JP6005046B2 - 多孔体および多孔体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、多孔体および多孔体の製造方法、特に、無機多孔体および無機多孔体の製造方法に関するものである。

近年、歯科、外科等で、人工骨、人工歯、骨類の補填等に用いられる骨補填材としては、毒性がなく、機械的強度が十分で、生体組織と親和性が高く結合しやすい多孔体が好ましく用いられている。具体的には、リン酸カルシウム系化合物で構成されたセラミックス多孔体が好ましく用いられている。

このようなリン酸カルシウム系化合物で構成されたセラミックス多孔体（骨補填材）の製造方法として、例えば、以下の２つの方法が知られている。第１の方法は、リン酸カルシウム系化合物で構成される原料粉末と熱分解物質とを混合し、所定の形状に成形した後、得られた成形体を加熱して熱分解物質の除去と原料粉末の焼結を行う方法（例えば、特開昭６０−２１７６３号公報参照。）である。第２の方法は、原料粉末と熱分解物質との他に、さらに起泡剤を混合し、この起泡剤により気泡を発生させた状態で、熱分解物質の除去と原料粉末の焼結を行う方法（例えば、特開２０００−３０２５６７号公報参照。）である。

しかしながら、これらの製造方法では、気孔を形成するために添加した熱分解物質がほぼ均一に原料粉末と接触するとは限らないことから、形成された気孔の大部分は独立した気孔となることが多い。また、形成された気孔の気孔径のバラツキが大きい。さらに、隣り合う気孔同士が接し、これに起因して、気孔同士が連通した連通孔がたとえ形成されたとしても、連通孔の断面積が小さく、かつ、そのバラツキが大きい。

したがって、かかる構成の骨補填材を、生体の骨欠損部等に補填したとしても、骨生成に必要な骨芽細胞等を、気孔内に均一に侵入させることが困難である。そのため、均一な骨再生が実現できないという問題がある。

本発明の目的は、球状をなす球状気孔が均一である多孔体、およびこの球状気孔が均一である多孔体を製造することができる多孔体の製造方法を提供することにある。

このような目的は、下記（１）〜（７）に記載の本発明により達成される。

（１） 球状気孔を有し、リン酸カルシウム系化合物またはチタン系化合物で構成された多孔体であって、
その相対気孔率が５０％以上であり、
前記球状気孔は、その平均気孔径が１００〜１６５μｍであり、かつ、その標準偏差が６０μｍ以下であることを特徴とする多孔体。

このような平均気孔径および標準偏差を有する球状気孔を備える多孔体は、均一な球状気孔を備えるものと言うことができる。

（２） 気孔径が５００μｍ以上の前記球状気孔の気孔含有率（気孔数基準）が１％以下である上記（１）に記載の多孔体。

このように、その気孔径が極端に大きいものの含有量を小さくすることで、気孔径のバラツキ（標準偏差）がより小さくなるため、気孔径の均一性をより高めることができる。

（３） 前記球状気孔同士が連通することにより形成された連通孔を有し、この連通孔の平均径が５０μｍ以上である上記（１）または（２）に記載の多孔体。

連通孔の平均径を、かかる範囲内に設定することにより、多孔体として求められる強度を維持することができる。また、多孔体を骨補填材に適用した場合、連通孔を介した球状気孔同士間の骨芽細胞等の細胞の移動が円滑に行われるため、早期の骨再生が実現可能となる。

（４） 前記リン酸カルシウム系化合物は、Ｃａ／Ｐ比が１．０〜２．０のリン酸カルシウム系化合物である上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の多孔体。

（５） 当該多孔体は、前記リン酸カルシウム系化合物で構成される一次粒子の造粒体からなる球状二次粒子の集合体で構成されており、
前記球状気孔は、その表面に、前記球状二次粒子の間隙により形成された、２０μｍ以下の細孔を有している上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の多孔体。

細孔の口径を、かかる範囲内に設定することにより、セラミックス多孔体として求められる強度を確実に維持することができる。

（６） 上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の多孔体の製造方法であって、
リン酸カルシウム系化合物またはチタン系化合物で構成された粒子で構成された粉体を含有するスラリーに、水溶性高分子化合物と、スルフォン酸系界面活性剤とを含有し、前記スラリーの温度よりも１０〜２０℃高い温度に設定されたペーストを添加して混合スラリーを得る第１の工程と、
前記混合スラリーを、撹拌することにより起泡させた後に、前記混合スラリーをゲル化、乾燥させて乾燥体を得、さらに前記乾燥体を焼結する第２の工程とを有することを特徴とする多孔体の製造方法。

