JP5965407B2 - 選択的グリコシダーゼ阻害薬およびその使用 - Google Patents

選択的グリコシダーゼ阻害薬およびその使用 Download PDF

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Description

本出願は、グリコシダーゼを選択的に阻害する化合物およびその使用に関する。
広範な細胞内タンパク質は、核内および細胞質内のどちらにおいても、Ｏ−グリコシド結合によって結合される単糖２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（β−Ｎ−アセチルグルコサミン）の付加によって翻訳後修飾される１。この修飾体は、一般的に、Ｏ−結合Ｎ−アセチルグルコサミンまたはＯ−ＧｌｃＮＡｃと称される。数多くの核原形質内タンパク質の特定のセリンおよびトレオニン残基に対するβ−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）の翻訳後結合を担う酵素は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴ）である２〜５。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ６，７として知られている第２の酵素は、この翻訳後修飾を除去してタンパク質を遊離させ、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾を、タンパク質の寿命期間中に数回起こる動的サイクルにするものである８。
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質は、広範なバイタル細胞機能、例えば、転写９〜１２、プロテアソームの分解１３、および細胞シグナル伝達１４などを調節する。また、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、多くの構造タンパク質にも見られる１５〜１７。例えば、これは、いくつかの細胞骨格タンパク質、例えば、神経フィラメントタンパク質１８，１９、シナプシン６，２０、シナプシン特異的クラスリン合成タンパク質ＡＰ−３７、およびアンキリンＧ１４に見出されている。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、脳内に大量に存在していることがわかっている２１，２２。また、いくつかの疾患、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）およびがんの病因に明白に関与しているタンパク質にも見られている。
例えば、ＡＤおよびいくつかの関連タウオパチー（例えば、ダウン症候群、ピック病、ニーマン−ピック病Ｃ型、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））は、一部において、神経細線維もつれ（ＮＦＴ）の発生を特徴とするものであることが充分に確立されている。このＮＦＴは、対らせん状細線維（ＰＨＦ）の凝集体であり、異常形態の細胞骨格タンパク質「タウ」で構成されている。通常、タウは、微小管のニューロン内でのタンパク質および栄養分の分布に必須である枢要な細胞ネットワークを安定化させる。しかしながら、ＡＤ患者では、タウは過剰リン酸化状態になっており、その正常な機能が破壊されて、ＰＨＦが形成され、最終的に凝集してＮＦＴが形成される。ヒトの脳にはタウの６種類のアイソフォームが見られる。ＡＤ患者では、タウの６種類のアイソフォームのすべてがＮＦＴ状態で見られ、すべて、顕著に過剰リン酸化されている２３，２４。健常な脳組織内のタウは、リン酸基を２個か３個しか有しないが、ＡＤ患者の脳に見られるものは、平均８個のリン酸基を有する２５，２６。ＡＤ患者の脳におけるＮＦＴレベルと痴呆の重症度との明白なパラレル性により、ＡＤにおけるタウの機能不全の枢要な役割が強く裏付けられる２７，２８。このタウの過剰リン酸化の厳密な原因は依然として不明である。したがって、かなりの取り組みが：ａ）タウの過剰リン酸化の分子生理学的理由の解明２９；およびｂ）アルツハイマー病の進行が停止、あるいはさらに逆転され得ることを希望したタウの過剰リン酸化が制限され得るストラテジーの特定３０〜３３に対して注力されている。これまでに、いくつかの一連の証拠によって、いくつかのキナーゼの上方調節がタウの過剰リン酸化に関与している可能性が示唆されている２１，３４，３５が、ごく最近、この過剰リン酸化に対する別の理由が提案された２１。
特に、最近、タウのリン酸塩レベルがタウ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルによって調節されていることが明らかになった。タウ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃの存在により、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルをタウのリン酸化レベルと相関させる研究が鼓舞されている。この分野における最近の関心は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が多くのタンパク質のリン酸化もされることが知られているアミノ酸残基で起こることがわかったという観察結果に端を発している３６〜３８。この観察結果と整合して、リン酸化レベルの増大によりＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの減少がもたらされ、逆に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの増大はリン酸化レベルの減少と相関することがわかっている３９。このＯ−ＧｌｃＮＡｃとリン酸化との相互関係は「陰陽仮説」と称されており４０、酵素ＯＧＴ４が、タンパク質からリン酸基を除去する機能を果たすホスファターゼと機能性複合体を形成するという最近の知見４１によって強力な生化学的裏付けが得られた。リン酸化と同様、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、タンパク質の寿命期間中に数回の除去および再度組み込みがなされ得る動的修飾である。示されたことによると、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼをコードしている遺伝子は、ＡＤに関連している染色体座にマッピングされた７，４２。ヒトＡＤ脳内の過剰リン酸化タウは、健常なヒトの脳に見られるものよりも顕著に低いレベルのＯ−ＧｌｃＮＡｃを有する２１。ごく最近、ＡＤに罹患したヒト脳由来の可溶性タウタンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルは、健常な脳よりも顕著に低いことが示された２１。さらに、疾患脳由来のＰＨＦは、いかなるＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾も完全に欠如していることが示された２１。このタウの低グリコシル化の分子的理由はわかっていないが、キナーゼの活性の増大および／またはＯ−ＧｌｃＮＡｃのプロセッシングに関与している酵素のうちの１つの機能不全から生じている可能性がある。この後者の見解の裏付けとして、ＰＣ−１２ニューロン細胞およびマウス由来脳組織切片の両方において、非選択的Ｎ−アセチルグルコサミンダーゼ阻害薬を用いてタウＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを増大させると、リン酸化レベルが減少することが観察された２１。これらの一群の結果が示唆することは、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの作用を阻害することによってＡＤ患者において健常なＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを維持することにより、タウの過剰リン酸化およびタウの過剰リン酸化のあらゆる関連効果、例えば、ＮＦＴの形成および下流効果をブロックできるはずだということである。しかしながら、β−ヘキソサミニダーゼの適正な機能発揮が緊要であるため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの作用をブロックするＡＤの処置のための任意の潜在的治療的介入は、ヘキソサミニダーゼＡとＢの両方の同時阻害を回避するものでなければならないであろう。
ニューロンにはグルコースが貯蔵されず、したがって、脳は、その不可欠な代謝機能を維持するために血液から供給されるグルコースに依存する。注目すべきことに、脳内では、加齢に伴ってグルコースの取込みおよび代謝が低下することが示されている４３。
ＡＤ患者の脳内では、グルコース利用の顕著な低減が生じており、神経変性の潜在的原因であると考えられている４４。このＡＤ脳におけるグルコース供給の減少４５〜４７の理由は、グルコース輸送の低減４８，４９、インスリンシグナル伝達障害５０，５１、および血流の減少５２のいずれかによるものと考えられている。
このグルコース代謝障害に鑑みると、細胞内に入るすべてのグルコースのうち２〜５％がヘキソサミン生合成経路に迂回され、それにより、この経路の最終生成物であるウリジン二リン酸−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ）の細胞内濃度が調節されることは注目に値する５３。ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃは、数多くの核原形質内タンパク質の特定のセリンおよびトレオニン残基にＧｌｃＮＡｃを翻訳後付加する機能を果たす核原形質内酵素Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴ）２〜５の基質である。ＯＧＴは、その基質５４，５５および結合パートナー４１，５６の多くを、そのテトラトリコペプチドリピート（ＴＰＲ）ドメインによって認識する５７，５８。上記のように、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ６，７は、この翻訳後修飾を除去してタンパク質を遊離させ、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾を、タンパク質の寿命期間中に数回起こる動的サイクルにするものである８。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、いくつかのタンパク質の既知のリン酸化部位１０，３７，３８，５９、例えば、タウおよび神経フィラメントに見られている６０。さらに、ＯＧＴは、細胞内ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ基質濃度に対して、したがってグルコース供給に対して非常に強く感受性となった非通常の速度論的挙動を示す４１。
ヘキソサミン生合成経路の既知の性質、ＯＧＴの酵素的特性、およびＯ−ＧｌｃＮＡｃとリン酸化との相互関係と整合して、脳内でのグルコース利用可能性の低減によってタウの過剰リン酸化がもたらされることが示されている４４。したがって、グルコースの輸送および代謝の緩徐な障害によって（その原因が何であれ）、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの低減ならびにタウ（および他のタンパク質）の過剰リン酸化がもたらされる。したがって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害により、健常個体ならびにＡＤまたは関連神経変性疾患に苦しんでいる患者の脳内での加齢性グルコース代謝障害が代償されるはずである。
このような結果により、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを調節する機構の機能異常が、ＮＦＴの形成および随伴する神経変性に極めて重要であり得ることが示唆される。治療的に有用な介入としてタウの過剰リン酸化をブロックすること６１の良好な裏付けが、ヒトタウを有するトランスジェニックマウスをキナーゼ阻害薬で処置すると典型的な運動欠陥が示されないこと３３、および別の症例３２では不溶性タウレベルの減少が示されることを示す最近の試験で得られている。これらの試験は、この疾患のマウスモデルにおいて、タウのリン酸化レベルの低下とＡＤ様行動症状の緩和との明白な関連性を示す。実際、タウの過剰リン酸化の薬理学的モジュレーションは、ＡＤおよび他の神経変性障害を処置するための有効な治療ストラテジーとして広く認識されている６２。
最近の研究６３により、タウの過剰リン酸化を制限する小分子Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ阻害薬のＡＤおよび関連タウオパチーの処置のための治療的潜在性が裏付けられている。具体的には、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ阻害薬であるチアメット（ｔｈｉａｍｅｔ）−Ｇは、培養ＰＣ−１２細胞において病理学的該当部位でのタウのリン酸化の低減に関与した６３。さらに、健常Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットへのチアメット−Ｇの経口投与は、ラットの皮質および海馬の両方において、Ｔｈｒ２３１、Ｓｅｒ３９６およびＳｅｒ４２２でのタウのリン酸化の低減に関与した６３。
また、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃタンパク質修飾レベルの増大により、心臓組織におけるストレス、例えば、虚血、出血、循環血液量減少性ショック（ｈｙｐｅｒｖｏｌｅｍｉｃ ｓｈｏｃｋ）およびカルシウムパラドックスによって引き起こされるストレスの病原性効果に対する保護がもたらされることを示す非常の多くの一群の証拠が存在している。例えば、グルコサミンの投与によるヘキソサミン生合成経路（ＨＢＰ）の活性化により、虚血再灌流６４〜７０、外傷出血７１〜７３、循環血液量減少性ショック７４およびカルシウムパラドックス６４，７５の動物モデルにおいて保護効果が奏功されることが示されている。さらに、有力な証拠により、このような心臓保護効果は、タンパク質Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾レベルの上昇によって媒介されることが示されている６４，６５，６７，７０，７２，７５〜７８。また、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、さまざまな神経変性疾患、例えば、パーキンソン病およびハンティングトン病に役割を果たしているという証拠も存在している７９。
ヒトは、複合糖質から末端β−Ｎ−アセチル−グルコサミン残基を切断する酵素をコードしている３つの遺伝子を有する。これらのうち第１のものは、酵素Ｏ−糖タンパク質２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）をコードしている。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、非常に多様な原核生物病原体である生物体からヒトのものまでの酵素が含まれたグリコシドヒドロラーゼファミリー８４の構成員である（グリコシドヒドロラーゼのファミリー分類については、Ｃｏｕｔｉｎｈｏ，Ｐ．Ｍ．＆ Ｈｅｎｒｉｓｓａｔ，Ｂ．（１９９９）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−Ａｃｔｉｖｅ Ｅｎｚｙｍｅｓサーバー，ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ａｆｍｂ．ｃｎｒｓ−ｍｒｓ．ｆｒ／ＣＡＺＹ／．２７，２８を参照されたい。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、翻訳後修飾されたタンパク質のセリンおよびトレオニン残基のＯ−ＧｌｃＮＡｃを加水分解して除去する機能を果たす１，６，７，８０，８１。多くの細胞内タンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃの存在と整合して、酵素Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、いくつかの疾患、例えば、ＩＩ型糖尿病１４，８２、ＡＤ１６，２１，８３およびがん２２，８４の病因において役割を有するようである。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、おそらくもっと以前に単離されたが１８，１９、約２０年経過してから、タンパク質のセリンおよびトレオニン残基からＯ−ＧｌｃＮＡｃを切断する作用におけるその生化学的役割が理解された６。つい最近、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼはクローニングされ７、一部特性評価され２０、ヒストンアセチルトランスフェラーゼとしてのさらなる活性を有することが示された２０。しかしながら、この酵素の触媒機構についてはほとんど知られていなかった。
他の２つの遺伝子ＨＥＸＡとＨＥＸＢは、複合糖質からの末端β−Ｎ−アセチルグルコサミン残基の加水分解的切断を触媒する酵素をコードしている。ＨＥＸＡおよびＨＥＸＢの遺伝子産物は、主として、それぞれヘキソサミニダーゼＡおよびヘキソサミニダーゼＢという２種類の二量体アイソザイムをもたらす。ヘキソサミニダーゼＡ（αβ）は、ヘテロ二量体アイソザイムであり、α−サブユニットとβ−サブユニットで構成されている。ヘキソサミニダーゼＢ（ββ）は、ホモ二量体アイソザイムであり、２つのβ−サブユニットで構成されている。２つのサブユニットα−およびβ−は、高レベルの配列同一性を有する。これらの酵素はどちらも、グリコシドヒドロラーゼファミリーの構成員２０として分類され、通常、リソソーム内に局在している。このリソソームβ−ヘキソサミニダーゼの適正な機能発揮はヒトの発生に緊要であり、これは、それぞれヘキソサミニダーゼＡおよびヘキソサミニダーゼＢの機能不全によって生じる悲劇的な遺伝性疾患であるテイ−サックス病およびザントホフ病によって強調される８５。この酵素の欠損により、リソソーム内での糖脂質と複合糖質の蓄積が引き起こされ、神経系の障害および変形がもたらされる。生物体レベルでのガングリオシドの蓄積の有害効果はまだわかっていない８６。このようなβ−Ｎ−アセチル−グルコサミニダーゼの生物学的重要性の結果、グリコシダーゼの小分子阻害薬８７〜９０は、この酵素の生物学的プロセスにおける役割を解明するためのツールとして、および潜在的治療適用の開発においての両方で大きく注目されてきた９１。小分子を用いたグリコシダーゼ機能の制御により、遺伝子ノックアウト試験と比べていくつかの利点（速やかに用量を変更できる、または完全に処置を停止できる、など）がもたらされる。
しかしながら、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼなどの哺乳動物グリコシダーゼの機能をブロックするための阻害薬の開発における大きな課題は、高等真核生物の組織内には機能的に関連している酵素が多数存在していることである。したがって、１種類の特定の酵素の細胞内および生物体内の生理学的役割の試験において非選択的阻害薬を使用すると、かかる機能的に関連している酵素の同時阻害によって複雑な表現型が生じるためわかりにくい。β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼの場合、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ機能をブロックする機能を果たす既存の化合物は、非特異的であり、潜在的にリソソームβ−ヘキソサミニダーゼを阻害する機能を果たす。
細胞および組織の両方におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃ翻訳後修飾の試験に使用されているβ−Ｎ−アセチル−グルコサミニダーゼのより良好に特性評価された阻害薬の一例は、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）、２’−メチル−α−Ｄ−グルコピラノ−［２，１−ｄ］−Δ２’−チアゾリン（ＮＡＧ−チアゾリン）およびＯ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシリデン）アミノＮ−フェニルカルバメート（ＰＵＧＮＡｃ）である１４，９２〜９５。
ＳＴＺは、β−島細胞に対して特に有害な効果を有するため、長い間、糖尿病誘発性化合物として使用されている９６。ＳＴＺは、細胞ＤＮＡのアルキル化９６，９７ならびにラジカル種（例えば、一酸化窒素）の生成９８の両方によってその細胞傷害性効果を奏する。結果として生じるＤＮＡ鎖の切断によってポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の活性化が促進され９９、その正味の効果は細胞ＮＡＤ＋レベルの枯渇であり、最終的に細胞死に至る１００，１０１。他の研究者らにより、そうではなく、ＳＴＺ毒性は、β−島細胞内で高度に発現されているＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの不可逆的阻害の結果であると提案されている９２，１０２。しかしながら、この仮説は２つの独立した研究グループによって疑問視されていた１０３，１０４。細胞内タンパク質におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルは多くの形態の細胞ストレスに応答して増大するため、ＳＴＺが、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼに対する特異的で直接的な作用（ある場合）によってではなく、細胞ストレスを誘導することによってタンパク質に対するＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾レベルの増大をもたらすというのは考えられ得ると思われる。実際、Ｈａｎｏｖｅｒおよび共同研究者らにより、ＳＴＺのＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ阻害薬としての機能は不充分であり選択性はある程度であることが示され１０６、他者によってＳＴＺがＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを不可逆的に阻害する機能を果たすことが提案されたが１０７、この作用様式は明白に実証されていない。最近、ＳＴＺはＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを不可逆的に阻害するものでないことが示された１０８。
ＮＡＧ−チアゾリンは、ヘキソサミニダーゼのファミリー２０の強力な阻害薬であることがわかっており９０，１０９、つい最近ではＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼファミリー８４の強力な阻害薬であることがわかった１０８。その効力にもかかわらず、複雑な生物学的状況にＮＡＧ−チアゾリンを使用することの欠点は、選択性が欠如しており、したがって多くの細胞プロセスを混乱させることである。
ＰＵＧＮＡｃは、選択性の欠如という同じ問題点を有するが、ヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ６，１１０およびヒトβ−ヘキソサミニダーゼファミリー２０１１１のどちらの阻害薬としても充分に使用されている別の化合物である。この分子は、Ｖａｓｅｌｌａおよび共同研究者らによって開発されたものであり、Ｃａｎａｖａｌｉａ ｅｎｓｉｆｏｒｍｉｓ，Ｍｕｃｏｒ ｒｏｕｘｉｉ由来のβ−Ｎ−アセチル−グルコサミニダーゼとウシ腎臓由来のβ−ヘキソサミニダーゼの強力な競合的阻害薬であることがわかった８８。外傷出血のラットモデルにＰＵＧＮＡｃを投与すると炎症促進サイトカインＴＮＦ−αとＩＬ−６の循環レベルが減少することが示されている１１２。また、リンパ球活性化の細胞系モデルにおいてＰＵＧＮＡｃを投与するとサイトカインＩＬ−２の生成が低減されることも示されている１１３。最近の研究で、ＰＵＧＮＡｃが、左冠状動脈閉塞後の心筋梗塞サイズを低減させるために動物モデルに使用され得ることが示された１１４。特に重要なのは、外傷出血のラットモデルにおいて、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ阻害薬であるＰＵＧＮＡｃの投与によりＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させると心臓機能が改善されるということである１１２，１１５。また、新生児ラット心室筋細胞を使用し、虚血／再灌流障害の細胞モデルにおいてＰＵＧＮＡｃでの処理によってＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させると、未処理細胞と比べて細胞バイアビリティが改善され、壊死およびアポトーシスが低減された１１６。
つい最近、選択的Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ阻害薬であるＮＢｕｔＧＴは、虚血／再灌流および細胞ストレス（例えば、酸化的ストレス）の細胞系モデルにおいて保護活性を示すことが提案された１１７。この試験により、タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させ、それにより心臓組織におけるストレスの病原性効果を予防するためのＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ阻害薬の使用が示唆される。
国際特許出願ＰＣＴ／ＣＡ２００６／０００３００号（２００６年３月１日に出願、２００６年９月８日に国際公開第２００６／０９２０４９号として公開）；ＰＣＴ／ＣＡ２００７／００１５５４号（２００７年８月３１日に出願、２００８年３月６日に国際公開第２００８／０２５１７０号として公開）；ＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１０８７号（２００９年７月３１日に出願、２０１０年２月４日に国際公開第２０１０／０１２１０６号として公開）；ＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１０８８号（２００９年７月３１日に出願、２０１０年２月４日に国際公開第２０１０／０１２１０７号として公開）；およびＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１３０２号（２００９年９月１６日に出願、２０１０年４月８日に国際公開第２０１０／０３７２０７号として公開）にＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害薬が記載されている。
国際特許出願ＰＣＴ／ＣＡ２００６／０００３００号 国際公開第２００６／０９２０４９号パンフレット 国際特許出願ＰＣＴ／ＣＡ２００７／００１５５４号 国際公開第２００８／０２５１７０号パンフレット 国際特許出願ＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１０８７号 国際公開第２０１０／０１２１０６号パンフレット 国際特許出願ＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１０８８号 国際公開第２０１０／０１２１０７号パンフレット 国際特許出願ＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１３０２号 国際公開第２０１０／０３７２０７号パンフレット
Ｃｏｕｔｉｎｈｏ，Ｐ．Ｍ．＆ Ｈｅｎｒｉｓｓａｔ，Ｂ．（１９９９）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−Ａｃｔｉｖｅ Ｅｎｚｙｍｅｓサーバー，ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ａｆｍｂ．ｃｎｒｓ−ｍｒｓ．ｆｒ／ＣＡＺＹ／．
本発明は、グリコシダーゼを選択的に阻害するための化合物、該化合物および該化合物を含む医薬組成物の使用、ならびにＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの欠乏もしくは過剰発現および／またはＯ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積もしくは欠乏に関連している疾患および障害の処置方法に関する。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 0005965407

