JP5998143B2 - 腎障害のバイオマーカー - Google Patents
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Description
本発明は、国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所(National Institutes of Diabetes And Digestive And Kidney Diseases)によって与えられた助成金番号5R01DK070910−03のもとで政府支援によってなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
本明細書で使用される場合、「腎機能に対する障害」とは、腎機能の測定値の急激な(すなわち、例えば、14日以内の、好ましくは7日以内の、より好ましくは72時間以内の、およびさらに好ましくは48時間以内の)測定可能な低下である。そのような腎機能に対する障害は、例えば、糸球体濾過量(GFR)または推定GFR(eGFR)の減少、尿量(urine output)の低下、血清クレアチニンの増加、血清シスタチンCの増加、腎置換療法(すなわち、例えば、透析)の必要性などによって同定することができる。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
a)
i)急性腎障害の少なくとも1つの症状を示す患者と、
ii)該患者から得た生体液試料であって、少なくとも1種の腎バイオマーカーを含む、生体液試料と
を準備するステップと、
b)該試料において、該少なくとも1種の腎バイオマーカーの値を含む、患者の値を測定するステップと、
c)該患者について、腎臓の回復の確率を該患者の値に基づいて予測するステップと
を含む、方法。
(項目2)
予測された確率の腎臓の回復が、前記急性腎障害の発症から少なくとも60日以内に起こる、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記試料を前記腎障害の発症から少なくとも14日以内に得る、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記試料を前記腎障害の発症から1日以内に得る、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記予測するステップが前記患者の値を閾値と関連付けることを含む、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記閾値が尿中ヒアルロン酸の値を含む、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記尿中ヒアルロン酸の閾値が、クレアチニン1mg当たりおよそ12μgである、項目5に記載の方法。
(項目8)
前記尿中ヒアルロン酸の値についての前記閾値が、少なくとも0.70の受信者動作特性曲線下面積(AUC ROC)値を含む、項目5に記載の方法。
(項目9)
前記閾値が、ヒアルロン酸の値および少なくとも1つの臨床徴候値を含む、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記尿中ヒアルロン酸の値および前記少なくとも1つの臨床徴候値についての前記閾値が、少なくとも0.75の受信者動作特性曲線下面積(AUC ROC)値を含む、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記閾値が尿中トランスフォーミング増殖因子β1の値を含む、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記尿中トランスフォーミング増殖因子β1の値についての前記閾値が、クレアチニン1mg当たりおよそ274pgである、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記尿中トランスフォーミング増殖因子β1の値についての前記閾値が、少なくとも0.70の受信者動作特性曲線下面積(AUC ROC)値を含む、項目11に記載の方法。
(項目14)
前記閾値が、前記尿中トランスフォーミング増殖因子β1の値および少なくとも1つの臨床徴候値を含む、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記尿中トランスフォーミング増殖因子β1および前記少なくとも1つの臨床徴候値についての前記閾値が、少なくとも0.74の受信者動作特性曲線下面積(AUC ROC)値を含む、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記閾値が尿中細胞死受容体5の値を含む、項目1に記載の方法。
(項目17)
前記尿中細胞死受容体5の値についての前記閾値が、クレアチニン1mg当たりおよそ2.7ngである、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記尿中細胞死受容体5の値についての前記閾値が、少なくとも0.70の受信者動作特性曲線下面積(AUC ROC)値を含む、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記閾値が、前記尿中細胞死受容体5の値および臨床徴候値を含む、項目1に記載の方法。
(項目20)
前記尿中細胞死受容体5の値および前記少なくとも1つの臨床徴候値についての前記閾値が、少なくとも0.76の受信者動作特性曲線下面積(AUC ROC)値を含む、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記閾値が少なくとも1つの臨床徴候値を含む、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記臨床徴候値が、年齢、SOFAスコア、チャールソン併存疾患指数、およびAPACHE IIスコアからなる群より選択される、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記少なくとも1つの臨床徴候値が、少なくとも0.71の受信者動作特性曲線下面積(AUC ROC)値を含む、項目21に記載の方法。
(項目24)
前記患者の値が、少なくとも2つの臨床徴候値を含む、項目1に記載の方法。
(項目25)
前記少なくとも2つの臨床徴候値が、少なくとも0.74の受信者動作特性曲線下面積(AUC ROC)値を含む、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記少なくとも2つの臨床徴候値が、年齢およびチャールソン併存疾患指数を含む、項目24に記載の方法。
(項目27)
a)
i)急性腎障害の少なくとも1つの症状を示す患者と、
ii)該患者から得た生体液試料であって、少なくとも1種の腎バイオマーカーを含む、生体液試料と
を準備するステップと、
b)該試料において、該少なくとも1種の腎バイオマーカーの値を含む、患者の値を測定するステップと、
c)該患者の値をバイオマーカーの閾値と関連づけるステップであって、リスクの階層が同定される、ステップと
を含む、方法。
(項目28)
前記関連づけるステップにより、正に向かう腎バイオマーカーの値がさらに同定される、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記関連づけるステップにより、負に向かう腎バイオマーカーのマーカー値がさらに同定される、項目27に記載の方法。
(項目30)
前記患者の値が、尿中ヒアルロン酸の値および少なくとも1つの臨床徴候値を含む、項目27に記載の方法。
(項目31)
前記患者の値が、トランスフォーミング増殖因子β1の値を含む、項目27に記載の方法。
(項目32)
前記患者の値が、細胞死受容体5の値を含む、項目27に記載の方法。
(項目33)
前記患者の値が、少なくとも1つの臨床徴候値をさらに含む、項目27に記載の方法。
(項目34)
前記試料を、前記急性腎障害の発症から少なくとも14日以内に得る、項目27に記載の方法。
(項目35)
前記リスクの階層がリスクカテゴリーを含む、項目27に記載の方法。
(項目36)
前記リスクの階層が障害カテゴリーを含む、項目27に記載の方法。
(項目37)
前記リスクの階層が機能不全カテゴリーを含む、項目27に記載の方法。
(項目38)
前記リスクの階層が、腎臓の回復の可能性を割り当てることを含む、項目27に記載の方法。
(項目39)