このように、第１の工程において、スラリーとペーストとを別個に分けて調製し、その後、これらを混合する構成とすることで、スラリーに含まれる粉体に対して、ペーストを均一に分散することができるようになる。そのため、第２の工程で得られる多孔体を、上述したような球状気孔の平均気孔径および標準偏差を有するものとすることができる。
また、第１の工程において、ペーストの温度は、スラリーの温度よりも１０〜２０℃高く設定されることにより、第２の工程で得られる多孔体は、より確実に上述した球状気孔の平均気孔径および標準偏差を有するものとなる。
さらに、界面活性剤は、スルフォン酸系界面活性剤であることにより、セラミックス多孔体を得た際に、このものを構成するリン酸カルシウム系化合物を、硫酸基が導入されたものとすることができる。そのため、セラミックス多孔体を骨補填材に適用した場合、骨生成の際に骨芽細胞等の細胞活性が高くなり、その結果、骨補填材における骨再生をより早期に行うことができる。

（７） 前記水溶性高分子化合物は、セルロース誘導体である上記（６）に記載の多孔体の製造方法。

これにより、ペーストが添加されたスラリーのゲル化をより確実に行うことができる。

本発明の多孔体であれば、球状をなす球状気孔が均一であるものと言うことができる。例えば、多孔体のうちの無機多孔体を骨補填材に適用した場合、骨芽細胞等の細胞の移動が円滑に行われるため、早期の骨再生が実現可能となる。

また、本発明の多孔体の製造方法によれば、得られる多孔体を、その相対気孔率が５０％以上であり、さらに、球状気孔の平均気孔径が１００〜１６５μｍであり、かつ、その標準偏差が６０μｍ以下であるものとすることができる。

図１は、本発明のセラミックス多孔体の一例の走査顕微鏡写真である。 図２は、実施例１および比較例１の焼結体における、上面、中面および下面のＣＴ画像を示す図である。 図３は、実施例２および比較例２の焼結体における、上面、中面および下面のＣＴ画像を示す図である。

以下、本発明の多孔体および多孔体の製造方法の好適な実施形態について詳細に説明する。

ここで、本発明の多孔体は、セラミックスやチタン系化合物で構成される無機多孔体と、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）などの樹脂材料で構成される有機多孔体とを含んでいる。以下では、無機多孔体について説明する。

まず、本発明の無機多孔体のうち、セラミックス多孔体について詳細に説明する。

図１は、本発明のセラミックス多孔体の一例の走査顕微鏡写真である。

本発明のセラミックス多孔体は、リン酸カルシウム系化合物で構成され、球状をなす球状気孔を有するものである。その相対気孔率が５０％以上であり、さらに、前記球状気孔は、その平均気孔径が１００〜１６５μｍであり、かつ、その標準偏差が６０μｍ以下であることを特徴とする。

このようなセラミックス多孔体は、細胞および生体組織の培養に用いる担体や、骨補填用等に好適な生体親和性を有する人工生体材料に用いることができる。

特に、セラミックス多孔体を骨補填用の骨補填材に適用した場合、本発明では、球状気孔の平均気孔径が１００〜１６５μｍであり、かつ、その標準偏差が６０μｍ以下となっており、前記球状気孔が均一なものとなっている。そのため、リン酸カルシウム系化合物で構成される粒子の塊の発生を低減することができ、前記球状気孔同士が連通することにより形成される連通孔も均一なものとなる。これにより、骨生成に必要な骨芽細胞等を、球状気孔内に均一に侵入させることができる。その結果、均一な骨再生が実現可能となる。

なお、セラミックス多孔体の相対気孔率は５０％以上であればよいが、５５％以上であるのが好ましく、６０％以上であるのがより好ましい。相対気孔率をかかる範囲内に設定することにより、前記球状気孔同士が確実に連通して連通孔が形成される。その結果、連通孔が三次元的に連通した気孔構造が形成される。相対気孔率の上限値の制限は特にないが、セラミックス多孔体の機械的強度の観点から、９５％以下であることが好ましい。

また、球状気孔の平均気孔径は、１００〜１６５μｍであればよいが、１２０〜１５０μｍであるのが好ましく、１３０〜１５０μｍであるのがより好ましい。さらに、その標準偏差は、６０μｍ以下であればよいが、５５μｍ以下であるのが好ましく、５０μｍ以下であるのがより好ましい。

なお、球状気孔の気孔径のバラツキの程度は、上述した標準偏差の他に、例えば、気孔径の半値幅によっても表すことができる。本発明では、半値幅が１００μｍ以下であるのが好ましく、８０μｍ以下であるのがより好ましい。

