JP5976628B2 - コンドロイチン硫酸オリゴ糖を含む免疫賦活剤及びその製造方法 - Google Patents
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Description
<1>重量平均分子量で5000〜10000のコンドロイチン硫酸オリゴ糖を含む免疫賦活剤。
<2>前記免疫賦活活性が、哺乳動物に経口投与した場合にT細胞の活性化を介して得られる<1>に記載の免疫賦活剤。
<3>前記コンドロイチン硫酸オリゴ糖が、二酸化チタンの存在下でコンドロイチン硫酸に室内照明用蛍光灯の光を照射することにより低分子化して得られる<1>又は<2>に記載の免疫賦活剤。
<4>前記コンドロイチン硫酸が、哺乳動物軟骨由来、軟骨魚類ヒレ、軟骨由来、硬骨魚類軟骨由来、軟体動物軟骨由来、鳥類軟骨由来コンドロイチン硫酸の少なくともいずれかを含む<1>から<3>の何れかに記載の免疫賦活剤。
<5>医薬品又は健康食品の形態にある<1>から<4>の何れかに記載の免疫賦活剤。
<6>二酸化チタンの存在下でコンドロイチン硫酸に室内照明用蛍光灯の光を照射することにより低分子化する工程を含む、重量平均分子量で5000〜10000のコンドロイチン硫酸オリゴ糖の製造方法であって、前記コンドロイチン硫酸に照射される室内照明用蛍光灯の光エネルギーが0.05〜10MJ,好ましくは0.1〜1MJであるコンドロイチン硫酸オリゴ糖の製造方法。
<7>前記二酸化チタンを、前記コンドロイチン硫酸1gに対し0.1g以上10g以下の範囲内で用いる、<6>に記載のコンドロイチン硫酸オリゴ糖の製造方法。
コンドロイチン硫酸(chondroitin sulfate:図中ではCSと略す)は、アミノ糖誘導体とヘキソース誘導体の繰り返し構造を有する直鎖状の多糖体であるグリコサミノグリカン(glycosaminoglycan)の1つである。コンドロイチン硫酸は、コアタンパク質に結合したプロテオグリカンとして動物組織に広く分布しており、動物の発生・分化・成長および再生に重要な役割を担っている。コンドロイチン硫酸は、たとえば軟骨中の主要成分として、水和力や弾性に寄与して軟骨組織形成に役立っている。またコンドロイチン硫酸は、多様な生理活性分子との結合性を示し、生理活性分子の貯留や、安定化あるいはマスキングの役割を持ち、細胞膜受容体などと協働して、シグナル伝達機構を制御している。また、コンドロイチン硫酸は神経系においては神経細胞の軸索の伸展促進や阻害効果を示し、免疫系細胞においては顆粒に存在し、免疫物質の蓄積や放出を制御している。マラリヤ原虫やウイルスなどの感染においては、コンドロイチン硫酸は、受容体となるとともに、感染阻害効果を示すことが知られている。多くの場合、以下に述べるD構造やE構造のようなコンドロイチン硫酸が、特に高い生理活性を示すことが知られている。
本実施形態に係るコンドロイチン硫酸の低分子化は、二酸化チタンの存在下でコンドロイチン硫酸に一般に流通する白色蛍光灯の光を照射することを特徴の一つとする。
こうして得られるコンドロイチン硫酸オリゴ糖は、例えば飲食品、医薬品、化粧品等に用いて、これらに免疫機能調節作用を付与することができる。
本明細書における免疫機能調節作用とは、生体において低下している免疫反応を高める、および/または亢進している免疫反応を抑制する作用のことをいう。従って、その作用には、免疫賦活作用および免疫抑制作用が含まれる。好ましい実施形態では、本発明に係るコンドロイチン硫酸オリゴ糖は、後述する実施例で示されるように、T細胞、特にヘルパーT細胞の活性化を介して免疫賦活活性を示し、免疫賦活剤として用いることができる。
本発明の医薬組成物(薬剤)は前記コンドロイチン硫酸オリゴ糖を有効成分として含むもので、免疫、特に全身免疫を賦活又は調節して、免疫異常に伴う疾患の治療、改善、進展防止や他の疾患からの予防等に使用できる薬剤である。例えば、抗腫瘍剤、抗感染症剤、抗ウイルス剤、抗自己免疫疾患剤、抗糖尿病薬、抗アレルギー剤、抗消化器疾患剤(過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、便秘、下痢等の治療剤等)等の疾患やこれら疾患からの予防に使用することができる。