前記腎臓の回復の可能性が、およそ0.70である閾値を上回る受信者動作特性曲線下面積(AUC ROC)を有する前記バイオマーカーの値を含む、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記リスクの階層が、前記腎臓が回復しない可能性を割り当てることを含む、項目27に記載の方法。
(項目41)
前記腎臓が回復しない可能性が、およそ0.70である閾値を下回る受信者動作特性曲線下面積(AUC ROC)を有する前記バイオマーカーの値を含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記リスクの階層が、患者の臨床転帰リスクを決定することを含む、項目27に記載の方法。
(項目43)
前記臨床転帰リスクが腎機能の改善を含む、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記臨床転帰リスクが腎機能の低下を含む、項目42に記載の方法。
(項目45)
前記腎機能の低下が腎障害を含む、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記腎障害が進行性である、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記臨床転帰リスクが機能喪失カテゴリーを含む、項目42に記載の方法。
(項目48)
前記臨床転帰リスクが末期腎不全カテゴリーを含む、項目42に記載の方法。
(項目49)
前記臨床転帰リスクの出現の可能性が、患者の受信者動作特性(AUC ROC)曲線下面積値と関連付けられる、項目42に記載の方法。
(項目50)
前記機能喪失カテゴリーの前記可能性が、およそ0.5〜0.3にわたるAUC ROC値の範囲内で増加する、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記機能喪失カテゴリーの前記可能性は、AUC ROC値が0.5を上回ると減少する、項目49に記載の方法。
(項目52)
前記末期腎不全カテゴリーの前記可能性は、AUC ROC値が0.3を下回ると増加する、項目49に記載の方法。
(項目53)
前記末期腎不全カテゴリーの前記可能性は、AUC ROC値がおよそ0.3を上回ると減少する、項目49に記載の方法。
(項目54)
前記リスクの階層が、今後の腎機能の低下についての被験体のリスクを決定することを含む、項目27に記載の方法。
(項目55)
前記今後の腎機能の低下についての被験体のリスクは、AUC ROC値が0.5を下回ると増加する、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記今後の腎機能の低下についての被験体のリスクは、AUC ROC値が0.5を上回ると減少する、項目54に記載の方法。
(項目57)
前記今後の腎機能の低下が、前記体液試料を前記被験体から得た時点から180日以内に起こり得る、項目54に記載の方法。
(項目58)
前記今後の腎機能の低下が、18ヶ月、120日、90日、60日、45日、30日、21日、14日、7日、5日、96時間、72時間、48時間、36時間、24時間、12時間、およびそれ未満からなる群より選択される期間内に起こり得る、項目54に記載の方法。
(項目59)
前記腎機能の低下が、前記体液試料を前記被験体から得た時点から0時間において起きており、それにより、現在の状態の診断がもたらされる、項目54に記載の方法。
(項目60)
a)腎疾患に関する既存のリスクファクターを少なくとも1種含む被験体を準備するステップと、
b)該被験体を、該腎疾患の既存のリスクファクターの少なくとも1種に基づいて、リスクの階層に関して選択するステップと
を含む、方法。
(項目61)
前記既存のリスクファクターが腎バイオマーカーを含む、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記腎バイオマーカーが、尿中ヒアルロン酸、尿中トランスフォーミング増殖因子1β、および尿中細胞死受容体5からなる群より選択される、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記リスクの階層がリスクカテゴリーを含む、項目61に記載の方法。
(項目64)
前記リスクの階層が障害カテゴリーを含む、項目61に記載の方法。
(項目65)
前記リスクの階層が機能不全カテゴリーを含む、項目61に記載の方法。
(項目66)
前記リスクの階層が機能喪失カテゴリーを含む、項目61に記載の方法。
(項目67)
前記リスクの階層が末期腎疾患カテゴリーを含む、項目61に記載の方法。
(項目68)
前記リスクカテゴリーが、およそ0.6〜0.7にわたるAUC ROC値を含む、項目63に記載の方法。
(項目69)
前記障害カテゴリーが、およそ0.5〜0.6にわたるAUC ROC値を含む、項目64に記載の方法。
(項目70)
前記機能不全カテゴリーが、およそ0.4〜0.5にわたるAUC ROC値を含む、項目65に記載の方法。
(項目71)
前記機能喪失カテゴリーが、およそ0.3〜0.4にわたるAUC ROC値を含む、項目66に記載の方法。
(項目72)
前記末期腎疾患カテゴリーが、0.3を下回るAUC ROC値を含む、項目67に記載の方法。
(項目73)
前記腎疾患が、腎前性疾患、内因性腎疾患、および腎後性急性腎不全疾患からなる群より選択される、項目60に記載の方法。
(項目74)
前記被験体が、主要血管手術、冠動脈バイパス術、または他の心臓手術を受けていること、または受けたこと、既存のうっ血性心不全、子癇前症、子癇、糖尿病、高血圧症、冠動脈疾患、タンパク尿、腎機能不全、正常範囲を下回る糸球体濾過、硬変症、正常範囲を上回る血清クレアチニン、および敗血症を有すること、からなる群より選択される少なくとも1つの医学的状態をさらに含む、項目60に記載の方法。
(項目75)
前記被験体が、非ステロイド性抗炎症薬、シクロスポリン、タクロリムス、アミノグリコシド、ホスカルネット、エチレングリコール、ヘモグロビン、ミオグロビン、イホスファミド、重金属、メトトレキサート、放射線不透過性造影剤、またはストレプトゾトシンからなる群より選択される少なくとも1つの化合物に曝露されることをさらに含む、項目60に記載の方法。
(項目76)
前記被験体を、腎機能、腎機能の低下、および急性腎不全からなる群より選択される障害の既存の診断に基づいて、リスクの階層に関してさらに選択する、項目60に記載の方法。
腎臓は、体からの水および溶質の排泄に関与する。その機能としては、酸塩基平衡の維持、電解質濃度の調節、血液量の制御、および血圧の調節が挙げられる。そのようなものとして、障害および/または疾患による腎臓機能の損失により、実質的な罹患率および死亡率がもたらされる。腎障害の詳細な考察は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Harrison’s Principles of Internal Medicine、第17版、McGraw Hill、New York、1741〜1830頁において提供される。腎臓は側腹部(脊柱のどちらかの側面の上腹部の背部)に位置する。腎臓は、腹部の深部にあり、脊椎、下胸郭、および背中の強力な筋肉により保護されている。この位置づけにより、腎臓は多くの外力から保護される。腎臓は非常に血管が多い臓器であり、これは腎臓が大きな血液供給を有することを意味するので、肉付きがよい。障害が起こると、重篤な出血が生じる恐れがある。
急性(突発性)腎臓機能不全は、腎臓の、電解質を失うことなく廃棄物を除去し、尿を濃縮する能力の突発性の損失である。腎臓損傷には、これらに限定されないが、外傷、外科手術、重症の疾病、敗血症性ショック、出血、熱傷、または脱水によって引き起こされる極度の低血圧で起こり得る血流の減少、急性尿細管壊死(ATN)、腎臓に直接障害を与える感染、例えば、急性の腎盂腎炎または敗血症など、尿路閉塞症(閉塞性尿路疾患)、自己免疫性腎臓疾患、例えば、間質性腎炎または急性腎炎症候群など、腎臓の細い血管内で凝固を引き起こす障害、特発性血小板減少性血栓性紫斑病(ITTP)、輸血反応、悪性高血圧症、強皮症、溶血性尿毒症症候群、分娩時の障害、例えば、出血性胎盤剥離または前置胎盤などを含めた多くの可能性のある原因が存在する。
急性腎不全とは異なり、慢性腎不全は、ゆっくりと悪化する。慢性腎不全は、ほとんどの場合、段階的な腎臓機能の損失を引き起こす任意の疾患に起因する。慢性腎不全は、軽度の機能障害から重篤な腎臓機能不全までにわたる。慢性腎不全は、末期腎疾患(ESRD)に至る可能性がある。