平均気孔径、標準偏差さらには半値幅をかかる範囲内に設定することにより、球状気孔がより均一なものとなっていると言え、より均一な骨再生を実現することができる。

なお、本明細書中において、「相対気孔率」とは、セラミックス多孔体において気孔が占める割合（％）を表し、例えば、（１−W／D／V）×１００、［式中、Wは乾燥重量、Vは体積、Dは理論密度（例えば、ハイドロキシアパタイトは３．１６ｇ／ｃｍ^３、β−ＴＣＰは３．０７ｇ／ｃｍ^３）を表す。］の関係式より求めることができる。

また、本明細書中において、「球状気孔」とは、図１に示すように、セラミックス多孔体において、気泡や高分子の球状ビーズ等に由来して形成された球状をなす気孔である。その気孔径は、例えば、マイクロＣＴ装置等を用いて、セラミックス多孔体の所定の部分における断面画像を取得し、その断面画像に基づいて、気孔径を測定することにより得ることができる。そして、測定された各球状気孔の気孔径から、その平均気孔径、標準偏差および半値幅を求めることができる。

なお、球状気孔の気孔径を求めるための画像解析は、例えば、ＳＥＭ画像より気孔径を円相当径として測定して行われる。

ところで、このように、球状気孔の気孔径の標準偏差は、セラミックス多孔体の所定の部分における断面画像で観察された各球状気孔の気孔径に基づいて算出される。したがって、セラミックス多孔体のある部分における断面画像から求められた標準偏差と、セラミックス多孔体の他の部分における断面画像から求められた標準偏差との差は、小さい方が気孔径のバラツキが小さいと言うことができる。具体的には、前記差が２０〜５０μｍ程度であるのが好ましく、０〜４０μｍ程度であるのがより好ましい。これにより、球状気孔がより均一なものとなっていると言え、より均一な骨再生を実現することができる。

また、セラミックス多孔体では、球状気孔の気孔径が５００μｍ以上のものの気孔の含有率が１％以下であるのが好ましく、０．５％以下であるのがより好ましい。このように、その気孔径が極端に大きいものの含有率を小さくすることで、気孔径のバラツキ（標準偏差および半値幅）がより小さくなるため、気孔径の均一性をより高めることができる。なお、このような５００μｍ以上の球状気孔の含有率は、例えば、１ｃｍ^３の範囲において認められる球状気孔の気孔径を測定することにより求められる。

さらに、このようなセラミックス多孔体では、隣り合う球状気孔同士が連通することにより、連通孔が形成される（図１参照。）。この連通孔の平均径は、５０μｍ以上であるのが好ましく、５０μｍ以上、１５０μｍ以下であるのがより好ましい。連通孔の平均径を、かかる範囲内に設定することにより、セラミックス多孔体として求められる強度を維持することができる。また、連通孔を介した球状気孔同士間の骨形成に関与する前駆細胞等の移動や栄養血管系の侵入が円滑に行われるため、早期の骨再生が実現可能となる。

また、このセラミックス多孔体は、リン酸カルシウム系化合物で構成される一次粒子の造粒体からなる球状二次粒子の集合体で構成されている。そのため、球状気孔は、その表面に、その球状二次粒子の間隙により形成された細孔を有する構成をなしている。かかる構成のセラミックス多孔体において、この細孔は、その口径が２０μｍ以下であるのが好ましく、１０μｍ以下であるのがより好ましい。細孔の口径を、かかる範囲内に設定することにより、セラミックス多孔体人工骨として求められる骨再生能力を確実に維持することができる。

このようなセラミックス多孔体は、上述した骨補填材として用いる場合、顆粒状をなすものが多く用いられるが、例えば、立方体、直方体、円柱およびスティック状等の形状であってもよい。

また、このようなセラミックス多孔体は、優れた生体親和性を備えているリン酸カルシウム系化合物で構成される。

リン酸カルシウム系化合物としては、例えば、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）、フッ素アパタイト、炭酸アパタイト等のアパタイト類、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。また、これらのリン酸カルシウム系化合物のなかでもＣａ／Ｐ比が１．０〜２．０のものが好ましく、１．５〜２．０のものがより好ましく用いられる。

以上、無機多孔体のうち、セラミックス多孔体について説明したが、無機多孔体はチタン系化合物で構成される多孔体も含む。この多孔体もセラミックス多孔体と同様、球状気孔を有している。その相対気孔率、球状気孔の平均気孔径および標準偏差、それらの算出方法、形成される連通孔および効果などは、上述したセラミックス多孔体のものと同様である。

なお、チタン系化合物としては、例えば、チタン（チタン粉末）、酸化チタン、炭化チタン、窒化チタン、塩化チタン、チタン酸バリウムなどが挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。また、これらのチタン化合物の中でも、チタンが好ましく用いられる。

