JP5980265B2 - ヒトepo受容体に対する抗体 - Google Patents
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Description
ヒトエリスロポエチン(EPO)は、赤血球前駆細胞の増殖および分化に関与する166-aaの糖タンパク質である。これらの細胞応答は、508-aaの糖タンパク質であるヒトEPO受容体(EPO-R)により媒介される。ヒトEPO受容体(EPO-R)は単一の膜貫通ドメインを含有する508アミノ酸長のタンパク質であり(Swiss Prot P19235)、およびクラスIサイトカイン受容体の成長ホルモンサブファミリーのメンバーとして分類されている。EPO-Rは、例えば、Winkelmann, J.C. et al., Blood 76 (1990) 24-30、およびJones, S.S. et al., Blood 76 (1990) 31-35において記載されている。EPO-Rの活性化は二量体化により起きる(Matthews, D.J., PNAS 93 (1996) 9471-9476)。EPO-Rは、EPOでの刺激時にリン酸化されて「活性化EPO-R」をもたらす、8箇所の細胞質内チロシン部位を含む(Li, K. et al., J. Biol. Chem. 278 (2003) 40702-40709; Wu, H.et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997) 1806-1810)。
430位にリン酸化チロシン残基(下線)を含む
、461位にリン酸化チロシン残基(下線)を含む
、または465位にリン酸化チロシン残基(下線)を含む
に、特異的に結合することを特徴とする抗体を含む。
430位にリン酸化チロシン残基を含まない
、461位にリン酸化チロシン残基を含まない
、または465位にリン酸化チロシン残基を含まない
、には結合しない。
[本発明1001]
EPO受容体断片である以下:
430位にリン酸化チロシン残基を含む
、461位にリン酸化チロシン残基を含む
、または465位にリン酸化チロシン残基を含む
に、特異的に結合することを特徴とする、ヒトEPO受容体に結合する、抗体。
[本発明1002]
重鎖可変ドメインCDR3領域として、SEQ ID NO: 1、9、または17のCDR3領域を含むことを特徴とする、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
重鎖可変ドメインが、SEQ ID NO: 1のCDR3領域、SEQ ID NO:2のCDR2領域、およびSEQ ID NO:3のCDR1領域、または、SEQ ID NO:9のCDR3領域、SEQ ID NO:10のCDR2領域、およびSEQ ID NO:11のCDR1領域、または、SEQ ID NO:17のCDR3領域、SEQ ID NO:18のCDR2領域、およびSEQ ID NO:19のCDR1領域を含むことを特徴とする、本発明1001の抗体。
[本発明1004]
重鎖可変ドメインがSEQ ID NO:7を含み、かつ軽鎖可変ドメインがSEQ ID NO:8を含むこと、または、重鎖可変ドメインがSEQ ID NO:15を含み、かつ軽鎖可変ドメインがSEQ ID NO:16を含むこと、または、重鎖可変ドメインがSEQ ID NO:23を含み、かつ軽鎖可変ドメインがSEQ ID NO:24を含むことを特徴とする、本発明1001または1002の抗体。
[本発明1005]
本発明1003の抗体の重鎖をコードし、該重鎖が、SEQ ID NO: 1のCDR3領域、SEQ ID NO:2のCDR2領域、およびSEQ ID NO:3のCDR1領域、または、SEQ ID NO:9のCDR3領域、SEQ ID NO:10のCDR2領域、およびSEQ ID NO:11のCDR1領域、または、SEQ ID NO:17のCDR3領域、SEQ ID NO:18のCDR2領域、およびSEQ ID NO:19のCDR1領域を含むことを特徴とする、核酸。
[本発明1006]
本発明1004の抗体の重鎖をコードし、該重鎖が、可変ドメインとしてSEQ ID NO:7、SEQ ID NO:15、またはSEQ ID NO:19を含むことを特徴とする、核酸。
[本発明1007]
本発明1001〜1004のいずれかの抗体を含む診断キットの製造のための、方法。
[本発明1008]
本発明1005または1006の核酸を含むことを特徴とする、発現ベクター。
[本発明1009]
本発明1008のベクターを含むことを特徴とする、原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞。
[本発明1010]
本発明1003または1004の組換えヒトまたはヒト化抗体の生産のための方法であって、原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞において本発明1005または1006の核酸を発現すること、および該細胞または細胞培養上清から該抗体を回収することにより特徴付けられる、方法。