透析(すなわち、例えば、腎置換療法)は、腎臓が毒性物質(不純物または廃棄物)を血液から除去することができない場合にそれを行う方法であり、いくつかの異なる方法を用いて実施することができる。例えば、腹膜透析では、腹部の内側の腹膜を使用することによって廃棄物を濾過することができる。腹部に毒素の除去を補助する特別な溶液を満たす。この溶液をしばらくの間腹部に留め、その後排出する。この透析の形態は自宅で実施することができるが、毎日行わなければならない。あるいは、血液透析は、血液を、体の外側の特別なフィルターを通して循環させることによって実施することができる。血液は毒素の除去を補助する溶液と一緒にフィルターを通って流れる。
現在、AKI後の腎臓の回復を改善するため、または短期および長期の腎臓に関する転帰を改善するための有効な治療は存在しない。さらに、回復を予測するための方法も不足している。腎疾患および/または腎障害を早期検出するためのバイオマーカーの新たな役割は、腎臓の臨床的転帰を予測するための新しい予後判定ツールを同定することに役立ち得る。腎臓の回復のバイオマーカーの潜在的な候補としては、これらに限定されないが、再生および増殖を導く経路において発現される分子ならびに線維症およびアポトーシスのマーカーが挙げられる。さらに、腎障害バイオマーカーは、初期の消散、したがって回復のオッズの増加を区別する機能も果たし得る。
ヒアルロン酸(HA)は、in vivoでは大多数の細胞外マトリックスの高分子質量の成分として存在する、遍在する結合組織グルコサミノグリカンであると考えられている。HAは、通常の腎臓の皮質間質の主要な構成物としては同定されていない。Hansellら、「Hyaluronan content in the kidney in different states of body hydration」Kidney Int 58巻:2061〜2068頁(2000年)。それにもかかわらず、HAは、多数の疾患によって引き起こされる急性腎障害および慢性腎障害のどちらの後にも腎近位尿細管上皮細胞(PTC)付近で発現されている。Sibalicら、「Upregulated renal tubular CD44, hyaluronan, and osteopontin in kdkd mice with interstitial nephritis」Nephrol Dial Transplant 12巻:1344〜1353頁(1997年);およびLewingtonら、「Expression of CD44 in kidney after acute ischemic injury in rats」Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 278巻:R247〜254頁(2000年)。さらに、間質性HAの沈着の増加は、タンパク尿および進行性腎疾患の腎機能の両方と相関する。Sanoら、「Localization and roles of CD44, hyaluronic acid and osteopontin in IgA nephropathy」Nephron 89巻:416〜421頁(2001年)。
細胞死受容体5(DR5)は、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)によって活性化されるアポトーシス促進性受容体であると考えられている。TRAILは、広範囲の細胞においてアポトーシスを誘導する内在性アポトーシス誘導リガンドの可溶性の形態であり、その後の炎症および線維症の一因となっていると考えられている。TRAILまたはDR5を欠損したマウスは炎症およびその後の線維症の出現に対して比較的抵抗性であることが報告されている。Wangら、「Over−expression of C/EBP−alpha induces apoptosis in cultured rat hepatic stellate cells depending on p53 and peroxisome proliferator−activated receptor−gamma」Biochem Biophys Res Commun 380巻:286〜291頁(2009年);およびTakedaら、「Death receptor 5 mediated−apoptosis contributes to cholestatic liver disease」Proc Natl Acad Sci U S A 105巻:10895〜10900頁(2008年)。
トランスフォーミング増殖因子−β1(TGFβ1)は、これらに限定されないが、増殖、分化およびアポトーシスを含めた多くの細胞機能を行う分泌タンパク質であると考えられている。TGFβ1は、細胞外マトリックスの成分の合成を刺激し、コラゲナーゼ産生を低下させることによって直接作用し得る、または、主要な病因に関係なく末期腎臓機能不全で起こる糸球体硬化症、間質性線維症および尿細管萎縮において役割を果たし得る結合組織成長因子(CTGF)などの他の線維形成促進因子(profibrogenic factor)を通じて間接的に作用し得る。Wolf G.、「Renal injury due to renin−angiotensin−aldosterone system activation of the transforming growth factor−beta pathway」Kidney Int 70巻:1914〜1919頁(2006年)。TGFβ1は、また、虚血/再灌流(I/R)後にも高度に発現され、内皮細胞の表現型の移行を誘導して、線維芽細胞/筋線維芽細胞表現型に分化転換させることによって血管の損失を促進する。
1.実験計画
最近の腎臓回復試験(BioMARK)は、Veterans Affairs/National Institutes of Health(VA/NIH)Acute Renal Failure Trial Network試験(以下、ATN試験と称される)の一部として行われた、観察に基づくコホート試験であった。ATN試験は、急性腎臓障害の重症の患者における腎置換療法に対する2つの戦略の多施設の前向き試験を含んだ。ATN試験は、2003年11月から2007年7月の間、Veterans Administration and university関連医療センター27か所で行われた。成人患者(18歳以上)の全員が急性尿細管壊死と臨床的に一致したAKIを有し(虚血性障害または腎毒性障害および乏尿または血清クレアチニンの増加の臨床的環境と定義される)、腎置換療法(RRT)が必要であり、加えて1つまたは複数の腎臓ではない臓器系の不全または敗血症を有した。
試験参加者の医療記録を前向きに再調査して、ベースラインの人口統計的特性、連続的な腎機能、および/または乏尿の存在(尿量1日当たり<400mlによって定義される)を含めた入院データを検索した。敗血症の存在を、全身性炎症反応症候群基準を用いることによって定義した。腎臓の回復の定義は、2nd International Consensus Conference of the acute dialysis quality initiative(ADQI)groupから改変した。腎機能の回復は、長期生存または透析非依存によって定義した。非回復は、非生存または透析非依存によって定義した。
患者76名の臨床的特性が表2に要約されている。
回復群と非回復群には同数の患者が存在した。性別、人種、ベースラインの腎機能、または1日目の臨床的な評価スコア(すなわち、例えば、APACHE IIスコアおよび/またはクリーブランド診療所ICU ARF腎不全スコア)の点で、回復群と非回復群の間に有意差は見いだされなかった。1日目の平均年齢、無作為化前にICUに入室していた期間、チャールソン併存疾患指数、総SOFAスコアは全て、回復群と比較して非回復群において有意に高かった。AKIの原因については、虚血の百分率が、回復群では76.3%であるのと比較して、非回復群では最も高いこと(97.4%)が観察された。同様に、敗血症も非回復群では回復群よりも多くの場合にAKIに関与することが認められた(それぞれ71.05%対60.53%)。
個々のバイオマーカーの組合せの5種の異なるモデルを、60日目までの回復を予測するための最良のROC曲線下面積(AUC ROC)についてスクリーニングした。表3を参照されたい。