以上のような本発明の多孔体は、次のような本発明の多孔体の製造方法により製造することができる。

本発明の多孔体の製造方法は、以下の第１の工程と、第２の工程とを有する。第１の工程は、粉体を含有するスラリーに、水溶性高分子化合物と、界面活性剤とを含有するペーストを添加する工程である。第２の工程は、前記ペーストが添加された前記スラリー（混合スラリー）を、撹拌することにより起泡させた後に、混合スラリーをゲル化、乾燥させて乾燥体を得、さらに得られた乾燥体を焼結する工程である。以下、これらの工程について、順次説明する。

ここで、第１の工程で使用される紛体は、リン酸カルシウム系化合物などのセラミックスやチタン系化合物などの無機化合物で構成された粒子で構成される紛体と、ポリエーテルエーテルケトンなどの有機化合物で構成された粒子で構成される紛体を含む。以下では、第１の工程で使用される粉体として、リン酸カルシウム系化合物の球状二次粒子で構成される紛体を用いた場合を詳細に説明する。すなわち、本発明の多孔体の製造方法のうち、セラミックス多孔体の製造方法を詳細に説明する。

［Ａ］まず、リン酸カルシウム系化合物で構成される粒子の粉体を含有するスラリーに、水溶性高分子化合物と、界面活性剤とを含有するペーストを添加する（第１の工程）。

［Ａ−１］まず、リン酸カルシウム系化合物で構成される粒子の粉体を含有するスラリーを調製する。

この粉体としては、特に限定されないが、平均粒径が１００ｎｍ以下の一次粒子からなる平均粒径０．５〜８０μｍの二次粒子を含む紛体が好ましく用いられる。そして、この粉体を、例えば、水等に分散することにより前記スラリーが得られる。

［Ａ−２］次いで、水溶性高分子化合物と、界面活性剤とを含有するペースト（ペースト状をなすバインダー）を調製する。

このペーストは、例えば、水溶性高分子化合物に対して、界面活性剤を所定量ずつ添加することにより得ることができる。

なお、このペーストの粘度が高い場合には、水等の溶媒をペーストに添加して、その粘度を調整するようにしてもよい。

水溶性高分子化合物は、その水溶性または水分散液に対して加熱等の手段を施すことによりゲル化するようなものである。ここで、水溶性または水分散液は、水溶液、コロイド溶液、エマルジョンおよび懸濁液のいずれであってもよい。

このような水溶性高分子化合物として、例えば、メチルセルロース等のセルロース誘導体、カードラン等の多糖類、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン等の合成重合体等が挙げられる。中でも、セルロース誘導体が好ましい。これにより、スラリーのゲル化をより確実に行うことができる。

また、界面活性剤は、次工程［Ｂ］において、スラリーを撹拌した際に、より微細な気泡を発生させることができるとともに、発生した気泡の消失を抑制または防止するために添加されるものである。

このような界面活性剤としては、特に限定されず、例えば、N,N-ジメチルドデシルアミンオキサイドのような脂肪酸アルカノールアミド系界面活性剤、アルキルベンゼンスルフォン酸ＥＤＴのようなスルフォン酸系界面活性剤等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。中でも、界面活性剤は、スルフォン酸系界面活性剤であるのが好ましい。スルフォン酸系界面活性剤を用いることにより、次工程［Ｂ］において、焼結体を得た際に、このものを構成するリン酸カルシウム系化合物にスルフォン酸系界面活性剤由来の硫酸基を導入することができる。そのため、骨生成の際に骨芽細胞等の細胞活性が高くなり、その結果、骨補填材における骨再生をより早期に行うことができる。

［Ａ−３］次いで、前記［Ａ−１］で調製したスラリーに、前記［Ａ−２］で調製したペーストを添加する。

このように、スラリーとペーストとを別個に分けて調製し、その後、これらを混合する構成とすることで、スラリー中に気泡や粉体の粒子の塊が生じることなく、スラリー（粉体）に対して、ペースト（ペースト状をなすバインダー）を均一に分散することができるようになる。そのため、次工程［Ｂ］で得られる焼結体（セラミックス多孔体）を、上述したような球状気孔の平均気孔径および標準偏差を有するものとすることができる。

なお、この工程の際には、スラリーに対して、ペーストを所定量に分けて、複数回添加するのが好ましい。

また、ペースト（ペースト状のバインダー）の温度は、スラリーの温度よりも高く設定するのが好ましく、具体的には、１０〜２０℃程度高く設定される。より具体的には、スラリーの温度は、１０〜３０℃程度であるのが好ましい。また、ペーストの温度は、３０〜４０℃程度であるのが好ましい。ここで、本発明では、得られるセラミックス多孔体の相対気孔率を５０％以上と高く設定する必要があるため、高濃度の水溶性高分子化合物を含むペーストがスラリーに添加される。そのため、通常の温度で、ペーストをスラリーに添加すると、ペーストが高粘度であるため、均一にスラリー中にペーストを混合することが困難となる。

