース
- TEC:Morflexによって販売されているクエン酸トリエチル
- Eudragit L100-55:Evonikによって販売されているメタクリル酸/メタクリル酸メチルコポリマー
- Lubritab:JRS Pharmaによって販売されている水素化植物油/水素化油
- Oil Blue N:Sigma Aldrichによって販売されているアントラキノン
Ethocel 7 premium 222g、ヒマシ油24g、Plasdone K29/32 24g及びステアリン酸マグネシウム30gを、アセトン2250g及びイソプロパノール1500gを含む反応器中に撹拌しながら投入する。この配合物を全て、GEA-Niro製のCombi-Coata流動床装置を用いて食塩結晶(NaCl)300g上に噴霧する(即ち、TP1フィルム-コーティング比50%)。このようにして、微小粒子582gを得る。得られた中実微小粒子を、走査電子顕微鏡で観察し(倍率×100)、これらの微小粒子の1つの全体(図2a)及び横断面(図2b)を写真に撮る。
Eudragit L100-55 142.80g、Lubritab 94.80g及びOil Blue N 2.40gを、反応器中の熱イソプロパノール2160g中に撹拌しながら投入する。この混合物を、GLATT GPCG1-1流動床装置を用いてSuglets 250-355μm(白糖球状顆粒)560g上に、30%のTP1フィルム-コーティング比に到達するまで噴霧する。このようにして、中実微小粒子795.5gを得る。得られた中実微小粒子を双眼顕微鏡(倍率1.6×1.6)によって観察し、写真に撮る(図4)。
Cremophor RH40 9.6g及びヒマシ油24gを、5Lビーカー中のアセトン1518g及びイソプロパノール966gに撹拌しながら溶解させる。Plasdone K29-32 33.6g、次いでEthocel 20 172.8gを加える。次いで、水276gを加える。この混合物を、GLATT GPCG1-1流動床装置を用いてSuglets 250-355μm(白糖球状顆粒)560g上に、30%のフィルム-コーティング比に到達するまで噴霧する。このようにして、中実微小粒子795.50gを得る。
好適なサイズのステンレス鋼ビーカー中に、脱イオン水480g、次いでエタノール720gを投入した。溶出が達成されるまで、この溶媒混合物中にPlasdone K29/32 80gを撹拌しながら投入した。次に、リン酸カルベジロール320gを加えた。均質化後、混合物を3Lビーカー中に注いだ。
前記試験に従って測定される時間の関数としてのリン酸カルベジロールの溶出速度を、前記実施例において製造した放出制御リン酸カルベジロール粒子について測定した。
粒子の浮遊を、前記試験に従って測定する。時間の関数としての水性媒体表面の粒子の割合を、下記表及び図10(黒四角)に示す。
TP2の値をこの実施例では15%に調整する以外は、前記実施例4と同様な手順に従った。
前記試験に従って測定される時間の関数としてのリン酸カルベジロールの溶出速度を、この実施例において製造された放出制御リン酸カルベジロール粒子について測定した。
粒子の浮遊を、前記試験に従って測定する。時間の関数としての水性媒体表面の粒子の割合の変化を、下記表及び図10(四角)に示す。
好適なサイズのステンレス鋼ビーカー中に、脱イオン水480g、次いでエタノール720gを投入した。Plasdone K29/32 80gをこの溶媒混合物中に投入し、溶出が達成されるまで600rpmで15分間撹拌した。次に、リン酸カルベジロール320gを加えた。均質化後、混合物を3Lビーカー中に注いだ。
前記試験に従って測定される時間の関数としてのリン酸カルベジロールの溶出速度を、この実施例において製造された放出制御リン酸カルベジロール粒子について測定した。試験結果を図13に示す。
粒子の浮遊を、前記試験に従って測定する。時間の関数としての水性媒体表面の粒子の割合を、下記表及び図10(黒ひし形)に示す。
好適なサイズのステンレス鋼ビーカー中に、脱イオン水480g、次いでエタノール720gを投入した。Plasdone K29/32 80gをこの溶媒混合物中に投入し、溶出が達成されるまで600rpmで15分間撹拌した。次に、リン酸カルベジロール320gを加えた。均質化後、混合物を3Lビーカー中に注いだ。
前記試験に従って測定される時間の関数としてのリン酸カルベジロールの溶出速度を、この実施例において製造された放出制御リン酸カルベジロール粒子について測定した。試験結果を図14に示す。
粒子の浮遊を、前記試験に従って測定する。時間の関数としての水性媒体表面の粒子の割合を、下記表及び図10(黒三角)に示す。
塩酸メトホルミン400gを、好適なサイズのステンレス鋼ビーカー中の脱イオン水552.38g中に撹拌しながら溶解させた。
時間の関数としての塩酸メトホルミンの累積溶出速度を、前記試験に従って測定した。結果を図16に示す。この結果から、塩酸メトホルミンの放出が持続することがわかる。
粒子の浮遊を、前記試験に従って測定する。時間の関数としての水性媒体表面の粒子の割合を、下記表に示す。
