JP5997610B2 - シュウ酸塩に関連した症状を治療する方法及び組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年11月25日出願の米国仮特許出願第61/281,907号、及び、2010年5月20日出願の米国仮特許出願第61/395,929号に関し、35 USC 119の下で優先権が主張される。
本発明は、国立補完代替医療センター(NCCAM)、及び、国立衛生研究所(NIH)によって与えられた、許可番号1R43AT006065−01の下、政府支援でなされた。政府は、本発明に一定の権利を有している。
本発明のシュウ酸分解組成物の実施形態は、所望の量、例えば、標準的な食事に通常存在する実質的にすべてのシュウ酸塩を分解するのに十分な量で投与される。食物の選択にもよるが、平均の西洋の食事は、100〜300mg/日のシュウ酸塩を含み得る。
本発明は、治療効果を達成するために患者に投与することができる組成物を提供する。本発明の組成物は、例えば、シュウ酸オキシダーゼ(OxOx)、及び/又は、シュウ酸デカルボキシラーゼ(OxDC)を備えることができる。この組成物は、単独、あるいは、安定化化合物のような少なくとも1つの他の試薬と組み合わせて投与することができる。これは、生理食塩水、緩衝生理食塩水、ブドウ糖、及び、水を含むが、これらに限定されない、任意の滅菌された生物学的適合のある医薬担体で投与することができる。この組成物は、患者に単独で、あるいは、他の試薬、薬物、又は、ホルモンと組み合わせて投与することができる。上記に示されるように、この組成物の実施形態は、投与された酵素が、タンパク質分解、及び/又は、胃の胃条件(すなわち、低いpH、ペプシンの存在及び活性)下で生じるpH又は酸性に依存する分解からさらに保護されるように、ポリマー材料又はコポリマー材料を備えてもよい。
マイクロカプセル化は、制御放出、食物又は薬物の風味/味の変形のための腸溶コーティング、あるいは、酸又は酵素不活性化からの薬物成分の保護のために広く適用される(71〜73)。マイクロカプセル化を調合する様々な物理的・化学の手法がある。噴霧乾燥及び凍結乾燥の2つの手法は、長く存在する工業プロセスであり、豊富な知識を有する(74)。このプロセスは、スケールアップするのが比較的簡単で、かつ、比較的安い。
活性アッセイ:上澄み液、抽出物、及び、酵素溶液を含む液体試料は、活性に対するアッセイが直接行われた。しかし、ペレット及び乾燥粉末を含む固体試料は、DI水で再懸濁液の後にアッセイが行われた。40マイクロリットルの液体試料、又は、固体試料の懸濁液は、50mMのクエン酸緩衝剤中、2mMシュウ酸塩360μlと共に、pH3.5、37°Cで、10〜60分間、培養された。この反応は、0.5NのNaOH100μLを加えてクエンチされた。この反応混合物は、直ちに遠心分離機にかけられた。この上澄み液は、10倍に希釈され、その後、シュウ酸塩及びギ酸塩を検出するためにHPLC法によって分析される。1活性単位は、上記の条件下で、1分以内にシュウ酸塩から1μモルのギ酸塩を生成するのに必要な酵素の量として定義される。
自然界から採集されたキノコが同定された。また、スーパーマーケットから購入されたものは、それらのラテン語の名前に翻訳された。これらのキノコは、洗浄され、脱イオン化(DI)水の存在下で均質化された。均質化されたサンプルは、遠心分離によって上澄み液とペレットの部分に分離された。また、両方の部分は、シュウ酸分解活性に対する試験がなされた。比活性度/乾燥重量のグラムを決定するために、各々あらかじめ量られた10〜15グラムのキノコ株を60℃で乾燥し、一定重量にした。ペレット部分は、さらに水で洗って1:50の希釈係数にし、その後、pH活性プロファイル、SGFにおける安定性、及び、熱的安定性の試験のために水で再懸濁された。