特に、本発明のコンドロイチン硫酸オリゴ糖を健康食品や機能性食品として使用する場合にも上記経口投与製剤を参考に健康食品や機能性食品として必要な成分、添加剤を加えて調製することができる。当然のことながら、飲食品として使用される食用或いは栄養成分等を適宜添加して、使用することができる。通常は、本発明の方法で製造されたコンドロイチン硫酸オリゴ糖を、好ましくは0.01〜80重量%程度、より好ましくは0.05〜20重量%程度含有することができる。
特許文献1に示されたコンドロイチナーゼをもちいて低分子化したコンドロイチン硫酸を調製し、マウス反転腸管を用いて経口吸収されるコンドロイチン硫酸の分子量を調べた。コンドロイチン硫酸はグルクロン酸を定量するカルバゾール−硫酸法によった。図2に示すように、重量平均分子量10kDa以下の低分子化コンドロイチン硫酸オリゴ糖は、マウス反転腸管を用いた系で吸収が良好であり、更に低分子であればあるほど経口吸収率が良好になることが分る。
(化合物1)
まず、平均分子量15kDaのコンドロイチン硫酸(サケ鼻軟骨由来、日本薬品株式会社製)1gを、20mlの水(溶媒)に溶かし、試料溶液を得た。次に、二酸化チタン(日本薬局方「製造専用」、和光社製)1gを添加し、白色蛍光灯(40W、東芝製)の光を360分間照射した。そして、この照射後の試料溶液に対し、遠心分離による二酸化チタンの除去及び凍結乾燥を行うことで、白色の化合物1を得た。
本化合物は化合物1とほぼ同じであるが、蛍光灯光の照射時間が異なる。即ち、化合物1では、40W白色蛍光灯(東芝製)の光を360分間照射したのに対し、化合物2では240分間照射した点のみ異ならせた。この結果、本実施例において白色の化合物2を得ることができた。
化合物1に比べて吸収量は低いものの低分子化前のコンドロイチン硫酸に比べて高い腸管吸収量が確認された。
本化合物は化合物1とほぼ同じであるが、白色蛍光灯(40W、東芝製)の光の照射時間が異なる。即ち、化合物1では、室内用白色蛍光灯の光を360分間照射したのに対し、化合物3では120分間照射した点のみ異ならせた。この結果、本実施例において白色の化合物3を得ることができた。
HPLCの結果によると、本実施例の方法を経由していないコンドロイチン硫酸については分子量の変化は当然ない一方で、本実施例の方法を経由した化合物3は、6、000程度減少していることが確認できた。
本化合物は化合物1とほぼ同じであるが、白色蛍光灯の光の照射時間が異なる。即ち、化合物1では、室内用蛍光灯(40W、東芝製)の光を360分間照射したのに対し、化合物4では90分間照射した点のみ異ならせた。この結果、本実施例において白色の化合物4を得ることができた。
HPLCの結果によると、本実施例の方法を経由していないコンドロイチン硫酸については分子量の変化は当然ない一方で、本実施例の方法を経由した化合物4は、3、000程度減少していることが確認できた。
上記得られた化合物1から化合物4のコンドロイチン硫酸が示すマウス胸腺由来T細胞分化誘導作用の測定を行った。マウス胸腺由来T細胞分化誘導作用の測定は、10週齢の雌Balb/cマウスを用いて、2週間に2度のアジュバンド、オブアルブミンの静脈内注射を行い、脾臓細胞を活性化し、本来のコンドロイチン硫酸、あるいは化合物1から4を脾臓細胞の培地に添加した。1週間培養することによって培地に放出されたサイトカイン類(インターフェロンガンマ、INF−γと表記:インターロイキン5、IL5と表記)を測定キットにより定量し、1型2型ヘルパーT細胞への誘導活性を調査した。この結果を図7に示す。この結果、コンドロイチン硫酸本来のT細胞分化誘導作用は、分子量5、000以上で本来の不活化作用が低減していないことが確認できた。
Claims (3)
- 二酸化チタンの存在下でコンドロイチン硫酸に室内照明用蛍光灯の光を照射することにより低分子化する工程を含む、重量平均分子量で5000〜10000のコンドロイチン硫酸オリゴ糖の製造方法であって、前記コンドロイチン硫酸に照射される室内照明用蛍光灯の光エネルギーが0.05〜0.864MJであるコンドロイチン硫酸オリゴ糖の製造方法。
- 前記光エネルギーが0.1〜0.576MJである、請求項1に記載のコンドロイチン硫酸オリゴ糖の製造方法。
- 前記二酸化チタンを、前記コンドロイチン硫酸1gに対し0.1g以上10g以下の範囲内で用いる、請求項1又は2に記載のコンドロイチン硫酸オリゴ糖の製造方法。
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