特定の腎バイオマーカーアッセイ測定値の、2つの集団を区別する能力は、ROC解析を用いて確立することができる。例えば、「第1の」亜集団(すなわち、例えば、1つまたは複数の今後の腎臓の状態の変化の素因がある集団)および「第2の」亜集団(すなわち、例えば、1つまたは複数の今後の腎臓の状態の変化の素因がない集団)から確立されたROC曲線。これらのROC曲線を算出し、これらのROC曲線下面積を確立することにより、特異的なアッセイ測定値の予測力が定量化される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のアッセイ測定値によって確立された予測力は、0.5超、好ましくは少なくとも0.6超、より好ましくは0.7超、さらに好ましくは少なくとも0.8超、なおより好ましくは少なくとも0.9超、最も好ましくは少なくとも0.95超のAUC ROCを含む。
一般に、免疫測定法は、被験体のバイオマーカーを含有する試料、またはそれを含有する疑いがある試料を、バイオマーカーに特異的に結合する少なくとも1種の抗体と接触させることを伴う。次いで、試料中のポリペプチドと抗体が結合することによって形成された複合体の存在または量を示す検出可能なシグナルを生成させる。次いで、検出可能なシグナルを試料中のバイオマーカーの存在または量と関連づける。生物学的なバイオマーカーの検出および分析に関する多数の方法およびデバイスが報告されている。例えば、それぞれ、全ての表、図面、および特許請求の範囲を含めたその全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,143,576号;同第6,113,855号;同第6,019,944号;同第5,985,579号;同第5,947,124号;同第5,939,272号;同第5,922,615号;同第5,885,527号;同第5,851,776号;同第5,824,799号;同第5,679,526号;同第5,525,524号;および同第5,480,792号、ならびにThe Immunoassay Handbook、David Wild編 Stockton Press、New York、1994年を参照されたい。
検出可能な標識からの検出可能なシグナルの生成は、種々の光学的方法、音波による方法、および電気化学的方法を用いて実施することができる。検出様式の例としては、これらに限定されないが、蛍光、放射化学的検出、反射率、吸収、電流測定、コンダクタンス、インピーダンス、干渉法、偏光解析法などが挙げられる。いくらかのこれらの方法では、シグナルを生成させるために、固相抗体を変換器(例えば、回析格子、電気化学センサなど)とカップリングすることができ、一方、他の方法では、シグナルは、固相抗体から空間的に離れた変換器によって生成される(例えば、励起光源および光学検出器を使用する蛍光光度計)。この一覧は、限定的なものではない。抗体に基づくバイオセンサーを使用して分析物の存在または量を決定することもでき、場合によって、標識された分子の必要性がなくなる。
尿中ヒアルロン酸は、アッセイするまで−20℃で保管した、最初に採取された排尿(クリーンキャッチ)尿検体によって決定することができる。HAアッセイは、ビオチン化プロテオグリカンG1ドメイン(HA結合)領域を用いるヒアルロナンに対するELISAプレートに基づくアッセイに基づいてよい。Fosangら Matrix、10巻:306〜313頁(1990年)。一実施形態では、このアッセイを、ヒト臍帯HA(25μg/ml)をコーティングした96ウェルマイクロタイタープレートを使用することによって改変することができ、それを、尿検体のリン酸緩衝食塩水(PBS)+0.05%のTween20(PBS+Tween)中段階希釈物、およびビオチン化したウシ鼻軟骨HA結合タンパク質(1μg/ml)と一緒にインキュベートする。室温で16時間インキュベートした後、ウェルをPBS+Tween中で洗浄した。これらのウェルに結合したHA結合タンパク質を、アビジン−ビオチン検出システムおよびABTS(2,2’アジノ−ビス(3−エチル−ベンゾチアゾリン−6−スルホン酸))基質(Vector Laboratories、Burlingame、Calif.)を用いて定量化した。標準グラフは、吸収(405nm)対ヒト臍帯HA濃度(ng/ml)をプロットすることによって調製することができる。このグラフを使用して、尿検体の各希釈物中のHA濃度を算出することができる。いくつかのそのような決定から、各試料中の平均HA濃度を決定し、次いで尿試料中のクレアチニン濃度(mg/ml)に対して正規化した。
(a)固体支持体(マイクロタイターウェルが好ましい)をHAでコーティングするステップと、
(b)HA結合タンパク質(HABP)を、コーティングした固体支持体と、腎臓障害および/または腎臓疾患を有する疑いがある人から採取した生体液の試料(例えば、尿試料など)の存在下、HABPが固体支持体上にコーティングされたHAおよび試料中のHA(もし存在すれば)に結合することが可能な条件下で接触させ、インキュベートするステップと、
(c)固体支持体上にコーティングされたHAに結合したHABPの量を決定し、そこから、試料中に存在するHAの量を決定するステップと
を含む方法を用いて予測することができる。
正常な被験体および患者由来の尿検体を10倍に濃縮し、PBSに対して広範囲にわたって透析することができる。透析した検体のそれぞれおよそ2ml(タンパク質約20mg)を、PBSを用いて平衡化したセファロース6CL−Bカラム(1.5×120cm)(Pharmacia、Piscataway、N.J.)に適用した。そのカラムに、1時間当たり7mlでPBSを流し、3.5mlの画分を採取した。その画分を、上記のELISA様アッセイによってHAについてアッセイした。標準の球状タンパク質マーカーおよび直鎖多糖、例えば、HAおよびHA断片などは異なる形状を有するので、ヒト臍帯静脈HA(Mr約2×106D)およびHA断片であるF1、F2およびF3を用いてカラムを較正した。
いくつかの実施形態では、腎バイオマーカーアッセイ測定値は、1つまたは複数の今後の腎機能の変化と相関する。一実施形態では、リスクの階層は、被験体の今後の腎機能の改善に対する可能性(すなわち、例えば、確率)を決定することを含む。
さまざまなやり方で適切な閾値を決定することができる。例えば、急性心筋梗塞を診断するための1つの推奨される診断閾値には心筋トロポニンが用いられ、ここで、診断閾値は正常な集団において測定された心筋トロポニン濃度97.5パーセンタイルに設定される。診断閾値を決定するための別の方法は、同じ患者由来の連続的な試料を測定することを含み、事前の「ベースライン」の結果を用いてバイオマーカーのレベルの時間的変化をモニタリングする。
いくつかの実施形態では、1種もしくは複数種の腎バイオマーカー、またはそのようなバイオマーカーの複合物の測定された濃度を連続的な変数として処理することができる。例えば、任意の特定のバイオマーカーの濃度を、対応する、被験体の今後の腎機能の低下、障害の出現、分類などの確率に変換することができる。あるいは、閾値により、被験体集団を、「第1の」亜集団(例えば、1つまたは複数の今後の腎臓の状態の変化、障害の出現、分類などの素因がある)、およびそのような素因がない「第2の」亜集団などの「ビン」に分離することにおいて許容できるレベルの特異度および感度がもたらされ得る。
i)オッズ比が1超、好ましくは少なくとも約2以上もしくは約0.5以下、より好ましくは少なくとも約3以上もしくは約0.33以下、さらに好ましくは少なくとも約4以上もしくは約0.25以下、なおより好ましくは少なくとも約5以上もしくは約0.2以下、最も好ましくは少なくとも約10以上もしくは約0.1以下であること、
ii)特異度が0.5超、好ましくは少なくとも約0.6、より好ましくは少なくとも約0.7、さらに好ましくは少なくとも約0.8、なおより好ましくは少なくとも約0.9、最も好ましくは少なくとも約0.95であり、対応する感度が、0.2超、好ましくは約0.3超、より好ましくは約0.4超、さらに好ましくは少なくとも約0.5、なおより好ましくは約0.6、さらにより好ましくは約0.7超、さらに好ましくは約0.8超、より好ましくは約0.9超、最も好ましくは約0.95超であること、
iii)感度が、0.5超、好ましくは少なくとも約0.6、より好ましくは少なくとも約0.7、さらに好ましくは少なくとも約0.8、なおより好ましくは少なくとも約0.9、最も好ましくは少なくとも約0.95であり、対応する特異度が、0.2超、好ましくは約0.3超、より好ましくは約0.4超、さらに好ましくは少なくとも約0.5、なおより好ましくは約0.6、さらにより好ましくは約0.7超、さらに好ましくは約0.8超、より好ましくは約0.9超、最も好ましくは約0.95超であること、