周囲温度で、Ethocel 20 Premium 124.67g、Klucel EF 23.23g、ヒマシ油11.71g、酒石酸19.27g及びCremophor RH 40 10.01gを、反応器中のアセトン1303.33gとイソプロパノール868.89gとの混合物中に撹拌しながら投入する。この混合物を、GLATT GPCG1-1流動床装置を用いてアセチルサリチル酸結晶1700g上に噴霧する。このようにして、中実微小粒子1784gを得る。レーザー粒度測定法によって得られた0.1バールにおける中実微小粒子の体積平均粒径は509μmである。
周囲温度で、Ethocel 20 Premium 156.92g、Plasdone k29/32 8.89g、ヒマシ油13.13g、酒石酸21.60g及びステアリン酸マグネシウム11.22gを、反応器中のアセトン1461.18gとイソプロパノール974.12gとの混合物中に撹拌しながら投入する。この混合物を、GLATT GPCG1-1流動床装置を用いて、水への溶解度が3.5g/lの顆粒(図19に示される微結晶セルロース及びアセチルサリチル酸の粒子)1200.0g上に噴霧する。このようにして、0.1バールにおける体積平均粒径が322μmに等しい(レーザー粒度測定法による)中実微小粒子1319gを得る。
周囲温度で、Ethocel 20 Premium 110.97g、Klucel EF 20.68g、ヒマシ油10.42g、酒石酸17.15g及びCremophor RH 40 8.91gを、反応器中のアセトン1160.11gとイソプロパノール773.41gとの混合物中に撹拌しながら投入する。この混合物を、GLATT GPCG1-1流動床装置を用いて、水への溶解度が3.5g/lで粒径が287μmの顆粒(図22に示される微結晶セルロース及びアセチルサリチル酸の粒子)1700.0g上に噴霧する。このようにして、0.1バールにおける体積平均粒径が307μmに等しい中実微小粒子1868gを得る。
Ethocel 20 Premium 57.12g、Plasdone k29/32 15.12g、ヒマシ油8.40g及びCremophor RH 40 3.36gを、反応器中のアセトン531.3g、イソプロパノール338.1g及び水96.6gの混合物中に撹拌しながら溶解させる。この混合物を、GLATT GPCG1-1流動床装置を用いて、マンニトール、Klucel EF及びパラセタモールからなる粒径422μmの顆粒616.0g上に噴霧する。このようにして、0.1バールにおける体積平均粒径が441μmに等しい中実微小粒子687gを得る。
Ethocel 20 Premium 97.92g、Plasdone k29/32 25.92g、ヒマシ油14.40g及びCremophor RH 40 5.76gを、反応器中のアセトン910.8g、イソプロパノール579.6g及び水165.6gの混合物中に撹拌しながら溶解させる。この混合物を、GLATT GPCG1-1流動床装置を用いて、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びパラセタモールからなる粒径119μmの顆粒656.0g上に噴霧する。このようにして、中実微小粒子750gを得る。
セルロースアセテートブチレート 11.4g、Plasdone k29/32 1.8g、ヒマシ油1.5g及びCremophor RH 40 0.3gを、反応器中のアセトン121.71g、エタノール40.05g及び水12.94gの混合物中に撹拌しながら溶解させる。この混合物を、mini-GLATT流動床装置を用いて、粒径472μmの顆粒(微結晶セルロース及びメトホルミンの粒子)35.0g上に噴霧する。このようにして、0.1バールにおける体積平均粒径が536μmの中実微小粒子を得る。
下記表に記載した量に従って、セルロースアセテートブチレート、Plasdone k29/32、Cremophor RH 40及びヒマシ油又はクエン酸トリエチル又はPEGを、反応器中のアセトン、エタノール及び水の混合物中に撹拌しながら溶解させる。この溶液を、mini-GLATT型流動床装置を用いて、基材(微結晶セルロース及びメトホルミンの粒子)30.0g上に噴霧する。このようにして、0.1バールにおける体積平均粒径が550〜560μmの中実微小粒子を得る。
Eudragit L100-55 117.0g及びセルロースアセテートブチレート78.0gを、反応器中のアセトン2242.5g中に撹拌しながら溶解させる。この溶液を、GLATT GPCG1-1型流動床中で基材(微結晶セルロース及びメトホルミンの粒子)455.0g上に噴霧する。このようにして、中実微小粒子604gを得る。得られた中実微小粒子を双眼顕微鏡(倍率1.6×1.6)によって観察し、写真に撮る(図25)。レーザー粒度測定法によって得られた、中実微小粒子の0.1バールにおける体積平均粒径は293μmである。
Eudragit L100-55 48.6g、セルロースアセテートブチレート113.4g及びTEC 18.0gを、反応器中のアセトン1863.0g及び水207.0g中に溶解させる。この混合物を、GLATT GPCG1-1型流動床中で基材(微結晶セルロース及びメトホルミンの粒子)420.0g上に噴霧する。このようにして、0.1バールにおける体積平均粒径が288μmの中実微小粒子503gを得る。