分解したシュウ酸塩と比較して、ギ酸塩の生成をほとんど〜まったく示さなかった実施例2で試験されたサンプルは、OxOx活性の存在を決定するために、過酸化水素の生成に対する試験がさらになされた。OxOx活性は、3つのキノコから検出された:ルッスラ・アモエノレンス(Russula amoenolens)、ラクタリウス・トメントサ(Lactarius tomentosu)、及び、アガリクス・ブラゼイ(Agaricus blazei)はそれぞれ、乾燥キノコ1グラム当たり1.2、4.7、及び、2.1単位の内容である。
発酵によって培養されたキノコ菌類は、表3にリストされる。培養物は、3%の麦芽エキス、0.5%の大豆ペプトン、及び、1.5%の寒天を含む麦芽寒天プレート上で生育させ(w/v)、4℃で維持した。すべての菌類は、以下を含む麦芽エキス液体培地(pH6.0)で培養した(w/v)。2.0%のグルコース、0.2%(w/v)の酵母エキス、2%の麦芽エキス、0.1%のKH2PO4、0.03%のNa2HPO4・2H2O、及び、0.05%のMgSO4・7H2O。この培地は、121℃で20分間、オートクレーブ滅菌された。OxDCの培養及び生成は、250mLの液体培地を含む1.0Lのフラスコ中で行われた。培養物の1リットル当たり10〜30gの湿菌糸体に達するまで、25℃で10〜20日間、培養された。その後、1.0Mの硫酸、又は、1.3Mのリン酸を加えて、pHを2.0〜3.5に調節し、OxDC生成を誘導した。pHは、2時間ごとの確認するにより維持され、上記の酸性溶液のいずれかを加えることにより調節された。これらの菌類のための実際の誘導pHは、表3にリストされる。3日間の誘導の後、菌糸体は遠心分離によって採取され、水で再懸濁された。この菌糸体の懸濁液は、均質化され、遠心分離機にかけられた。上澄み液及びペレットが両方とも収集された。上澄み液は、OxDC活性に対する試験が直接なされた。上澄み液は、全OxDC活性の5〜15%を通常含んだため、さらなる試験に使用されなかった。ペレットは、水で洗って1:50の希釈係数にし、その後、OxDC活性の試験のために再懸濁された。これらのペレット懸濁液からOxDC活性は、表3に与えられる。
ステンレス鋼メッシュに支持された大麦又は小麦種子は、室温での発芽及び生育のために水から半分現された。10〜12日後に、若い植物は採取され、均質化のために小片にカットされた。均質化されたサンプルは、遠心分離機にかけられた。上澄み液及びペレットは、収集され、OxOx活性に対する試験がなされた。
キノコ又は発酵した菌糸体からのOxDC、並びに、キノコからのOxOxは、実施例1に記載されているようなヒト胃での最も厳しい条件を似せるために、SGFで処理された。SGFでの処理の後に、OxDC又はOxOx活性を保持したキノコあるいは菌糸体が、表4に与えられる。
キノコ又は発酵した菌糸体からのOxDC、並びに、キノコ及び植物からのOxOxは、pH1.9〜5.5でシュウ酸分解活性に対する試験がなされた。実施例1に記載されているように、これらの酵素の調合品のいくつかは、pH7.5までの活性に対する試験がさらになされた。この結果は、表5に与えられる。最適pH範囲は、その範囲内の任意のpHで最も高い活性の少なくとも40%を有する酵素によって定義される。また、活性pH範囲は、その範囲内の任意のpHで最も高い活性の少なくとも5%を示すこととして定義される。これらの酵素の多くは、pH1.9〜5.3で、あるいはさらに幅広いpH1.9〜6.3で、活性である。したがって、ヒト胃で起こり得る全pH範囲をカバーする。1.9未満のpHでの酵素活性は検討していないことに注意すべきである。しかし、これらの酵素のいくつかが1.9未満のpHで活性であり、pH1.9で最適活性を示と仮定することは合理的である。
キノコ又は発酵した菌糸体からのOxDC、並びに、キノコからのOxOxは、実施例1に記載されているように50〜80℃で熱処理された。最初のOxDC又はOxOx活性の70%以上を保持した温度が、表6に与えられる。
食物混合物は、5%のホウレンソウ、15%調理したチキン、40%のコメ、及び、40%の水を混合し、均質化することにより生成された(w/w)。全シュウ酸塩の内容は、食物混合物100g当たり90mgだった。西洋の食事からの1日の平均シュウ酸塩の摂取量は、50〜250mgである。3つの条件が、スナック及び十分な食事をシミュレートするために評価された。検証実験は、実際の平均量の胃液(150mL)から5倍縮小された。