[本発明1011]
ヒト細胞組織、および生検材料における活性化EPO受容体の測定のための、本発明1001〜1004のいずれかの抗体の使用。
[本発明1012]
試料がヒト組織の溶解物であることを特徴とする、本発明1011の使用。
[本発明1013]
測定がウエスタンブロットまたはELISAにより行われることを特徴とする、本発明1012の使用。
[本発明1014]
ヒト細胞組織、および生検材料における活性化EPO受容体の測定での使用のための、本発明1001〜1004のいずれかの抗体。
「抗体」という用語は、抗体全体および抗体断片を含むがそれらに限定されない、種々の形態の抗体構造を包含する。
を意味する。「pY461」という用語は、本明細書において使用されるとき、461位にリン酸化チロシン残基を含む、成熟ヒトエリスロポエチン受容体の455〜471残基に相当する17アミノ酸の合成ペプチド
を意味する。「pY465」という用語は、本明細書において使用されるとき、465位にリン酸化チロシン残基を含む、成熟ヒトエリスロポエチン受容体の455〜471残基に相当する17アミノ酸の合成ペプチド
を意味する。
SEQ ID No: 1 重鎖CDR3、Mab Cl.16.7.5
SEQ ID No: 2 重鎖CDR2、Mab Cl.16.7.5
SEQ ID No: 3 重鎖CDR1、Mab Cl.16.7.5
SEQ ID No: 4 軽鎖CDR3、Mab Cl.16.7.5
SEQ ID No: 5 軽鎖CDR2、Mab Cl.16.7.5
SEQ ID No: 6 軽鎖CDR1、Mab Cl.16.7.5
SEQ ID No: 7 重鎖可変ドメイン、Mab Cl.16.7.5
SEQ ID No: 8 軽鎖可変ドメイン、Mab Cl.16.7.5
SEQ ID No: 9 重鎖CDR3、Mab Cl.8.7.16
SEQ ID No: 10 重鎖CDR2、Mab Cl.8.7.16
SEQ ID No: 11 重鎖CDR1、Mab Cl.8.7.16
SEQ ID No: 12 軽鎖CDR3、Mab Cl.8.7.16
SEQ ID No: 13 軽鎖CDR2、Mab Cl.8.7.16
SEQ ID No: 14 軽鎖CDR1、Mab Cl.8.7.16
SEQ ID No: 15 重鎖可変ドメイン、Mab Cl.8.7.16
SEQ ID No: 16 軽鎖可変ドメイン、Mab Cl.8.7.16
SEQ ID No: 17 重鎖CDR3、Mab Cl.24.11.31
SEQ ID No: 18 重鎖CDR2、Mab Cl.24.11.31
SEQ ID No: 19 重鎖CDR1、Mab Cl.24.11.31
SEQ ID No: 20 軽鎖CDR3、Mab Cl.24.11.31
SEQ ID No: 21 軽鎖CDR2、Mab Cl.24.11.31
SEQ ID No: 22 軽鎖CDR1、Mab Cl.24.11.31
SEQ ID No: 23 重鎖可変ドメイン、Mab Cl.24.11.31
SEQ ID No: 24 軽鎖可変ドメイン、Mab Cl.24.11.31
SEQ ID No: 25 合成ペプチド
SEQ ID No: 26 合成ペプチド
リン酸化型特異的EPORモノクローナル抗体の生成
pY430(Cl.16.7.5):430位にリン酸化チロシン残基を含む、成熟ヒトエリスロポエチン受容体の424〜437残基に相当する17アミノ酸の合成ペプチド
を免疫原として使用した。
SDS-PAGEおよびウエスタンブロッティングは、標準的手順およびInvitrogenのNupage(登録商標)ゲルシステムに従って行った。5.104〜105細胞に相当する溶解物を、Nupage(登録商標) Novex 4-12% Bis-Tris gelの各ラインにロードした。タンパク質をその後PVDF(ポリフッ化ビニリデン)膜上に転写し、室温で2時間または4℃で一晩、抗体および抗GAPDH抗体(Abcam m9484, Abcam plc UK)とインキュベーションした。洗浄後、膜を抗マウスIgG-POD結合体とインキュベーションし、ECL試薬(Lumi-LightPLUSウエスタンブロッティング基質、Roche Applied Science #2015218)を用いて現像した。
UT-7細胞の活性化
UT-7細胞株は、長期の増殖にEPOを必要とするヒト因子依存性赤白血病細胞株(ヒト骨髄急性骨髄性白血病細胞株DSMZ:ACC 137)である。UT7細胞は、L-グルタミン(2mM)、非必須アミノ酸(1×)、およびピルビン酸ナトリウム(1mM)をさらに含むRPMI培地(飢餓培地)において、10%ウシ胎児血清および10U/ml GM-CSFを添加して維持した。形質導入細胞(UT7/EPOR)は、0.4 mg/ml zeocineの添加を伴う非形質導入細胞と同じ培地(10U/mlの代わりに25U/ml GM-CSF)において維持した。各刺激の前に、L-グルタミン(2mM)、非必須アミノ酸(1×)、ピルビン酸ナトリウム(1mM)、および0.1%ウシ胎児血清を添加したRPMI培地における一晩のインキュベーションにより、細胞を飢餓状態にした。