iv)感度が少なくとも約75%であり、それと組み合わせて、特異度が少なくとも約75%であり、陽性可能性比(感度/(1−特異度)として算出される)が1超、少なくとも約2、より好ましくは少なくとも約3、さらに好ましくは少なくとも約5、最も好ましくは少なくとも約10であること、または
v)陰性可能性比((1−感度)/特異度として算出される)が1未満、約0.5以下、より好ましくは約0.3以下、最も好ましくは約0.1以下であること。
追加的な臨床徴候を、本発明の腎バイオマーカーアッセイ測定値と組み合わせて、腎障害および/または腎疾患のリスクの階層、分類、診断、および/または予後判定に対する相関の感度および特異度を改善することができる。追加的な臨床徴候としては、これらに限定されないが、腎臓の状態に関連する他のバイオマーカーが挙げられる。
リスクの階層の目的で、腎臓の状態の決定を改善する臨床徴候バイオマーカーとしては、これらに限定されないが、アディポネクチン(Q15848);アルカリホスファターゼ(P05186);アミノペプチダーゼN(P15144);カルビンジンD28k(P05937);シスタチンC(P01034);F1FO ATPアーゼのサブユニット8(P03928);ガンマグルタミルトランスフェラーゼ(P19440);GSTa(アルファ−グルタチオン−S−トランスフェラーゼ、P08263);GSTpi(グルタチオン−S−トランスフェラーゼP;GSTクラス−pi;P09211);IGFBP−1(P08833);IGFBP−2(P18065);IGFBP−6(P24592);内在性膜タンパク質1(Itml、P46977);インターロイキン−6(P05231);インターロイキン−8(P10145);インターロイキン−18(Q14116);IP−10(10kDaのインターフェロン−ガンマ誘導性タンパク質、P02778);IRPR(IFRD1、O00458);イソバレリル−CoAデヒドロゲナーゼ(IVD、P26440);I−TAC/CXCL11(O14625);ケラチン19(P08727);Kim−1(A型肝炎ウイルス細胞受容体1、O43656);L−アルギニン:グリシンアミジノトランスフェラーゼ(P50440);レプチン(P41159);リポカリン2(NGAL、P80188);MCP−1(P13500);MIG(ガンマ−インターフェロン−誘導性モノカインQ07325);MIP−1a(P10147);MIP−3a(P78556);MIP−1beta(P13236);MIP−1d(Q16663);NAG(N−アセチル−ベータ−D−グルコサミニダーゼ、P54802);有機イオントランスポーター(OCT2、O15244);オステップロテジェリン(O14788);P8タンパク質(O60356);プラスミノーゲン活性化因子阻害因子1(PAI−1、P05121);ProANP(1−98)(P01160);プロテインホスファターゼ1−ベータ(PPI−ベータ、P62140);Rab GDI−ベータ(P50395);腎カリクレイン(Q86U61);内在性膜タンパク質のRT1.B−1(アルファ)鎖(Q5Y7A8);可溶性腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー1A(sTNFR−I、P19438);可溶性腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー1B(sTNFR−II、P20333);組織メタロプロテイナーゼ阻害物質3(TIMP−3、P35625)が挙げられ;uPAR(Q03405)は、本発明の腎臓障害マーカーのアッセイ測定値と組み合わせることができる。
本発明の腎バイオマーカーの測定値と組み合わせることができる他の臨床徴候としては、これらに限定されないが、体重、性別、年齢、人種を含めた人口統計学的情報、病歴、家族歴、外科手術の種類、既存の疾患、例えば、動脈瘤、うっ血性心不全、子癇前症、子癇、糖尿病、高血圧症、冠動脈疾患、タンパク尿、腎機能不全、もしくは敗血症など、曝露された毒素の種類、例えば、NSAID、シクロスポリン、タクロリムス、アミノグリコシド、ホスカルネット、エチレングリコール、ヘモグロビン、ミオグロビン、イホスファミド、重金属、メトトレキサート、放射線不透過性造影剤、もしくはストレプトゾトシンなど)、臨床的変数(例えば、血圧、温度、呼吸数)、リスクスコア(APACHEスコア、PREDICTスコア、UA/NSTEMIに対するTIMI Risk Score、Framingham Risk Score)、尿中総タンパク質量の測定値、糸球体濾過量、推定糸球体濾過量、尿産生速度、血清クレアチニン濃度もしくは血漿クレアチニン濃度、腎乳頭抗原1(RPA1)測定値;腎乳頭抗原2(RPA2)測定値;尿中クレアチニン濃度、ナトリウムの分画排泄率、尿中ナトリウム濃度、尿中クレアチニンと血清クレアチニンは血漿クレアチニンの比率、尿比重、尿浸透圧、尿中尿素窒素と血漿尿素窒素の比率、血漿BUNとクレアチニンの比率、および/または尿中ナトリウム/(尿中クレアチニン/血漿クレアチニン)として算出された腎不全指数が挙げられる。腎臓障害マーカーのアッセイ測定値と組み合わせることができる他の腎機能の測定値は、本明細書で下記されている。Harrison’s Principles of Internal Medicine、第17版、McGraw Hill、New York、1741〜1830頁;およびCurrent Medical Diagnosis & Treatment 2008年、第47版、McGraw Hill、New York、785〜815頁、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
上記の通り、「急性腎(または腎臓)障害」および「急性腎(または腎臓機能)不全」という用語は、本明細書で使用される場合、一般に、部分的に、血清クレアチニンのベースライン値からの変化の観点で定義される。ARFの大多数の慣習的な定義は、これに限定されないが、血清クレアチニン、そして多くの場合、尿量を用いることを含めた共通要素を有する。患者は、この比較において使用するために利用可能なベースラインの腎機能の測定値を伴わずに腎機能障害を示す場合がある。そのような事象では、患者が最初に有していた正常GFRを仮定することによってベースラインの血清クレアチニン値を推定することができる。
糸球体濾過量(GFR)は、一般に、単位時間当たりの、腎(腎臓)糸球体毛細血管からボーマン嚢に濾過された体液の体積と定義される。糸球体濾過量(GFR)は、血液中の定常レベルを有し、障害なく濾過されるが、腎臓により再吸収も分泌もされない任意の化学物質を測定することによって算出することができる。GFRは、一般には、ml/分の単位で表される。
腎臓の診断が得られたら、臨床医は、その診断と適合する治療レジメン、例えば、腎置換療法を開始すること、腎臓を損傷させることが公知である化合物の送達をやめること、腎移植、腎臓を損傷させることが公知である手順を遅延または回避すること、利尿薬の投与を加減すること、目標指向的療法を開始することなどを容易に選択することができる。本明細書に記載の診断方法と関連して、多数の疾患に対する種々の適切な治療が以前考察されている。例えば、Merck Manual of Diagnosis and Therapy、第17版 Merck Research Laboratories、Whitehouse Station、NJ、1999年を参照されたい。さらに、本明細書に記載の方法および組成物は予後判定情報を提供するので、本発明の腎バイオマーカーは、一定期間の治療をモニタリングするために用いることができる。例えば、予後判定の状態の改善または予後判定の状態の悪化により、特定の治療が効果的であること、または効果的でないことが示され得る。
本明細書に記載の免疫測定法において使用される抗体は、本発明の腎臓障害マーカーに特異的に結合することが好ましい。「特異的に結合する」という用語は、上記の通り、抗体は、その抗体が結合するエピトープ(複数可)を提示している任意のポリペプチドに結合し得るので、抗体がその意図された標的に独占的に結合することを示すものではない。そうではなく、抗体は、その意図された標的に対する親和性が、適切なエピトープ(複数可)を提示していない非標的分子に対する親和性と比較して約5倍高い場合に「特異的に結合する」。抗体の標的分子に対する親和性は、非標的分子に対する親和性よりも少なくとも約5倍、好ましくは10倍、より好ましくは25倍、なおより好ましくは50倍、最も好ましくは100倍、またはそれ以上高いことが好ましい。いくつかの実施形態では、抗体は、少なくとも約107M−1、および好ましくは約108M−1から約109M−1の間、約109M−1から約1010M−1の間、または約1010M−1から約1012M−1の間の親和性で結合する。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の方法を実施するためのデバイスおよびキットも意図している。適切なキットは、記載されている腎臓障害マーカーのうちの少なくとも1つについてのアッセイを実施するために十分な試薬を、記載されている閾値の比較を実施するための説明書と一緒に含む。