（式中：各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピルおよび−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル（ここで、ｎは、０、１、２、３または４である）からなる群より選択されるか；あるいはＲ１とＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒に連接されてアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはイソオキサゾリジンを形成していてもよく、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびイソオキサゾリジンは、１個から最大数までの置換基がフルオロ、ヒドロキシおよびメチルで置換されていてもよく；Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（各々は、１個から最大数までの置換基がフルオロおよびＯＨで置換されていてもよい）からなる群より選択され；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルおよびＣ２〜８アルキニル（水素以外は各々、１個から最大数までの置換基がフルオロおよびＯＨで置換されていてもよい）からなる群より選択されるか；あるいはＲ３とＲ４と、これらが結合している炭素原子とが、一緒に連接されてビニルまたは３〜７員の炭素環式もしくは複素環式の環を形成していてもよく、前記３〜７員の炭素環式または複素環式の環に二重結合が含まれていてもよく、１個から最大数までの置換基がフルオロおよびＯＨで置換されていてもよく；Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、ＯＨおよびＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される；ただし、Ｒ４がＦのとき、Ｒ５はＯＨとＯＣ（Ｏ）ＣＨ３以外であるものとする）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を包含する。
また、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0005965407

（式中：各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピルおよび−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル（ここで、ｎは、０、１、２、３または４である）からなる群より選択されるか；あるいはＲ１とＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒に連接されてアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成していてもよく、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンは、１個から最大数までの置換基がフルオロおよびメチルで置換されていてもよく；Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（各々は、１個から最大数までの置換基がフルオロおよびＯＨで置換されていてもよい）からなる群より選択され；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルおよびＣ２〜８アルキニル（水素以外は各々、１個から最大数までの置換基がフルオロおよびＯＨで置換されていてもよい）からなる群より選択されるか；あるいはＲ３とＲ４と、これらが結合している炭素原子とが、一緒に連接されてビニルまたは３〜７員の炭素環式もしくは複素環式の環を形成していてもよく、前記３〜７員の炭素環式または複素環式の環に二重結合が含まれていてもよく、１個から最大数までの置換基がフルオロおよびＯＨで置換されていてもよく；Ｒ５は、Ｈ、ＦおよびＯＨから選択される；ただし、Ｒ４がＦのとき、Ｒ５はＯＨ以外であるものとする）化合物またはその薬学的に許容され得る塩を包含する。
また、本発明は、式（Ｉａ）
Figure 0005965407

（式中：Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピルおよび−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル（ここで、ｎは、０、１、２、３または４である）からなる群より選択されるか；あるいはＲ１とＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒に連接されてアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成していてもよく、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンは、１個から最大数までの置換基がフルオロまたはメチルで置換されていてもよく；Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（各々は、１個から最大数までの置換基がフルオロおよびＯＨで置換されていてもよい）からなる群より選択され；Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルおよびＣ２〜８アルキニル（水素以外は各々、１個から最大数までの置換基がフルオロおよびＯＨで置換されていてもよい）からなる群より選択されるか；あるいはＲ３とＲ４と、これらが結合している炭素原子とが、一緒に連接されてビニルまたは３〜７員の炭素環式もしくは複素環式の環を形成していてもよく、前記３〜７員の炭素環式または複素環式の環に二重結合が含まれていてもよく、１個から最大数までの置換基がフルオロおよびＯＨで置換されていてもよく；Ｒ５は、Ｈ、ＦおよびＯＨから選択される；ただし、Ｒ４がＦのとき、Ｒ５はＯＨ以外であるものとする）化合物の一属またはその薬学的に許容され得る塩を包含する。
該属において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜４アルキルであり；Ｒ３がＣ１〜６アルキルであり；Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；Ｒ５がＯＨである、第１の下位属の式（Ｉａ）の化合物を包含する。第１の下位属において、本発明は、さらに、Ｒ１およびＲ２が、独立して、メチルまたはエチルであり；Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；Ｒ４が、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群より選択される、式（Ｉａ）の化合物を包含する。
また、該属において、本発明は、Ｒ３とＲ４と、これらが結合している炭素原子とが、一緒に連接されて３〜７員の炭素環式または複素環式の環を形成していてもよく、前記３〜７員の炭素環式または複素環式の環に二重結合が含まれていてもよく、１個から最大数までの置換基がフルオロおよびＯＨで置換されていてもよい、第２の下位属の式（Ｉａ）の化合物を包含する。
また、該属において、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびシクロプロピルメチルからなる群より選択されるか；あるいはＲ１とＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒に連接されてアゼチジンまたはピロリジンを形成していてもよく、前記Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピルメチル、アゼチジンまたはピロリジンは、フルオロおよびメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ３が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキル（各々は、フルオロおよびＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され；Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルおよびＣ２〜８アルキニル（水素以外は各々、フルオロおよびＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択されるか；あるいはＲ３とＲ４と、これらが結合している炭素原子とが、一緒に連接されて、二重結合が含まれていてもよく、フルオロおよびＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜６員の炭素環式の環を形成していてもよい、第３の下位属の式（Ｉａ）の化合物を包含する。
また、該属において、本発明は、Ｒ３がＣＦ３であり、Ｒ５がＯＨである、第４の下位属の式（Ｉａ）の化合物を包含する。
また、本発明は、以下の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を包含する。
本発明の一実施形態は、各ＲがＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ３がＣ１〜６アルキルであり（１個から最大数までの置換基がフルオロおよびヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｒ４がＨである、式（Ｉ）の化合物を包含する。
本発明の一実施形態は、各ＲがＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ３がＣ１〜６アルキルであり（１個から最大数までの置換基がフルオロおよびヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｒ４がＨまたはＣ１〜６アルキルである、式（Ｉ）の化合物を包含する。
本発明の一実施形態は、Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり（１個から最大数までの置換基がヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｒ２がＨである、式（Ｉ）の化合物を包含する。
本発明の一実施形態は、Ｒ１がＣ２〜６アルケニルであり、Ｒ２がＨである、式（Ｉ）の化合物を包含する。
本発明の一実施形態は、各ＲがＨであり、Ｒ５がＦである、式（Ｉ）の化合物を包含する。
また、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を薬学的に許容され得る担体との組合せで含む医薬組成物を包含する。
また、本発明は、被検体に有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、処置を必要とする被検体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを選択的に阻害する方法を包含する。
また、本発明は、被検体に有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、処置を必要とする被検体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させる方法を包含する。
また、本発明は、被検体に有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、処置を必要とする被検体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼによってモジュレートされる病状を処置する方法を包含する。本発明の一態様は、該病状が、炎症性疾患、アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、関節リウマチと関連しているＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫の咬傷によるアレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ギヤン−バレー症候群、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、対宿主性移植片病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、Ｔ細胞媒介性乾癬、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、血管炎、壊死性過敏性皮膚血管炎、好酸球性筋炎（ｅｏｓｉｎｐｈｉｌｉｃ ｍｙｏｔｉｓ）、好酸球性（ｅｏｓｉｎｉｐｈｉｌｉｃ）筋膜炎、実質臓器移植拒絶、心臓移植拒絶、肺移植拒絶、肝臓移植拒絶、腎臓移植拒絶、膵臓移植拒絶、腎臓同種移植片、肺同種移植片、癲癇、痛み、線維筋痛症、卒中、神経保護からなる群の１つ以上から選択されるこの方法を包含する。
また、本発明は、被検体に有効量の式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、処置を必要とする被検体において神経変性疾患、タウオパチー、がんおよびストレスからなる群より選択される病状を処置する方法を包含する。本発明の一態様は、該病状が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性痴呆、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ボクサー痴呆、カルシウム沈着を伴うびまん性神経細線維もつれ、ダウン症候群、家族性英国型痴呆、家族性デンマーク型痴呆、第１７染色体と連鎖しているパーキンソニズムを伴う前頭側頭型痴呆（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、グアダループ人パーキンソニズム、ハラーフォルデン−シュパッツ病（脳内鉄分蓄積を伴う神経変性、１型）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィ、ニーマン−ピック病（Ｃ型）、淡蒼球脳橋黒質変性、グアムピック病の複合型パーキンソニズム−痴呆（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、プリオン病（例えば、クロイツフェルト−ヤーコブ病（ＣＪＤ）、異型クロイツフェルト−ヤーコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症およびクールー）、進行性超皮質性グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性汎脳炎、神経原線維型痴呆、ハンティングトン病、パーキンソン病、統合失調症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ニューロパシー（例えば、末梢性ニューロパシー、自律性ニューロパシー、神経炎、および糖尿病性ニューロパシー）、または緑内障からなる群の１つ以上から選択されるこの方法を包含する。本発明の別の態様は、ストレスが心臓障害であるこの方法を包含する。別の態様では、心臓障害が、虚血；出血；循環血液量減少性ショック；心筋梗塞；介入的心臓病措置；心臓バイパス術；線溶療法；血管形成術；およびステント留置からなる群の１つ以上から選択される。
本発明の化合物は、Ｏ−糖タンパク質２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）を阻害し得るものである。一部の実施形態において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼは、哺乳動物Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ、例えば、ラット、マウスまたはヒトのＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼである。一部の実施形態において、β−ヘキソサミニダーゼは、哺乳動物β−ヘキソサミニダーゼ、例えば、ラット、マウスまたはヒトのβ−ヘキソサミニダーゼである。
本発明の化合物は、哺乳動物β−ヘキソサミニダーゼよりも哺乳動物Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの活性を選択的に阻害するものである。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを「選択的に」阻害する化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの活性または生物学的機能を阻害するが、β−ヘキソサミニダーゼの活性または生物学的機能は実質的に阻害しない化合物である。例えば、一部の実施形態において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害薬は、ポリペプチドからの２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の切断を選択的に阻害するものである。一部の実施形態において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害薬は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼに選択的に結合するものである。一部の実施形態において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害薬は、タウタンパク質の過剰リン酸化を阻害するもの、および／またはＮＦＴの形成を阻害するものである。「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は、１０％〜９０％の任意の値の分の減少、あるいは３０％〜６０％、または１００％を超える、または１倍、２倍、５倍、１０倍もしくはそれ以上の任意の整数値の分の減少を意味する。阻害は完全な阻害を必要とするものでないことを理解されたい。一部の実施形態において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害薬は、細胞、組織または器官（例えば、脳、筋肉もしくは心臓（ｈｅａｒｔ／ｃａｒｄｉａｃ）組織）および動物において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベル（例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾ポリペプチドまたはタンパク質レベル）を上昇または向上させるものである。「上昇させること」または「向上させること」とは、１０％〜９０％の任意の値の分の増大、あるいは３０％〜６０％、または１００％を超える任意の整数値の分の増大、あるいは１倍、２倍、５倍、１０倍、１５倍、２５倍、５０倍、１００倍またはそれ以上の増大を意味する。一部の実施形態において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの選択的阻害薬は、１０〜１０００００の範囲、または１００〜１０００００の範囲、または１０００〜１０００００の範囲、あるいは少なくとも１０、２０、５０、１００，２００、５００、１０００、１５００，２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、６０００、７０００、１０，０００、２５，０００、５０，０００、７５，０００、あるいは記載の範囲内またはほぼ記載の範囲の任意の値の選択性比（本明細書に記載）を示すものである。
本発明の化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素との相互作用によって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾ポリペプチドまたはタンパク質におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルをインビボで特異的に上昇させるものであり、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性の阻害が必要とされる、または該阻害に応答する病状の処置に有効である。
一部の実施形態において、本発明の化合物は、タウのリン酸化およびＮＦＴの形成の低減をもたらす薬剤として有用である。したがって、一部の実施形態において、該化合物は、アルツハイマー病および関連タウオパチーを処置するために有用である。一部の実施形態において、したがって、該化合物は、タウのリン酸化を低下させ、タウＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの増大の結果としてＮＦＴの形成を低減させることにより、アルツハイマー病および関連タウオパチーを処置することが可能なものである。一部の実施形態において、該化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾ポリペプチドまたはタンパク質に対するＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾レベルの増大をもたらすものであり、したがって、かかるＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾の増大に応答性の障害の処置に有用である。このような障害としては、限定されないが、神経変性疾患、炎症性疾患、心血管疾患、および免疫調節疾患が挙げられる。また、一部の実施形態において、該化合物は自身のグリコシダーゼ酵素の活性を阻害する能力に関連する他の生物学的活性の結果として有用なものである。択一的な実施形態において、本発明の化合物は、細胞レベルおよび生物体レベルでのＯ−ＧｌｃＮＡｃの生理学的役割の試験における有益なツールである。
択一的な実施形態において、本発明は、動物被検体（獣医学的被検体およびヒト被検体など）においてタンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾レベルを向上または上昇させる方法を提供する。択一的な実施形態において、本発明は、動物被検体（獣医学的被検体およびヒト被検体など）においてＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素を選択的に阻害する方法を提供する。択一的な実施形態において、本発明は、動物被検体（獣医学的被検体およびヒト被検体など）においてタウポリペプチドのリン酸化を阻害する方法、またはＮＦＴの形成を阻害する方法を提供する。
また、本発明は、本明細書に記載の疾患または病状の１つ以上を処置するための本発明の化合物の使用を包含する。また、本発明は、本明細書に記載の疾患または病状の１つ以上を処置するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を包含する。
当業者には認識されるように、上記の式（Ｉ）は、択一的に以下のように表示してもよい。
Figure 0005965407