そこで、上記のようにペーストの温度をスラリーの温度よりも高く設定することで、ペーストの低粘度化が図られ、これにより、ペーストをスラリー中により均一に混合することが可能となる。その結果、次工程［Ｂ］で得られる焼結体は、より確実に上述したような球状気孔の平均気孔径および標準偏差を有するものとなる。

なお、ペーストが添加されたスラリー中において、粉体を１００重量部として、水溶性高分子化合物を１〜１０重量部とし、界面活性剤を１〜１０重量部とするのが好ましい。粉体の添加量が少なすぎると、乾燥のための時間に必要以上に時間を要するおそれがある。また、紛体の添加量が多すぎると、スラリーの粘度が高くなりすぎ、気泡を発生させることが困難となるおそれがある。また、水溶性高分子化合物の添加量が１重量部未満であると、スラリーのゲル化が困難である。また、水溶性高分子化合物の添加量が１０重量部超であると、スラリーの粘度が高すぎ、起泡が困難である。さらに、界面活性剤の添加量が１重量部未満であると、起泡が困難である。また、界面活性剤の添加量を１０重量部超にしても、それに見合う効果の向上が得られない。

［Ｂ］次に、ペーストが添加されたスラリー（混合スラリー）を、撹拌することにより起泡させた後に、混合スラリーをゲル化／乾燥させて乾燥体を得、さらに乾燥体を焼結する（第２の工程）。

［Ｂ−１］まず、ペーストが添加されたスラリーを、撹拌することにより起泡させる。

ペーストが添加されたスラリーを攪拌すると、このスラリーが空気を巻き込み、これに起因して発泡する。

この際のスラリーを撹拌する攪拌力は、特に限定されないが、５０Ｗ／Ｌ以上であるのが好ましい。攪拌力が５０Ｗ／Ｌ未満であると、粉体の種類およびその含有量等によっては、起泡が不十分となり、所望の気孔率を有するセラミックス多孔体が得られないおそれがある。

なお、攪拌力は、［攪拌機の最大出力（Ｗ）／水溶液の量（Ｌ）］×（実際の回転数／最大回転数）により求めることができる。また、攪拌機の出力は、スラリーの粘度が高くなると回転数を保つために増大する。しかし、高気孔率を有するセラミックス多孔体を得るように起泡させる場合、スラリー粘度は仕込み時のスラリー粘度から実質的に変化しない。従って、粘度の影響は実質的に無視できる。

このような攪拌力が得られる装置としては、例えば、インペラー式ホモジナイザーが挙げられる。インペラー式ホモジナイザーは本来気泡が起こらないように設計されているが、攪拌条件を５０Ｗ／Ｌ以上とすることにより、著しい気泡の発生が可能になる。また、その装置は、攪拌羽根をディスク状の羽根にするとともに、そのディスク状の羽根の外周に鋸刃状の凹凸を設け、さらに攪拌容器の内壁に邪魔板を設けた構造の攪拌装置を使用するのが好ましい。

このような構造を有するインペラー式ホモジナイザーは、例えば、エスエムテー社製のＰＨ９１、ＰＡ９２、ＨＦ９３、ＦＨ９４Ｐ、ＰＤ９６、ＨＭ１０等が挙げられる。さらに、上記起泡をさらに促進するために、攪拌中のスラリーに空気や、窒素、アルゴン等の不活性ガスを注入するようにしてもよい。

攪拌時間は、攪拌力に依存するが、一般的には、１〜３０分間程度に設定される。

また、気泡を微細かつ均一化させるとともに安定化させるために、比較的低温で起泡を行うのが好ましい。具体的には、混合スラリーは、好ましくは０〜２５℃程度、より好ましくは５〜２０℃程度の液温に設定される。

［Ｂ−２］次いで、発泡させたスラリー（混合スラリー）を、ゲル化した後、乾燥させて、乾燥体（グリーンブロック）を得る。

このゲル化は、例えば、攪拌により十分に起泡したスラリーを、８０℃以上、１００℃未満に加熱することにより、メチルセルロース等の水溶性高分子化合物の作用により行われる。なお、水溶性高分子化合物の種類等によっては、加熱温度が８０℃未満であるとゲル化が不十分となるおそれがある。また、加熱温度が１００℃以上であると水分が沸騰し、形成された気孔構造が破壊されるおそれがある。

