JP6013654B2 - 改良されたアデノウイルス製剤 - Google Patents
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Description
vp−QPCRは、アデノウイルスベクター内に存在する導入遺伝子カセットのCMVプロモーターの100bp領域を標的にするプライマーを利用するアデノウイルス粒子の定量化のために開発された。簡単に言うと、このQPCR法は、Taqポリメラーゼのエキソヌクレアーゼ活性に基づいており、それは、100bpアンプリコンの真中でアニールされた特定の蛍光プローブの分解を起こす。このプローブは発光体及び消光体に共有結合しており、その分解は、発光体を消光体から解放し、その結果、テンプレートの量に比例する蛍光発光が生じる。定量値は、蛍光シグナルの増加が閾値を超えるサイクルである閾値サイクル(Ct)から得られる。DNA系の蛍光の検出の閾値は、バックグラウンドよりわずかに高く設定される。蛍光が閾値を超えるサイクルの数は閾値サイクル(Ct)と呼ばれ、或いは、MIQEガイドラインによると、定量化サイクル(Cq)と呼ばれる(Bustin et al,2009)。対数増殖期の間に、標的DNA配列はサイクルごとに2倍になる。例えば、Ctが別の試料のCtより3サイクル高いDNA試料は、23=8倍多くのテンプレートを含んでいた。したがって、高いCt値はより少量の標的DNAを表し、低いCt値は標的DNAの高いアベイラビリティを表す。絶対的な定量化は、濃度が260nmでの光学濃度(OD260)により決定されたストックアデノウイルスの段階希釈液により作成された標準曲線を比較することにより実施できる。試験物質のCt値は、標準曲線のCt値に対してプロットされ、ベクター粒子の正確で精密な数がもたらされる。
QPAは、アデノウイルス効力を定量化するためにQPCRを組織培養系感染力アッセイと組み合わせるものである。アッセイは、新たに合成されたウイルスDNAの出現が、細胞単層の接種後、非常に急速であり、幅広い感染多重度(MOI)にわたってウイルス投入(input)濃度に比例するという実験観察に基づいている。試料の希釈液(非終点希釈)は、96ウェルプレート中のHEK293細胞単層に接種される。35℃で3時間感染が進行する。ウェルは吸引され、アデノウイルスを含まない培地で満たされる。プレートがさらに42時間インキュベートされてから、アデノウイルスDNAを放出するために、Triton X−100溶液により細胞溶解され、1回の凍結/解凍工程にかけられる。QPCRは、上述の方法に従って、希釈された細胞ライセートに対して実施される。感染価は、終点滴定(endpoint titration)により決定される、既知の感染力の試料のCt値により作成された標準曲線との比較により計算される。或いは、感染価、又は効力がCt値に直接相関しているため、デルタ効力はCt値として直接表現できる。特に、製剤間の効力の相対的な違いを比較する際には、これは、迅速で信頼できる方法である。
アデノウイルスのいくつかの質の側面を決定するために、アデノウイルスタンパク質プロファイルを逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)により分析できる。HPLCは、試料と、移動相(緩衝剤又は溶媒)と、固定相(カラム中のクロマトグラフィーの充填材)との間の種々の化学的相互作用を利用して、混合物の成分を分離する。高圧ポンプは、移動相をカラム内に移動させ、検出器は、280nmでのUV吸光度検出を利用して分子の保持時間(tR;試料注入とピーク極大の出現の間の時間)を示す。RP−HPLCの分離は、疎水性の違いに基づいている。非極性の固定相は、疎水性アルキル鎖(鎖長:C4、C8、及びC18)でできている。極性の移動相は、0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を含む水である。カラムに結合する化合物は、増加する濃度の0.1%TFA含有アセトニトリルを使用して溶離する。一般に、疎水性表面積が大きい分析物がより長い保持時間を有する一方で、極性基の存在は保持時間を短くする。典型的なアデノウイルスのRP−HPLCプロファイルは、コアタンパク質(VII)、ペントンベース(III)、及びヘキソン(II)を含む10又は14タンパク質からなる。
DCSは、沈降により粒径分布(凝集)を測定する方法である。ディスク型遠心分離機において、粒子は、ストークスの式に従い、高重力の下で、スクロース勾配(既知の粘度及び密度)中で沈殿する。沈降速度は、粒径の二乗と共に増加し、そのため、大きさがわずか数パーセント異なる粒子が、著しく異なる速度で沈殿する。検出器に到達するのに要する時間が、粒子の大きさの計算に使用される。この方法の測定範囲は約0.02〜30ミクロンである。
熱融解アッセイ(TMA)を利用して、ウイルスのカプシドが変性する温度である、実験的製剤中のアデノウイルスの融解温度(Tm)を測定できる。このウイルスの崩壊は、dsDNA挿入蛍光色素を使用してリアルタイムに測定できる。この蛍光色素はDNAに結合した時のみ蛍光シグナルを与えるが、DNAはウイルス粒子が崩壊する時に放出される。カプシド融解時の指数関数的な蛍光の増加は、通常のQPCR機を利用して、段階的な温度上昇の間に測定できる。試料は、特定の製剤中で同じ濃度(範囲は、4×109〜1×1012vp/mL)に希釈され、50μLの体積のSYBRGreen色素(1×最終濃度)と混合される。温度は、30℃から出発して79℃まで、30秒あたり0.5℃上昇された。蛍光生データから、一次導関数及び二次導関数が計算され、融解温度が、二次導関数のx軸との切片で読み取られる。高い融解温度(Tm)は、より安定化する製剤を示し得る。
