JP5997137B2 - 動脈瘤の血管内コイリング後の器質化を促進するためのスタチン担持コイル - Google Patents
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Description
本発明の一の態様において、コイルを形成する線は、白金、タングステン、金、コバルト、クロム、チタン、タングステン、ニオブ、アルミニウム、タンタル、鉄、ニッケルから選択される少なくとも1種の金属でできている治療材料を提供する。
本発明の他の態様において、コイルを作成するために用いる金属線の素線径は、20〜120μmであり、コイルの径の寸法は、100〜500μmである治療材料を提供する。
本発明の更なる態様において、コイルの長軸方向の長さは、10〜300mmである治療材料を提供する。
本発明の更に他の態様において、血管内に留置する塞栓治療用、器質化を促進する瘤の再開通防止用又は瘤の破裂防止用の治療材料を提供する。
本発明の他の要旨において、スタチン含有溶液に、コイルを浸漬後、乾燥する工程、又はスタチン溶液をコイルに塗布後、コイルを乾燥する工程を含む、血管治療材料の製造方法を提供する。
本発明において、「スタチン(statin)」とは、HMG−CoA還元酵素の働きを阻害することによって、血液中のコレステロール値を低下させる薬物を意味し、本発明が目的とする血管治療材料を得られる限り、特に制限されるものではない。
スタチンは、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンを含むことがより好ましい。
これらのスタチンは、市販のものを使用することができ、各々単独で又は組み合わせて使用することができる。
上記コイルの大きさや形状は、従来から塞栓治療に使用される塞栓材料のコイルと同様であってよい。
コイルの長軸と垂直方向の断面の直径(以下、「コイルの直径」ともいう)と長軸方向の長さは、使用する血管の部位の大きさに対応して、適宜調整することができる。
コイルの直径は、一般的には例えば、100〜500μmであり、コイルの長軸方向の長さは、一般的には例えば、10〜300mmである。
そのような素線材として、例えば、金属、高分子材料等を例示することができる。手術中に利用されるX−線透視下で良好に視認できる、金属が好ましい。
スタチンの担持された量は、コイルにスタチンを担持する前後で、コイルの重さを秤量し、その重さの増加量で求めることができる。
担持は、本発明が目的とする血管治療材料を得ることができれば、物理的に行われても化学的に行われてもよく、その担持方法及び担持後の状態は、特に制限されるものではない。
図1は、本発明の血管治療材料を血管の動脈瘤内に留置した状態を説明する模式図である。血管2に動脈瘤3が生じている。その動脈瘤3の内部に血管治療材料1が留置されている。血管治療材料1を留置することで、動脈瘤3内に、線維芽細胞又は平滑筋細胞4が増殖して、動脈瘤3内が器質化される。更に、動脈瘤3の開口部が、新たな血管内皮細胞5で覆われる。その結果、動脈瘤3が血管2から、実質的に遮断されて、動脈瘤3で生ずる血栓の飛散、動脈瘤3の破裂を効果的に防止することができる。
シンバスタチン等のスタチンは、血清脂質低下作用を示し、高脂血症治療に使用されている。更に、シンバスタチン等のスタチンは、血清脂質低下作用のみならず、外科的切開、胃潰瘍、火傷、裂傷等の創傷を治癒する創傷治癒促進剤作用を有すること(非特許文献:J Biol Chem. 2008 May 30;283(22):15479-90. Epub 2008 Apr 3. Biphasic regulation of HMG-CoA reductase expression and activity during wound healing and its functional role in the control of keratinocyte angiogenic and proliferative responses.Schiefelbein D, Goren I, Fisslthaler B, Schmidt H, Geisslinger G, Pfeilschifter J, Frank S.)、サイトカインの一種である形質転換増殖因子(TGF−β)の産生を誘導することも知られている(非特許文献:Nyan M, Miyahara T, Noritake K, Hao J, Rodriguez R, Kuroda S, Kasugai S.: Molecular and tissue responses in the healing of rat calvarial defects after local application of simvastatin combined with alpha tricalcium phosphate. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2010 Apr;93(1):65-73.)。
シンバスタチンをエタノールに溶解して、26.5重量%エタノール溶液を調製した。一方、素線径45μmの白金−タングステン(8%)合金線を巻回させ、直径300μm、長さ10mmの白金コイルを得た。得られた白金コイルをシンバスタチン(万有製薬から市販)のエタノール溶液に浸漬後、乾燥して、実施例1の血管治療材料を得た。なお、精密天秤を用いて測定したところ、白金コイル上のシンバスタチンの担持量は約50μg/10mm・coilであった。
実施例1と同様に素線径45μmの白金−タングステン(8%)合金線を巻回させ、直径300μm、長さ10mmの白金コイルを得た。これにシンバスタチン担持しないでそのまま比較例1の血管治療材料として用いた。
