JP5967448B2 - 2型tnf受容体の発現を誘導する合成ペプチド及びその利用 - Google Patents
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Description
なお、本出願は2011年5月2日に出願された日本国特許出願2011−103282号に基づく優先権を主張しており、当該日本国出願の全内容は本明細書中に参照として援用されている。
これらに限られず、TNF−αの生理的作用は生体の恒常性維持に深く関わっている。従って、TNF−α産生量の向上若しくは抑制は、生体に種々の影響を与え得る。例えばTNF−αは、インターロイキン1(IL−1)やインターフェロンγ(IFNγ)と同じく、それ単独でインスリンの分泌を抑制し得ることに加えて、これら生理活性物質の組み合わせにより膵β細胞に傷害性を示すことが知られており、1型糖尿病におけるβ細胞破壊に関与すると考えられている。また、TNF−αの高産生と関連づけられるTNF遺伝子多型が1型糖尿病に関与しているとの報告もある。また、2型糖尿病(インスリン抵抗性糖尿病)の発生にもTNF−αの関与が考えられている。例えば、肥満細胞におけるTNF−αの発現とインスリン抵抗性との関係が論じられている(非特許文献5)。また、抗TNF抗体を投与してTNF−αを中和することによりインスリン抵抗性を改善させ得ることや、TNF受容体欠損肥満マウスやTNF欠損肥満マウスではインスリン抵抗性の程度が軽度であったこと等も報告されており、TNF(典型的にはTNF−α)がインスリン抵抗性の発現やその程度に重要な役割の一部を担っていると考えられる。
これらのうち、デスドメイン(death domain)と呼ばれる領域が存在するTNFR1は生体を構成する各種の細胞において遍在的に発現しているのに対し、デスドメインを有しないTNFR2は何らかの刺激によって主として免疫系細胞において著しい発現がみられる誘導性の受容体である(例えば非特許文献2)。上記2種の受容体のいずれに結合するかによってTNF−αが誘起する生理作用が異なることが知られている。例えばTNF−αのTNFR1への結合は、カスパーゼの活性化を起こし、複数のカスパーゼが関与するシグナル伝達経路を介しての細胞のアポトーシス(細胞死)を誘導する。
また、上記非特許文献4には、TNFR1の遺伝子を欠失させたトランスジェニックマウスを用いた実験において、アミロイドβの生成が阻害され、脳中でのアミロイドβのプラーク形成が減少したことが記載されている。このことは、TNFR1の発現量を直接的に制御することと同様、所定の組織(又は細胞)においてTNFR2の発現を特異的に増大させることにより、TNF(主としてTNF−α)のTNFR1への結合を競合的に阻むことができることを示すものであり、アルツハイマー病の治療や改善に貢献することが期待される。また、TNF(主としてTNF−α)のTNFR1への結合を競合的に阻むことにより、インスリン抵抗性の改善も期待される。
さらに、非特許文献8には、ヒトのドーパミン作動性神経細胞を用いた実験において、TNFR2を選択的に発現させることによって、毒物暴露後に細胞死から分化した神経細胞を回復させ得ることが示されている。即ち、TNFR2の選択的な活性化は、例えばパーキンソン病のような神経変性疾患(neurodegenerative diseases)の治療や改善に役立つことが期待される。
ここで「2型TNF受容体(TNFR2)を発現可能な細胞」とは、生体内(インビボ)若しくは生体外(インビトロ)において定常的若しくは一時的にTNFR2の発現が確認される細胞をいう。例えば、ヒトその他の哺乳動物の免疫系細胞は、ここでいう2型TNF受容体(TNFR2)、即ち上記デスドメインを有しないことによってTNFR1とは明確に区別される約75kDaのTNF受容体を発現可能な細胞の典型例である。
配列番号1〜51に示す各アミノ酸配列は、配列既知のNLS或いはNoLS(但しNoLSとして機能する配列は典型的にはNLSとしても機能し得る。)であり(例えば上記非特許文献6及び7参照)、ここで開示される組成物のNLS合成ペプチド或いはNoLS合成ペプチドを構成するものとして好ましい。なお、上記いずれかの配列番号で示すアミノ酸配列からなる合成ペプチドには、当該配列番号に記載されたとおりのアミノ酸配列(改変前配列)により構成される合成ペプチドの他、当該アミノ酸配列に部分的な改変が施された改変アミノ酸配列からなる合成ペプチドであって改変前配列と同様にTNFR2発現誘導性を有する合成ペプチドが包含される。