本明細書で用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本文中にそうでないことを明示していない限り、複数の指示対象物を包含している。例えば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」はかかる化合物の１つ以上を示しており、一方「酵素（ｔｈｅ ｅｎｚｙｍｅ）」は、特定の酵素ならびに他のファミリー構成員および当業者にわかるその均等物を包含している。
本出願全体をとおして、用語「化合物（「ｃｏｍｐｏｕｎｄ」または「ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」）」は、本明細書において論考した化合物を示しており、該化合物の前駆体および誘導体、例えば、アシル保護誘導体、ならびに該化合物、前駆体および誘導体の薬学的に許容され得る塩を包含していることを想定している。また、本発明は、該化合物のプロドラッグ、該化合物と薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物、および該化合物のプロドラッグと薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を包含している。
一部の実施形態において、本発明の化合物はすべて、少なくとも１つのキラル中心を含むものである。一部の実施形態において、本発明による製剤、調製物および組成物（化合物を含む）は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、およびエナンチオマー混合物、および多種類の立体異性体の混合物を包含している。一般に、該化合物は、任意の所望の度合いのキラル純度で供給され得る。
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和が含まれておらず、例えば、１〜１０個の炭素原子（１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子など）を含み、分子の残部に単結合によって結合される直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖の基をいう。本明細書において具体的にそうでないと記載していない限り、アルキル基は、本明細書に記載の１個以上の置換基によって置換されていてもよい。本明細書に具体的にそうでないと記載していない限り、置換はアルキル基の任意の炭素上で行われ得ると理解されたい。
「アルケニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、例えば、２〜１０個の炭素原子（２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子など）を含み、分子の残部に単結合または二重結合によって結合される直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖の基をいう。本明細書において具体的にそうでないと記載していない限り、アルケニル基は、本明細書に記載の１個以上の置換基によって置換されていてもよい。本明細書に具体的にそうでないと記載していない限り、置換はアルケニル基の任意の炭素上で行われ得ると理解されたい。
「アルキニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、例えば、２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖の基をいう。本明細書において具体的にそうでないと記載していない限り、アルケニル基は、本明細書に記載の１個以上の置換基によって置換されていてもよい。
「アリール」は、炭素原子のみを含み、例えば６〜１４個の構成原子を含む単環式または二環式の芳香族環を意味する。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。本明細書に具体的にそうでないと記載していない限り、用語「アリール」は、本明細書に記載の１個以上の置換基によって置換されていてもよいアリール基を包含していることを意図する。
「ヘテロアリール」は、環内に１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を含み、例えば、５〜１４個の構成原子（５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の構成原子など）を含む単一の芳香族環基または縮合芳香族環基をいう。ヘテロアリール基の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフトリジン、プテリジンが挙げられる。本明細書に具体的にそうでないと記載していない限り、用語「ヘテロアリール」は、本明細書に記載の１個以上の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリール基を包含していることを意図する。
「シクロアルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、例えば３〜１５個の炭素原子を有し、飽和型であり、分子の残部に単結合によって結合される安定な一価の単環式、二環式または三環式の炭化水素基をいう。本明細書に具体的にそうでないと記載していない限り、用語「シクロアルキル」は、本明細書に記載のように置換されていてもよいシクロアルキル基を包含していることを意図する。
用語「３〜７員の炭素環式または複素環式の環」は、３〜７個の原子の単環式（ｍｏｎｏｃｙｌｉｃ）の炭素環またはＯ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏｔａｏｍ）を含む３〜７個の原子の単環式環を意味する。
「〜てもよい（「ｏｐｔｉｏｎａｌ」または「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ」）は、続いて記載する状況の事象が起こっていても起こっていなくてもよいこと、および該記載が、前記事象または状況が起こっている場合と起こっていない場合を包含していることを意味する。例えば、「置換されていてもよいアルキル」は、アルキル基が置換されていても置換されていなくてもよいこと、および該記載が、置換されているアルキル基と置換を有しないアルキル基の両方を包含していることを意味する。置換されていてもよいアルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピルなど、および例えば、シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）などが挙げられ；置換されていてもよいアルケニル基の例としては、アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。一部の実施形態において、置換されていてもよいアルキルおよびアルケニル基としては、Ｃ１〜６アルキルまたはアルケニルが挙げられる。
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨードなどをいう。一部の実施形態において、好適なハロゲンとしては、フッ素または塩素が挙げられる。
置換されていてもよいカルボニル基、またはスルホニル基の例としては、種々のヒドロカルビル、例えば、アルキル、アルケニルおよび５〜６員の単環式芳香族基（例えば、フェニル、ピリジルなど）から本明細書に記載のようにして形成されるかかる基の置換されていてもよい形態が挙げられる。
治療適応症
本発明は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素によって、またはＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質レベルによって直接もしくは間接的にモジュレートされる病状、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素の阻害によって、またはＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質レベルの上昇によって恩恵を受ける病状の処置方法を提供する。かかる病状としては、限定されないが、緑内障、統合失調症、タウオパチー（アルツハイマー病など）、神経変性疾患、心血管疾患、炎症と関連している疾患、免疫抑制と関連している疾患およびがんが挙げられる。また、本発明の化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの欠乏もしくは過剰発現またはＯ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積もしくは枯渇と関連している疾患または障害、あるいはグリコシダーゼ阻害療法に応答性である任意の疾患または障害の処置にも有用である。かかる疾患および障害としては、限定されないが、緑内障、統合失調症、神経変性障害（アルツハイマー病（ＡＤ）など）、またはがんが挙げられる。また、かかる疾患および障害としては、酵素ＯＧＴの蓄積または欠乏と関連している疾患または障害も挙げられ得る。また、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ残基によって修飾されたタンパク質を発現している標的細胞を保護または処置する方法も含む（該修飾の調節異常によって疾患または病態がもたらされる）。用語「処置すること」は、本明細書で用いる場合、処置、予防および改善を包含している。
択一的な実施形態において、本発明は、動物被検体（獣医学的被検体およびヒト被検体など）においてタンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾レベルを向上または上昇させる方法を提供する。このＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇は、アルツハイマー病の予防または処置；他の神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、ハンティングトン病）の予防または処置；神経保護効果の提供；心臓組織に対する損傷の予防；および炎症または免疫抑制と関連している疾患の処置に有用であり得る。
択一的な実施形態において、本発明は、動物被検体（獣医学的被検体およびヒト被検体など）においてＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素を選択的に阻害する方法を提供する。
択一的な実施形態において、本発明は、動物被検体（獣医学的被検体およびヒト被検体など）においてタウポリペプチドのリン酸化を阻害する方法、またはＮＦＴの形成を阻害する方法を提供する。したがって、本発明の化合物は、ＡＤおよび他のタウオパチーを試験または処置するために使用され得る。
一般に、本発明の方法は、本発明による化合物を処置を必要とする被検体に投与すること、または細胞もしくは試料を本発明による化合物と、例えば、治療有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）による化合物を含む医薬組成物と接触させることにより行われる。より詳しくは、該方法は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃタンパク質の修飾の調節が関与している障害、または本明細書に記載の任意の病状の処置に有用である。対象の疾患状態としては、アルツハイマー病（ＡＤ）および微小管結合タンパク質タウの異常な過剰リン酸化が疾患の病因に関与している関連神経変性性タウオパチーが挙げられる。一部の実施形態において、該化合物は、タウに対して高レベルのＯ−ＧｌｃＮＡｃを維持することによりタウの過剰リン酸化をブロックし、それにより治療有益性をもたらすために使用され得る。
毒性タウ種の蓄積と関連している病態（例えば、アルツハイマー病および他のタウオパチー）の処置における該化合物の有効性は、確立された細胞モデル１１８−１２０および／またはトランスジェニック疾患動物モデル３２，３３において、該化合物が毒性タウ種の形成をブロックする能力を試験することにより確認され得る。本発明の化合物で処置され得るタウオパチーとしては：アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性痴呆、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ボクサー痴呆、カルシウム沈着を伴うびまん性神経細線維もつれ、ダウン症候群、家族性英国型痴呆、家族性デンマーク型痴呆、第１７染色体と連鎖しているパーキンソニズムを伴う前頭側頭型痴呆（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、グアダループ人パーキンソニズム、ハラーフォルデン−シュパッツ病（脳内鉄分蓄積を伴う神経変性、１型）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィ、ニーマン−ピック病（Ｃ型）、淡蒼球脳橋黒質変性、グアムピック病の複合型パーキンソニズム−痴呆（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、プリオン病（例えば、クロイツフェルト−ヤーコブ病（ＣＪＤ）、異型クロイツフェルト−ヤーコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症およびクールー）、進行性超皮質性グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性汎脳炎、神経原線維型痴呆、および緑内障が挙げられる。
また、本発明の化合物は、組織損傷もしくはストレスと関連している病状の処置、細胞の刺激、または細胞の分化の促進にも有用である。したがって、一部の実施形態において、本発明の化合物は、心臓組織におけるストレスが関与するさまざまな病状または医療処置、例えば限定されないが：虚血；出血；循環血液量減少性ショック；心筋梗塞；介入的心臓病措置；心臓バイパス術；線溶療法；血管形成術；およびステント留置において治療有益性をもたらすために使用され得る。細胞ストレスと関連している病態（例えば、虚血、出血、循環血液量減少性ショック、心筋梗塞、および他の心血管障害）の処置における該化合物の有効性は、確立された細胞ストレスアッセイ１０５，１１６，１１７において細胞損傷を抑制する該化合物の能力を試験すること、ならびに虚血−再灌流７０，１１４および外傷−出血７２，１１２，１１５の動物モデルにおいて組織損傷を抑制して機能回復を促進する該化合物の能力を試験することにより確認され得る。
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性を選択的に阻害する化合物は、炎症と関連している疾患、例えば限定されないが、炎症性またはアレルギー性の疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、もしくは関節リウマチと関連しているＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎）；全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫の咬傷によるアレルギー；自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ギヤン−バレー症候群、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、例えば、同種移植片拒絶または対宿主性移植片病；炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など；脊椎関節症；強皮症；乾癬（例えば、Ｔ細胞媒介性乾癬）および炎症性皮膚病（皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹など）；血管炎（例えば、壊死性過敏性皮膚血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；ならびにがんの処置のために使用され得る。
また、タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾レベルに影響を及ぼす化合物は、化学療法、放射線療法、創傷治癒の増進および火傷の処置、自己免疫疾患の治療もしくは他の薬物療法（例えば、コルチコステロイド療法）または自己免疫疾患および移植片／移植拒絶の処置に使用される免疫抑制を引き起こす従来の薬物の併用を受けている個体などにおける免疫抑制と関連している疾患；あるいは受容体機能の先天的欠損または他の原因による免疫抑制の処置のために使用され得る。
本発明の化合物は、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病およびハンティングトン病の処置に有用であり得る。処置され得る他の病状は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ翻訳後タンパク質修飾によって誘発されるもの、影響されるもの、または任意の他の様式でそのレベルと相関しているものである。本発明の化合物は、かかる病状、特に、限定されないが、タンパク質におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルとの関連が確立されている以下のもの：移植片拒絶、特に、限定されないが、実質臓器移植片、例えば、心臓、肺、肝臓、腎臓および膵臓移植片（例えば、腎臓および肺の同種移植片）；がん、特に、限定されないが、乳房、肺、前立腺、膵臓、結腸、直腸、膀胱、腎臓、卵巣のがん；ならびに非ホジキンリンパ腫および黒色腫；癲癇、痛み、線維筋痛症、または卒中（例えば、卒中後の神経保護のため）の処置に有用であり得ることが予測される。
医薬組成物および獣医学的組成物、投薬量および投与
本発明による化合物または本発明による使用のための化合物を含む医薬組成物は、本発明の範囲に含まれると想定する。一部の実施形態において、有効量の式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、溶媒和物および誘導体は、動物（例えば、ヒト）において薬理活性を有するため有用である。一部の実施形態において、本発明による化合物は、被検体に投与した場合、血漿中で安定である。
一部の実施形態において、本発明による化合物または本発明による使用のための化合物を任意の他の活性薬剤または医薬組成物と併用して提供してもよく、この場合、かかる併用療法は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性をモジュレートするため、例えば、神経変性疾患、炎症性疾患、心血管疾患もしくは免疫調節疾患、または本明細書に記載の任意の病状を処置するために有用なものである。一部の実施形態において、本発明による化合物または本発明による使用のための化合物は、アルツハイマー病の予防または処置に有用な１種類以上の薬剤と併用して提供され得る。かかる薬剤の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。
−アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ＡＣｈＥＩ）、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）（Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標）（Ｒａｚａｄｙｎｅ ＥＲ（登録商標）、Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標）、Ｎｉｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標）（Ｔａｃｒｉｎｅ）、Ｄｉｍｅｂｏｎ、Ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ Ａ、Ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ、Ｄｅｂｉｏ−９９０２ ＳＲ（ＺＴ−１ ＳＲ）、Ｚａｎａｐｅｚｉｌ（ＴＡＫ０１４７）、ガンスチグミン、ＮＰ７５５７など；
−ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えば、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（Ａｘｕｒａ（登録商標）、Ａｋａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｅｂｉｘａ（登録商標）、Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、Ｄｉｍｅｂｏｎ、ＳＧＳ−７４２、Ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ、Ｄｅｂｉｏ−９９０２ ＳＲ（ＺＴ−１ ＳＲ）など；γ−セクレターゼ阻害薬および／または調節薬、例えば、Ｆｌｕｒｉｚａｎ（商標）（Ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ、ＭＰＣ−７８６９、Ｒ−フルルビプロフェン）、ＬＹ４５０１３９、ＭＫ ０７５２、Ｅ２１０１、ＢＭＳ−２８９９４８、ＢＭＳ−２９９８９７、ＢＭＳ−４３３７９６、ＬＹ−４１１５７５、ＧＳＩ−１３６など；
−β−セクレターゼ阻害薬、例えば、ＡＴＧ−Ｚ１、ＣＴＳ−２１１６６など；
−α−セクレターゼ活性化薬、例えば、ＮＧＸ２６７など；
−アミロイド−β凝集および／または線維形成阻害薬、例えば、Ａｌｚｈｅｍｅｄ（商標）（３ＡＰＳ、Ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸）、ＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、ＡＺＤ−１０３、ＰＢＴ２、Ｃｅｒｅａｃｔ、ＯＮＯ−２５０６ＰＯ、ＰＰＩ−５５８など；
−タウ凝集阻害薬、例えば、メチレンブルーなど；
微小管安定化薬、例えば、ＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、パクリタキセルなど；
−ＲＡＧＥ阻害薬、例えば、ＴＴＰ４８８など；
−５−ＨＴ１ａ受容体拮抗薬、例えば、Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ、Ｌｅｃｏｚｏｔａｎなど；
−５−ＨＴ４受容体拮抗薬、例えば、ＰＲＸ−０３４１０など；
−キナーゼ阻害薬、例えば、ＳＲＮ−００３−５５６、アムフリンダミド（ａｍｆｕｒｉｎｄａｍｉｄｅ）、ＬｉＣｌ、ＡＺＤ１０８０、ＮＰ０３１１１２、ＳＡＲ−５０２２５０など
−ヒト化モノクローナル抗Ａβ抗体、例えば、Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ（ＡＡＢ−００１）、ＬＹ２０６２４３０、ＲＮ１２１９、ＡＣＵ−５Ａ５など；
−アミロイドワクチン、例えば、ＡＮ−１７９２、ＡＣＣ−００１
−神経保護剤、例えば、Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ、ＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、Ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ Ａなど；
−Ｌ型カルシウムチャネル拮抗薬、例えば、ＭＥＭ−１００３など；
−ニコチン性受容体拮抗薬、例えば、ＡＺＤ３４８０、ＧＴＳ−２１など；
−ニコチン性受容体作動薬、例えば、ＭＥＭ ３４５４、Ｎｅｆｉｒａｃｅｔａｍなど；
−ペルオキシソーム増殖因子活性化型受容体（ＰＰＡＲ）γ作動薬、例えば、Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）（Ｒｏｓｇｌｉｔａｚｏｎｅ）など；
−ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ４）阻害薬、例えば、ＭＫ−０９５２など；
−ホルモン補充療法薬、例えば、エストロゲン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ）など；
−モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬、例えば、ＮＳ２３３０、Ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ（Ａｚｉｌｅｃｔ（登録商標））、ＴＶＰ−１０１２など；
−ＡＭＰＡ受容体調節薬、例えば、Ａｍｐａｌｅｘ（ＣＸ ５１６）など；
神経増殖因子またはＮＧＦ増強剤、例えば、ＣＥＲＥ−１１０（ＡＡＶ−ＮＧＦ）、Ｔ−５８８、Ｔ−８１７ＭＡなど；
−下垂体による黄体形成ホルモン（ＬＨ）の放出を抑制する薬剤、例えば、ロイプロリド（ＶＰ−４８９６）など；
−ＧＡＢＡ受容体調節薬、例えば、ＡＣ−３９３３、ＮＧＤ ９７−１、ＣＰ−４５７９２０など；
ベンゾジアゼピン受容体逆作動薬、例えば、ＳＢ−７３７５５２（Ｓ−８５１０）、ＡＣ−３９３３など；
−ノルアドレナリン放出剤、例えば、Ｔ−５８８、Ｔ−８１７ＭＡなど。
本発明による化合物または本発明による使用のための化合物とアルツハイマー用薬剤との併用は、本明細書に記載の実施例に限定されず、アルツハイマー病の処置に有用な任意の薬剤との併用を包含していることを理解されたい。本発明による化合物または本発明による使用のための化合物と他のアルツハイマー用薬剤との併用は、別々に投与しても一緒に投与してもよい。一方の薬剤の投与は、他方の薬剤の投与の前であっても並行であっても後であってもよい。
択一的な実施形態において、該化合物は、被検体への投与後に該化合物が放出される「プロドラッグ」または保護型形態として供給され得る。例えば、該化合物は、体液中（例えば、血流中）での加水分解によって分離され、したがって活性化合物が放出される保護基、または体液中で酸化もしくは還元されて該化合物が放出される保護基を担持しているものであり得る。したがって、「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって本発明の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すことを意図する。したがって、用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物の薬学的に許容され得る代謝性前駆体をいう。プロドラッグは、それを必要とする被検体に投与するときは不活性であってもよいが、インビボで本発明の活性化合物に変換されるものである。プロドラッグは、典型的には、インビボで（例えば、血中での加水分解によって）速やかに変換されて本発明の親化合物をもたらすものである。
プロドラッグ化合物は、多くの場合、被検体において可溶性、組織適合性または遅延放出という利点をもたらす。
また、用語「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが被検体に投与されるとインビボで本発明の活性化合物を放出する共有結合された任意の担体を包含していることを意図する。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在する官能基を、常套的な操作またはインビボのいずれかによって該修飾基が切断され、本発明の親化合物となるような様式で修飾することにより調製され得る。プロドラッグとしては、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が任意の基に結合された本発明の化合物であって、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物被検体に投与されると、該任意の基は切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基が形成される本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定されないが、アルコールの酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体、ならびに本発明の化合物のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミド誘導体などが挙げられる。
プロドラッグの論考は、「Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ’Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」，Ｈ．Ｊ．Ｓｍｉｔｈ，Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｏｎｄｏｎ（１９８８）；Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），７〜９頁，２１〜２４頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）；Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈら，第３１章，（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９６）；Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｏｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集 第５章，１１３ １９１頁（Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）；Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，第１４巻；またはＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ編 Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これらはすべて、引用により完全に本明細書に組み込まれる）を見るとよい。
本発明による化合物または本発明による使用のための化合物は、単独または他の化合物と併用して、リポソーム、佐剤または任意の薬学的に許容され得る担体、希釈剤もしくは賦形剤の存在下で、被検体（例えば、ヒト、ウシ、ヒツジなどの哺乳動物など）への投与に適した形態で提供され得る。所望であれば、本発明による化合物での処置を、本明細書に記載の治療適応症のためのより伝統的な既存の治療と組み合わせてもよい。本発明による化合物は、慢性的に提供しても間欠的に提供してもよい。「慢性的」投与は、初期の治療効果（活性）が長期間維持されるような、急性的様式とは反対の連続的様式での化合物の投与をいう。「間欠的」投与は、中断なしで連続して行うのではなく本質的に周期的である処置である。用語「投与」、「投与可能な」または「投与すること」は、本明細書で用いる場合、処置を必要とする被検体に本発明の化合物を提供することを意味すると理解されたい。
「薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤」としては、限定されないが、例えば米国食品医薬品局または他の行政機関によってヒトまたは飼育動物における使用に許容され得ると承認されている任意の佐剤、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存料、色素／着色料、フレーバー向上剤、界面活性剤、湿潤剤、分散化剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤が挙げられる。
本発明の化合物を薬学的に許容され得る塩の形態で投与してもよい。かかる場合では、本発明による医薬組成物は、当該技術分野で知られたかかる化合物の塩、好ましくは生理学的許容され得る塩を含むものであり得る。一部の実施形態では、用語「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書で用いる場合、その塩の形態で使用される式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を構成する活性成分（特に、その塩形態により、活性成分に対して、遊離形態の活性成分または他の先に開示した塩形態と比べて改善された薬物動態特性が付与される場合）を意味する。
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が包含される。「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および生物学的特性を保持しており、生物学的またはその他の点で望ましくないものではなく、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、および有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など）とともに形成される塩をいう。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および生物学的特性を保持しており、生物学的またはその他の点で望ましくないものではない塩をいう。このような塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することによって調製される。無機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩である。有機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、第１級、第２級および第３級アミン、置換アミン（例えば、天然に存在する置換アミン）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。
したがって、用語「薬学的に許容され得る塩」は、許容され得るあらゆる塩、例えば限定されないが、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチル臭化物、臭化物、メチル亜硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、エストレート、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプテート、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレート、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラダミン（ｈｙｄｒａｄａｍｉｎｅ）、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パノエート、吉草酸塩などを包含する。
本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩は、可溶性または加水分解特性を改良するための投薬量として使用してもよく、徐放製剤またはプロドラッグ製剤で使用してもよい。また、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩としては、カチオン（ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛など）から形成されたもの、および塩基（アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチル−アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、およびテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなど）から形成されたものも挙げられ得る。
医薬製剤には、典型的には、注射、吸入、経表面投与、洗浄、または選択された処置に適した他の様式によるものである調製物の投与様式に許容され得る１種類以上の担体が含まれている。好適な担体は、かかる投与様式における使用のための当該技術分野で知られたものである。
好適な医薬組成物は、当該技術分野で知られた手段によって製剤化され得、その投与様式および用量は当業者によって決定され得る。非経口投与のためには、化合物は、非水溶性化合物の投与のために使用される滅菌された水または生理食塩水または薬学的に許容され得るビヒクル（ビタミンＫに対して使用されるものなど）に溶解させ得る。経腸投与のためには、該化合物は、錠剤、カプセル剤で、または液状形態に溶解させて投与され得る。錠剤（ｔａｂｌｅ）またはカプセル剤は、腸溶コーティングされていてもよく、徐放用製剤であってもよい。多くの好適な製剤が知られており、化合物を経表面または局所投与するため使用され得る放出対象化合物を封入している高分子またはタンパク質微粒子、軟膏、ゲル剤、ヒドロゲル剤または液剤が挙げられる。長期間にわたる放出をもたらすためには徐放貼付剤または埋入物が使用され得る。当業者に知られた多くの手法が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｂｙ Ａｌｆｏｎｓｏ Ｇｅｎｎａｒｏ，第２０版，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２０００）に記載されている。非経口投与のための製剤は、例えば、賦形剤、ポリアルキレングリコール（ポリエチレングリコールなど）、植物起源の油、または水素化ナフタレンを含むものであり得る。生体適合性で生物分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドまたはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを化合物の放出の制御に使用してもよい。調節性化合物の他の潜在的に有用な非経口送達系としては、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋入可能な輸注システムおよびリポソームが挙げられる。吸入用の製剤は、賦形剤（例えば、ラクトース）を含むものであってもよく、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリコレートおよびデオキシコレートを含む水性液剤であってもよく、点鼻薬の形態での、またはゲル剤としての投与のための油性液剤であってもよい。
本発明による化合物または医薬組成物は、経口または非経口で、例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、大槽内注射または輸注、皮下注射、経皮または経粘膜経路で投与され得る。一部の実施形態において、本発明による、または本発明における使用のための化合物または医薬組成物は、医療用デバイスまたは器具（例えば、埋入物、グラフト、プロテーゼ、ステントなど）によって投与され得る。かかる化合物または組成物を内包し、放出することが意図された埋入物が考案され得る。一例は、化合物が長期間にわたって放出されるように適合された高分子材料で構成された埋入物であり得る。該化合物は、単独で投与してもよく、薬学的に許容され得る担体との混合物として投与してもよく、例えば、固形製剤（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など）；液状製剤（例えば、シロップ剤、注射剤など）；注射、液剤、坐剤、ペッサリーとして投与され得る。一部の実施形態において、本発明による、または本発明における使用のための化合物または医薬組成物は、吸入スプレー剤、経鼻、経膣、経直腸、舌下または経表面経路によって投与され得、単独で、または一緒に、各投与経路に適切な慣用的な非毒性の薬学的に許容され得る担体、佐剤およびビヒクルを含む適当な単位投薬製剤に製剤化され得る。
本発明の化合物は、動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコおよびサルを処置するために使用され得る。しかしながら、本発明の化合物はまた、トリ種（例えば、ニワトリ）などの他の生物体にも使用され得る。また、本発明の化合物は、ヒトにおける使用にも有効であり得る。用語「被検体」（あるいはまた本明細書において「患者」とも称する）は、処置、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを示すことを意図する。しかしながら、本発明の化合物、方法および医薬組成物は、動物の処置に使用され得る。したがって、本明細書で用いる場合、「被検体」は、ヒト、非ヒト霊長類、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコなどであり得る。被検体は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性のモジュレーションが必要とされる病状を有することが疑われる被検体、または該病状を有するリスクのある被検体であってもよい。
本発明による化合物の「有効量」は、治療有効量または予防有効量を包含する。「治療有効量」は、必要な投薬量および期間において、所望の治療成果、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇、タウのリン酸化または本明細書に記載の任意の病状の阻害が得られるのに有効な量をいう。化合物の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別および体重、ならびに個体において所望の応答を誘起する化合物の能力などの要素に応じて異なり得る。投薬レジメンは、至適治療応答がもたらされるように調整され得る。また、治療有効量は、化合物の任意の毒性または有害効果よりも治療上有益な効果が勝る量である。「予防有効量」は、必要な投薬量および期間において、所望の予防成果、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇、タウのリン酸化または本明細書に記載の任意の病状の阻害が得られるのに有効な量をいう。典型的には、予防用量は、予防有効量が治療有効量よりも少なくなり得るように、被検体において疾患の前または初期段階に使用される。化合物の治療有効量または予防有効量の好適な範囲は、０．１ｎＭ〜０．１Ｍ、０．１ｎＭ〜０．０５Ｍ、０．０５ｎＭ〜１５μＭまたは０．０１ｎＭ〜１０μＭの任意の整数であり得る。
択一的な実施形態において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性のモジュレーションが必要とされる病状の処置または予防における適切な投薬量レベルは、一般的に約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ被検体体重／日であり、単回用量または反復用量で投与され得る。一部の実施形態において、投薬量レベルは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日である。任意の具体的な患者に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度は種々であり得、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般健康状態、性別、食生活、投与の様式および期間、排出速度、薬物併用、具体的な病状の重症度または患者が受けている治療に依存することは理解されよう。
投薬量の値は、緩和対象の病状の重症度に応じて異なり得ることに注意されたい。任意の具体的な被検体について、具体的な投薬レジメンは、個体の必要性および該組成物の投与を投与または管理する人の専門家としての判断に応じて経時的に調整され得る。本明細書において設定した投薬量範囲は例示にすぎず、医師によって選択され得る投薬量範囲を限定するものでない。組成物中の活性化合物の量は、被検体の疾患状態、年齢、性別および体重などの要素に応じて種々であり得る。投薬レジメンは、至適治療応答がもたらされるように調整され得る。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、数回の分割用量を経時的に投与してもよく、治療状況の要件に示されるとおりに用量を比例的に低減または増大させてもよい。容易な投与および均一な投薬量のために非経口組成物を単位投薬形態に製剤化することが好都合な場合があり得る。一般に、本発明の化合物は、実質的な毒性が引き起こされることなく使用されるはずであり、本明細書に記載のように、該化合物は、治療的使用に好適な安全性プロフィールを示すものである。本発明の化合物の毒性は、標準的な手法を用いて、例えば、細胞培養物または実験動物において試験し、治療指数、すなわち、ＬＤ５０（母集団の５０％が致死性の用量）とＬＤ１００（母集団の１００％が致死性の用量）の比を求めることにより調べることができる。しかしながら、重度の疾患病状などの一部の状況では、かなり過剰の該組成物を投与することが必要な場合があり得る。
一般式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物において、原子は天然状態の同位体存在度を示すものであってもよく、１個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、一般式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の適当なあらゆる同位体異型形態を含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（２Ｈ）およびとリチウム（３Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点（インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が得られ得る。一般式（Ｉ）または（Ｉａ）に含まれる同位体富化された化合物は、必要以上に実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて調製され得る。
他の使用およびアッセイ
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、グリコシダーゼ酵素、好ましくはＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素の活性をモジュレートする化合物のスクリーニングアッセイにおいて使用してもよい。試験化合物がモデル基質からのＯ−ＧｌｃＮＡｃのＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ依存性切断を阻害する能力は、本明細書に記載の、または当業者に知られた任意のアッセイを用いて測定され得る。例えば、当該技術分野で知られた蛍光またはＵＶ系アッセイが使用され得る。「試験化合物」は、任意の天然に存在する、または人工的に誘導した化学物質の化合物である。試験化合物としては、限定されないが、ペプチド、ポリペプチド、合成有機分子、天然に存在している有機分子、および核酸分子が挙げられ得る。試験化合物は、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物などの既知化合物と、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ依存性切断の阻害に干渉することにより、または式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物によって誘導される任意の生物学的応答に干渉することにより「競合する」ものであり得る。
一般的に、試験化合物は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物または他の参照化合物と比較したとき、１０％〜２００％または５００％を超える任意の値のモジュレーションを示すものであり得る。例えば、試験化合物は、１０％〜２００％の少なくとも任意の正もしくは負の整数のモジュレーション、または３０％〜１５０％の少なくとも任意の正もしくは負の整数のモジュレーション、または６０％〜１００％の少なくとも任意の正もしくは負の整数のモジュレーション、または１００％を超える任意の正もしくは負の整数のモジュレーションを示すものであり得る。負の調節薬である化合物は、一般的に既知化合物と比べてモジュレーションを減少させ、一方、正の調節薬である化合物は、一般的に既知化合物と比べてモジュレーションを増大させる。
一般に、試験化合物は、天然産物または合成（もしくは半合成）抽出物の両方の大きなライブラリーまたは化学物質ライブラリーから、当該技術分野で知られた方法に従って特定される。創薬および薬物開発の技術分野の当業者には、試験抽出物または化合物の厳密な供給源は、本発明の方法（１つまたは複数）に重要でないことが理解されよう。したがって、事実上任意の数の化学物質抽出物または化合物が本明細書に記載の例示的な方法を用いてスクリーニングされ得る。かかる抽出物または化合物の例としては、限定されないが、植物系、真菌系、原核生物系または動物系の抽出物、発酵ブロスおよび合成化合物ならびに既存化合物の修飾体が挙げられる。また、数多くの方法が任意の数の化学物質の化合物（例えば限定されないが、糖系、脂質系、ペプチド系および核酸系の化合物）のランダム合成または指向的合成（例えば、半合成または全合成）をもたらすために利用可能である。合成化合物のライブラリーは市販されている。
あるいはまた、細菌、真菌、植物および動物の抽出物の形態の天然化合物のライブラリーも、いくつかの供給元（例えば、Ｂｉｏｔｉｃｓ（Ｓｕｓｓｅｘ，ＵＫ）、Ｘｅｎｏｖａ（Ｓｌｏｕｇｈ，ＵＫ）、Ｈａｒｂｏｒ Ｂｒａｎｃｈ Ｏｃｅａｎｏｇｒａｐｈｉｃ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｆｔ．Ｐｉｅｒｃｅ，ＦＬ，ＵＳＡ）、およびＰｈａｒｍａＭａｒ，ＭＡ，ＵＳＡ）から市販されている。また、天然物または合成作製ライブラリーは、所望により、当該技術分野で知られた方法に従って、例えば、標準抽出および分別法によって作製される。さらに、所望により、任意のライブラリーまたは化合物は、標準的な化学的、物理的または生化学的方法を用いて容易に修飾される。
粗製抽出物が、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ依存性切断、または式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物によって誘導される任意の生物学的応答の阻害をモジュレートするものであることがわかったら、観察された効果を担う構成要素化学物質を単離するために、正のリード抽出物のさらなる分別が必要である。したがって、抽出、分別および精製プロセスの目的はＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ−阻害活性を有する粗製抽出物の中からの化学的存在体の注意深い特性評価および同定である。化合物の混合物における活性の検出について本明細書に記載のものと同じアッセイが、活性成分の精製およびその誘導体の試験に使用され得る。かかる不均一な抽出物の分別および精製の方法は当該技術分野で知られている。所望により、処置に有用な薬剤であることが示された化合物を、当該技術分野で知られた方法に従って化学修飾する。治療的、予防的、診断的または他の価値があると特定された化合物は、続いて、適当な動物モデルを用いて、本明細書に記載のようにして、または（ｏｎ）当該技術分野で知られたようにして解析され得る。
一部の実施形態において、該化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの欠損、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの過剰発現、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの枯渇と関連している疾患または障害を試験するための、ならびにＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの欠乏もしくは過剰発現、またはＯ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積もしくは枯渇と関連している疾患および障害の処置を試験するための動物モデルの開発に有用である。かかる疾患および障害としては、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、およびがんが挙げられる。
本発明の種々の択一的な実施形態および実施例を本明細書において記載する。これらの実施形態および実施例は実例を示したものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
以下の実施例は、本発明の実施形態の実例を示すことを意図したものであり、限定的な様式での解釈を意図するものではない。
略号
ＡＩＢＮ ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ デス・マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＭＢＢｒ パラ−メトキシベンジルブロミド
ＴＢＡＢ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド
ＴＢＡＦ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＥＡＦ テトラエチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−オキシフリーラジカル
ＴＦＡ ２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
中間体（５）の合成
１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−イソチオシアネート−β−Ｄ−グルコピラノース（５）
Figure 0005965407