20mgの粗酵素の固定化によって、pH6.5から7.0への機能的なpHシフトが、培養された菌類を均質化した上澄み液から得られた。これは、10単位/mgのタンパク質を含んだ。粗酵素を、1%のキトサン溶液(>92%の脱アセチル)とpH4.0で混合した。その後、ほとんどのキトサンが粒子を形成するまで、0.3%の三リン酸(TPP)溶液を加えた。この粒子は、2000gで10分間、遠心分離することによって収集され、水で再懸濁された。グルタルアルデヒドは、1NのNaOHでpH8.0に調節されたpHで、1%の終末濃度になるよう加えられた。架橋反応は、25℃で10分間であり、その後、水で10倍に希釈された。この架橋粒子は、水で洗って1000の希釈率にして、ほとんどの遊離グルタルアルデヒドを取り除いた。また、洗った粒子は、図4に示される機能的なpHアッセイ及び活性結果のために使用された。
ATCC=米国ティッシュカルチャーコレクション(American Tissue Culture Collection)
PSU=ペンシルバニア州立大学キノココレクションセンター(Penn State University Mushroom Collection Center)
FMRC=フロリダ菌類学研究センター(Florida Mycology Research Center)
FGSC=菌類遺伝子保存センター(Fungal Genetic Stock Center)
FP=ファンジペルフェクチ(FungiPerfecti)
UU=ウプサラ大学植物学セクション(Uppsala University Botany Section)
UA=アルバータ大学ミクロ菌コレクション(University of Alberta Microfungus Collection)
CGMCC=中国普通微生物カルチャーコレクションセンター(China General Microbiological Culture Collection)
CCBAS=担子菌カルチャーコレクション(Culture Collection of Basidiomycetes)
CBS=セントラアルブレアウ・ブーア・シムモレカルチュアーズ,菌類・イースト菌コレクション(Centraalburea voor Schimmelcultures,Fungal and Yeast Collection)
LSID=インデックスファンゴラム(Index Fungorum)
NCIM=国立工業用微生物コレクション(National Collection of Industrial Microorganisms)
BCRC=生物資源保存研究センター(Bioresource Collection and Research Center)
*これらの菌種は、これらのデータベース内に発見される。しかしながら、登録番号は割り当てられていない。
Claims (15)
- シュウ酸を分解するための組成物であって、前記組成物は、
コプリヌス・コマタス(Coprinus comatus)、ボレタス・フラヴィポラス(Boletus flaviporus)、アグロキベ・アエゲリタ(Agrocybe aegerita)、又は、ヒプシジグス・ウルマリウス(Hypsizygus ulmarius)から分離される少なくとも1つのシュウ酸分解酵素を備え、前記組成物は、1.9のpHでシュウ酸塩を分解する少なくとも5%の最大活性を備え、かつ、6.3のpHでシュウ酸塩を分解する少なくとも5%の最大活性を備えることを特徴とするシュウ酸を分解するための組成物。 - 前記組成物は、前記少なくとも1つのシュウ酸分解酵素のうち、1.9〜6.3のpH範囲内のpHで活性である第1の酵素、5.0〜8.0のpH範囲内のpHで活性である第2の酵素、あるいは、前記第1及び第2の酵素の組み合わせを備えることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのシュウ酸分解酵素は、シュウ酸オキシダーゼ(OxOx)、及び/又は、シュウ酸デカルボキシラーゼ(OxDC)の少なくとも1つを備えることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記酵素は、前記対象の消化管において可溶性シュウ酸塩を分解することを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、経口投与用に調整されることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのシュウ酸分解酵素は、1.9〜5.5のpH範囲内のpHで活性である酵素を備えることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのシュウ酸分解酵素は、5.5〜8.0のpH範囲内のpHで活性である酵素を備えることを特徴とする請求項2に記載の組成物。
- 対象のシュウ酸塩関連の病状の治療に適用可能であって、必要とする対象へ治療上効果的な量の請求項1の組成物を投与することを備えることを特徴とし、前記シュウ酸塩関連の病状は、原発性シュウ酸尿症、自閉症、続発性過シュウ酸尿症、クローン病、炎症性腸疾患、大腸炎、心臓伝導障害、尿石症、外陰部痛、肥満手術、末期腎不全に関連するシュウ酸症、及び、他の腸疾患状態の1つを含むことを特徴とする対象のシュウ酸塩関連の病状を治療するために有用な請求項1に記載の組成物。
- 必要とする患者は、該患者が示す症状、及び、該患者の体内におけるシュウ酸濃度のレベルによって決定されることを特徴とする請求項8に記載の組成物。
- 包装材料、及び、効果的な量のシュウ酸分解酵素を備える製品であって、
前記包装材料は、錠剤、キャンディー、小袋、タブレット、大袋、棒、及び/又は、食品添加物の少なくとも1つを備え、
前記シュウ酸分解酵素は、コプリヌス・コマタス(Coprinus comatus)、ボレタス・フラヴィポラス(Boletus flaviporus)、アグロキベ・アエゲリタ(Agrocybe aegerita)、又は、ヒプシジグス・ウルマリウス(Hypsizygus ulmarius)から分離され、かつ、1.9のpHでシュウ酸塩を分解する少なくとも5%の最大活性を備え、かつ、6.3のpHでシュウ酸塩を分解する少なくとも5%の最大活性を備える、
ことを特徴とする製品。 - 前記シュウ酸分解酵素は、シュウ酸オキシダーゼ(OxOx)、及び/又は、シュウ酸デカルボキシラーゼ(OxDC)の少なくとも1つを備えることを特徴とする請求項10に記載の製品。
- 第1のpH範囲内のpHで使用可能である第1の組成物、及び、第2のpH範囲内のpHで使用可能である第2の組成物を備え、少なくとも第1のシュウ酸分解酵素、及び、第2のシュウ酸分解酵素を備えることを特徴とする経口投与のための一定量のシュウ酸分解酵素を備える製品であって、
前記第1のシュウ酸分解酵素は、経口単位の第1の成分を備え、かつ、前記第2のシュウ酸分解酵素は、経口単位の第2の成分を備え、
前記第1のシュウ酸分解酵素、及び、前記第2のシュウ酸分解酵素は、コプリヌス・コマタス(Coprinus comatus)、ボレタス・フラヴィポラス(Boletus flaviporus)、アグロキベ・アエゲリタ(Agrocybe aegerita)、又は、ヒプシジグス・ウルマリウス(Hypsizygus ulmarius)から分離され、かつ、1.9のpHでシュウ酸塩を分解する少なくとも5%の最大活性を備え、かつ、6.3のpHでシュウ酸塩を分解する少なくとも5%の最大活性を備える、
ことを特徴とする経口投与のための一定量のシュウ酸分解酵素を備える製品。 - 該第1の成分は、該経口単位内で該第2の成分を包むことを特徴とする請求項12に記載の製品。
- 該第2の成分は、該経口単位内で該第1の成分を包むことを特徴とする請求項12に記載の製品。
- 該第1のpH範囲は、1.9〜6.3のpHを含み、かつ、該第2のpH範囲は、5.5〜8.5のpHを含むことを特徴とする請求項12に記載の製品。
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