即ち、この方法は、少なくとも1種の2型TNF受容体を発現可能な細胞を培養する工程と、核局在シグナル配列(NLS)若しくは核小体局在シグナル配列(NoLS)からなる合成ペプチドを上記細胞に供給することによって、該細胞における2型TNF受容体発現量を増大させる工程と、を包含することを特徴とする。
TNFR2が高発現している免疫系細胞(例えば胸腺細胞、即ち種々のリンパ球)を提供することにより、TNF(典型的にはTNF−α)のTNFR1への結合を一つのシグナルとする免疫疾患(例えば関節リウマチ等の自己免疫疾患)の治療や改善に資することができる。また、そのような免疫疾患(免疫障害)を改善させることを目標とした研究開発分野において利用可能な材料を提供することができる。
TNFR2が高発現している神経系細胞(例えば神経芽細胞)を提供することにより、TNF(典型的にはTNF−α)のTNFR1への結合を一つのシグナルとする神経疾患(例えばパーキンソン病等の神経変性疾患)の治療や改善に資することができる。また、そのような神経疾患(神経障害)を改善させることを目標とした研究開発分野において利用可能な材料を提供することができる。
好ましいポリヌクレオチドとして、配列番号1〜51のうちのいずれかに示されるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列及び/又は該配列と相補的なヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド(例えばそれら配列により実質的に構成されるポリヌクレオチド)が挙げられる。
また、本明細書中で引用されている全ての文献の全ての内容は本明細書中に参照として組み入れられている。
また、本明細書において「ペプチド」とは、複数のペプチド結合を有するアミノ酸ポリマーを指す用語であり、ペプチド鎖に含まれるアミノ酸残基の数によって限定されないが、典型的には全アミノ酸残基数が概ね50以下(例えば30以下)のような比較的分子量の小さいものをいう。
また、本明細書において「アミノ酸残基」とは、特に言及する場合を除いて、ペプチド鎖のN末端アミノ酸及びC末端アミノ酸を包含する用語である。
また、本明細書において「ポリヌクレオチド」とは、複数のヌクレオチドがリン酸ジエステル結合で結ばれたポリマー(核酸)を指す用語であり、ヌクレオチドの数によって限定されない。種々の長さのDNAフラグメント及びRNAフラグメントが本明細書におけるポリヌクレオチドに包含される。また、「人為的に設計されたポリヌクレオチド」とは、そのヌクレオチド鎖(全長)がそれ単独で自然界に存在するものではなく、化学合成或いは生合成(即ち遺伝子工学に基づく生産)によって人為的に合成されたポリヌクレオチドをいう。
上述のとおり、ここで開示されるTNFR2発現誘導性ペプチドは、NLS又はNoLS(典型的にはNoLSはNLSとして機能する。換言すればNLSの一部はNoLSでもある。)であるアミノ酸配列若しくはその改変配列単独で構成されるという点において自然界には存在しない合成ペプチドといえる。
配列番号2のアミノ酸配列は、核小体タンパク質の1種(ApLLP)由来の合計19アミノ酸残基から成るNoLSに対応する。
配列番号3のアミノ酸配列は、ベータノダウイルスのタンパク質であるGGNNVα由来の合計9アミノ酸残基から成るNoLSに対応する。
配列番号4のアミノ酸配列は、血管増殖因子であるAngiogenin由来の合計7アミノ酸残基から成るNoLSに対応する。
配列番号5のアミノ酸配列は、HSV−1(単純ヘルペスウイルス タイプ1)のタンパク質(γ(1)34.5)由来の合計16アミノ酸残基から成るNoLSに対応する。
配列番号6のアミノ酸配列は、核リンタンパク質であってp53腫瘍抑制タンパク質と複合体を形成するMDM2由来の合計8アミノ酸残基から成るNoLSに対応する。
配列番号7のアミノ酸配列は、NF−κB誘導性キナーゼ(NIK)由来の合計7アミノ酸残基から成るNoLSに対応する。