スキームＩ
Figure 0005965407
Figure 0005965407

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−アミノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリイルトリアセテート塩酸塩（４）を化合物１から、刊行物：Ｄ．Ｊ．Ｓｉｌｖａ ｅｔｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，６４（１６），５９２６−５９２９に従って調製した。
Figure 0005965407

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−イソチオシアナト−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリイルトリアセテート（５）を化合物４から、刊行物：Ｍ．Ｖ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ ｅｔｃ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８６，１５４，４９−６２に従って調製した。
実施例１
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
Figure 0005965407

スキームＩＩ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アセトキシメチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイルジアセテート（６）：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−イソチオシアナト−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリイルトリアセテート（２ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（４６０ｍｇ，５．６４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６７５ｍｇ，６．６８ｍｍｏｌ）を５〜１０℃で添加した。３時間撹拌した後、反応混合物をＴＦＡ（１．６ｇ，１４ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１％のＭｅＯＨを含むジクロロメタンで溶出）、化合物６を黄色油状物として得た（１．６５ｇ，８５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７４．９；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．２４−６．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，９Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（７）：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アセトキシメチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイルジアセテート（１．６５ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物室温で一晩を撹拌し、固形物を得た。これを濾過によって収集し、冷メタノールで洗浄し、乾燥させた。生成物７を淡黄色固形物として得た（１．０５ｇ，９４％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４８．９；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３３−６．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ １Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ）。
工程３
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（８）；（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（１ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４９．２ｍｇ，０，４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１１ｍｇ，６．０５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（６６５ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（２から５％までのＭｅＯＨを含むジクロロメタンで溶出）、化合物８を黄色固形物として得た（１．０ｇ，６５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６３．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３３−６．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．３９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．２１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）。
工程４
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−アミン（９）：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（１ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５６８ｍｇ，１６．６ｍｍｏｌ，７０％）を１５℃で添加した後、１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（２．２２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、冷水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１０から２５％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、化合物９を黄色油状物として得た（１．２ｇ，６４％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０３．１；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ．４Ｈ），６．２７−６．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．７６（ｍ，４Ｈ），４．３６−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。
工程５
Figure 0005965407

（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）メタノール（１０）：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−アミン（９．５ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）をＴＢＡＦ（８．２７ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。得られた溶液をブライン（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムによって精製し（１から２．５％までのＭｅＯＨを含むジクロロメタンで溶出）、化合物１０を黄色油状物として得た（７．０ｇ，８６％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８９．０；ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．２６−６．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．７３（ｍ，４Ｈ），４．３１−４．３４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．５３−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
工程６
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボアルデヒド（１１）：（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）メタノール（５００ｍｇ，１，０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（４６１ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）との混合物に、ＮＢＳ（２０１ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ）によってクエンチした。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（２０から３０％までの酢酸エチルを含むジクロロメタンで溶出）、化合物１１を黄色シロップ状物として得た（３２０ｍｇ，純度７５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８７．０。ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．１１−６．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．６７（ｍ，８Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），３．００−３．０４（ｓ，６Ｈ）。
工程７
Figure 0005965407

１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）エタノール（１２）：（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボアルデヒド（２６０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．３ｍＬ，ＴＨＦ中３Ｍ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性，２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１から２％までのＭｅＯＨを含むジクロロメタンで溶出）、化合物１２を黄色シロップ状物として得た（２５０ｍｇ，７４％，２種類のジアステレオマー，高速で移動した方：低速で移動した方＝１：５）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０３．０；ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．２９−６．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．７３（ｍ，４Ｈ），４．３１−４．３４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．５３−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，６Ｈ），１．１９−１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程８
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（１３ａ）および（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（１３，実施例１）：１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）エタノール（３１５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ，２種類のジアステレオマーの１：５の混合物）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で室温にて１時間処理した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を得、これを分取用ＨＰＬＣによって以下の条件下［（３＃−Ａｇｉｌｅｎｔ １２００分取用ＨＰＬＣ）：Ｃｏｌｕｍｎ，ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８，１９＊５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相，０．０３％のＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４５％まで）を含む水；検出器，ＵＶ ２２０ｎｍ］で精製し、高速溶出異性体を白色固形物として（１３ａ，６．９ｍｇ，４．２％）：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６２．９；ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ ６．２１−６．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９（ｓ，６Ｈ），１．０７−１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；
および低速溶出異性体を白色固形物として得た（１３，実施例１，５２．８ｍｇ，３２％）：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６２．９；１ＨＮＭＲ（低速溶出異性体，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．１８−６．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），１．１１−１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
Figure 0005965407

スキームＩＩＩ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アセトキシメチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイルジアセテート（１４）：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−イソチオシアナト−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリイルトリアセテート（５９ｇ，１５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に、撹拌しながら０℃で、プロパン−１−アミン（９．４ｇ，１５９ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、反応溶液をトリフルオロ酢酸（１３０ｇ，１．３４ｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１％のＭｅＯＨ含有ジクロロメタンで溶出）、化合物１４を黄色油状物として得た（５０ｇ，８４％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８８．９；ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．１４−６．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１９（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２８（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０４（ｍ，９Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．９１（ｍ，３Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（１５）：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アセトキシメチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイルジアセテート（１００ｇ，２５７ｍｍｏｌ）のメタノール（８００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１８ｇ，１３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃で一晩撹拌し、次いで０℃まで冷却し、固形物を得、これを濾過によって収集し、冷メタノールで洗浄し、乾燥させた。生成物１５を白色固形物として得た（５０ｇ，７４％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６２．９；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．１７−６．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．０４−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５１（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．９１（ｍ，３Ｈ）。
工程３
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（プロピル）カルバメート（１６）：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（６７．６ｇ，２５８ｍｍｏｌ）のメタノール（８００ｍＬ）溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（８３ｇ，３８４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、得られた混合物を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１％のＭｅＯＨ含有ジクロロメタンで溶出）、化合物１６を黄色油状物として得た（５３ｇ，４６％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６３．０。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．１１−６．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４１６−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．９６（ｍ，６Ｈ），３．５８−３．６３（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，１２Ｈ），０．８９−０．９４（ｍ，３Ｈ）。
工程４
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（プロピル）カルバメート（１７）：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（プロピル）カルバメート（４５ｇ，１２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７６０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５．１ｇ，２４８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３００ｍＬ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２２．４ｇ，１４９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１０から３０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、化合物１７を黄色油状物として得た（４３ｇ．６５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７７．１；ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．１２−６．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．３０（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），０．９３−０．９８（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）。
工程５
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（プロピル）カルバメート（１８）：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（プロピル）カルバメート（２０ｇ，４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１０ｇ，４１７ｍｍｏｌ）を１５℃で分割して添加した後、１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（３３．８ｇ，１６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌し、冷水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ジクロロメタン（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１０から２５％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、化合物１８を黄色油状物として得た（２０ｇ，６４．８％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ７１７．１；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２−７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３−６．９２（ｍ．４Ｈ），６．０５−６．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．７４（ｍ，３Ｈ），４．３０−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．１７（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．８４（ｍ，１１Ｈ），３．４１−３．４５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．８４（ｍ，３Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
工程６
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（プロピル）カルバメート（１９）：ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（プロピル）カルバメート（１９ｇ，２６．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液をＴＢＡＦ（１３．８ｇ，５３ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。得られた溶液をブライン（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムによって精製し（１０から３０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、化合物１９を黄色油状物として得た（１４．５ｇ，９１％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０３．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２−７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．０４−６．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．３８（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．８３（ｍ，９Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４５（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），０．７８−０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程７
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−ホルミル−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（プロピル）カルバメート（２０）：ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（プロピル）カルバメート（２ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（１．４９ｂｇ，１５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（５３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（２６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）との混合物に、ＮＢＳ（５９２ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）によってクエンチした。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（２０から３０％までのＡｃＯＥｔを含むジクロロメタンで溶出）、化合物２０を黄色シロップ状物として得た（１．２ｇ，純度６０％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０１．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，４Ｈ），６．１９−６．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．５５（ｍ，３Ｈ），４．０２−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．８１（ｍ，９Ｈ），１．４６−１．５３（ｍ，１１Ｈ），０．８３−０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
工程８
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−１−ヒドロキシエチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａテトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（プロピル）カルバメート（２１）：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（プロピル）カルバメート（６００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，６０％純度）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１ｍＬ，ＴＨＦ中３Ｍ，３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性，２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（３０％のＡｃＯＥｔを含むジクロロメタンで溶出）、化合物２１を黄色シロップ状物として得た（３００ｍｇ，８１％，２種類のジアステレオマー，高速で移動した方：低速で移動した方＝１：３）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１７．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１６−７．７２（ｍ，５Ｈ），６．８３−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．０５−６．０８（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．９５（ｍ，１０Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．５５（ｍ，１４Ｈ），０．７８−０．８３（ｍ，３Ｈ）。
工程９
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（２２）：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（プロピル）カルバメート（３００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，２種類のジアステレオマーの混合物，高速で移動した方：低速で移動した方＝１：３）を含む２０ｍＬのジクロロメタンの溶液を２ｍＬのＴＦＡで処理した。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を真空濃縮して粗製生成物を得、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し（以下の条件［（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ｄｅｔｅｃｌ），カラム，１９＊１５０ｍｍ；移動相，０．０３％のＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４５％まで）を含む水；検出器，２５４ｎｍ ２２０ｎｍ］で）、化合物２２（実施例２）を白色固形物として得た（ＴＦＡ塩，１４３．１ｍｇ，７５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７７．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ ６．４９−６．４５（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．１３（ｍ，３Ｈ）。
実施例３
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
Figure 0005965407

スキームＩＶ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アセトキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイルジアセテート（２３）：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，４，５−トリアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミニウムクロリド（１００ｇ，２６１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１Ｌ）溶液に、イソチオシアン酸メチル（２１ｇ，２８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９ｇ，２８７ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１２時間撹拌した後、得られた溶液をＴＦＡ（１１０ｇ，０．９６ｍｏｌ）で室温にて一晩処理し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（１Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１％のＭｅＯＨ含有ジクロロメタンで溶出）、化合物２３を黄色油状物として得た（１５０ｇ，８７％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６０．９；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３１−６．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−５．００（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．３７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，９Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（２４）：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アセトキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイルジアセテート（１５０ｇ，４１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１Ｌ）溶液を炭酸カリウム（１１．５ｇ，８３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩を撹拌し、固形物を得た。これを濾過によって収集し、冷メタノールで洗浄し、乾燥させた。生成物２４を黄色固形物として得た（８５ｇ，８７％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３５．１；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．１４−６．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。
工程３
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（メチル）カルバメート（２５）：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（８５ｇ，３６３ｍｍｏｌ）のメタノール（６００ｍＬ）溶液をＢｏｃ２Ｏ（１１７．７ｇ，５４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７３．３ｇ，７２６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を４５℃で一晩撹拌し、次いで真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（２．５％のメタノール含有ジクロロメタンで溶出）、化合物２５を黄色固形物として得た（９０ｇ，７４％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３４．８；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．１４−６．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．２３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．１４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
工程４
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（メチル）カルバメート（２６）：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（メチル）カルバメート（３０ｇ，９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５５０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．２ｇ，１８０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１６．３ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、次いで真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１％のメタノール含有ジクロロメタンで溶出）、化合物２６を白色固形物として得た（２０ｇ，５０％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４９．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．１０−６．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９７（ｍ，５Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）。
工程５
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（メチル）カルバメート（２７）：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（メチル）カルバメート（２０ｇ，４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１０．７ｇ，４４６ｍｍｏｌ）を分割して０℃で添加した後、１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（３６ｇ，１７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、冷水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１０％の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出）、化合物２７を黄色液状物として得た（２１ｇ，６８％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８９．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．１０−６．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．７４（ｍ，４Ｈ），４．２０−４．４７（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．３７（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）。
工程６
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（メチル）カルバメート（２８）：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（メチル）カルバメート（１．５４ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液をＴＢＡＦ（１．１７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。得られた溶液をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムによって精製し（２０％の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出）、化合物２８を黄色固形物として得た（０．８ｇ，６２％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７５．２、１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３−７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．０８−６．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．７１（ｍ，６Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．４８−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
工程７
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボン酸（２９）：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（メチル）カルバメート（１ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（７８０ｍｇ，７．８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（２８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（１４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）との混合物をＮＢＳ（６２０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。反応混合物を塩酸で酸性（ｐＨを３）に調整し、次いでジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（２０から５０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、化合物２９を白色固形物として得た（６００ｍｇ，５８％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８９．０、１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．０８−６．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．６２（ｍ，５Ｈ），４．２２−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
工程８
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−メチル６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（３０）：（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボン酸（６００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液をＥＤＣ（３９２ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）で室温にて２時間処理した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルカラムによって精製し（２０％の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出）、化合物３０を得た（５１０ｍｇ，８３％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０３．０、１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．０７−６．０９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．６１（ｍ，４Ｈ），４．３０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
工程９
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（メチル）カルバメート（３１）および２−（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）プロパン−２−オール（３１ａ）：化合物３０（５１０ｍｇ）（ＴＨＦ（２０ｍＬ）中）をメチルマグネシウムクロリド（１ｍＬ，ＴＨＦ中３Ｍ）で室温にて２時間処理した。反応液をブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（２０％の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出）、化合物３１を黄色油状物として得た（３０８ｍｇ，５７％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０３．３；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４−７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３−６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１５−６．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．４８（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．２６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）；次いで、１％のＭｅＯＨ含有ジクロロメタンで溶出し、３１ａを白色固形物として得た（１５２ｍｇ，３１％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０３．３；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２８−７．３４（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．３４−６．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．６８（ｍ，５Ｈ），４．２５−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８６（ｍ，８Ｈ），３．３４−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
工程１０
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（３２）：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（メチル）カルバメート（２００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で室温にて一晩処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を得、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し（以下の条件［（３＃−Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ｄｅｔｅｃｔ 分取用ＨＰＬＣ）：カラム，Ｃ１８，１９＊１５０ｍｍ，５ｕｍ；移動相，０．０３％アンモニアおよびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４５％まで）を含む水；検出器，ＵＶ２２０ｎｍ］で）、化合物３２（実施例３）を白色固形物として得た（６７．９ｍｇ，７８％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６３．１；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．２０−６．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１７（ｄ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。
実施例４
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
Figure 0005965407

スキームＶ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

１−（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）エタノン（３３）：１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）エタノール（７００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ，ジアステレオマー混合物：高速で移動した方：低速で移動した方＝１：５）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液をＤＭＰ（１．１８ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）で室温にて２時間処理した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＣＯ３（２５ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１０％のＡｃＯＥｔ含有ジクロロメタンを使用）、化合物３３を黄色油状物として得た（５５０ｍｇ，７１％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５００．９；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２４−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．９０（ｍ，４Ｈ），６．２７−６．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−４．６０（ｍ，１４Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

２−（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）プロパン−２−オール（３４）：１−（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）エタノン（５００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をメチルマグネシウムブロミド（１ｍＬ，ＴＨＦ中３Ｍ）で室温にて１時間処理し、次いで、ブライン（５０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１％のメタノール含有ジクロロメタンを使用）、化合物３４を黄色油状物として得た（４８０ｍｇ，８４％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１６．９；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３−７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３−６．９４（ｍ，４Ｈ），６．３２−６．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．７１（ｍ，５Ｈ），４．２８−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ）３．３６−３．４９（ｍ．１Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）。
工程３
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（３５（そのＴＦＡ塩として））：２−（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）プロパン−２−オール（４８０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で室温にて１時間処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を得、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し（以下の条件［（３＃−Ａｇｉｉｅｎｔ １２００分取用ＨＰＬＣ）：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８，１９＊５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相，０．０３％のＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４５％まで）を含む水；検出器，ＵＶ ２２０ｎｍ）］で）、化合物３５（実施例４）を白色固形物として得た（ＴＦＡ塩，２３８ｍｇ，９２％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７６．９、１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４６−６．４８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．０７−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
実施例５
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
Figure 0005965407

スキームＶＩ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，Ｅ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５−（２−メトキシビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−アミン（３７）：Ｐｈ３ＰＣＨ２ＯＣＨ３Ｂｒ（２．０ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液をｔ−ＢｕＯＫ（６４５ｍｇ，５．７６ｍｍｏｌ）で−１０℃にて３０分間処理した後、（３ａＲ、５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３、２−ｄ］チアゾール−５−カルボアルデヒド（７００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３時間撹拌した後、得られた溶液を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１０から５０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、生成物３７を黄色油状物として得た（１００ｍｇ，１４％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１５．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１５−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．８９（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

２−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）エタノール（３８）：３７（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）冷溶液（−５℃で）に、Ｈｇ（ＯＡｃ）２（６８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で４時間撹拌した後、反応混合物をヨウ化カリウム（４０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）（水（１．６ｍＬ）中）で１０分間処理した。反応溶液を水でクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶媒の除去により、粗製２−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）アセトアルデヒドを得た。この粗製生成物の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で分割して添加した。０℃で一晩撹拌した後、反応溶液を水（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０から５０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、生成物３８を淡黄色油状物として得た（５０ｍｇ，４８％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０３．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１５−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．８９（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，１Ｈ）。
工程３
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（３９）：２−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）エタノール（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をＴＦＡで室温にて一晩処理した。溶媒の除去により残渣を得、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し（以下の条件：（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００分取用ＨＰＬＣ：カラム，Ｓｕｎ ｆｉｒｅ ｐｒｅｐ．Ｃ１８；移動相，０．０３％トリフルオロ酢酸およびＣＨ３ＣＮ（時間１０で１０％から２０％まで）を含む水；検出器，２２０ｎｍ）で）、生成物３９（実施例５）を白色固形物として得た（５．０ｍｇ，１１％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｅ］＋ ２６３．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，１Ｈ）。
実施例６および７
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−エチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−ビニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
Figure 0005965407