また、ゲル化した混合スラリーの乾燥は、水分が沸騰しない程度の高温（例えば、８０℃以上〜１００℃未満）に混合スラリーを保持することにより行われる。

なお、ゲル化した混合スラリー（ゲル）は、乾燥によりほぼ等方的に収縮するとともに、気泡に変化は起こらない。そのため、割れ等を生ずることなく、微細かつ均一な球形の球状気孔（マクロポア）を有する強度の高い乾燥体（グリーンブロック）となる。

［Ｂ−３］次いで、乾燥体（グリーンブロック）を焼結することにより焼結体（本発明のセラミックス多孔体）を得る。

グリーンブロックを焼結する際の条件は、例えば、１０００〜１２５０℃の温度、２〜１０時間の時間である。焼結温度が１０００℃未満であると、十分な強度を有するセラミックス多孔体が得られない。また、焼結温度が１２５０℃超であると、リン酸カルシウム系化合物としてハイドロキシアパタイトを用いた場合、ハイドロキシアパタイトは燐酸三カルシウムと酸化カルシウムに分解してしまう。また、焼結時間は焼結温度に応じて適宜設定される。

なお、リン酸カルシウム系化合物としてβ−ＴＣＰを得たい場合、グリーンブロックを焼結する温度は、１０００〜１１５０℃の範囲内に設定される。これにより、β−ＴＣＰからα−ＴＣＰへの転移が確実に防止される。

なお、本工程［Ｂ−３］に先立って、乾燥体を加工する加工工程および／または乾燥体を脱脂する脱脂工程を施すようにしてもよい。

加工工程において、グリーンブロックに含有される水溶性高分子化合物はバインダーとして作用するので、グリーンブロックはハンドリングできる機械的強度を有する。したがって、乾燥体の仮焼成を行うことなく、乾燥体のまま切削加工することができる。

また、脱脂工程は、例えば、３００〜９００℃に、グリーンブロックを加熱することにより行うことができる。これにより、グリーンブロックから水溶性高分子化合物および界面活性剤を確実に除去することができる。

なお、脱脂工程と焼結工程とを、一括して行う場合には、焼結温度に達するまで、徐々に昇温するようにすればよい。例えば、室温から約１０〜１００℃／時の昇温速度で約６００℃まで昇温し、次いで、約５０〜２００℃／時の昇温速度で焼結温度まで昇温し、この温度を保持することで行うことができる。

以上、第１の工程で使用される紛体がリン酸カルシウム系化合物の球状二次粒子で構成される紛体である場合を説明したが、本発明の多孔体の製造方法は、当該紛体としてチタン系化合物で構成された粒子で構成される紛体を用いても上記のように実行することができる。これにより、チタンで構成されるセラミックス多孔体が得られる。この場合、第１工程および第２工程の条件および効果などは、上述したセラミックス多孔体の製造方法と同様である。

以上、本発明の多孔体および多孔体の製造方法について説明したが、本発明は、これに限定されるものではない。

例えば、本発明の多孔体の製造方法では、任意の目的で、工程［Ａ］の前工程、工程［Ａ］と［Ｂ］との間に存在する中間工程、または工程［Ｂ］の後工程を追加するようにしてもよい。

さらに、本発明の多孔体は、人工生体材料への適用のみならず、例えば、液体クロマトグラフィー用充填剤、触媒担体、各種の電気・電子材料、原子炉材料およびセラミック発熱体等として用いることもできる。

次に、本発明の具体的実施例について説明する。
１．多孔体の製造
（実施例１）
＜１＞ まず、Ｃａ／Ｐ比１．５のβ−リン酸三カルシウムの一次粒子（平均粒径：１００ｎｍ）の造粒体からなる二次粒子（平均粒径：２５μｍ）１００重量部を含有するスラリーを調製した。そして、スラリーをホモジナイザー（エスエムテー社製、「ＰＡ９２」）に投入した。

＜２＞ 次に、純水２７重量部に界面活性剤（アルキルベンゼンスルフォン酸ＥＤＴ）１．４重量部を添加した水溶液にメチルセルロース粉体３．４重量部を加え、攪拌脱泡機（シンキー製、「あわとり練太郎ARE-250」）にて分散混合を行いペースト状バインダーを調製した。

＜３＞ 次に、前記工程＜１＞で調製したスラリーに対して、前記工程＜２＞で調製したペースト状バインダーを添加することにより、ペースト状バインダーが添加されたスラリー（混合スラリー）を得た。なお、この際の、スラリーおよびペースト状バインダーの温度は、それぞれ、２０℃および３５℃とした。

＜４＞ 次に、ペースト状バインダーがスラリーに完全に分散してから、起泡させた。

＜５＞ 次に、得られた気泡含有スラリーを、８３℃でゲル化させた。その後、得られたゲルを８３℃に保持することで気泡含有スラリーを乾燥させ、これにより、グリーンブロック（焼結前ブロック）を得た。