配列番号8のアミノ酸配列は、Nuclear VCP-like protein由来の合計15アミノ酸残基から成るNoLSに対応する。
配列番号9のアミノ酸配列は、核小体タンパク質であるp120由来の合計18アミノ酸残基から成るNoLSに対応する。
配列番号10のアミノ酸配列は、HIC(human I-mfa domain-containing protein)のp40タンパク質由来の合計19アミノ酸残基から成るNoLSに対応する。
配列番号11のアミノ酸配列は、MDV(Marek病ウイルス)のMEQタンパク質由来の合計16アミノ酸残基から成るNoLSに対応する。
配列番号12のアミノ酸配列は、HVS(ヘルペスウイルスsaimiri)のORF57タンパク質由来の合計14アミノ酸残基から成るNoLSに対応する。
配列番号13のアミノ酸配列は、アポトーシスを抑制するタンパク質であるSurvivin- deltaEx3由来の合計17アミノ酸残基から成るNoLSに対応する。
配列番号14のアミノ酸配列は、腫瘍抑制タンパク質の一種であるp14ARF由来の合計11アミノ酸残基から成るNoLSに対応する。
配列番号15〜17のアミノ酸配列は、細胞内情報伝達に関与するプロテインキナーゼの1種であるヒト又はラット内皮細胞に存在するLIMキナーゼ2(LIMK2)由来の合計13アミノ酸残基から成るNoLSに対応する。
配列番号18のアミノ酸配列は、癌抑制遺伝子INGファミリーの産物ING1b由来の合計17アミノ酸残基から成るNoLSに対応する。
配列番号19のアミノ酸配列は、HIV(ヒト免疫不全ウイルス:Human Immunodeficiency Virus)のTATに含まれるタンパク質導入ドメイン由来の合計12アミノ酸配列から成るNLSに対応する。
配列番号20及び21のアミノ酸配列は、FGF3(線維芽細胞増殖因子−3)由来の合計14アミノ酸残基から成るNoLSに対応する。
配列番号22のアミノ酸配列は、FGF2(線維芽細胞増殖因子−2)由来の合計14アミノ酸残基から成るNoLSに対応する。
その他、表2に示す配列番号23〜51の各アミノ酸配列(NLS及び/又はNoLS)の起源(生物種)等の情報についてはNCBIが提供しているRefSeq等を参照されたい。
本発明者は、各配列番号で示されるアミノ酸配列のようなNLS若しくはNoLSとして知られるアミノ酸配列からなるペプチドを合成し、培養中のTNFR2発現対象細胞(例えば胸腺細胞)に添加したところ、当該合成ペプチドが高効率に対象細胞の細胞膜を通過し得ること、さらには高効率に核膜を通過し得ることを見出すとともに、TNFR2を選択的(特異的)に発現し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
このような鎖長の短いペプチドは、化学合成が容易であり、容易にTNFR2発現誘導性ペプチドを提供することができる。なお、ペプチドのコンホメーション(立体構造)については、使用する環境下(生体外若しくは生体内)でTNFR2発現誘導能を発揮する限りにおいて、特に限定されるものではないが、免疫原(抗原)になり難いという観点から直鎖状又はヘリックス状のものが好ましい。このような形状のペプチドはエピトープを構成し難い。かかる観点から、TNFR2発現誘導用組成物に適用するTNFR2発現誘導性ペプチドとしては、直鎖状であり比較的低分子量(典型的には30以下(特に25以下)のアミノ酸残基数)のものが好適である。
なお、ここで開示されるTNFR2発現誘導性ペプチドとしては、全てのアミノ酸残基がL型アミノ酸であるものが好ましいが、TNFR2発現誘導活性を失わない限りにおいて、アミノ酸残基の一部又は全部がD型アミノ酸に置換されているものであってもよい。
ここで開示されるTNFR2発現誘導性ペプチドは、市販のペプチド合成機(例えば、PerSeptive Biosystems社、Applied Biosystems社等から入手可能である。)を用いた固相合成法により、所望するアミノ酸配列、修飾(C末端アミド化等)部分を有するペプチド鎖を合成することができる。