ヒト尿試料中の正規化されたヒアルロン酸
上記の通りヒト尿においてヒアルロン酸を決定した。2週間(すなわち、14日;D1〜D14)にわたって尿中のHAを採取し、分析することによって経時変化を生成した。提示されたデータは、腎臓障害に罹患した28日後に回復している患者および回復していない患者を示す(すなわち、例えば、R28=回復している患者;およびNR28=回復していない患者)。14日間の採取期間中、1日目(D1)、7日目(D7)、および14日目(D14)に試料を分析した。図1を参照されたい。
ヒト尿試料中の絶対的な正規化されたヒアルロン酸レベル
本実施例におけるデータにより、腎臓障害後28日目(R28)および60日目(R60)のどちらにおいても回復を示す患者ならびに回復しなかった患者(NR28およびNR60)について実施例1に従って採取した腎臓障害後D1、D7、および/またはD14において取得した上記試料中の正規化された絶対的なヒアルロン酸レベル間の差異が調査される。
ヒト尿試料中の相対的な正規化されたヒアルロン酸レベル
この実施例では、実施例2によるデータを再プロットして、回復している患者と回復していない患者の間の差異の大きさをさらに例示している。特に、データは百分率として表される(すなわち、D7÷D1、D14÷D1、D7÷D14、またはD14÷D7)。
腎臓障害後D14における長期透析の予測
実施例2に従って提示されたデータを解析し、再プロットして真陽性と偽陽性の関係を評価した。特に、尿中HA/クレアチニンの持続的な上昇(すなわち、D1における測定値とD14における測定値の間の差異)が存在した条件下では、患者が腎臓障害後D60の時点で長期透析の状態にあるかどうかの予測は高感度であった。図6を参照されたい。結論として、データにより、腎臓障害後D1〜D14の間に持続的な尿中HAの上昇が実証されている患者は、D60の時点で(そして、大概はその後も)透析を受けていることが示唆されている。
TGF−β1によりAKI後の腎臓の回復が予測される
この試験は、AKIからの生存に対する異なる腎置換療法の用量の作用を試験する大規模な多施設無作為化対照試験の補助的なものであり、患者24名が含まれた。
細胞死受容体5(DR5)によりAKI後の腎臓の回復が予測される
この試験は、AKIからの生存に対する異なる腎置換療法の用量の作用を試験する、大規模な多施設無作為化対照試験の補助的なものであり、被験体25名が含まれた。
Claims (26)
- a)急性腎障害を示す患者から得た生体液試料であって、少なくとも1種の腎バイオマーカーを含む、生体液試料を準備するステップであって、該少なくとも1種の腎バイオマーカーが、ヒアルロン酸、尿中トランスフォーミング増殖因子β1および細胞死受容体5からなる群より選択される、ステップと、
b)該試料において、該少なくとも1種の腎バイオマーカーについての値と、少なくとも1つの臨床徴候値とを含む、患者の値を測定するステップと、
を含み、該患者について、腎臓の回復の確率が該患者の値に基づいて予測されることを特徴とする、方法。 - 予測された確率の腎臓の回復が、前記急性腎障害の発症から少なくとも60日以内に起こる、請求項1に記載の方法。
- 前記試料が前記腎障害の発症から少なくとも14日以内に得られる、請求項1に記載の方法。
- 前記試料が前記腎障害の発症から1日以内に得られる、請求項1に記載の方法。
- 前記患者の値が閾値と関連付けられることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記閾値が尿中ヒアルロン酸の閾値を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記尿中ヒアルロン酸の閾値が、クレアチニン1mg当たりおよそ12μgである、請求項6に記載の方法。
- 前記尿中ヒアルロン酸の閾値が、少なくとも0.70の受信者動作特性曲線下面積(AUC ROC)値を含む、請求項6に記載の方法。
- 前記閾値が、ヒアルロン酸の閾値および少なくとも1つの臨床徴候閾値を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記ヒアルロン酸の閾値および前記少なくとも1つの臨床徴候閾値が、少なくとも0.75の受信者動作特性曲線下面積(AUC ROC)値を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記閾値が尿中トランスフォーミング増殖因子β1の閾値を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記尿中トランスフォーミング増殖因子β1の閾値が、クレアチニン1mg当たりおよそ274pgである、請求項11に記載の方法。
- 前記尿中トランスフォーミング増殖因子β1の閾値が、少なくとも0.70の受信者動作特性曲線下面積(AUC ROC)値を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記閾値が、尿中トランスフォーミング増殖因子β1の閾値および少なくとも1つの臨床徴候閾値を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記尿中トランスフォーミング増殖因子β1の閾値および前記少なくとも1つの臨床徴候閾値が、少なくとも0.74の受信者動作特性曲線下面積(AUC ROC)値を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記閾値が尿中細胞死受容体5の閾値を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記尿中細胞死受容体5の閾値が、クレアチニン1mg当たりおよそ2.7ngである、請求項16に記載の方法。
- 前記尿中細胞死受容体5の閾値が、少なくとも0.70の受信者動作特性曲線下面積(AUC ROC)値を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記閾値が、尿中細胞死受容体5の閾値および臨床徴候閾値を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記尿中細胞死受容体5の閾値および前記少なくとも1つの臨床徴候閾値が、少なくとも0.76の受信者動作特性曲線下面積(AUC ROC)値を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記閾値が少なくとも1つの臨床徴候閾値を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記臨床徴候値が、年齢、SOFAスコア、チャールソン併存疾患指数、およびAPACHE IIスコアからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの臨床徴候閾値が、少なくとも0.71の受信者動作特性曲線下面積(AUC ROC)値を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記患者の値が、少なくとも2つの臨床徴候値を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記閾値が、少なくとも0.74の受信者動作特性曲線下面積(AUC ROC)値を含む少なくとも2つの臨床徴候閾値を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記少なくとも2つの臨床徴候値が、年齢値およびチャールソン併存疾患指数値を含む、請求項24に記載の方法。
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US11712429B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
NZ712068A (en) | 2010-11-29 | 2017-03-31 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