＜６＞ 次に、グリーンブロックを１４ｍｍ×１４ｍｍ×１４ｍｍの形状に加工した。その後、大気中において、１０５０℃で２時間の条件でグリーンブロックを焼結することにより、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）で構成される１０ｍｍ×１０ｍｍ×１０ｍｍの焼結体を得た。

（実施例２）
前記工程＜１＞における、二次粒子を１５０重量部としたこと以外は、前記実施例１と同様にして、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）で構成される実施例２の焼結体を得た。

（実施例３）
前記工程＜１＞において、Ｃａ/Ｐ比１．５の二次粒子に代えて、Ｃａ/Ｐ比１．６７の一次粒子（平均粒径：８０ｎｍ）の造粒体からなる二次粒子（平均粒径：１５μｍ）１００重量部を含有するスラリーを調製したこと以外は、前記実施例１と同様にして、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）で構成される実施例３の焼結体を得た。

（実施例４）
前記工程＜１＞において、二次粒子１００重量部を純チタン粉末５０重量部に代えたこと、前記工程＜２＞において、純水２７重量部を純水１５０重量部に、メチルセルロース紛体３．４重量部をメチルセルロース紛体１重量部に、アルキルベンゼンスルフォン酸ＥＤＴ１．４重量部をアルキルベンゼンスルフォン酸ＥＤＴ０．２５重量部に代えたこと、前記工程＜５＞において、ゲル化と乾燥を熱風乾燥機で８５℃で行ったこと以外は、前記実施例１と同様にして、チタンで構成される実施例４の焼結体を得た。

（比較例１）
焼結体として、オスフェリオン（オリンパス社製、気孔率：７５％）１０ｍｍ×１０ｍｍ×１０ｍｍを用意した。

（比較例２）
焼結体として、オスフェリオン６０（オリンパス社製、気孔率：６０％）１０ｍｍ×１０ｍｍ×１０ｍｍを用意した。

（比較例３）
前記工程＜１＞において、界面活性剤として脂肪酸アルカノールアミド系界面活性剤（N,N-ジメチルドデシルアミンオキサイド、ライオン社製、「AROMOX」）をスラリーに配合したこと、および、前記工程＜３＞において、ペースト状バインダーの温度をスラリーと同じく２０℃にしたこと以外は、前記実施例３と同様にして、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）で構成される焼結体を得た。

２．評価
２−１．セラミックス多孔体における気泡および塊の評価
まず、実施例１、２の焼結体について、それぞれ、気孔率を、電子天秤（島津製作所社製）およびマイクロメータ（ミツトヨ社製）を用いて測定された焼結体の乾燥重量および体積に基づいて算出した。

さらに、実施例１、２および比較例１、２の焼結体（１０ｍｍ×１０ｍｍ×１０ｍｍ）について、それぞれ、マイクロＣＴ（SKYSCAN社製、「Skyscan 1172」）を用いて焼結体の内部構造測定を行い、上面（高さ8ｍｍ）、中面（高さ5ｍｍ）および下面（高さ2ｍｍ）のＣＴ画像を得た（図２、３参照。）。

そして、得られたＣＴ画像（実施例１、２では、２ｍｍ×２ｍｍ、比較例１、２では、２ｍｍ×２ｍｍ×２）に基づいて、ＣＴ画像中における５００μｍ以上の粒子の塊および気泡の数（含有率）を測定した。

なお、ＣＴ画像中における粒子の塊および気泡の数の測定は、得られた画像から手動によりカウントすることにより行った。
その結果を、表１に示す。

表１から明らかなように、実施例１、２の焼結体では、５００μｍ以上の粒子の塊および気泡が、上面、中面および下面のいずれのＣＴ画像においても認められなかった。

これに対して、比較例１、２の焼結体では、複数個の５００μｍ以上の粒子の塊および気泡が、上面、中面および下面のいずれのＣＴ画像において認められた。

２−２．セラミックス多孔体における気孔分布の評価
前記評価２−１で得られた実施例１、２、４および比較例１、２の焼結体における切断面をＳＥＭにより撮像し、得られた画像について、画像解析を行い、球状気孔の平均気孔径、標準偏差および半値幅をそれぞれ求めた。

また、実施例３および比較例３の焼結体についても、実施例１、２、４および比較例１、２の焼結体と同様に、ＳＥＭ画像について、画像解析を行い、球状気孔の平均気孔径および標準偏差をそれぞれ求めた。

なお、画像解析は、ＳＥＭにより、撮影した画像結果に基づいて、球状気孔の円相当径をPhotoshop上で計測し、計測された各球状気孔の気孔径を測定することにより実行された。その結果に基づいて、球状気孔の平均気孔径、標準偏差および半値幅をそれぞれ求めた。
その結果を、表２および表３に示す。