一般的な技法によって、この組換えベクターを所定の宿主細胞に導入し、所定の条件で当該宿主細胞又は該細胞を含む組織や個体を培養する。このことにより、目的とするペプチドを細胞内で発現、生産させることができる。そして、宿主細胞(分泌された場合は培地中)からペプチドを単離し、精製することによって、目的のTNFR2発現誘導性ペプチドを得ることができる。一般的な技法によって、この組換えベクターを所定の宿主細胞(例えばイースト、昆虫細胞)に導入し、所定の条件で当該宿主細胞又は該細胞を含む組織や個体を培養する。このことにより、目的とするペプチドを細胞内で発現、生産させることができる。そして、宿主細胞(分泌された場合は培地中)からペプチドを単離し、精製することによって、目的のTNFR2発現誘導性ペプチドを得ることができる。
なお、組換えベクターの構築方法及び構築した組換えベクターの宿主細胞への導入方法等は、当該分野で従来から行われている方法をそのまま採用すればよく、かかる方法自体は特に本発明を特徴付けるものではないため、詳細な説明は省略する。
或いは、無細胞タンパク質合成システム用の鋳型DNA(即ちTNFR2発現誘導性ペプチドのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む合成遺伝子断片)を構築し、ペプチド合成に必要な種々の化合物(ATP、RNAポリメラーゼ、アミノ酸類等)を使用し、いわゆる無細胞タンパク質合成システムを採用して目的のポリペプチドをインビトロ合成することができる。無細胞タンパク質合成システムについては、例えばShimizuらの論文 (Shimizu et al., Nature Biotechnology, 19, 751-755(2001))、Madinらの論文 (Madin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(2), 559-564(2000)) が参考になる。これら論文に記載された技術に基づいて、本願出願時点において既に多くの企業がポリペプチドの受託生産を行っており、また、無細胞タンパク質合成用キット(例えば、日本の東洋紡績(株)から入手可能なPROTEIOS(商標)Wheat germ cell-free protein synthesis kit)が市販されている。
本発明によって提供されるポリヌクレオチドは、DNAの形態であってもよく、RNA(mRNA等)の形態であってもよい。DNAは、二本鎖又は一本鎖で提供され得る。一本鎖で提供される場合は、コード鎖(センス鎖)であってもよく、それと相補的な配列の非コード鎖(アンチセンス鎖)であってもよい。
本発明によって提供されるポリヌクレオチドは、上述のように、種々の宿主細胞中で又は無細胞タンパク質合成システムにて、TNFR2発現誘導性ペプチド生産のための組換え遺伝子(発現カセット)を構築するための材料として使用することができる。
TNFR2発現誘導用組成物(TNFR2発現誘導剤)の典型的な形態として、液剤、懸濁剤、乳剤、エアロゾル、泡沫剤、顆粒剤、粉末剤、錠剤、カプセル、軟膏、水性ジェル剤等が挙げられる。また、注射等に用いるため、使用直前に生理食塩水又は適当な緩衝液(例えばPBS)等に溶解して薬液を調製するための凍結乾燥物、造粒物とすることもできる。
なお、TNFR2発現誘導性ペプチド(主成分)及び種々の担体(副成分)を材料にして種々の形態の組成物(薬剤)を調製するプロセス自体は従来公知の方法に準じればよく、かかる製剤方法自体は本発明を特徴付けるものでもないため詳細な説明は省略する。処方に関する詳細な情報源として、例えばComprehensive Medicinal Chemistry, Corwin Hansch監修,Pergamon Press刊(1990) が挙げられる。この書籍の全内容は本明細書中に参照として援用されている。
また、疾病や障害の治療という観点から、幹細胞も適用対象として好適である。この種の細胞としては、胚性幹細胞、人工多能性幹細胞(iPS細胞)、間葉系幹細胞、神経幹細胞、骨髄幹細胞、造血幹細胞、等が挙げられる。特に、未分化状態の幹細胞(即ち分化誘導処理が行われていない状態の幹細胞)に好ましく適用することができる。
例えば、生体外(インビトロ)で培養している細胞(細胞塊)、組織、器官に対し、ここで開示されるTNFR2発現誘導用組成物の適当量(即ちTNFR2発現誘導性ペプチドの適当量)を、対象とする培養細胞(組織)の培地に添加するとよい。