US20130282390A1 (en) * | 2012-04-20 | 2013-10-24 | International Business Machines Corporation | Combining knowledge and data driven insights for identifying risk factors in healthcare |
US20130330829A1 (en) * | 2012-06-06 | 2013-12-12 | The Cleveland Clinic Foundation | Prediction of acute kidney injury from a post-surgical metabolic blood panel |
BR112015007749A2 (pt) * | 2012-10-08 | 2017-07-04 | Relypsa Inc | métodos para tratamento de hipertensão , de hipercaliemia , e de doença renal crônica. |
US20150265566A1 (en) | 2012-11-06 | 2015-09-24 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and Methods for Lowering Triglycerides without Raising LDL-C Levels in a Subject on Concomitant Statin Therapy |
US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
EP3800470A1 (en) * | 2013-03-15 | 2021-04-07 | Sera Prognostics, Inc. | Biomarkers and methods for predicting preterm birth |
US10966968B2 (en) | 2013-06-06 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof |
WO2014210031A1 (en) | 2013-06-25 | 2014-12-31 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Proteomic biomarkers of sepsis in elderly patients |
GB201317621D0 (en) * | 2013-10-04 | 2013-11-20 | Randox Teoranta | Kidney disease biomarker |
US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
US10561631B2 (en) | 2014-06-11 | 2020-02-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing RLP-C |
US10172818B2 (en) | 2014-06-16 | 2019-01-08 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
US20180038873A1 (en) * | 2015-02-05 | 2018-02-08 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Use of nhe3 as a biomarker for radiation biodosimetry |
US11771113B2 (en) | 2017-05-31 | 2023-10-03 | Mars, Incorporated | Methods of diagnosing and treating chronic kidney disease |
EP3665705A1 (en) * | 2017-08-08 | 2020-06-17 | Fresenius Medical Care Holdings, Inc. | Systems and methods for treating and estimating progression of chronic kidney disease |
EP3740760B1 (en) | 2018-01-19 | 2023-05-31 | Mars, Incorporated | Biomarkers and classification algorithms for chronic kidney disease in cats |
US11058661B2 (en) | 2018-03-02 | 2021-07-13 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L |
US20190317090A1 (en) * | 2018-04-12 | 2019-10-17 | Children's Hospital Medical Center | Compositions and methods for forecasting response to lupus nephritis (ln)therapy |
WO2020006571A1 (en) * | 2018-06-29 | 2020-01-02 | pulseData Inc. | Machine learning systems and methods for predicting risk of renal function decline |
CA3105376A1 (en) | 2018-07-14 | 2020-01-23 | Mars, Incorporated | Biomarkers and test models for chronic kidney disease |
KR102296068B1 (ko) | 2018-09-24 | 2021-09-02 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 대상체에서 심혈관 사건의 위험도를 감소시키는 방법 |
CN109754878B (zh) * | 2018-11-30 | 2023-06-20 | 平安科技(深圳)有限公司 | 慢性肾病筛查方法、装置、设备及存储介质 |
CN109738931B (zh) * | 2018-12-18 | 2022-06-17 | 上海瑞派益尔科技有限公司 | 一种肾小球滤过率检测设备 |
US11350887B2 (en) | 2019-08-07 | 2022-06-07 | Fresenius Medical Care Holdings, Inc. | Systems and methods for detection of potential health issues |
CN110596370B (zh) * | 2019-09-17 | 2023-03-24 | 广州医科大学附属第五医院 | 一种检测细菌尿路感染的酶联免疫吸附试剂盒及其应用 |
CN110923310B (zh) * | 2019-12-24 | 2023-04-18 | 广州市妇女儿童医疗中心 | 用于指导肾病综合征cyp3a5表达型患儿使用他克莫司的多态性位点 |
CN110904219B (zh) * | 2019-12-24 | 2023-04-18 | 广州市妇女儿童医疗中心 | Myh9及ctla4基因多态性位点在指导肾病综合征患儿使用他克莫司中的应用 |
JP2023528231A (ja) | 2020-06-01 | 2023-07-04 | マース インコーポレーテッド | イヌの慢性腎臓病のためのシステム及び方法 |
KR20240012390A (ko) | 2021-04-21 | 2024-01-29 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 심부전의 위험을 감소시키는 방법 |
RU2761738C1 (ru) * | 2021-06-07 | 2021-12-13 | Алина Владимировна Еремеева | Способ отбора детей с дебютом острого пиелонефрита для проведения курса противорецидивной терапии пиелонефрита |