配合中のTEC 18.0gをフタル酸ジブチル18.0gに置き換える以外は実施例17と同様な手順に従う。このようにして、0.1バールにおける体積平均粒径が289μmの中実微小粒子518gを得る。
Claims (27)
- コーティング層で囲まれた単一の空のキャビティを有する中空粒子の製造方法であって、
1)基材を準備する工程であって、
− 前記基材の0.1バールにおいて測定した等体積球相当平均径が、50μm以上である固体粒子であり、
− 前記基材が、少なくとも50重量%が媒体M中に48時間未満で可溶化され得る基材であり、ここで、前記媒体Mは、食品等級、化粧品等級又は医薬品等級の、有機溶媒を含まない水性媒体Mであり、かつ、
2)前記基材上に、
− pH5未満において水に不溶性である少なくとも1種の化合物であって、アルキルセルロース、セルロースエステル、 (メタ)アクリル酸コポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、セラックガム、及びこれらの混合物を含む群から選択されるpH5未満において水に不溶性である少なくとも1種のポリマーを含むもの40〜100重量%、及び
− 少なくとも1種の水溶性化合物であって、ラクトース、マンニトール、マルチトール、糖、水溶性ポリマー、親水性可塑剤、界面活性剤、及びこれらの混合物を含む群から選択されるもの60〜0重量%
を含むコーティングを噴霧によって堆積させる工程と、
3)前記媒体M中に前記基材の一部を抽出する工程と、
4)工程3)で得られた粒子を乾燥させる工程と
を含む、方法。 - 前記基材が、少なくとも50重量%が媒体M中に24時間未満で可溶化され得る基材である、請求項1に記載の方法。
- 前記基材が、少なくとも50重量%が媒体M中に12時間未満で可溶化され得る基材である、請求項1に記載の方法。
- 前記基材が、少なくとも75重量%が媒体M中に48時間未満で可溶化され得る基材である、請求項1に記載の方法。
- 前記基材が、少なくとも75重量%が媒体M中に24時間未満で可溶化され得る基材である、請求項1に記載の方法。
- 前記基材が、少なくとも75重量%が媒体M中に12時間未満で可溶化され得る基材である、請求項1に記載の方法。
- 前記基材が、少なくとも85重量%が媒体M中に48時間未満で可溶化され得る基材である、請求項1に記載の方法。
- 前記基材が、少なくとも85重量%が媒体M中に24時間未満で可溶化され得る基材である、請求項1に記載の方法。
- 前記基材が、少なくとも85重量%が媒体M中に12時間未満で可溶化され得る基材である、請求項1に記載の方法。
- 前記基材の0.1バールにおいて測定した等体積球相当平均径が、50〜1000μmである、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基材の0.1バールにおいて測定した等体積球相当平均径が、50〜500μmである、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コーティングを、工程2)において、流動床中でのスプレーコーティングによって前記基材上に堆積させる、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- pH5未満において水に不溶性である前記化合物が30〜100%の前記ポリマーを含むことを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 下記式:
に従って算出されるコーティング比TP1が、5〜90%であることを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。 - コーティング比TP1が10〜60%である、請求項14に記載の方法。
- pH5未満で水に不溶性であるポリマーが、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、カルボキシメチルセルロース;セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート;(メタ)アクリル酸コポリマー;ポリビニルアセテートフタレート、セラックガム;及びこれらの混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- pH5未満で水に不溶性である化合物が、少なくとも37℃以下で固体であるワックス及び脂肪、又は疎水性可塑剤及びこれらの混合物からさらに選択されることを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- pH5未満で水に不溶性である化合物が、水素化植物油、グリセロールパルミテート、グリセロールベヘネート、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジメチル、クエン酸トリブチル、及びこれらの混合物からさらに選択されることを