添加量及び添加回数は、培養細胞の種類、細胞密度(培養開始時の細胞密度)、継代数、培養条件、培地の種類、等の条件によって異なり得るため特に限定されないが、哺乳動物細胞を培養する場合、培地中のTNFR2発現誘導性ペプチド濃度が概ね0.1μM〜100μMの範囲内、好ましくは0.5μM〜20μM(例えば1μM〜10μM)の範囲内となるように、1〜複数回添加することが好ましい。
ここで開示されるTNFR2発現誘導用組成物(TNFR2発現誘導性ペプチド)をインビトロ培養系に添加することにより、目的とするTNFR2を選択的(特異的或いは優先的)に発現する細胞を効率よく作製することができる。
表1に示す配列番号1〜19の各アミノ酸配列からなる計19種類の合成ペプチドを後述するペプチド合成機を用いて製造した。なお、以下の説明では、合成した計19種類のペプチドを、配列番号1〜19に対応させてサンプル1〜19と呼称する。
各サンプルは、表1(ならびに配列表)に示すいずれかのNoLS若しくはNLSのアミノ酸配列を有するように構成されており、全体が20以下(具体的には7〜19)のアミノ酸残基から成る直鎖状の化学合成ペプチドである。なお、サンプル15及び16のペプチドについては、一部のアミノ酸残基(トレオニン残基)がリン酸化されている。また、いずれのサンプルも、C末端アミノ酸のカルボキシル基(−COOH)はアミド化(−CONH2)されている。いずれのペプチドも、市販のペプチド合成機(Intavis AG社製品)を用いてマニュアルどおりに固相合成法(Fmoc法)を実施して合成した。なお、ペプチド合成機の使用態様自体は本発明を特徴付けるものではないため、詳細な説明は省略する。
合成した各サンプルは、PBS(リン酸緩衝生理食塩水)に溶かし、ペプチド濃度が1mMのストック液を調製した。
上記実施例1において得られた各サンプルのTNFR2発現誘導活性を、胸腺細胞を対象にして調べた。コントロール区としてペプチド無添加区を設けた。評価試験の詳細は以下のとおりである。
クリーンベンチ内において予め入手しておいたラットの胸腺を火炎滅菌済みの2枚のスライドガラスを用いてすり潰した。すり潰した細胞塊(即ち胸腺細胞を主体とする細胞集合物)を市販のRPMI1640培地に懸濁し、適当なピペッティングにより、細胞をバラバラに分散させた。次いで、この懸濁液を遠心分離し、バラバラに培地中に分散していた胸腺細胞(リンパ球)を沈澱させ回収した。
各試験においては、24ウェル(穴)平底細胞培養プレートの各ウェルに上記培地を1.8cm3ずつ添加するとともに6×106cells/ウェルとなるように上記胸腺細胞を加えた。そして、ウェル中のペプチド濃度が2μMとなるように、各ウェルの細胞含有培養液中に上記いずれかのサンプルのストック液を添加し、各サンプル添加区とした。また、いずれのサンプルも添加しない上記細胞含有培養液のみのウェルをコントロール区として設けた。
即ち、培養細胞が発現したTNFR1(分子量が約55kdの1型TNF受容体)に特異的に結合する抗TNFR1ポリクローナル抗体として、Santa Cruz Biotechnology, Inc.社製の抗TNFR1ウサギポリクローナル抗体(商品名:H−271、ヒト由来TNFR1の細胞外ドメインであるアミノ酸残基30位〜301位の領域に結合する。)を使用した。また、培養細胞が発現したTNFR2(分子量が約75kDaの2型TNF受容体)に特異的に結合する抗TNFR2ポリクローナル抗体として、Santa Cruz Biotechnology, Inc.社製の抗TNFR2ヤギポリクローナル抗体(商品名:L−20、マウス由来TNFR2のC末端領域に結合する。)を使用した。そして、これら二種の一次抗体にそれぞれ結合する二次抗体として蛍光色素で標識された抗ウサギIgG抗体及び抗ヤギIgG抗体を用いた蛍光抗体法によって各ウェル中の培養細胞のTNFR1ならびにTNFR2の発現量の程度について確認した。
また、図3〜図5はコントロール区の培養細胞を示す蛍光顕微鏡写真であり、図3はDAPIによる核染色結果を示し、図4は抗TNFR1抗体を使用した蛍光抗体法に基づく結果を示し、図5は抗TNFR2抗体を使用した蛍光抗体法に基づく結果を示す。