スキームＶＩＩ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ビニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−アミン（４０）：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．９ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）懸濁液をｎ−ＢｕＬｉ（５．９ｍｌ，ＴＨＦ中２．５Ｍ）で、０℃にて３０分間処理した後、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボアルデヒド（１，６ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（３０％の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出）、化合物４０を黄色油状物として得た（５２０ｍｇ，純度５７％（ＬＣ−ＭＳによる））。この物質を、さらに精製せずに次の工程で使用した。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８５．０。
工程２
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−エチル−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−アミン（４１）：上記の粗製化合物２（３００ｍｇ，純度５７％（ＬＣ−ＭＳによる））の溶液をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２雰囲気下で室温にて一晩、ラネーＮｉ（２００ｍｇ）で処理した。濾過後、有機溶液を濃縮し、粗製化合物４１（２６０ｍｇ，純度５４％（ＬＣ−ＭＳによる））を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８７．０。
工程３
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−エチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（４２）：上記の粗製生成物４１（２６０ｍｇ，純度５４％（ＬＣ−ＭＳによる））のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で室温にて４時間処理した。この溶液をＮＨ４ＯＨでｐＨ８に調整し、次いで濃縮し、粗製生成物を得、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し（以下の条件（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００分取用ＨＰＬＣ：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８，１９＊５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相，０．０３％ＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４５％まで）を含む水；検出器，ＵＶ ２２０ｎｍ）で）、化合物４２（実施例６）を白色固形物として得た（３８ｍｇ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４７．０。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．１８−６．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．９４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−ビニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（４３）：上記の粗製生成物４０（２２０ｍｇ，純度５７％（ＬＣ−ＭＳによる））のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で室温にて４時間処理した。この溶液をＮＨ４ＯＨでｐＨ８に調整し、次いで濃縮し、粗製生成物を得、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し（以下の条件（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００分取用ＨＰＬＣ：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８，１９＊５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相，０．０３％のＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４５％までを含む水；検出器，ＵＶ ２２０ｎｍ）で）、化合物４３（実施例７）を白色固形物として得た（３５．７ｍｇ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４５．０。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．２０−６．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７９−５．８７（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．３８（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ）。
実施例８
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−エチル−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
Figure 0005965407

スキームＶＩＩＩ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５−ビニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（メチル）カルバメート（４５）：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．８５ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）懸濁液をｎ−ＢｕＬｉ（１．９ｍｌ，２．５Ｍ）で０℃にて３０分間処理した後、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−ホルミル−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（メチル）カルバメート（４４）（化合物２８から、１０から１１への変換について記載のものと同一の手順によって調製）（０．６ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（２５ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（２０％の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出）、粗製化合物４５を黄色油状物として得た（２２０ｍｇ，純度５０％（ＬＣ−ＭＳによる））。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７１．０。
工程２
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−エチル−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（メチル）カルバメート（４６）：上記の粗製化合物４５（２２０ｍｇ，純度５０％）の溶液をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２雰囲気で室温にて一晩、ラネーＮｉ（１００ｍｇ）で処理した。濾過後、有機溶液を濃縮し、粗製化合物４６（２００ｍｇ，純度４８％（ＬＣ−ＭＳによる））を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７３．０。
工程３
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−エチル−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（４７）：上記の粗製生成物４６（２００ｍｇ，純度４８％（ＬＣ−ＭＳによる））のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で室温にて４時間処理した。この溶液をＮＨ４ＯＨでｐＨ８に調整し、次いで濃縮し、粗製生成物を得、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し（以下の条件（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００分取用ＨＰＬＣ：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８，１９＊５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相，０．０３％のＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４５％までを含む水；検出器，ＵＶ ２２０ｎｍ）で）、標題化合物４７（実施例８）を白色固形物として得た（７．６ｍｇ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３３．０。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．１８−６．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．９５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
Figure 0005965407

スキームＩＸ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

１−（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）エタノン（３３）：１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）エタノール（４５０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ，ジアステレオマー混合物，高速溶出異性体：低速溶出異性体＝１：５（ＨＰＬＣおよび１ＨＮＭＲ）による）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をデス・マーチン試薬（７６０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）で室温にて２時間処理した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（２から３％までのメタノールを含むジクロロメタンで溶出）、化合物３３を黄色シロップ状物として得た（４００ｍｇ，８８％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０１．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．９０（ｍ，４Ｈ），６．２９−６．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．６４（ｍ，６Ｈ），３．８１−３．９８（ｍ，８Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

（Ｒ）−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）エタノール（４８）および（Ｓ）−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）エタノール（４８ａ）：１−（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）エタノン（４００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液をＮａＢＨ４（１５０ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ）で室温にて１時間処理した。反応液を水（１０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをキラルＨＰＬＣによって精製し（２０％のエタノール含有ヘキサンで溶出）、化合物４８を淡黄色油状物として得た（キラルＨＰＬＣによる低速溶出異性体，２７０ｍｇ，６７％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０３．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２−７．３６（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．３４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），４．５３−４．７１（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．９４（ｍ，８Ｈ），３．４５−３．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），１．１９−１．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１１−１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；および化合物４８ａを淡黄色油状物として（キラルＨＰＬＣによる高速溶出異性体，１１３ｍｇ，２８％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０３．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２−７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．３１−６．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８７（ｍ，７Ｈ），３．７３−３．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），１．９２−１．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１９−１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−アミン（５０）：（Ｒ）−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）エタノール（２８０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をＤＡＳＴ（９００ｍｇ，５．５９ｍｍｏｌ）で、−７８℃にて１０分間および０℃にて１時間処理した。反応液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１から２％までのメタノールを含むジクロロメタンで溶出）、化合物５０を黄色シロップ状物として得た（２４０ｍｇ，８５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０５．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２−７．４３（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．９４（ｍ，４Ｈ），６．３８−６．５０（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．７８（ｍ，６Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，８Ｈ），３．４６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１８（ｍ，６Ｈ），１．２７−１．３６（ｍ，３Ｈ）。
工程４
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（５１）：（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−アミン（２４０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で室温にて１時間処理した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を得、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し（以下の条件下［（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００分取用ＨＰＬＣ）：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８，１９＊５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相，０．０３％のＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４５％まで）を含む水；検出器，ＵＶ ２２０ｎｍ］で）、化合物５１（実施例９）を白色固形物として得た（３０ｍｇ，２４％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６５．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．２３−６．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．９９（ｍ，０．５Ｈ），４．７７−４．８４（ｍ，０．５Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），１．２５−１．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０および１１
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
Figure 0005965407

スキームＸ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（５２，２種類のジアステレオマーの混合物）：ＴＢＡＦ（１０７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および４ÅモレキュラーシーブスとＴＨＦ（２０ｍＬ）との撹拌混合物に、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボアルデヒド（１）（４００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）とＴＭＳ−ＣＦ３（２３０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を０℃で添加した。０℃で４時間撹拌した後、反応液をブライン（３０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（２から３％までのメタノールを含むジクロロメタンで溶出）、化合物５２を黄色シロップ状物として得た（３００ｍｇ，６５％，ジアステレオマー混合物、高速溶出異性体：低速移動異性体＝１：２（キラルＨＰＬＣによる））。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５７．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２０−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．２５−６．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．６９（ｍ，５Ｈ），４．３０−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８３（ｍ，８Ｈ），２．９９−３．００（ｍ，６Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（５３）および（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（５４）：１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（５２，先の工程の２種類のジアステレオマーの混合物）（４００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で室温にて１時間処理した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を得、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し（以下の条件下［（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００分取用ＨＰＬＣ）：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８，１９＊５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相，０．０３％のＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４５％まで）を含む水；検出器，ＵＶ ２２０ｎｍ］で）、化合物５３（実施例１０）を白色固形物として（高速溶出異性体，６２ｍｇ，２７％）：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１６．９；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．１９−６．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ）；化合物５４（実施例１１）を白色固形物として得た（低速溶出異性体，５５ｍｇ，２４％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１６．９；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．２５−６．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．８２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ）。
実施例１２
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
Figure 0005965407

スキームＸＩ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

（Ｓ）−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）エタノール（５５）：１−（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）エタノン（２８０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（４５１ｇ，２．８０ｍｏｌ）とエタノール（５．２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。次いで、反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、粗製生成物５５（１４０ｍｇ）を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２３．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ １ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２４−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．３０−６．３２（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．６２（ｍ，４Ｈ），４．２７−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９１（ｍ，８Ｈ），２．９９−３．０１（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．６２（ｍ，３Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

１−（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）エタノン（５６）：粗製生成物２（１４０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で室温にて２時間処理し、次いで濃縮し、残渣を得、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し（以下の条件［（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）：カラム，１９＊１５０ｍｍ；移動相，０．０３％アンモニアおよびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で３５％まで）を含む水；検出器，２２０ｎｍ．］で）、標題化合物５６（実施例１２）を白色固形物として得た（７６．３ｍｇ，４０％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８２．９；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の実施例を、上記に概要を示したスキームおよび実施例と同様の手順に従って合成した。
Figure 0005965407

Figure 0005965407

Figure 0005965407

Figure 0005965407

Figure 0005965407

Figure 0005965407

Figure 0005965407

Figure 0005965407

Figure 0005965407

Figure 0005965407

Figure 0005965407

Figure 0005965407

Figure 0005965407

Figure 0005965407

実施例１３７および１３８
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（１−ヒドロキシシクロペント−３−エニル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
Figure 0005965407

スキームＸＩＩ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

４−（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）ヘプタ−１，６−ジエン−４−オール。（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（１．０ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をアリルマグネシウムクロリド（８．０ｍＬ，ＴＨＦ中０．５Ｍ）で室温にて１時間処理した。反応液を水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１％のメタノール含有ジクロロメタンを使用）、標題化合物を黄色油状物として得た（０．７５ｇ，８１％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５５．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２３−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．３４−６．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８６−５．９２（ｍ，２Ｈ），５．０６−５．１１（ｍ，４Ｈ），４．６５−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．８３（ｍ，６Ｈ），３．５１−３．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３１（ｍ，４Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

１−（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）シクロペント−３−エノール。化合物５７（０．６０ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でグラブス触媒（０．１９ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（３０％から４０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用）、化合物５８を灰色の油状物として得た（０．３５ｇ，６１％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２７．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２４−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．３４−６．３６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６６−５．６７（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．６５（ｍ，４Ｈ），４．２８−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．８２（ｍ，６Ｈ），３．５５−３．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３４（ｍ，２Ｈ）。
工程３
Figure 0005965407

１−（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）シクロペンタノール。化合物５８（０．３５ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．１０ｇ）とメタノール（２０ｍＬ）との混合物を水素雰囲気下で室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（３０％から４０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用）、粗製化合物５９を黄色油状物として得（３００ｍｇ）、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２９．０。
工程４
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：上記の化合物５９（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で室温にて４時間処理した。反応溶液を減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し（以下の条件［（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００分取用ＨＰＬＣ）：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８，１９＊５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相，０．０３％のＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４５％まで）を含むＨ２Ｏ；検出器，ＵＶ ２２０ｎｍ］で）、化合物６０（実施例１３７）を白色固形物として得た（５．０ｍｇ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８９．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．２２−６．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．５１−１．６６（ｍ，８Ｈ）。
工程５
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（１−ヒドロキシシクロペント−３−エニル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：化合物５８（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ））のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で室温にて４時間処理した。反応溶液を減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し（以下の条件［（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００分取用ＨＰＬＣ）：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８，１９＊５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相，０．０３％のＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４５％まで）を含むＨ２Ｏ；検出器，ＵＶ ２２０ｎｍ］で）、化合物６１（実施例１３８）を白色固形物として得た（１５．０ｍｇ，２７％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８７．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．２５−６．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２−５．６４（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３９および１４０
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール。
Figure 0005965407

スキームＸＩＩＩ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−アミンおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−Ｎ−メチル−５−（プロプ−１−エン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−アミン。２−（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）プロパン−２−オール（４５０．０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（７２０．０ｍｇ，４．４７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応液を水性炭酸カリウムによってクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、６２と６３の混合物を黄色油状物として得（４００．０ｍｇ）、これを、さらに精製せずに次の工程に使用した：（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０５．０および（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８５，０。
工程２
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール。上記の粗製生成物（４００．０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で室温にて２時間処理した。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し（以下の条件［（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００分取用ＨＰＬＣ）：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８，１９＊５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相，０．０３％のＴＦＡおよびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４５％まで）を含むＨ２Ｏ；検出器，ＵＶ ２２０ｎｍ］で）、化合物６４（実施例１３９）をそのＴＦＡ塩として白色固形物として（５０．０ｍｇ）（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６５．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ６．５６−６．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；および化合物６５（実施例１４０）をそのＴＦＡ塩として白色固形物として得た（１７．８ｍｇ）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４５．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．５７−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１９（ｍ，２Ｈ），３，８４−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４１
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（２−フルオロエチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
Figure 0005965407

スキームＸＩＶ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アセトキシメチル）−２−（２−フルオロエチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイルジアセテート（６６）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−イソチオシアナト−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリイルトリアセテート（３０ｇ，７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、２−フルオロエチルアミン塩酸塩（８．４ｇ，８４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１．７ｍＬ，１１５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮し、淡黄色泡状物を得、これをジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、２，２，２−トリフルオロ酢酸（７５．６ｇ，６６３ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。反応混合物を飽和水性炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）によってクエンチし、塩化ナトリウム（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（５０％の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出）、化合物６６を淡黄色油状物として得た（２４ｇ，７０％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．２７−６．２９（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．４４（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３９（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（２−フルオロエチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（６７）：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アセトキシメチル）−２−（２−フルオロエチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイルジアセテート（２９ｇ，７４ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（１ｇ，７ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理した。固形物を濾過によって収集し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、化合物６７を白色固形物として得た（１８ｇ，９２％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６６．９；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．２１−６．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．９８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６２（ｍ，５Ｈ）。
工程３
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（２−フルオロエチル）カルバメートｂ（６８）：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（２−フルオロエチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（１３．７ｇ，５１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｇ，１０２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８．６ｍＬ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（２０％のメタノール含有ジクロロメタンで溶出）、化合物６８を白色シロップ状物として得た（１６ｇ，８５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６７．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．１８−６．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．６２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）。
工程４
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（２−フルオロエチル）カルバメート（６９）：
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（２−フルオロエチル）カルバメート（１６ｇ，４３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（７．６ｇ，５０，７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５３０ｍｇ，４．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．６ｇ，６５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で６時間撹拌した後、得られた混合物を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（２０％の石油含有酢酸エチルで溶出）、化合物６９を薄黄色油状物として得た（１０ｇ，４８％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８１．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．１７−６．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．７４（ｍ，３Ｈ），３．５２−４．２６（ｍ，７Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。
工程５
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（２−フルオロエチル）カルバメート（７０）：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（２−フルオロエチル）カルバメート（２．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気中で１０℃で１０分間、水素化ナトリウム（５１０ｍｇ，２１ｍｍｏｌ）で処理した後、１−（ブロモメチル）ベンゼン（２．２ｇ，１３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、反応液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１．５から３％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、化合物７０を黄色油状物として得た（０．７ｇ，２５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６０．８；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２８−７．４３（ｍ，１０Ｈ），６．１１−６．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．７４（ｍ，４Ｈ），４．３０−４．４１（ｍ，６Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．３７−３．４４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。
工程６
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（２−フルオロエチル）カルバメート（７１）：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（２−フルオロエチル）カルバメート（１．３６ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．１ｇ，４．２ｍｍｏｌ）で室温にて２時間処理した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１０％から２０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、化合物７１を薄黄色油状物として得た（６００ｍｇ，５３％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４６．８；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２４−７．４３（ｍ，１０Ｈ），６．０９−６．１１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
工程７
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（２−フルオロエチル）カルバメート（７２）：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（２−フルオロエチル）カルバメート（６００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（４９５ｍｇ，４．９５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１７ｍＬ）および水（２ｍＬ）との混合物を、ＮＢＳ（２１５ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）で１０〜１５℃にて１５分間処理した。反応混合物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（２０％の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出）、化合物７２を黄色シロップ状物として得た（０．４ｇ，６７％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４５．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，１０Ｈ），６．０９−６．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．７５（ｍ，５Ｈ），４．３４−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．２８（ｍ，３Ｈ），３．９０−４．１２（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
工程８
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（２−フルオロエチル）カルバメート（７３）：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（２−フルオロエチル）カルバメート（４００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムクロリド（１ｍＬ，ＴＨＦ中３Ｍ）を添加した。０〜５℃で３時間撹拌した後、得られた溶液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（２０％の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出）、化合物７３を黄色油状物として得た（０．３７ｇ，９０％，ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）の比は１：４である）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６１．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５−７．４４（ｍ，１０Ｈ），６．１３−６．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．４９（ｍ，４Ｈ），４．０７−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１７（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．２２−１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
工程９
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（２−フルオロエチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール２，２，２−トリフルオロアセテート（７４）：ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（２−フルオロエチル）カルバメート（２５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液をＢＣｌ３（７ｍＬ，ジクロロメタン中１Ｍ）で−２０〜−１０℃にて２時間処理した。反応液をメタノールでクエンチし、真空濃縮し、粗製生成物（０．２５ｇ）を得、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００分取用ＨＰＬＣ；カラム，Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ １９＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相，０．０５％のトリフルオロ酢酸およびＣＨ３ＣＮ（時間１０で１０％から２０％まで）を含む水；検出器，２２０ｎｍ．）、化合物７４（実施例１４１）を白色固形物として得た（５５．７ｍｇ，４５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８１．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．５３−６．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．４２（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４２
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（３−フルオロプロピルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
Figure 0005965407

標題化合物を実施例１４１と同様の手順に従って合成した。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９５．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．５１−６．５７（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，４Ｈ），１．８９−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．１９（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４３
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
Figure 0005965407

スキームＸＶ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

（Ｅ）−エチル３−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）アクリレート（７６）：４４（４２０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を、（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２８０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）で８０℃にて一晩処理した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１０％の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出）、化合物７６を淡黄色固形物として得た（２３１ｍｇ，７０％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４３．３；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１−７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．９６（ｍ，５Ｈ），６．０２−６．０８（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．３５（ｍ，４Ｈ），３．９８−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

エチル３−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）プロパノエート（７７）：化合物７６（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（２０ｍｇ）とメタノール（１０ｍＬ）と混合物を、水素雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。固形物の除去後、溶液を真空濃縮し、７７を黄色油状物として得た（８０ｍｇ，７６％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４５．３；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４−７．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８４−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．０２−６．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．８０−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７４（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｓ，９Ｈ），１．２２−１．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（７９）：化合物７７（１５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＬｉＡｌＨ４（２６．６ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）で室温にて３時間処理した。次いで、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濾液を真空濃縮し、粗製化合物７８を黄色油状物として得（９０ｍｇ）、これをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）で室温にて一晩処理した。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し（以下の条件；［（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００分取用ＨＰＬＣ：カラム，Ｓｕｎ ｆｉｒｅ ｐｒｅｐ．Ｃ１８；移動相，０．０３％のトリフルオロ酢酸およびＣＨ３ＣＮ（時間１０で１０％から２０％まで）を含む水；検出器，２２０ｎｍ．）］で）、標題化合物７９（実施例１４３）を白色固形物として得た（１０．８ｍｇ，２３％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ＋ ２６３．１；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．１８−６．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．５１（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．７６（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．６２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４４
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
Figure 0005965407

スキームＸＶＩ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５−（（Ｅ）−２−メトキシビニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（エチル）カルバメート（８１）：Ｐｈ３ＰＣＨ２ＯＣＨ３Ｃｌ（６１３ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をカリウムｔ−ブトキシド（１９１ｍｇ，１，７１ｍｍｏｌ）で、窒素雰囲気中で０℃にて３０分間処理した後、８０（５００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（３０％の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出）、化合物８１を淡黄色固形物として得た（２００ｍｇ，３８％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１５．３。
工程２
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
化合物８１（２００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の溶液をＨｇ（ＯＡｃ）２（１２８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）で−５℃にて４時間処理した後、ＫＩ（２７７ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（５０．６７ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を逐次添加した。得られた混合物を０℃で一晩撹拌し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、粗製化合物８２を黄色泡状物として得、これをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）で室温にて一晩処理した。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し（以下の条件［（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）：カラム，１９＊１５０ｍｍ；移動相，０．０３％のＮＨ３Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４５％まで）を含む水；検出器，２２０ｎｍ．］で）、標題化合物８３（実施例１４４）を黄色固形物として得た（８．１ｍｇ，２８％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６３．１；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．１８−６．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．１０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．９１（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２２（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９９（ｓ，１Ｈ），１．６５−１．６９（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．０５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の実施例１４５は実施例１４４と同様にして調製した。
実施例１４５
Figure 0005965407

実施例１４６
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
Figure 0005965407

スキームＸＶＩＩ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

（Ｓ）−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）エタノール（１２）：１１（６００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をメチルマグネシウム塩素（０．８２ｍＬ，ＴＨＦ中３Ｍ）で室温にて２時間処理し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１から２％までのメタノールを含むジクロロメタンで溶出）、化合物（１２）を黄色シロップ状物として得た（５００ｍｇ，８１％，ジアステレオマーの比は約１：４である）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０３．０。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２３−７．３５（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．３０−６．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．６７（ｍ，４Ｈ），４．３３−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，８Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０２（ｍ，６Ｈ），１．１１−１．２１（ｍ，３Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

１−（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）エタノン（８４）：１２（４５０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をデス・マーチン試薬（７６０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）で室温にて２時間処理し、次いで、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（２から３％までのメタノールを含むジクロロメタンで溶出）、化合物（８４）を黄色シロップ状物として得た（４００ｍｇ，８８％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０１．０．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．９０（ｍ，４Ｈ），６．２９−６．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．６４（ｍ，６Ｈ），３．８１−３．９８（ｍ，８Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
工程３
Figure 0005965407