濁度測定は、試料中の分子が光を吸収しない波長(例えば、タンパク質が主な発色団である試料では350nm)で検出される、試料中の粒子の散乱による透過光(見かけの吸光度)の強度の低下を測定するものである。分子が凝集するか、又は超分子複合体を形成すると、別々な粒子から来る場合にはランダムであった光散乱がコヒーレントになり、そのため測定される強度が増加する。これにより、光散乱及び濁度測定は、凝集及び複合体の形成又は分離を検出する有用な技法になる。
アデノウイルスのカプシドタンパク質は、励起の後に光を再び発する芳香族アミノ酸、とりわけトリプトファンを含み、程度は低いがチロシン及びフェニルアラニンも含む。トリプトファンの発光極大及び量子収量は、その環境の極性に強く依存する。極性水性環境(例えば、球状のタンパク質の表面)中では量子収量は比較的低く、無極性環境(例えば、凝集物の内部)中では量子収量は増加する。この特徴のため、トリプトファン蛍光は、タンパク質の配座変化、凝集、及び分子相互作用の研究に有用なツールである。
実験計画及び方法論
いくつかの異なる製剤を試験した後で、1つの製剤が他の製剤より優れていた。この新たな製剤は「製剤B」とされ、pH6.0で、5%(w/w)のHBCD、20mMのクエン酸塩、0.02%(w/w)のPS−80、及び75mMのNaClを含む。
試験の完了後、全試料をQPAにより分析し、t=0値を引くことにより効力の低下をデルタとして表した。本発明による製剤B(白菱形)は、有意に(p=1.44E−05)対照製剤(黒丸)より優れ、両アデノウイルス(図1及び2)で、時間経過に伴う分解が少なく、予測される保存寿命が長かった(表1)。Statistical Analysis System(SASソフトウェア)により、一次(Ad26)及び二次(Ad35)モデルを、時間及び時間の二乗を固定効果として使用して、効力データにフィッティングした。固定された「時間」効果は効力の直線的な減少を表す一方で、固定された「時間×時間」効果はこの減少の曲率を表す。両効果をモデルに使用して、その重要性を評価した。赤池情報量基準(AIC)は、モデルの複雑さ及びそのフィットの正確度を考慮した統計モデルの相対的な質の尺度である。AICが小さいほど、モデルは良好にフィットする。線形モデルでは、傾きは効力低下速度を表わす。傾きを比較すれば、最良の緩衝剤(最低の傾き)を特定できる。
実験計画及び方法論
実施例1に記載した実験の後、1種又は数種の成分(NaCl、エタノール、EDTA、又はこれらの組み合わせ)の添加又は省略により、製剤Bを改変して、8つの実験的製剤(A〜H、表2参照)を生み出し、対照製剤(Evans et al.に記載、本明細書中上記に詳述)と比べた。製剤は全て、5%のHBCD、20mMのクエン酸塩、及び0.02%のPS−80を含む。表2に示される通り、製剤は、75mMのNaCl、0.1mMのEDTA、及び/又は0.5%のエタノール(EtOH)をさらに含む。アデノウイルス(Ad26)を、これらの9種の製剤中で、25℃で69日間若しくは35℃で16日間インキュベートするか、又は30サイクルの凍結/解凍とそれに続く撹拌(室温で1日)に付した。効力低下をQPAにより評価し、デルタ(t=0を差し引く)Ct(閾値サイクル)値として表した。さらに、350nmでの吸光度を、濁度の尺度として読み取り、内部蛍光を測定して、タンパク質の配座変化及び凝集を検出した。最後に、TMA及びvp−QPCRを実施して、融解温度及びvp/IU比を決定した。
図5に示される25℃安定性結果に基づき、EDTA(C及びD)又はエタノール(E及びF)と組み合わせたNaClの添加は、ウイルスの安定性にとって明らかに有益であり、エタノールは明らかにEDTAより優れていると結論付けることができる。意外にも、EDTAとエタノールとの組み合わせは、NaClがあってもなくても、より安定な製剤をもたらさない(G及びH)。これは、EDTA/EtOHの具体的な組み合わせが通常フリーラジカル酸化の阻害剤であり、それによりアデノウイルスの安定性の優れた促進剤であると称される従来技術、例えば、Altaras et al,2005及びEvans et al.2004から予測されたこととは逆である。
実験計画及び方法論
製剤緩衝剤設計空間を定義するために、各賦形剤のロバスト性範囲を評価した。因子を選択した後、表4に報告される通り各成分に対して実験範囲を定義した。
試験の完了後、全試料をQPAにより分析し、t=0値を引くことにより効力の低下をデルタとして表した。このデータを統計分析に使用した。
a)実験領域内で、多数のランダムな(χにわたって不均一に分布する)動作条件(operating conditions)(因子設定)
b)各操作状態に関して:多数のシミュレーションを実施する:
各CQAに関して、n*試料
c)CQA予測の異なるシミュレーションから、仕様内にある試料の比率を計算する。
Altaras N E et al.“Production and formulation of adenovirus vectors”,Advances in biochemical engineering,Springer,Berlin,DE,vol.99,1 November 2005.