また、図6〜図8はサンプルとして配列番号17のペプチドを使用したサンプル17を添加した培養細胞を示す蛍光顕微鏡写真であり、図6はDAPIによる核染色結果を示し、図7は抗TNFR1抗体を使用した蛍光抗体法に基づく結果を示し、図8は抗TNFR2抗体を使用した蛍光抗体法に基づく結果を示す。なお、サンプル17添加区は相互に独立して試験を2回繰り返しており、ここでは2回目のサンプル17添加区(図1及び図2中ではサンプル17(2回目)と記載しているもの)に対して行った顕微鏡写真を示している。
このことは、各サンプルとして合成した各ペプチドが、所定の細胞(即ちTNFR2発現対象細胞)に供給されることにより当該細胞中でTNFR1及びTNFR2のうちTNFR2を選択的に発現させ得る能力を有するTNFR2発現誘導性ペプチドであることを示しており、TNFR2発現対象細胞に対してTNFR2を特異的に発現させるための組成物の有効成分としての有用性を示すものである。
上記実施例1において得られた各サンプルのTNFR2発現誘導活性を、神経芽細胞を対象にして調べた。コントロール区としてペプチド無添加区を設けた。評価試験の詳細は以下のとおりである。
供試細胞として、市販のマウス神経芽細胞腫より樹立された細胞株(Neuro2a)を使用した。かかる細胞を予めDMEM培地(即ち、10%のウシ胎児血清(FBS:Gibco社製品)、2mMのL−グルタミン、50ユニット/mLのペニシリン、及び50μg/mLのストレプトマイシンを含むダルベッコのMEM培地(DMEM培地:Gibco社製品))で培養し、96穴(ウェル)プレートの1ウェルあたりの細胞数が約5×103個となるように調整した。このときの培地量はウェルあたり100μLとした。ここに分化誘導能を有するレチノイン酸をウェルあたり20μM投与し、CO2インキュベータ(37℃、5%CO2)内で約168時間(7日間)作用させた。これにより、Neuro2a細胞の神経突起を伸長させ、神経様細胞に分化させた。
そして、ウェル中のペプチド濃度が5μMとなるように各ウェルの細胞含有培養液中に上記いずれかのサンプルのストック液を添加し、各サンプル添加区とした。また、いずれのサンプルも添加しない上記細胞含有培養液のみのウェルをコントロール区として設けた。上記のようにしてサンプル(合成ペプチド)を添加して更に2日間培養を継続した後、上記実施例2と同様に蛍光抗体法によってTNFR1ならびにTNFR2の発現・誘導に関する評価を行った。
このことは、各サンプルとして合成した各ペプチドが、所定の細胞(即ちTNFR2発現対象細胞)に供給されることにより当該細胞中でTNFR1及びTNFR2のうちTNFR2を選択的に発現させ得る能力を有するTNFR2発現誘導性ペプチドであることを示しており、TNFR2発現対象細胞に対してTNFR2を特異的に発現させるための組成物の有効成分としての有用性を示すものである。
サンプル17のペプチド50mgと結晶化セルロース50mg及び乳糖400mgとを混合した後、エタノールと水の混合液1mLを加え混練した。この混練物を常法に従って造粒し、ここで開示される一つのTNFR2発現誘導性ペプチドを主成分とする顆粒剤(顆粒状組成物)を得た。
Claims (4)
- 1型TNF受容体(TNFR1)及び2型TNF受容体(TNFR2)のうち2型TNF受容体を選択的に発現した細胞を作製する方法であって、
少なくとも1種の免疫系細胞又は神経系細胞において2型TNF受容体を発現可能な細胞を培養する工程と、
配列番号1〜51のうちのいずれかの配列番号で示すアミノ酸配列からなる合成ペプチドを前記細胞に供給することによって、該細胞における2型TNF受容体発現量を増大させる工程と、
を包含する、作製方法。 - 前記免疫系細胞が胸腺細胞である、請求項1に記載の作製方法。
- 前記神経系細胞が神経芽細胞である、請求項1に記載の作製方法。
- 少なくとも1種の2型TNF受容体を発現可能な細胞に供給して該細胞における2型TNF受容体発現量を増大させるための組成物であって、
配列番号1〜51のうちのいずれかの配列番号で示すアミノ酸配列からなる合成ペプチドと、
薬学的に許容可能な担体と、
を含む、2型TNF受容体発現誘導用組成物。
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