２−（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）プロパン−２−オール（８５）：化合物８４（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をメチルマグネシウム塩素（０．５ｍＬ，ＴＨＦ中３Ｍ）で室温にて２時間処理し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１から２％までのメタノールを含むジクロロメタンで溶出）、化合物（８５）を黄色シロップ状物として得た（１００ｍｇ，９７％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１７．０．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２−７．３６（ｍ，４Ｈ），６．８３−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．３２−６．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．７０（ｍ，７Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．３３−３．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）。
工程４
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（８７）：８５（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をＤＡＳＴ（１５６ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）で−７８℃にて３０分間処理した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させた。さらに３０分間撹拌後、反応液を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧濃縮し、粗製化合物８６を黄色油状物として得（１００ｍｇ）、これをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）で室温にて１時間処理した。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し（以下の条件［（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｄｅｔｅｃｌ Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８；移動相，０．０３％のアンモニアおよびＣＨ３ＣＮを含む水；検出器，ＵＶ２２０ｎｍ］で）、標題化合物８７（実施例１４６）を白色固形物として得た（３４．８ｍｇ，６５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７９．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．２１−６．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．３６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．１６（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）１．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４７
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
Figure 0005965407

スキームＸＶＩＩＩ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−アセチル−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（プロピル）カルバメート（８８）：２１（４５０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をデス・マーチン試薬（７８０ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）で室温にて１時間処理し、次いで、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（水性）（２０ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これを３０％の酢酸エチル含有石油エーテルによって精製し、化合物８８を淡黄色油状物として得た（２１０ｍｇ，４７％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１５．０。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．８４−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．０５−６．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．６４（ｍ，６Ｈ），３．８７−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．７０−３．７９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（９０）：８８（２００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をＤＡＳＴ（２６２ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）で室温にて一晩処理し、次いで飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、粗製化合物８９を黄色泡状物として得（１００ｍｇ）、これをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で室温にて３時間処理した。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これを分取用ＨＰＬＣによって精製し（以下の条件［（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００分取用ＨＰＬＣ）：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８，１９＊５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相，０．０３％のＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（１０％のＣＨ３ＣＮを１０分間で４５％まで）を含むＨ２Ｏ；検出器，ＵＶ ２２０ｎｍ］で）、標題化合物９０（実施例１４７）を黄色固形物として得た（２１．８ｍｇ，２１．８％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９７．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．２０−６．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．３６（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．１８（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４３−１．６８（ｍ，５Ｈ），０．８１−０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の化合物を実施例１４７と同様の様式で調製した。
実施例１４８
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
Figure 0005965407

実施例１４９および１５０
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（実施例１４９）および（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（実施例１５０）：
Figure 0005965407

スキームＸＩＸ
Figure 0005965407

工程１．
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−アミン（９２）：７（１００ｇ，０．４ｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（１１０ｇ，３．２ｍｏｌ，７０％（鉱油で分散））で０℃にて３０分間処理した後、ＢｎＢｒ（４１０ｇ，２．４ｍｏｌ）を滴下した。室温でさらに２時間維持した後、混合物を氷水（１．５ｋｇ）にゆっくり注入し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１０％から３０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、９２（１６６ｇ，８０％）を黄色油状物として得た；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１９．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６−７．４８（ｍ，１５Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．８６（ｍ，６Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ）。
Figure 0005965407

工程２．
（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）メタノール（９４）：９２（１６６ｇ，０．３ｍｏｌ）を含むＡｃ２Ｏ（１Ｌ）とＡｃＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に、無水ＺｎＣｌ２（３５３ｇ，２．６ｍｏｌ）を０℃で添加した。室温でさらに２時間維持した後、反応液を氷冷Ｈ２Ｏ（１．５ｋｇ）にゆっくり注入し、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、揮発性物質を高真空によって留去し、粗製９３（１６０ｇ，（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．０）を褐色油状物として得た。上記の粗製９３のメタノール（１Ｌ）溶液をＫ２ＣＯ３（１８ｇ，０．１３ｍｏｌ）で３０℃にて８時間処理し、濾過後、溶媒を真空下で留去すると残渣が得られ、これをシリカゲルカラムによって精製し（２０％から３０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用）、標題化合物（９４）（１０８ｇ，２工程で７９％）を黄色シロップ状物として得た；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２９．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２６−７．４３（ｍ，１０Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．８１（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ）。
Figure 0005965407

工程３．
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルボアルデヒド（９５）。ＤＭＳＯ（１４．６ｇ，１８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液を二塩化オキサリル（１７．７ｇ，１４０ｍｍｏｌ）で−７８℃にて１時間処理し、次いで、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）メタノール（１０ｇ，２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。得られた溶液を−２０℃で４時間維持した後、トリエチルアミン（２８．３ｇ，２８０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−５０℃でさらに１時間後、反応液を水（３００ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（２０％の酢酸エチル含有ジクロロメタンで溶出）、化合物９５を黄色シロップ状物として得た（８．１ｇ，８０％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２６．７；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，１０Ｈ），６．２７−６．３４（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．８４（ｍ，６Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ）。
Figure 0005965407

工程４．
（Ｒ）−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）（１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（９６）。１，３−ジチアン（１４．１ｇ，１１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（４４．９ｍＬ，１１２ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）で０℃にて１時間処理した後、上記のアルデヒド９５のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−５０℃で添加した。０℃でさらに１時間維持した後、反応液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（２０％から５０％までの酢酸エチルを含む石油で溶出）、標題化合物を黄色シロップ状物として得た（６．４ｇ，６２％，２種類のエピマーの比は１：１である（１ＨＮＭＲによる））；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４７．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２８−７．４４（ｍ，１０Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．８４（ｍ，４Ｈ），４．５２−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６８（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0005965407

工程５．
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（Ｒ）−ベンジルオキシ（１，３−ジチアン−２−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−アミン（９７）。９６（３．３ｇ，６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（８３０ｍｇ，２４ｍｍｏｌ，７０％（鉱油に分散））で室温にて３０分間処理した後、（ブロモメチル）ベンゼン（２．１ｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温でさらに１時間後、反応液を水（１００ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１０％から３０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、９７を褐色シロップ状物として得た（２．８ｇ，７３％）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３７．１；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２４−７．４１（ｍ，１５Ｈ），６．３２−６．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．８２（ｍ，５Ｈ），４．３７−４．３９（ｍ，３Ｈ），４．０５−４．２５（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．７７−２．９２（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．６８（ｍ，２Ｈ）。
Figure 0005965407

工程６．
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−２−（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）アセトアルデヒド（９８）。９７（３ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を含むアセトン（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）の溶液に、ＣａＣＯ３（４．７ｇ，４７ｍｍｏｌ）とＣＨ３Ｉ（１３．２ｇ，９４ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で２０時間維持した後、得られた溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、粗製９８を得、これを直接、次の工程で使用した；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４７．０．
Figure 0005965407

工程７．
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−アミン（９９）。上記の粗製９８のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（２．９ｇ，１８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で−７８℃にて添加した。０℃でさらに２時間後、反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチし、飽和水性炭酸ナトリウムによって中和した。得られた溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１０％から５０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、９９を黄色シロップ状物として得た（１．１ｇ，４１％）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６８．９；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１−７．４６（ｍ，１５Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１−５．９５（ｍ，１Ｈ），４．６４−４，７９（ｍ，５Ｈ），４．６４−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．２３（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ）。
Figure 0005965407

工程８．
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（実施例１４９）および（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（実施例１５０）。９９（６００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をＢＣｌ３（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ）で−７８℃にて１時間処理し、次いで、メタノール（２０ｍＬ）でクエンチした。揮発性物質を留去すると残渣が得られ、これをメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、濃ＮＨ４ＯＨ（２ｍｌ，２６％水溶液）で中和した。濃縮後、粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し（１０％のメタノール含有ジクロロメタンで溶出）、２種類のエピマーの混合物を得た；この２種類のエピマーを分取用ＨＰＬＣによって分離し（以下の条件：（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ １２００ Ｄｅｔｅｃｌ）：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８；移動相，０．０５％のアンモニアおよびＣＨ３ＣＮ（５％のＣＨ３ＣＮから８分間で４０％まで）を含む水；検出器，２２０ｎｍ）で）、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを淡黄色固形物（１４．４ｍｇ，５％）、高速溶出異性体として；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９９．０、１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−６．０９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ）；および
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを淡黄色固形物（５３．９ｍｇ，１７．４％）、低速溶出異性体として得た；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９９．０、１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６２−６．００（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ）。
実施例１５１および１５２
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（実施例１５１）および（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（実施例１５２）：
Figure 0005965407

スキームＸＸ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−２−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）エタノール（１０２）：９８（１．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）（実施例１４９および１５０），工程６の合成に従って調製）の溶液をＮａＢＨ４（５０４ｍｇ，１３ｍｍｏｌ）で０℃にて１時間処理した。得られた溶液をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（２０％から５０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、１０２を褐色シロップ状物として得た（１．２ｇ，８０％）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４９．１；ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２−７．４５（ｍ，１５Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．８０（ｍ，４Ｈ），４．４７−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ）。
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（実施例１５２）および（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（実施例１５１）：１０２（５００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をＢＣｌ３（９ｍｌ，９ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ）で、窒素下で−６０℃にて３０分間処理した。次いで、反応液をメタノール（２０ｍＬ）でクエンチした。揮発性物質を留去すると残渣が得られ、これをメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、濃ＮＨ４ＯＨ（２ｍｌ，２６％水溶液）で中和した。濃縮後、粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し（１０％のメタノール含有ジクロロメタンで溶出）、２種類のエピマーの混合物を得た；この２種類のエピマーを分取用ＨＰＬＣによって分離し（以下の条件：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ １２００ Ｄｅｔｅｃｌ）：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８；移動相，０．０５％のアンモニアおよびＣＨ３ＣＮ（５％のＣＨ３ＣＮを８分間で６０％まで）を含む水；検出器，２２０ｎｍ）で）、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを白色固形物（２３．１ｍｇ，９％）、高速溶出異性体として；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７９．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ）；および（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを白色固形物（３７．５ｍｇ，１３％）、低速溶出異性体として得た；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７９．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
実施例１５３および１５４
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（実施例１５３）および（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（実施例１５４）：
Figure 0005965407

スキームＸＸＩ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−２−（（３ａＲ，ＳＲ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）エチルメタンスルホネート（１０３）：
１０２（１．２ｇ，２．２ｍｍｏｌ）（実施例１５１および１５２，工程１の合成に従って調製）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（６６４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（４９９ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で２時間維持した後、反応液を水（１００ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１０％から３０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用）、標題化合物（１．１ｇ，８０％）を褐色シロップ状物として得た；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２７．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２−７．４５（ｍ，１５Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．８０（ｍ，４Ｈ），４．４７−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−２−フルオロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−アミン（１０４）：１０３（１ｇ，１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液をＴＥＡＦ（２．３８ｇ，１６ｍｍｏｌ）で還流下にて２０時間処理し、次いで室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注入し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（２０％から５０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用）、標題化合物（４００ｍｇ．４６％）を淡黄色シロップ状物として得た；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５１．１；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２８−７．４４（ｍ，１５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．８０（ｍ，４Ｈ），４．４７−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ）。
工程３
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（実施例１５３）および（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（実施例１５４）：１０４（４００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液をＢＣｌ３（７ｍＬ，７ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ）で−６０℃にて３０分間処理し、次いでメタノール（２０ｍＬ）でクエンチした。揮発性物質を留去すると残渣が得られ、これをメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、濃ＮＨ４ＯＨ（２ｍｌ，２６％水溶液）で中和した。濃縮後、粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し（１０％のメタノール含有ジクロロメタンで溶出）、２種類のエピマーの混合物を得た；この２種類のエピマーを分取用ＨＰＬＣによって分離し（以下の条件：（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ １２００ Ｄｅｔｅｃｌ）：カラム，ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８；移動相，０．０５％のアンモニアおよびＣＨ３ＣＮ（５％のＣＨ３ＣＮから８分間で１００％まで）を含む水 検出器，２２０ｎｍで）、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを白色固形物（４６．３ｍｇ，２３％）、高速溶出異性体として；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８１．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．６９（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）；および（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを白色固形物（６４ｍｇ，３１％）、低速溶出異性体として得た；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８１．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５５
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２−フルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
Figure 0005965407

スキームＸＸＩＩ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）メチルメタンスルホネート（１０５）。（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７Ｒａ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）メタノール（９４）（８ｇ，１８ｍｍｏｌ）（実施例１４９，工程２の合成に従って調製）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（４．３ｇ，３７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．８ｇ，３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃で２時間維持した後、反応液を水（５０ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（２０％から３０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、標題化合物を褐色シロップ状物として得た（８．５ｇ，９０％）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０７．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２８−７．４８（ｍ，１０Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．８６（ｍ，４Ｈ），４．１９−４．２４（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

２−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）アセトニトリル（１０６）。１０５（８．５ｇ，１７ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（２．７ｇ，４２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２８２ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（８０ｍＬ）との混合物を６５℃まで２時間加熱し、次いで、水（２００ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（５×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１０％から３０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、標題化合物を黄色シロップ状物として得た（４．３ｇ，５５％）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３８．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５−７．４４（ｍ，１０Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．８４（ｍ，３Ｈ），４．５４−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），２．４９−２．６６（ｍ，２Ｈ）。
工程３
Figure 0005965407

２−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）エタノール（１０７）。１０６（４００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液をＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．３ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ，トルエン中１Ｍ）で−２５℃にて１時間処理した。次いで、反応液を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、粗製アルデヒドを得、これをメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＢＨ４（１０５ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）で２５℃にて１時間処理した。次いで、反応液を水（５０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（２０％から４０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、１０７を黄色シロップ状物として得た（２７０ｍｇ，６７％）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４３．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２８−７．４５（ｍ，１０Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．８１（ｍ，４Ｈ），４．２９−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，２Ｈ）。
工程４
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（２−フルオロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−アミン（１０８）。１０７（２５０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をＤＡＳＴ（５５０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）で０℃にて２時間処理した。次いで、反応液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）によってクエンチし、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（３％から５％までのメタノールを含むジクロロメタンで溶出）、１０８を白色固形物として得た（１３５ｍｇ，４５％）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４５．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２−７．４５（ｍ，１０Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．８２（ｍ，５Ｈ），４．４０−４．５６（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），２．０６−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
工程５
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２−フルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール。１０８（３００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をＢＣｌ３（７ｍＬ，７ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ）で−６０℃にて２時間処理し、次いで、メタノール（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。揮発性物質を真空下で留去すると残渣が得られ、これをメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、濃ＮＨ４ＯＨ（２ｍｌ，２６％水溶液）によって中和した。濃縮後、粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し（１０％のメタノール含有ジクロロメタンで溶出）、標題化合物を白色固形物として得た（３５ｍｇ，２０％）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６５．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．０６−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．８８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５６
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
Figure 0005965407

スキームＸＸＩＩＩ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−アミン（１０９）。１０６（４００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）（実施例１５５，工程２の合成に従って調製）のトルエン（２０ｍＬ）溶液をＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．３ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ，トルエン中１Ｍ）で−２５℃にて１時間処理した。次いで、反応液を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、粗製アルデヒドを得、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、ＤＡＳＴ（３７０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）で、窒素下で−７８℃にて３０分間処理した。０℃でさらに２時間後、反応液を飽和水性炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１０％から４０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、標題化合物を黄色シロップ状物として得た（１１０ｍｇ，４８％）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６３．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２８−７．４３（ｍ，１０Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−６．０９（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．８１（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０８（ｍ，１Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール。１０９（２７０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をＢＣｌ３（６ｍＬ，６ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ）で−６０℃にて２時間処理し、次いで反応液をメタノール（２０ｍＬ）でクエンチした。揮発性物質を真空下で留去すると残渣が得られ、これをメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、濃ＮＨ４ＯＨ（２ｍｌ，２６％水溶液）によって中和した。濃縮後、粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し（１０％のメタノール含有ジクロロメタンで溶出）、標題化合物を白色固形物として得た（４１ｍｇ，２５％）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８３．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−６．１４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），１．９９−２．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５７
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
Figure 0005965407

スキームＸＸＩＶ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

（Ｒ）−１−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１１０）：アルデヒド（９５）（３．０ｇ，７ｍｍｏｌ）（実施例１４９の工程３の合成に従って調製）ＴＢＡＦ（１．０６ｇ，３ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（２．０ｇ）とＴＨＦ（６０ｍＬ）との混合物を３０分間撹拌した後、ＣＦ３ＳｉＭｅ３（５．８ｇ，４０ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加した。混合物を室温で一晩維持し、さらなるＴＢＡＦ（２０ｇ，６３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間撹拌した後、反応液をブライン（４０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（５％から２５％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、１１０を淡黄色シロップ状物として得た（１．７ｇ，４９％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９７．７；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１−７．４０（ｍ，１０Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．７８（ｍ，４Ｈ），４．３０−４．４３（ｍ，２Ｈ），３．８０−４．１７（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

Ｏ−（Ｒ）−１−（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）−２，２，２−トリフルオロエチルＳ−メチルカルボノジチオエート（１１１）：化合物１１０（１．５ｇ，３ｍｍｏｌ）、ＣＳ２（８ｍＬ）およびＣＨ３Ｉ（８ｍＬ）を含むテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液を水素化ナトリウム（２４２ｍｇ，６ｍｍｏｌ，６０％（鉱油に分散））で０〜５℃にて１．５時間処理し、次いで、反応液を水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、濾液を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１５％から３０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、化合物１１１を黄色シロップ状物として得た（１．４ｇ，７９％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８６．７；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ，３００ＭＨｚ）δ ７．２９−７．３９（ｍ，１０Ｈ），６．６２−６．６５（ｍ，０．５Ｈ），６．２９−６．４８（ｍ，０．５Ｈ），４．５１−４．７８（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
工程３
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−アミン（１１２）：化合物１１１（１．４ｇ，２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、トリブチルスタンナン（３．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を１００℃で１時間維持し、次いで室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）によってクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、濾液を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１０％から２０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、化合物１１２を淡黄色シロップ状物として得た（１．０ｇ，８７％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．７；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ，３００ＭＨｚ）δ ７．２９−７．４３（ｍ，１０Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．８３（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２１（ｍ，１Ｈ）。
工程４
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：化合物１１２（３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をＢＣｌ３（３ｍＬ，３ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ）に−７８℃で添加した。得られた溶液を−２０℃で１時間維持し、次いで、メタノール（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。揮発性物質を真空下で留去すると残渣が得られ、これをメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、濃ＮＨ４ＯＨ（２ｍｌ，２６％水溶液）によって中和した。濃縮後、粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し（１０％のメタノール含有ジクロロメタンで溶出）、標題化合物を白色固形物として得た（９４．２ｍｇ，４９％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３００．９；１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）δ ６．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４８（ｍ．１Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．５２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５８および１５９
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
Figure 0005965407

スキームＸＸＶ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（メチル）カルバメート（１１４）：２６（３５ｇ，７８ｍｍｏｌ）（実施例３，工程４の合成に従って調製）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液をＮａＨ（７０％，８ｇ，２３３ｍｍｏｌ）で５℃にて３０分間処理し、次いで、アリル−Ｂｒ（２８ｇ，２３３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。１５℃で１．５時間撹拌後、反応液をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、ブライン（５×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（５％から１０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、標題化合物（３２ｇ，７８％）を黄色油状物として得た；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２９．１；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８５−６．０５（ｍ，２Ｈ），５．１５−５．３８（ｍ，４Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（メチル）カルバメート（１１５）：１１４（１０４ｇ，１９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液をＴＢＡＦ（７７ｇ，２９６ｍｍｏｌ）で２０℃にて６時間処理し、次いで、反応液を水（５００ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（５×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（５％から３０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、標題化合物（７２ｇ，８８％）を黄色油状物として得た；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９４−６．０１（ｍ，２Ｈ），５．１７−５．３８（ｍ，４Ｈ），４．０２−４．４５（ｍ，６Ｈ），３．７４−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
工程３
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（メチル）カルバメート（１１６）：ＤＭＳＯ（４５ｇ，５８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５０ｍＬ）溶液を二塩化オキサリル（５５ｇ，４３５ｍｍｏｌ）で−７８℃にて１時間処理し、次いで、１１５（３０ｇ，７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。得られた溶液を−２０℃で４時間撹拌した後、トリエチルアミン（７３ｇ，７２５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−２０℃でさらに１時間撹拌後、反応液を水（６００ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、粗製１１６を黄色シロップ状物として得、さらに精製せずに次の工程に使用した；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１３．０。
工程４
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（メチル）カルバメート（１１７）：粗製１１６の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液をメチルマグネシウム塩素（４８ｍＬ，ＴＨＦ中３Ｍ，１４５ｍｍｏｌ）で１０℃にて一晩処理し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（３％から２５％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、１１７（１８ｇ，２工程で５８％）を黄色シロップ状物として得た；［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２９．１；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．９７−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．９５（ｍ，２Ｈ），５．２１−５．３６（ｍ，４Ｈ），４．２１−４．４５（ｍ，４Ｈ），３．６８−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２１−３．２２（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．５６（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
工程５
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−アセチル−６，７−ビス（アリルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（メチル）カルバメート（１１８）：ＤＭＳＯ（５２ｇ，６７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液を二塩化オキサリル（６４ｇ，５０５ｍｍｏｌ）で−７８℃にて１時間処理し、次いで、１１７（３６ｇ，８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を−２０℃で４時間撹拌した後、トリエチルアミン（８５ｇ，８４１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−２０℃でさらに１時間撹拌後、反応液を水（６００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（３％から２０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、１１８（２６ｇ，７３％）を黄色シロップ状物として得た；［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２７．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８２−５．９９（ｍ，２Ｈ），５．１７−５．３５（ｍ，４Ｈ），４．２０−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．２９（ｍ，５Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
工程６
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（アリルオキシ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル（メチル）カルバメート（１１９）：ＴＢＡＦ（３．７ｇ，１４ｍｍｏｌ）および４ÅモレキュラーシーブスとＴＨＦ（２００ｍＬ）との混合物を０℃で３０分間撹拌した後、１１８（１５ｇ，３５ｍｍｏｌ）とＴＭＳ−ＣＦ３（２０ｇ，１４１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８０ｍＬ）の溶液を添加した。２５℃でさらに１２時間撹拌後、さらなるＴＢＡＦ（１４ｇ，５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応液をブライン（２００ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（５％から２５％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、１１９（１２ｇ，６９％）を黄色油状物として得た；（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９７．１。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．１２−６．１８（ｍ，１Ｈ），５．８６−６．００（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．３７（ｍ，４Ｈ），４．０２−４．４５（ｍ，６Ｈ），３．９２−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５４−１．５６（ｍ，９Ｈ），１．２７−１．３８（ｍ，３Ｈ）。
工程７
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：１１９（４．５ｇ，９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．１ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．３ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）およびＨＣＯＯＨ（０．８ｇ，１８ｍｍｏｌ）を２５℃にてＮ２雰囲気下で添加した。６０℃で２０分後、さらなるＨＣＯＯＨ（６．３ｇ，１３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃でさらに１２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出し、有機不純物を除去した。水性相のｐＨ値を飽和水性ＮａＨＣＯ３によって７〜８に調整し、次いで、減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（２％から１０％までのメタノールを含むジクロロメタンで溶出）、２種類のエピマーの混合物を得た。分取用ＨＰＬＣによってさらに分離し［（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００分取用ＨＰＬＣ）：カラム，Ｓｕｎ Ｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８＊５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相，ＣＨ３ＣＮ（５％のＣＨ３ＣＮから１０分間で４０％まで）を含む水；検出器，ＵＶ，２２０ｎｍ］、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを白色固形物（７３０ｍｇ，２５．４％）、高速溶出異性体として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）；３１７．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）；および（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを白色固形物（８１０ｍｇ，２８．２％）、低速溶出異性体として。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３１７．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。￥
実施例１６０および１６１
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
Figure 0005965407