表２から明らかなように、β−ＴＣＰで構成される実施例１、２の焼結体およびチタンで構成される実施例４の焼結体では、その球状気孔の平均気孔径が１００〜１６５μｍであり、かつ、その標準偏差が６０μｍ以下となっていた。これにより、均一な球状気孔が得られることが分かった。

これに対して、比較例１、２の焼結体では、平均気孔径および標準偏差ともに上記の範囲外となっていた。これにより、不均一な球状気孔が得られることが分かった。

また、表３から明らかなように、ＨＡＰで構成される実施例３の焼結体では、その球状気孔の平均気孔径が１００〜１６５μｍであり、かつ、その標準偏差が６０μｍ以下となっていた。これにより、均一な球状気孔が得られることが分かった。

これに対して、比較例３の焼結体では、平均気孔径が１００〜１６５μｍの範囲内となっているものの、標準偏差が上記の範囲外となっていた。これにより、球状気孔のバラツキが大きくなることが分かった。

２−３．セラミックス多孔体による骨再生の評価
まず、実施例２および比較例２の焼結体を、それぞれ、ＩＳＯ１０９９３−６に従って、ビーグル犬大腿骨に埋植した。４週後および１３週後に焼結体を摘出し、トルイジンブルー病理組織標本を作製した。その標本を画像解析することにより、骨再生能を評価した。

なお、本実施例では、骨組織は類骨と成熟骨を含めた。
その結果を、表４に示す。

表４から明らかなように、実施例２と比較例２とを比較すると、骨再生量は４週および１３週時点で、それぞれ３２倍および１．５倍であった。これにより、実施例２の焼結体では、早期の骨再生に優れていることが判った。

２−４．まとめ
以上のことから、各実施例の焼結体は、各比較例の焼結体と比較して、球状気孔の均一性に優れた多孔体であることが判った。また、このことに起因して、実施例２の焼結体では、骨生成に必要な骨芽細胞等を、気孔内に均一に侵入させることができていると推察された。したがって、比較例２の焼結体と比較して、本発明のセラミックス多孔体は、骨再生の早期化を図ることが可能となった。

本発明の多孔体は、球状気孔を有する。その多孔体の相対気孔率が５０％以上であり、前記球状気孔の平均気孔径は１００〜１６５μｍであり、かつ、前記球状気孔の標準偏差は６０μｍ以下である。これにより、この多孔体を骨補填材に適用した場合、骨芽細胞等の細胞の移動が円滑に行われ、早期の骨再生が実現可能となる。また、この多孔体を製造する方法を提供する。したがって、本発明の多孔体および多孔体の製造方法は、産業上の利用可能性を有する。

Claims (7)

1. 球状気孔を有し、リン酸カルシウム系化合物またはチタン系化合物で構成された多孔体であって、
   その相対気孔率が５０％以上であり、
   前記球状気孔は、その平均気孔径が１００〜１６５μｍであり、かつ、その標準偏差が６０μｍ以下であることを特徴とする多孔体。
2. 気孔径が５００μｍ以上の前記球状気孔の気孔含有率が１％以下である請求項１に記載の多孔体。
3. 前記球状気孔同士が連通することにより形成された連通孔を有し、この連通孔の平均径が５０μｍ以上である請求項１または２に記載の多孔体。
4. 前記リン酸カルシウム系化合物は、Ｃａ／Ｐ比が１．０〜２．０のリン酸カルシウム系化合物である請求項１ないし３のいずれかに記載の多孔体。
5. 当該多孔体は、前記リン酸カルシウム系化合物で構成される一次粒子の造粒体からなる球状二次粒子の集合体で構成されており、
   前記球状気孔は、その表面に、前記球状二次粒子の間隙により形成された、２０μｍ以下の細孔を有している請求項１ないし４のいずれかに記載の多孔体。
6. 請求項１ないし５のいずれかに記載の多孔体の製造方法であって、
   リン酸カルシウム系化合物またはチタン系化合物で構成された粒子で構成された粉体を含有するスラリーに、水溶性高分子化合物と、スルフォン酸系界面活性剤とを含有し、前記スラリーの温度よりも１０〜２０℃高い温度に設定されたペーストを添加して混合スラリーを得る第１の工程と、
   前記混合スラリーを、撹拌することにより起泡させた後に、前記混合スラリーをゲル化、乾燥させて乾燥体を得、さらに前記乾燥体を焼結する第２の工程とを有することを特徴とする多孔体の製造方法。
7. 前記水溶性高分子化合物は、セルロース誘導体である請求項６に記載の多孔体の製造方法。

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