hEPORをコードするレトロウイルス発現ベクターおよびpVSV-G(ラブドウイルス水疱性口内炎ウイルスのG糖タンパク質をコードする発現ベクター)を一過性にトランスフェクションしたGP2-293(Clontech Laboratories, Inc)細胞由来の上清で、UT-7細胞に形質導入した。形質導入の2日後に、0.4 mg/ml zeocineおよび25U/ml GM-CSFを含有する新しいRPMIで培地を置換した。選択後、EPORを表面上に安定に発現するUT-7細胞の細胞株を取得した。
血清を欠乏させた細胞を、指示された時間、500 pMエリスロポエチンで、(0.1%ウシ胎児血清を添加した)飢餓培地において37℃で、1、3、および5分間刺激した。刺激後、細胞を遠心分離し、培地を捨て、ペレットを氷冷した溶解バッファー[トリス20 mM(pH7.4)、NaCl 137 mM、グリセロール 10%、Nonidet(登録商標) P-40 1%、プロテアーゼ阻害剤 1×(Pierce, # 78410)、ホスファターゼ阻害剤 1×(Pierce #78420)]において30分間4℃でインキュベーションし、その後13000 rpm、10分間、4℃での遠心分離を行った。溶解物上清を還元剤の存在下でサンプルバッファー(Nupage(登録商標), Invitrogen)中で煮沸するか、またはそのまま、のいずれかをSDS-PAGEに使用した。
EPOにより活性化されたUT-7/EPOR細胞へのMabの結合についてのウエスタンブロットアッセイ
UT7/EPOR細胞を上述したように刺激し、ウエスタンブロットにより解析した。ウエスタンブロット上でMabは、0.5nM EPOで1〜5分間刺激した細胞においてEPORに対応するMW 66kDの1本のバンドを認識する(図1)。1分以内に早くもヒトEPORの明らかな活性化を示すことができ、一方刺激されていない細胞はいかなる検出可能な基礎レベルの活性化も示さない(図1)。ローディング対照としてGAPDHを使用した。従って、これらの抗体は、ESA(エリスロポエチン刺激剤)によるEPORの活性化を特異的に解析する。
Claims (12)
- EPO受容体断片である、465位にリン酸化チロシン残基を含む
GLSDGPYSNPYENSLIP (SEQ ID NO:26)
に特異的に結合することを特徴とする、ヒトEPO受容体に結合する抗体であって、該抗体は活性化ヒトEPO受容体に特異的に結合し、および非活性化EPO受容体と活性化EPO受容体とを区別するものであり、ならびに重鎖可変ドメインが、SEQ ID NO:17のCDR3領域、SEQ ID NO:18のCDR2領域、およびSEQ ID NO:19のCDR1領域を含み、かつ軽鎖可変ドメインが、SEQ ID NO:20のCDR3領域、SEQ ID NO:21のCDR2領域、およびSEQ ID NO:22のCDR1領域を含む、抗体。 - 重鎖可変ドメインがSEQ ID NO:23を含み、かつ軽鎖可変ドメインがSEQ ID NO:24を含むことを特徴とする、請求項1記載の抗体。
- 請求項1または2記載の抗体の重鎖、および請求項1または2記載の抗体の軽鎖をコードする核酸。
- 請求項1または2記載の抗体を含む診断キットの製造のための、該抗体の使用。
- 請求項1または2記載の抗体の重鎖をコードする核酸、および請求項1または2記載の抗体の軽鎖をコードする核酸を含むことを特徴とする、発現ベクター。
- 請求項5記載のベクターを含むことを特徴とする、原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞。
- 請求項1または2記載の抗体の生産のための方法であって、原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞において請求項1または2記載の抗体の重鎖をコードする核酸、および請求項1または2記載の抗体の軽鎖をコードする核酸を発現すること、および該細胞または細胞培養上清から該抗体を回収することにより特徴付けられる、方法。
- ヒト細胞組織、および生検材料における活性化EPO受容体の測定のための、請求項1または2記載の抗体の使用。
- 試料がヒト組織の溶解物であることを特徴とする、請求項8記載の使用。
- 測定がウエスタンブロットまたはELISAにより行われることを特徴とする、請求項9記載の使用。
- ヒト細胞組織、および生検材料における活性化EPO受容体の測定での使用のための、請求項1または2記載の抗体。
- 請求項1または2記載の抗体を含む診断キット。
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