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水溶性ポリマーが、ポリビニルピロリドン(PVP);ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース;イソマルト;マルトデキストリン;ポロキサマー;ポリエチレングリコール;ポリビニルアルコール;ビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマー;キサンタンガム;アラビアガム;カラギーナンガム;グアーガム;カロブガム;寒天;ポリデキストロース;メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸若しくはマレイン酸コポリマー並びにそれらの混合物を含む群から選択され、
前記親水性可塑剤が、グリセロールトリアセテート、クエン酸トリエチル、及びこれらの混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記
載の方法。 - 前記コーティングが、
− pH5未満において水に不溶性である少なくとも1種のフィルム形成ポリマーP1、
− 少なくとも1種の水溶性ポリマーP2及び
− 少なくとも1種の可塑剤PL
を含むことを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。 - 前記コーティングが、
− セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、(メタ)アクリル酸と(メタ)アクリル酸の(メチル)アルキルエステルとのコポリマー、又はこれらの混合物から選択される、中性pHでイオン化される基を有する親水性ポリマーAと、
− 水素化植物油、トリグリセリド、又はこれらの混合物から選択される、固体状態で結晶性であり且つ融点TfBがTfB≧40℃である疎水性化合物Bと
を0.25〜1.5のB/A重量比で含むことを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。 - 内部中央部分の境界を定めるコーティング層を含む中空粒子であって、
− 前記内部中央部分が、単一の空のキャビティを含み、前記単一の空のキャビティの体積が、前記内部中央部分の体積の少なくとも50%に相当し、
− 前記単一の空のキャビティが、基材の固体粒子の少なくとも一部の水性媒体による抽出処理後に得られたものであり、前記基材の固体粒子は、前記コーティングで被覆されており、
− 前記基材が、少なくとも50重量%が媒体M中に48時間未満で可溶化され得る基材であり、ここで、前記媒体Mは、食品等級、化粧品等級又は医薬品等級の、有機溶媒を含まない水性媒体Mであり、
− 前記基材の固体粒子の0.1バールにおいて測定した等体積球相当平均径が、50μm以上であり、
前記コーティングが、
− pH5未満において水に不溶性である少なくとも1種の化合物であって、アルキルセルロース、セルロースエステル、 (メタ)アクリル酸コポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、セラックガム、及びこれらの混合物を含む群から選択されるpH5未満において水に不溶性である少なくとも1種のポリマーを含むもの40〜100重量%、及び
− 少なくとも1種の水溶性化合物であって、ラクトース、マンニトール、マルチトール、糖、水溶性ポリマー、親水性可塑剤、界面活性剤、及びこれらの混合物を含む群から選択されるもの60〜0重量%
を含み、
− 前記中空粒子が、0.6g/mL以下の見掛け密度を有する、中空粒子。 - 少なくとも1種の、食品、化粧品、植物薬(phytopharmaceutial)、又は医薬品用活性成分であって、放出制御コーティングで任意に保護されていてもよい活性成分のための担体としての、請求項22に記載の中空粒子の使用。
- 前記中空粒子を含む微小粒子に、浮遊試験によって、少なくとも1時間後に50%以上の浮遊度Fを与える、請求項22に記載の中空粒子の使用であって、
前記浮遊試験が、
- 試験期間中37℃に保持される、0.5重量%のTween 80界面活性剤を含む規定度0.1 Nの塩酸溶液500mL中に、パドル溶解試験装置を使用して、試験しようとする生成物300〜500mgを注ぎ、
- スパチュラを用いて激しく撹拌することによって、生成物全体を浸漬させ、
- 撹拌を50rpmに調節し、
- 1時間後に、浮遊している粒子を取出して秤量し、沈んだ粒子を収集して秤量し、下記の値:
F=(Mf×100)/(Mc+Mf)
を計算することからなり、
Mfは、浮遊している粒子の質量を表し、
Mcは、沈んだ粒子の質量を表す、使用。 - 少なくとも1種の活性成分が表面に堆積されている、請求項22に記載の中空粒子を含むコーティングされた粒子。
- 放出制御コーティングで被覆されていることを特徴とする、請求項25に記載のコーティングされた粒子。
- 請求項25または26に記載のコーティングされた粒子を含む製剤。
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