Box,G.E.,Hunter,W.G.,Hunter,J.S.,Hunter,W.G.,“Statistics for Experimenters:Design,Innovation,and Discovery”,2nd Edition,Wiley,2005.
Bustin et al.2009,“The MIQE Guidelines”,Clinical Chemistry 55:4.
Evans RK,Nawrocki DK,Isopi LA,Williams DM,Casimiro DR,Chin S,Chen M,Zhu DM,Shiver JW,Volkin DB.“Development of stable liquid formulations for adenovirus−based vaccines”,J Pharm Sci.2004 Oct;93(10):2458−75.
Lebrun et al.,Journal of Biopharmaceutical Statistics,23:1330−1351,2013.
Peterson J.J.,Journal of Biopharmaceutical Statistics,18:959−975,2008.
Radosevic K,Rodriguez A,Lemckert AA,van der Meer M,Gillissen G,Warnar C,von Eyben R,Pau MG,Goudsmit J.The Th1 immune response to Plasmodium falciparum circumsporozoite protein is boosted by adenovirus vectors 35 and 26 with a homologous insert.Clin Vaccine Immunol.2010 Nov;17(11):1687−94.
Renteria S S et al.“Development of a nasal adenovirus−based vaccine:Effect of concentration and formulation on adenovirus stability and infectious titer during actuation from two delivery devices”Vaccine,vol.28,no.9,25 February 2010.
Claims (18)
- a)組換え型アデノウイルス;
b)クエン酸緩衝剤;
c)ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HBCD);
d)塩;
e)非イオン性洗剤
を含み、5.5〜6.5の範囲のpHを有する、アデノウイルスの製剤。 - クエン酸塩濃度が5mM〜30mMの範囲である、請求項1に記載の製剤。
- HBCDの濃度が1%(w/w)〜10%(w/w)の範囲である、請求項1又は2記載の製剤。
- 前記塩が塩化ナトリウムである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の製剤。
- 塩化ナトリウム濃度が20mM〜200mMの範囲である、請求項4に記載の製剤。
- 前記非イオン性洗剤がポリソルベート−80である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製剤。
- ポリソルベート−80濃度が0.005%(w/w)〜0.5%(w/w)の範囲である、請求項6に記載の製剤。
- 5.7〜6.3の範囲のpHを有し、且つ5〜30mMの範囲の濃度のクエン酸塩;1%(w/w)〜10%(w/w)の範囲の濃度のHBCD;20mM〜200mMの範囲の濃度のNaCl;0.01%(w/w)〜0.05%(w/w)の範囲の濃度のポリソルベート−80を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製剤。
- 2又は4−炭素アルコールをさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記2又は4−炭素アルコールがエタノールである、請求項9に記載の製剤。
- エタノール濃度が0.1%(w/w)〜1%(w/w)の範囲である、請求項10に記載の製剤。
- 5.7〜6.3の範囲のpHを有し、且つ5〜30mMの範囲の濃度のクエン酸塩;1%(w/w)〜10%(w/w)の範囲の濃度のHBCD;20mM〜200mMの範囲の濃度のNaCl;0.01%(w/w)〜0.05%(w/w)の範囲の濃度のポリソルベート−80;及び0.2%(w/w)〜0.6%(w/w)の範囲の濃度のエタノールを含む、請求項9〜11のいずれか一項に記載の製剤。
- 6のpHを有し、且つ20mMの濃度のクエン酸塩;5%(w/w)の濃度のHBCD;80mMの濃度のNaCl、0.025%(w/w)の濃度のポリソルベート−80、及び0.4%(w/w)の濃度のエタノールを含む、請求項12に記載の製剤。
- 5.9〜6.2の範囲のpHを有し、且つ10〜25mMの範囲の濃度のクエン酸塩;4%(w/w)〜6%(w/w)の範囲の濃度のHBCD;70mM〜100mMの範囲の濃度のNaCl;0.018%(w/w)〜0.035%(w/w)の範囲の濃度のポリソルベート−80;及び0.3%(w/w)〜0.45%(w/w)の範囲の濃度のエタノールを含む、請求項10〜12のいずれか一項に記載の製剤。
- 液体製剤である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の製剤。
- 非経口使用に好適である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の製剤。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の製剤を調製することを含む、アデノウイルスを保護する方法。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の製剤を調製すること及び前記製剤を2℃〜8℃の範囲の温度で保存することを含む、アデノウイルスを保護する方法。
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