WO2022261513A1 (en) * | 2021-06-10 | 2022-12-15 | Kang Zhang | Methods and systems of detecting and predicting chronic kidney disease and type 2 diabetes using deep learning models |
WO2024040225A2 (en) * | 2022-08-19 | 2024-02-22 | The Johns Hopkins University | Diagnosis and treatment of acute kidney injury |
CN117373584B (zh) * | 2023-12-08 | 2024-03-12 | 北京大学第一医院 | 一种急性肾损伤的动态预测方法及系统 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US5028535A (en) | 1989-01-10 | 1991-07-02 | Biosite Diagnostics, Inc. | Threshold ligand-receptor assay |
US5939272A (en) | 1989-01-10 | 1999-08-17 | Biosite Diagnostics Incorporated | Non-competitive threshold ligand-receptor assays |
US5922615A (en) | 1990-03-12 | 1999-07-13 | Biosite Diagnostics Incorporated | Assay devices comprising a porous capture membrane in fluid-withdrawing contact with a nonabsorbent capillary network |
JPH05504841A (ja) | 1990-09-14 | 1993-07-22 | バイオサイト・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド | リガンドレセプター及びリガンドのコンプレックスに対する抗体及びリガンド―レセプターアッセーでのそれらの用途 |
US5955377A (en) | 1991-02-11 | 1999-09-21 | Biostar, Inc. | Methods and kits for the amplification of thin film based assays |
AU1772992A (en) | 1991-04-10 | 1992-11-17 | Biosite Diagnostics Incorporated | Crosstalk inhibitors and their uses |
EP0579767B1 (en) | 1991-04-11 | 2000-08-23 | Biosite Diagnostics Inc. | Novel conjugates and assays for simultaneous detection of multiple ligands |
US5885527A (en) | 1992-05-21 | 1999-03-23 | Biosite Diagnostics, Inc. | Diagnostic devices and apparatus for the controlled movement of reagents without membrances |
US6143576A (en) | 1992-05-21 | 2000-11-07 | Biosite Diagnostics, Inc. | Non-porous diagnostic devices for the controlled movement of reagents |
US5494829A (en) | 1992-07-31 | 1996-02-27 | Biostar, Inc. | Devices and methods for detection of an analyte based upon light interference |
US5824799A (en) | 1993-09-24 | 1998-10-20 | Biosite Diagnostics Incorporated | Hybrid phthalocyanine derivatives and their uses |
US6350571B1 (en) | 1996-02-01 | 2002-02-26 | Vinata B. Lokeshwar | Methods for detection and evaluation of bladder cancer |
US6113855A (en) | 1996-11-15 | 2000-09-05 | Biosite Diagnostics, Inc. | Devices comprising multiple capillarity inducing surfaces |
US5947124A (en) | 1997-03-11 | 1999-09-07 | Biosite Diagnostics Incorporated | Diagnostic for determining the time of a heart attack |
US6057098A (en) | 1997-04-04 | 2000-05-02 | Biosite Diagnostics, Inc. | Polyvalent display libraries |
CN101393165A (zh) * | 2007-09-20 | 2009-03-25 | 复旦大学附属华山医院 | 一种检测糖尿病肾病血清标本中差异表达的蛋白质谱的方法 |
US20110111427A1 (en) * | 2008-02-29 | 2011-05-12 | Kenji Kadomatsu | Biomarker for the estimation of acute renal disorder and prognosis of the disorder, and use of the biomarker |
US20090239242A1 (en) | 2008-03-18 | 2009-09-24 | Biotrin Intellectual Properties Limited | Method for the early identification and prediction of kidney injury |
NZ591437A (en) * | 2008-08-28 | 2013-07-26 | Astute Medical Inc | Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure |
CN105021826A (zh) * | 2008-08-29 | 2015-11-04 | 阿斯图特医药公司 | 用于诊断和预后肾损伤和肾衰竭的方法和组合物 |
US8501489B2 (en) * | 2008-09-26 | 2013-08-06 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Urinary biomarkers to predict long-term dialysis |
CN104076152B (zh) * | 2008-10-21 | 2017-04-19 | 阿斯图特医药公司 | 用于诊断和预后肾损伤和肾衰竭的方法和组合物 |
AU2009316387B2 (en) * | 2008-11-22 | 2015-01-29 | Astute Medical, Inc. | Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure |
AU2010286559B2 (en) * | 2009-08-28 | 2015-01-22 | Astute Medical, Inc. | Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure |
CN102725636B (zh) * | 2009-12-20 | 2015-04-01 | 阿斯图特医药公司 | 用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法和组合物 |
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