ウィスターラット(オス、体重300〜350g)の外頚動脈を頚動脈分岐部より5mmのところで結紮し、この盲端にした外頚動脈を動脈瘤のモデルとした。この動脈瘤モデル内に実施例1及び比較例1で作製した血管治療材料を留置した。各々の血管治療材料について、6匹ずつのウィスターラットを用いた。血管治療材料の留置から14日後又は28日後に犠牲死させて該当する血管を取り出した。
一方、比較例1の血管治療材料を用いた群では、14日後でも動脈瘤内に血流の残存と見られる腔が認められた。そのような腔は、特に図6(a−1)及び(a−2)に明確に認められた。比較例1の血管治療材料のコイルの表面に薄い器質化は認められるが、全体として血管内膜の肥厚化が生じたのみであり、閉塞率は不充分であった。
シンバスタチンの代わりにプラバスタチンを用いた以外は、実施例1と同様の方法を用いて、実施例2の血管治療材料を得た。その後ウィスターラットの外頚動脈を頚動脈分岐部モデルとして用いて、その器質化能を評価した。HE染色とMT染色像を、コンピュータを用いる画像解析により評価した。器質化された部位の占める割合は比較例1のものより有意に高かった。図8に示すように、実施例2の血管治療材料を留置から14日後に、外頸動脈嚢を占める器質化割合は、83.5±17.6%であった。
シンバスタチンの代わりにロバスタチンを用いた以外は、実施例1と同様の方法を用いて、実施例3の血管治療材料を得た。その後ウィスターラットの外頚動脈を頚動脈分岐部モデルとして用いて、その器質化能を評価した。HE染色とMT染色像を、コンピュータを用いた画像解析により評価した。器質化された部位の占める割合は比較例1のものより有意に高かった。図8に示すように、実施例3の血管治療材料を留置から14日後に、外頸動脈嚢を占める器質化割合は、92.5±8.2%であった。
シンバスタチンの代わりにフルバスタチンを用いた以外は、実施例1と同様の方法を用いて、実施例4の血管治療材料を得た。その後ウィスターラットの外頚動脈を頚動脈分岐部モデルとして用いて、その器質化能を評価した。HE染色とMT染色像を、コンピュータを用いた画像解析により評価した。器質化された部位の占める割合は比較例1のものより有意に高かった。図8に示すように、実施例4の血管治療材料を留置から14日後に、外頸動脈嚢を占める器質化割合は、90.0±6.7%であった。
シンバスタチンの代わりにアトルバスタチンを用いた以外は、実施例1と同様の方法を用いて、実施例4の血管治療材料を得た。その後ウィスターラットの外頚動脈を頚動脈分岐部モデルとして用いて、その器質化能を評価した。HE染色とMT染色像を、コンピュータを用いた画像解析により評価した。器質化された部位の占める割合は比較例1のものより有意に高かった。図8に示すように、実施例5の血管治療材料を留置から14日後に、外頸動脈嚢を占める器質化割合は、95.4±3.5%であった。
シンバスタチンの代わりにピタバスタチンを用いた以外は、実施例1と同様の方法を用いて、実施例4の血管治療材料を得た。その後ウィスターラットの外頚動脈を頚動脈分岐部モデルとして用いて、その器質化能を評価した。HE染色とMT染色像を、コンピュータを用いた画像解析により評価した。器質化された部位の占める割合は比較例1のものより有意に高かった。図8に示すように、実施例6の血管治療材料を留置から14日後に、外頸動脈嚢を占める器質化割合は、90.2±5.3%であった。
シンバスタチンの代わりにロスバスタチンを用いた以外は、実施例1と同様の方法を用いて、実施例4の血管治療材料を得た。その後ウィスターラットの外頚動脈を頚動脈分岐部モデルとして用いて、その器質化能を評価した。HE染色とMT染色像を、コンピュータを用いた画像解析により評価した。器質化された部位の占める割合は比較例1のものより有意に高かった。図8に示すように、実施例7の血管治療材料を留置から14日後に、外頸動脈嚢を占める器質化割合は、89.2±7.5%であった。
[関連出願]
本願は、パリ条約又は米国特許法に基づいて、2010年9月16日に出願した米国仮出願第61/383,443号を基礎とする優先権を主張する。本引用により、基礎出願の全ての記載内容は、本明細書に組み込まれる。
2 血管
3 動脈瘤
4 線維芽細胞、平滑筋細胞
5 血管内皮細胞
Claims (6)
- スタチンを担持したコイルを含む血管用治療材料であって、
スタチンは、器質化を促進するような濃度で担持されており、器質化を促進する、血管用治療材料。 - コイルを形成する線は、白金、タングステン、金、コバルト、クロム、チタン、タングステン、ニオブ、アルミニウム、タンタル、鉄、ニッケルから選択される少なくとも1種の金属でできている請求項1に記載の治療材料。
- スタチンは、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンから選択される少なくとも一種を含む請求項1又は2に記載の治療材料。
- 血管内及び/又は瘤内に留置する塞栓治療用、瘤の再開通防止用又は瘤の破裂防止用の、請求項1〜3のいずれかに記載の治療材料。
- コイル表面に担持されるスタチンの量は、0.1μg〜500μg/10mm・coilである、請求項1〜4のいずれかに記載の治療材料。
- スタチン含有溶液に、コイルを浸析後、コイルを乾燥する工程、又はスタチン溶液をコイルに塗布後、コイルを乾燥する工程を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の治療材料の製造方法。
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