スキームＸＸＶＩ
Figure 0005965407

工程１〜２
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−エチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｓ）−８−（ヒドロキシメチル）−１１，１２−ジメトキシ−１１，１２−ジメチル−７，１０，１３−トリオキサ−５−チア−３−アザトリシクロ［７．４．０．０［２，６］］トリデス−３−エン−４−イル］カルバメート（１２３）：Ｄ−（＋）−１０−カンフルスルホン酸（１１２ｇ，０．４８ｍｏｌ）を、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（１２１）（Ｙｕｚｗａら，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００８，４，４８３および国際公開第２００８／０２５１７０号パンフレット（２００８年３月６日発行）参照）（１００ｇ，０．４ｍｏｌ）、ビアセチル（１７３ｇ，２ｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（４２７ｇ，４ｍｏｌ）を含む無水メタノール（２Ｌ）の溶液に添加した。混合物を７２時間還流加熱した後、トリエチルアミン（５３ｇ，０．５３ｍｏｌ）を室温で添加した。粗製１２２を含む混合物をＢｏｃ無水物（１７０ｇ，０．７８ｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これをジクロロメタン（１Ｌ）に溶解させ、ブライン（５×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムによって精製し（１０％から２０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、１２３を褐色シロップ状物として（９２ｇ，４９％）２種類の異性体の１：１の混合物（１ＨＮＭＲに基づく）として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６３．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．１１（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．７４−４．０９（ｍ，１５Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．１９（ｍ，６Ｈ）。
工程３
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−エチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）−８−ホルミル−１１，１２−ジメトキシ−１１，１２−ジメチル−７，１０，１３−トリオキサ−５−チア−３−アザトリシクロ［７．４．０．０［２，６］］トリデス−３−エン−４−イル］カルバメート（１２４）：ＤＭＳＯ（４０ｇ，０．５２ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１．５Ｌ）溶液を二塩化オキサリル（４９ｇ，０．３９ｍｏｌ）で−７８℃にて１時間処理した後、１２３（３０ｇ，６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−３０℃で４時間撹拌し、次いで、再度−７８℃まで冷却し、この時点でトリエチルアミン（８６ｇ，０．８５ｍｏｌ）を添加した。−５０℃で１時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）によってクエンチし、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これを短いシリカゲルカラムによって精製し（３０％の酢酸エチル含有石油エーテルで溶出）、１２４を褐色シロップ状物として得た（１８ｇ，６０％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６１．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），６．１５−６．１８（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７６−４．０９（ｍ，１３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．１４−１．２１（ｍ，６Ｈ）。
工程４〜５
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：１２４（２１ｇ，４５ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＴＭＳ（４１ｇ，２９０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を、ＴＢＡＦ（６．６ｇ，２５ｍｍｏｌ）および４ÅモレキュラーシーブスとＴＨＦ（４００ｍＬ）との混合物に０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、さらなるＴＢＡＦ（２６．４ｇ，１００ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後、濾過を行い、濾液を濃縮し、残渣を得、これをジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解させ、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、粗製１２５を褐色シロップ状物として得（ＴＬＣおよびＬＣＭＳに基づくと４種類の異性体）、これをＴＦＡ（１００ｍｌ，ジクロロメタン中９０％，ｖ／ｖ）で室温にて一晩処理した。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これをメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、濃ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）で中和した。減圧濃縮後、粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し（１％から１０％のメタノールを含むジクロロメタンで溶出）、実施例１６０（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを白色固形物として得た（２．４１ｇ，１６％，高速溶出異性体（ＨＰＬＣによる））。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１７．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）６．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２１（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；および実施例１６１（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（２．４８ｇ，１７％，低速溶出異性体（ＨＰＬＣによる））。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１７．０；ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）６．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．００（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６２および１６３
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
Figure 0005965407

スキームＸＸＶＩＩ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

２−（２−ヒドロキシエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１２６）：２−アミノエタノール（４１ｇ，０．６７ｍｏｌ）とイソベンゾフラン−１，３−ジオン（１００ｇ，０．５２ｍｏｌ）を含むトルエン（３００ｍＬ）の溶液を１２時間還流した。揮発性物質を留去すると残渣が得られ、これをクロロホルム／ヘキサン（ｖ／ｖ，１：６）での再結晶によって精製し、１２６を白色固形物として得た（１１０ｇ，８５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ １９２．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９３（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｂｒ，１Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１２７）：１２６（５ｇ，２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（１．１ｇ，３２ｍｍｏｌ，７０％（鉱油中に分散））で室温にて３０分間処理した後、ＢｎＢｒ（６．７ｇ，３９ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後、反応液を水（２００ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１０％から２０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、１２７を白色固形物として得た（４．８ｇ，６５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８２．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８５−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程３
Figure 0005965407

２−（ベンジルオキシ）エタンアミン（１２８）：１２７（１０ｇ，３５ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液を、還流下、ヒドラジン（８４ｇ，７１ｍｍｏｌ，水中８０％）で１２時間処理した。濾過後、濾液を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（５％のメタノール含有ジクロロメタンで溶出）、１２８を淡黄色油状物として得た（４ｇ，７４％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ １５２．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。
工程４
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アセトキシメチル）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイルジアセテート（１２９）：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−イソチオシアナト−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリイルトリアセテート（９．８ｇ，２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、１２８（４ｇ，２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸（１５．４ｇ，１５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、次いで氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３（２６ｇ，３１８ｍｍｏｌ）の添加によって中和した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１０％から５０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、１２９を白色シロップ状物として得た（９．８ｇ，７７％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８１．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１−７．３８（ｍ，５Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１６（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。
工程５
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（１３０）：１２９（４．５ｇ，９．４ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（２６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）で室温にて３時間処理し、次いで酢酸（０．５ｍＬ）の添加によって中和した。揮発性物質を留去すると残渣が得られ、これを酢酸エチルで固化させた。固形物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、１３０を淡黄色固形物として得た（２．５８ｇ，８０％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５５．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ７．２７−７．３７（ｍ，５Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．５５（ｍ，５Ｈ）。
工程６
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）エチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル）カルバメート（１３１）：１３０のメタノール（３０ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（３．１ｇ，１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．９ｇ，１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、得られた混合物を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（１％から５％までのメタノールを含むジクロロメタンで溶出）、１３１を白色固形物として得た（３．１ｇ，７３％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５５．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．５７（ｍ，５Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。
工程７
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）エチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル）カルバメート（１３２）：１３１（２．８ｇ，６．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３０ｇ，９．２ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．１ｇ，７．５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（４０ｍＬ）との混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。水層をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し（１％から３％のメタノール含有ジクロロメタンで溶出）、１３２を白色固形物として得た（２．６ｇ，７５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６９．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．５５（ｍ，５Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ）。
工程８
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）エチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル）カルバメート（１３３）：１３２（１２ｇ，２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（２．９ｇ，８４ｍｍｏｌ，７０％（鉱油で分散））で０℃にて３０分間処理した後、ＰＭＢＢｒ（２５ｇ，１２６ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃でさらに１．５時間後、反応液を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（５％から２０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、１３３を淡黄色油状物として得た（８．５ｇ，５０％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ８０９．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１−７．３４（ｍ，９Ｈ），６．８２−６．８９（ｍ，４Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５７（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．５４（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ）。
工程９
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ベンジルオキシ）エチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル）カルバメート（１３４）：１３３（７．５ｇ，９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液をＴＢＡＦ（４．９ｇ，１８，６ｍｍｏｌ）で室温にて３時間処理した。反応液を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムによって精製し（３％から１０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、１３４を淡黄色シロップ状物として得た（５．８ｇ，９０％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９５．０；ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１−７．３６（ｍ，９Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，４Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）。４．５０−４．５５（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．５３（ｍ，５Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）。
工程１０
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシ）エチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル）カルバメート（１３６）：１３４（１．５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（９７０ｍｇ，９．７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（４２３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮し、粗製１３５を得、これをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。１３５のＴＨＦ溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３ｍＬ，６ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）を室温で添加した。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムによって精製し（１０％から２０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出）、１３６（０．９５ｇ，６３％，２種類のエピマー，比率は１：４であった（１ＨＮＭＲによって測定））を淡黄色シロップ状物として得た。（ＥＳ，ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ７０９．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１５−７．３８（ｍ，９Ｈ），６．７９−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５５（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程１１
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：１３６（１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液をＢＣｌ３（１５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ，ジクロロメタン中１Ｍ）で−７８℃にて３時間処理し、次いでメタノール（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。揮発性物質を留去すると残渣が得られ、これをメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、濃ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）で中和した。減圧濃縮後、粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し（５％から２０％のメタノールを含むジクロロメタンで溶出）、上記の２種類の化合物の混合物を得た。分取用ＨＰＬＣによって分離し（以下の条件（カラム，Ｓｕｎ ｆｉｒｅ ｐｒｅｐ．Ｃ１８；移動相，０．０３％のＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（時間１０で１０％から４５％まで）を含む水；検出器，ＵＶ ２２０ｎｍ）で）、実施例１６２を白色固形物として得た（３５ｍｇ，８．３％，高速溶出異性体）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７９．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；および実施例１６３（２００ｍｇ，４７．７％，低速溶出異性体）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７９．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ｌＨ）。
実施例１６４および１６５
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール：
Figure 0005965407

スキームＸＸＶＩＩＩ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル］−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）カルバメート（１３８）：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−６，７−ジヒドロキシ−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル］−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）カルバメート１３７（工程１のプロピルイルアミンの代わりにアリルアミンを使用したこと以外は化合物１７，実施例２の工程１〜４と同様の様式で調製した）（９ｇ，１９ｍｍｏｌ））のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３．１ｇ，９２ｍｍｏｌ，７０％（鉱油で分散））を０℃で添加した。さらに３０分後、臭化ベンジル（５．２ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１５℃で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（１％から５％までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用）、１３８を淡黄色油状物として得た（９．５ｇ，７７％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５５．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８−７．２６（ｍ，１０Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．００（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．５６（ｍ，３Ｈ），４．４５−４．３２（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．４５（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル］−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）カルバメート（１３９）：１３８（１０ｇ，１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をＴＢＡＦ（８．５ｇ，３２ｍｍｏｌ）で室温にて１．５時間処理した。次いで、反応液を水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（５％から１０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用）、１３９を淡黄色シロップ状物として得た（６ｇ，７３％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４１．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９−７．２４（ｍ，１０Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９２−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．１３−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３４（ｍ，３Ｈ），４．２８−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．４６（ｍ，５Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
工程３
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−［メチル（プロプ−２−エン−１−イル）アミノ］−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボアルデヒド（１４０）：ＤＭＳＯ（４．１ｇ，５２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液を、（ＣＯＣｌ）２（４．９ｇ，４０ｍｍｏｌ）で−７８℃にて３０分間処理した後、１３９（３ｇ，６．６ｍｍｏｌ）（ジクロロメタン（１０ｍＬ）中）をゆっくり添加した。得られた溶液を−３０℃で３時間撹拌し、次いで、再度−７８℃まで冷却し、トリエチルアミン（１０ｇ，９０ｍｍｏｌ）を添加した。−５０℃でさらに３０分後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）によってクエンチし、水層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、粗製標題化合物を淡黄色シロップ状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
工程４
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル］−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）カルバメート（１４１）：ＴＢＡＦ（５００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（３ｇ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物を０℃で３０分間撹拌した後、粗製１４０およびＣＦ３ＴＭＳ（３．７ｇ，２６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した後、さらなるＴＢＡＦ（３ｇ，１１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、次いで反応液を水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。濾過を行い、濾液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（１０％から２０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用）、標題化合物を淡黄色油状物として得た（１．８ｇ，５３％，２種類の異性体，比は１：１である（１ＨＮＭＲによって測定））。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０９．０；ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８−７．２２（ｍ，１０Ｈ），６．１１−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．００（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．５６（ｍ，４Ｈ），４．５６−４．２８（ｍ，５Ｈ），３．８２−３．６４（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
工程５
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル］カルバメート（１４２）：
１４１（１．６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７６０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６６４ｍｇ，６．５ｍｍｏｌ）およびギ酸（２４２ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で室温にて添加した。得られた混合物を６０℃まで２０分間加熱した後、さらなるギ酸（６０５ｍｇ，２６ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で一晩撹拌した後、揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これをジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で中和した。水層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（２０％から３０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用）、１４２を無色の油状物として得た（１．１ｇ，７７％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）；［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６９．０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４−７．２３（ｍ，１０Ｈ），６．１７−６．１３（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．００（ｍ，４Ｈ），３．９１−３．７３（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
工程６
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール：１４２（１ｇ，１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液をＢＣｌ３（１７ｍＬ，１７ｍｍｏｌ，１Ｍジクロロメタン）で−７８℃にて４時間処理した。反応液をメタノール（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これをメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、濃ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）で中和した。減圧濃縮後、粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し（５％から２０％のメタノールを含むジクロロメタンで溶出）、上記の２種類の化合物の混合物を得た。分取用ＨＰＬＣによって分離し（以下の条件（カラム，Ｓｕｎ ｆｉｒｅ ｐｒｅｐ．Ｃ１８；移動相，０．０３％のＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（１０％を１０分間で４５％まで）を含む水；検出器，ＵＶ ２２０ｎｍ）で）、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール 実施例１６４を淡黄色固形物として（４９ｍｇ，２０％，高速溶出異性体）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８９．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；および（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオールを淡黄色固形物として得た（７４ｍｇ，３０％，低速溶出異性体）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８９．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，２Ｈ）。
表に示した以下の化合物は、実質的に先の実施例について上記のとおりの方法によって調製した。
表
Figure 0005965407

実施例１７５および１７６
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール：
Figure 0005965407

スキームＸＸＩＶ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（１−ヒドロキシエチル）−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル］−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）カルバメート（１４３）：ＤＭＳＯ（９．２ｇ，１１８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液を（ＣＯＣｌ）２（１１．６ｇ，９２ｍｍｏｌ）で−７８℃にて３０分間処理した後、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル］−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）カルバメート（８ｇ，１５ｍｍｏｌ）（ジクロロメタン（１５ｍＬ）中）をゆっくり添加した。得られた溶液を−３０℃で３時間撹拌し、次いで、再度−７８℃まで冷却した後、トリエチルアミン（２０ｇ，１８０ｍｍｏｌ）を添加した。−５０℃でさらに３０分後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）によってクエンチし、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、粗製１４０を淡黄色シロップ状物として得、これを無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液をブロモ（メチル）マグネシウム（２０ｍｌ，４０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ）で０℃にて一晩処理した。次いで、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（１０％から２０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用）、１４３を黄色シロップ状物として得た（７ｇ，８７％，２種類の異性体，比は１：３．８である（１ＨＮＭＲによって測定））。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５５．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．２５（ｍ，１０Ｈ），６．１３−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．８２−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．９９−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．２７（ｍ，６Ｈ），４．１３−３．７３（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．２０（ｍ，３Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−アセチル−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル］−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）カルバメート（１４４）：１４３（６ｇ，１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（６．９ｇ，１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）によってクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（５％から１０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用）、１４４を黄色シロップ状物として得た（４ｇ，６７％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５３．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４−７．１９（ｍ，１０Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．１０−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．２５（ｍ，７Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
工程３
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル］−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）カルバメート（１４５）：ＴＢＡＦ（１．１，４．２ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（４ｇ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）との混合物を０℃で３０分間撹拌した後、１４４（４．６ｇ，８．３ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＴＭＳ（５．９ｇ，４２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）との混合物を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、さらなるＴＢＡＦ（６ｇ，２２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、次いで反応液を水（８０ｍＬ）の添加によってクエンチした。濾過を行い、濾液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（６％から１２％までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用）、標題化合物を褐色シロップ状物として得た（３．５ｇ，６８％，２種類の異性体，比は１：１である（１ＨＮＭＲによって測定））。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２３．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．２３（ｍ，１０Ｈ），６．１３−６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．２５（ｍ，７Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，３Ｈ）。
工程４
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イルカルバメート（１４６）：１４５（１．７ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６４３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ギ酸（２６０ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０２ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温にて添加した。得られた混合物を６０℃まで２０分間加熱した後、さらなるギ酸（１．３ｇ，２８ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で一晩撹拌した後、揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これをジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で中和した。水層をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（１５％から３０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用）、標題化合物を橙色シロップ状物として得た（１．４ｇ，８６％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５８３．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７１−７．２３（ｍ，１０Ｈ），６．２０−６．１４（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．３８（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．６６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．０８（ｍ，３Ｈ）。
工程５
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール：１４６（０．９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をＢＣｌ３（１５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ，１Ｍジクロロメタン）で−７８℃にて４時間処理した。反応液をメタノール（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これをメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、濃ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）で中和した。減圧濃縮後、粗製生成物をシリカゲルカラムによって精製し（５％から２０％のメタノールを含むジクロロメタンで溶出）、上記の２種類の化合物の混合物を得た。分取用ＨＰＬＣによって分離し（以下の条件（カラム，Ｓｕｎ ｆｉｒｅ ｐｒｅｐ．Ｃ１８；移動相，０．０３％のＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮ（２０分間で１５％から３０％まで）を含む水；検出器，ＵＶ ２２０ｎｍ）で）、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオールを白色固形物として得た（３５．２ｍｇ，８％，高速溶出異性体）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：６．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；および（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオールを白色固形物として（３５．１ｍｇ，８％，低速溶出異性体）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：６．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７７および１７８
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−ビニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−エチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
Figure 0005965407

スキームＸＸＸ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチルアリル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル）カルバメート（１４７）：ｔｅｒｔ−ブチルアリル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル）カルバメート１３７（工程１のプロピルイルアミンの代わりにアリルアミンを使用したこと以外は化合物１７，実施例２の工程１〜４と同様の様式で調製）（２０ｇ，４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（５，８ｇ，１６８ｍｍｏｌ，７０％（鉱油で分散））で０℃にて３０分間処理した後、ＰＭＢＢｒ（３４ｇ，１６８ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃でさらに１．５時間後、反応液を水（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（５％から２０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用）、標題化合物を淡黄色油状物として得た（１６ｇ，５３％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ７１５．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，４Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−５．９５（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．６６（ｍ，３Ｈ），４．５３−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．３４（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチルアリル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イル）カルバメート（１４８）：１４７（１５ｇ，２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をＴＢＡＦ（８．４ｇ，３２ｍｍｏｌ）で室温にて３時間処理した。反応液を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（１０％から３０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用）、１４８を淡黄色シロップ状物として得た（１１．３ｇ，９０％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０１．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，４Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９２−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．００（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．３６（ｍ，４Ｈ），４．３２−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５２（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）。
工程３
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イルカルバメート（１４９）：１４８（１０．５ｇ，１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．６ｇ，４５ｍｍｏｌ）およびギ酸（４．９ｇ，１０７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で室温にて添加した。６０℃で２０分後、さらなるギ酸（２４．５ｇ，５３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃でさらに３時間撹拌した。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これをジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で中和した。水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（１０％から５０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用）、標題化合物を白色シロップ状物として得た。（６．４ｇ，６５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６１．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．９２−６．８７（ｍ，４Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５２（ｍ，３Ｈ），４．３６−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．５１（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
工程４
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（トリメチルシリル）エチル）−６，７−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イルカルバメート（５１）：
３（２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ３（１．６ｇ，１６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１０５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（６２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物に、ＮＢＳ（６９５ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮し、粗製アルデヒド１５０を得、これをＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を（（トリメチルシリル）メチル）マグネシウムクロリド（７．２ｍＬ，７，２ｍｍｏｌ，エーテル中１Ｍ）で処理した。１０℃で２時間後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（５％から３０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用）、１５１を淡黄色シロップ状物として得た（１．１ｇ，４８％，２種類のエピマー，比は１：３である（１ＨＮＭＲによって測定））。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４７．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，４Ｈ），６．２３−６．１９（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５０（ｍ，４Ｈ），４．４７−４．４３（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），０．８９−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．７２（ｍ，１Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ）。
工程５
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−ビニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イルカルバメート（６）：１５１（９００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液をＢＦ３（０．１ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ，エーテル中１Ｍ）で１０℃にて２０分間処理した。揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で中和した。水層をジクロロメタン（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（１％から１０％までのメタノールを含むジクロロメタンを使用）、１５２を淡黄色シロップ状物として得た（２４０ｍｇ，５５％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１７．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．６３（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。
工程６
Figure 0005965407

ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−エチル−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−２−イルカルバメート（７）：１５２（１６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１６ｍｇ，１０％ｗ／ｗ）とメタノール（２０ｍＬ）との混合物を、Ｈ２雰囲気（１気圧）下で室温にて３時間撹拌した。濾過後、溶媒を除去すると残渣が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（２％から１０％までのメタノールを含むジクロロメタンを使用）、１５３を白色シロップ状物として得た（１３０ｍｇ，８１％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１９．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
工程７
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−ビニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：１５２（６５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。室温で２時間後、揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これをメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、濃ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）で中和した。減圧濃縮後、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（５％から３０％までのメタノールを含むジクロロメタンを使用）、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−ビニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを白色固形物として得た（３０ｍｇ，６８％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１７．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８７−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．２６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．２４（ｍ，１Ｈ）。
工程８
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−エチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：１５３（７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。室温で２時間後、揮発性物質を除去すると残渣が得られ、これをメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、濃ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）で中和した。減圧濃縮後、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（５％から３０％までのメタノールを含むジクロロメタンを使用）、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−エチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを白色固形物として得た（３３ｍｇ，６９％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１９．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７９および１８０
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：
Figure 0005965407

スキームＸＸＸＩ
Figure 0005965407

工程１
Figure 0005965407

（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾル−５−イル）メチルベンゾエート（１５４）：（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（５ｇ，２０ｍｍｏｌ）のピリジン（１５０ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（３．４ｇ，２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃にて１０分以内で添加し、次いで、氷／塩浴中で０℃にて５時間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（２％から５％までのメタノールを含むジクロロメタンを使用）、標題化合物をオフホワイト色固形物として得た（４．５ｇ，６３％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５３．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０７−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９９−７．４０（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ）。
工程２
Figure 0005965407

［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−１１，１１−ジメチル−７，１０，１２−トリオキサ−５−チア−３−アザトリシクロ［７．３．０．０｛２，６｝］ドデス−３−エン−８−イル］メチルベンゾエート（１５５）：１５４（３．０ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（３．２ｇ，１７ｍｍｏｌ）と２−メトキシプロプ−１−エン（６．１ｇ，８５ｍｍｏｌ）を逐次添加した。得られた溶液を１５分間室温で撹拌した後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、これをジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（１％から１０％までの酢酸エチルを含む石油エーテルを使用）、１５５をオフホワイト色固形物として得た（１．６ｇ，４８％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｍ＋Ｈ］＋ ３９３．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．４５（ｍ，３Ｈ），６．３２−６．３０（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。
工程３
Figure 0005965407

［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−１１，１１−ジメチル−７，１０，１２−トリオキサ−５−チア−３−アザトリシクロ［７．３．０．０｛２，６｝］ドデス−３−エン−８−イル］メタノール（１５６）：１５５（４．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７０４ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後、反応液を水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、これをジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（１％から５％までのメタノールを含むジクロロメタンを使用）、標題化合物を白色固形物として得た（２．６ｇ，８８％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８９．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）。
工程４
Figure 0005965407

（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−１１，１１−ジメチル−７，１０，１２−トリオキサ−５−チア−３−アザトリシクロ［７．３．０．０｛２，６｝］ドデス−３−エン−８−カルボアルデヒド（１５７）：１５６（５００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンオキシ（ｏｏｘｙ）（１３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、重炭酸カリウム（７８８ｍｇ，７．９ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３４２ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した後、反応液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いでこれをジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（１０％の酢酸エチル含有ジクロロメタンを使用）、１５７をオフホワイト色固形物として得た（３００ｍｇ，５４％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８７．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）。
工程５
Figure 0005965407

（１Ｓ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−１１，１１−ジメチル−７，１０，１２−トリオキサ−５−チア−３−アザトリシクロ［７．３．０．０｛２，６｝］ドデス−３−エン−８−イル］エタン−１−オール（５）および（１Ｒ）−１−［（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−１１，１１−ジメチル−７，１０，１２−トリオキサ−５−チア−３−アザトリシクロ［７．３．０．０｛２，６｝］ドデス−３−エン−８−イル］エタン−１−オール（１５９）：１５７（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液にＭｅＭｇＣｌ（４．６ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ，１ＭのＴＨＦ溶液）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後、反応液を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、これを酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をキラル分取用ＨＰＬＣによって精製し（以下の条件：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（ＳＦＣ）２＊２５ｃｍ，５ｕｍ Ｃｈｉｒａｌ−Ｐ（ＩＣ）００２Ｓ０９ＩＣ００ＣＪ−ＭＩ００１，２２０ｎｍ，移動相：エタノール／ヘキサン＝１／１，泳動１４分間で）、１５８をオフホワイト色固形物として得た（２３０ｍｇ，２３％，低速溶出異性体）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０３．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．１６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）；および１６０をオフホワイト色固形物として（２７０ｍｇ，３０％，高速溶出異性体）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０３．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，３Ｈ）。
工程６
Figure 0005965407

（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）−８−［（１Ｒ）−１−フルオロエチル］−Ｎ，Ｎ，１１，１１−テトラメチル−７，１０，１２−トリオキサ−５−チア−３−アザトリシクロ［７．３．０．０｛２，６｝］ドデス−３−エン−４−アミン（１５９）：１５８（２３０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をＤＡＳＴ（０．６ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）で−２０℃にて１時間、室温でさらに１時間処理した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いでこれをジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（１％から５％までのメタノールを含むジクロロメタンを使用）、標題化合物を白色固形物として得た（１６０ｍｇ，３４％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０５．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．１６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２４．３Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0005965407

（１Ｒ，２Ｒ，６Ｒ，８Ｓ，９Ｓ）−８−［（１Ｓ）−１−フルオロエチル］−Ｎ，Ｎ，１１，１１−テトラメチル−７，１０，１２−トリオキサ−５−チア−３−アザトリシクロ［７．３．０．０｛２，６｝］ドデス−３−エン−４−アミン（１６１）：工程６と同じ手順を使用し、１６０を標題化合物に変換させた。化合物１６１（１６０ｍｇ，３０％）を白色固形物として得た（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０５．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），１．４３−１．４１（ｍ，３Ｈ）。
工程７
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール：１５９（１５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を水性濃ＨＣｌ（１ｍＬ）で室温にて１時間処理し、次いで、得られた溶液を真空濃縮し、残渣を得、これをメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、濃ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）で中和した。溶媒をすべて除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（１０％のメタノール含有ジクロロメタンを使用）、標題化合物を白色固形物として得た（５０．１ｍｇ，３８％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６５．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0005965407

（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール 実施例１８０。化合物１６１を、工程７で上記のものと同じ手順を用いて標題化合物に変換させた。標題化合物を白色固形物として得た（３０ｍｇ，２３％）。（ＥＳ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６５．０；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ６．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２６．１Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 0005965407

Figure 0005965407

Figure 0005965407

Figure 0005965407

Figure 0005965407

生物学的活性
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性の阻害に関してＫＩ値の測定のためのアッセイ
速度論的解析のための実験手順
酵素反応は、５０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１００ｍＭ ＮａＣｌおよび０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．０）を含む反応液において、２ｍＭ ４−メチルウンベリフェリルＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド二水和物（Ｓｉｇｍａ Ｍ２１３３）（ｄｄＨ２Ｏに溶解させたもの）を基質として用いて行う。反応に使用した精製ヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ酵素の量は０．７ｎＭである。この酵素に種々の濃度の試験化合物を添加した後、反応を開始する。反応は、室温にて９６ウェルプレート内で行い、基質の添加によって開始させる。蛍光生成物の生成を、６０秒毎に４５分間、Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ２００プレートリーダーを用いて測定し、励起は３５５ｎＭ、発光の検出は４６０ｎＭとし、標準曲線の作成には４−メチルウンベリフェロン（Ｓｉｇｍａ Ｍ１３８１）を使用する。試験した化合物の各濃度について生成物の生成の傾きを求め、シグモイド用量応答曲線に対する標準曲線フィッティングアルゴリズムを用いてプロットする。データの４パラメータロジスティック曲線フィットの値を求める。
Ｋｉ値は、チェン−プルソフ式を用いて求める；基質に対するＯ−ＧｌｃＮａｃａｓｅのＫｍは０．２ｍＭである。
実施例１〜２１８を上記のアッセイにおいて試験すると、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害に関して０．１ｎＭ〜１０μＭの範囲のＫＩ値が示された。
β−ヘキソサミニダーゼ活性の阻害に関してＫＩ値の測定のためのアッセイ
速度論的解析のための実験手順
酵素反応は、５０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１００ｍＭ ＮａＣｌおよび０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．０）を含む反応液において、２ｍＭ ４−メチルウンベリフェリルＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド二水和物（Ｓｉｇｍａ Ｍ２１３３）（ｄｄＨ２Ｏに溶解させたもの）を基質として用いて行う。反応に使用した精製ヒトβヘキソサミニダーゼ酵素の量は２４ｎＭである。この酵素に種々の濃度の試験化合物を添加した後、反応を開始する。反応は、室温にて９６ウェルプレート内で行い、基質の添加によって開始させる。蛍光生成物の生成を、６０秒毎に４５分間、Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ２００プレートリーダーを用いて測定し、励起は３５５ｎＭ、発光の検出は４６０ｎＭとし、標準曲線の作成には４−メチルウンベリフェロン（Ｓｉｇｍａ Ｍ１３８１）を使用する。試験した化合物の各濃度について生成物の生成の傾きを求め、シグモイド用量応答曲線に対する標準曲線フィッティングアルゴリズムを用いてプロットする。データの４パラメータロジスティック曲線フィットの値を求める。
Ｋｉ値は、チェン−プルソフ式を用いて求める。
このアッセイで試験した場合、本明細書に記載の化合物の多くは、β−ヘキソサミニダーゼの阻害に関して１０ｎＭ〜１００μＭより大きい範囲のＫＩ値を示す。
β−ヘキソサミニダーゼと比較したＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害に関する選択性比は、本明細書において：
ＫＩ（β−ヘキソサミニダーゼ）／ＫＩ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ）
と規定する。
一般に、本明細書に記載の化合物は約１０〜１０００００の選択性比を示す。したがって、多くの本発明の化合物は、β−ヘキソサミニダーゼよりもＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼの阻害に対して高い選択性を示すものである。
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼ活性を阻害する化合物に対する細胞内活性の測定のためのアッセイ
細胞内タンパク質からＯ−ＧｌｃＮＡｃを除去するＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを阻害すると、細胞内のＯ−ＧｌｃＮＡｃ付加タンパク質レベルの増大がもたらされる。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ付加タンパク質の増加は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ付加タンパク質に結合する抗体（ＲＬ−２など）によって測定され得る。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ付加タンパク質：ＲＬ２抗体の相互作用は酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）手順によって測定され得る。
内在性レベルのＯ−ＧｌｃＮＡｃアーゼを発現しているさまざまな組織培養細胞株が使用され得る；例としては、ラットＰＣ−１２、およびヒトＵ−８７、またはＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞が挙げられる。細胞を９６ウェルプレート内におよそ１０，０００細胞／ウェルでプレーティングする。試験対象の化合物を２または１０ｍＭいずれかのストック溶液のＤＭＳＯに溶解させ、次いで、２工程プロセスでＴｅｃａｎワークステーションを用いてＤＭＳＯと水で希釈する。細胞を希釈化合物で２４時間処理し（５．４μＬを２００μＬ（１ウェル容量）に）、化合物濃度依存応答を調べるのに所望される阻害薬の終濃度に達するようにし、典型的には、１０回の３倍希釈工程（１０μＭで開始）を用いて濃度応答曲線を作成する。細胞ライセートを調製するため、化合物処理細胞から培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄し、次いで、プロテアーゼ阻害薬およびＰＭＳＦを含む５０μＬのＰｈｏｓｐｈｏｓａｆｅ試薬（Ｎｏｖａｇｅｎ Ｉｎｃ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）中で室温にて５分間溶解させる。細胞ライセートを収集し、新たなプレートに移し、次いで、これを、アッセイプレートに直接コーティングするか、またはＥＬＩＳＡ手順で使用するまで−８０℃で凍結するかのいずれかにする。所望であれば、試料の総タンパク質濃度を、２０μＬの試料を用いてＢＣＡ法を用いて測定する。
アッセイのＥＬＩＳＡ部分を、１００μＬ／ウェルの細胞ライセート（プロテアーゼ阻害薬、ホスファターゼ阻害薬およびＰＭＳＦを含むＰＢＳでのライセートの１：１０の希釈物で４℃にて一晩コートした黒色Ｍａｘｉｓｏｒｐ ９６ウェルプレートにおいて行う。翌日、ウェルを３００μＬ／ウェルの洗浄バッファー（０．１％のＴｗｅｅｎ２０を含むＴｒｉｓ緩衝生理食塩水）で３回洗浄する。ウェルを１００μＬ／ウェルのブロックバッファー（０．０５％のＴｗｅｅｎ２０および２．５％のウシ血清アルブミンを含むＴｒｉｓ緩衝生理食塩水）でブロックする。次いで、各ウェルを３００ｕｌ／ウェルの洗浄バッファーで２回洗浄する。抗Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ抗体ＲＬ−２（Ａｂｃａｍ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）（ブロックバッファー中で１：１０００に希釈）を１００ｕｌ／ウェルで添加する。プレートを密封し、静かに振盪しながら３７℃で２時間インキュベートする。次いで、ウェルを３００ｕｌ／ウェルの洗浄バッファーで３回洗浄する。結合されたＲＬ−２の量を検出するため、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）コンジュゲートヤギ抗マウス二次抗体（ブロックバッファー中で１：３０００に希釈）を１００μＬ／ウェルで添加する。プレートを、静かに振盪しながら３７℃で６０分間インキュベートする。次いで、各ウェルを３００ｕｌ／ウェルの洗浄バッファーで３回洗浄する。検出試薬である１００μＬ／ウェルのＡｍｐｌｅｘ Ｕｌｔｒａ ＲＥＤ試薬を添加する（３０μＬの１０ｍＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｕｌｔｒａ Ｒｅｄストック溶液を、１８μＬの３％過酸化水素Ｈ２Ｏ２を含む１０ｍｌのＰＢＳに添加することにより調製）。検出反応液を室温で１５分間インキュベートし、次いで、５３０ｎｍでの励起および５９０ｎｍでの発光により読み値を得る。
ＥＬＩＳＡアッセイによって検出されたＯ−ＧｌｃＮＡｃ付加タンパク質の量を、試験化合物の各濃度に対して、標準を用いてシグモイド用量応答曲線に対する標準曲線フィッティングアルゴリズムを用いてプロットする。データの４パラメータロジスティック曲線フィットの値を求め、該曲線の変曲点を試験化合物の効力値とする。
上記の結合アッセイおよび細胞系アッセイの代表的なデータを以下の表に示す。本発明の一部の特定の化合物では、これらのアッセイの１つ以上において、国際公開第２００６／０９２０４９号パンフレットおよび同第２００８／０２５１７０号パンフレットに開示された化合物と比べて卓越した効力が示された。
Figure 0005965407

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Claims (23)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005965407










    （式中：
    各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピルおよび−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル（ここで、ｎは、０、１、２、３または４である）からなる群より選択されるか；あるいはＲ１とＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒に連接されてアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはイソオキサゾリジンを形成していてもよく、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびイソオキサゾリジンは、１個から最大数までの置換基がフルオロ、ヒドロキシおよびメチルで置換されていて
    もよく；
    Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール（各々は、１個から最大数までの置換基がフルオロおよびＯＨで置換されていてもよい）からなる群より選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルおよびＣ２〜８アルキニル（水素以外は各々、１個から最大数までの置換基がフルオロおよびＯＨで置換されていてもよい）からなる群より選択されるか；あるいはＲ３とＲ４と、これらが結合している炭素原子とが、一緒に連接されてビニルまたは３〜７員の炭素環式もしくは複素環式の環を形成していてもよく、前記３〜７員の炭素環式または複素環式の環に二重結合が含まれていてもよく、１個から最大数までの置換基がフルオロおよびＯＨで置換されていてもよく；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、ＯＨおよびＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される；
    ただし、Ｒ４がＦのとき、Ｒ５はＯＨとＯＣ（Ｏ）ＣＨ３以外であるものとする）
    化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピルおよび−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル（ここで、ｎは、０、１、２、３または４である）からなる群より選択されるか；あるいはＲ１とＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒に連接されてアゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンを形成していてもよく、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、アゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンは、１個から最大数までの置換基がフルオロおよびメチルで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（Ｉａ）
    Figure 0005965407











    の請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  4. Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜４アルキルであり；
    Ｒ３がＣ１〜６アルキルであり；
    Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ５がＯＨである、
    請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１およびＲ２が、独立して、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ４が、Ｈ、メチルおよびエチルからなる群より選択される、
    請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ３とＲ４と、これらが結合している炭素原子とが、一緒に連接されて３〜７員の炭素環式または複素環式の環を形成していてもよく、前記３〜７員の炭素環式または複素環式の環に二重結合が含まれていてもよく、１個から最大数までの置換基がフルオロおよびＯＨで置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
  7. Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびシクロプロピルメチルからなる群より選択されるか；あるいはＲ１とＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒に連接されてアゼチジンまたはピロリジンを形成していてもよく、前記Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピルメチル、アゼチジンまたはピロリジンは、フルオロおよびメチルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３が、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ３〜６シクロアルキル（各々は、フルオロおよびＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
    Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルおよびＣ２〜８アルキニル（水素以外は各々、フルオロおよびＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択されるか；あるいはＲ３とＲ４と、これらが結合している炭素原子とが、一緒に連接されて、二重結合が含まれていてもよく、フルオロおよびＯＨから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい５員の炭素環式の環を形成していてもよい、
    請求項３に記載の化合物。
  8. Ｒ３がＣＦ３であり、Ｒ５がＯＨである、請求項３に記載の化合物。
  9. 以下の群：
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−エチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−ビニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−エチル−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシ（ピリジン−３−イル）メチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシアリル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルアリル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブト−３−エニル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブト−３−エニル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシアリル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルアリル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシペンチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシペンチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブト−３−エニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブト−３−エニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシペンチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシペンチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブト−３−エニル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブト−３−エニル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブト−３−エニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブト−３−エニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−５−（１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシアリル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−５−（１−ヒドロキシアリル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルアリル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルアリル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブト−３−エニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブト−３−エニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシペンチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシペンチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシヘプチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘプチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシアリル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブト−３−エニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブト−３−エニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（メチル（プロピル）アミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ；７Ｒ，７ａＲ）−５−（１−ヒドロキシプロピル）−２−（メチル（プロピル）アミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチル（プロピル）アミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシアリル）−２−（メチル（プロピル）アミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）−２−（メチル（プロピル）アミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブト−３−エニル）−２−（メチル（プロピル）アミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブト−３−エニル）−２−（メチル（プロピル）アミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル−２−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）−２−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）−２−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（プロピルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（プロピルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシペンチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシペンチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシヘキシル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキシル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルアリル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブト−３−エニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（１−ヒドロキシブト−３−エニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（２−シクロプロピルエチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（２−シクロプロピルエチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（２−シクロプロピルエチルアミノ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシペンチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシヘキシル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル）−２−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシペンチル）−２−（ピロリジン−１−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−エチル−２−（エチル（メチル）アミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−エチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−ビニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−エチル−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−エチル−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−ビニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（１−ヒドロキシシクロペント−３−エニル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（プロプ−１−エン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（２−フルオロエチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（３−フルオロプロピルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２−フルオロプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２−フルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリルアミノ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリルアミノ）−５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリルアミノ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリルアミノ）−５−（２，２−ジフルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−［（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル］−３ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］［１，３］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−ビニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−エチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（（Ｒ）−１−フルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１，２，２，２−テトラフルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（（Ｓ）−１−フルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１，２，２，２−テトラフルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（２−フルオロエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（プロピルアミノ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（イソオキサゾリジン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−２−（イソオキサゾリジン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘプチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチル（メチル）アミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（２−フルオロエチルアミノ）−５−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（２−フルオロエチルアミノ）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；および
    （３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
    から選択される化合物または前述のいずれかの化合物の薬学的に許容され得る塩。
  10. 各ＲがＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ３がＣ１〜６アルキルであり（１個から最大数までの置換基がフルオロおよびヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｒ４がＨである、請求項１に記載の化合物。
  11. 各ＲがＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ３がＣ１〜６アルキルであり（１個から最大数までの置換基がフルオロおよびヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｒ４がＨまたはＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ１がＣ１〜６アルキルであり（１個から最大数までの置換基がヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ１がＣ２〜６アルケニルであり、Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
  14. 各ＲがＨであり、Ｒ５がＦである、請求項１に記載の化合物。
  15. 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を薬学的に許容され得る担体との組合せで含む医薬組成物。
  16. 有効量の請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃアーゼによってモジュレートされる病状を処置するための医薬組成物であって、該病状が、炎症性疾患、アレルギー、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、関節リウマチと関連しているＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー、昆虫の咬傷によるアレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ギヤン−バレー症候群、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶、同種移植片拒絶、対宿主性移植片病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、Ｔ細胞媒介性乾癬、炎症性皮膚病、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、血管炎、壊死性過敏性皮膚血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、実質臓器移植拒絶、心臓移植拒絶、肺移植拒絶、肝臓移植拒絶、腎臓移植拒絶、膵臓移植拒絶、腎臓同種移植片、肺同種移植片、癲癇、痛み、線維筋痛症、卒中、神経保護からなる群の１つ以上から選択される、医薬組成物。
  17. 有効量の請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、神経変性疾患、タウオパチー、がんおよび心臓障害からなる群より選択される病状を処置するための医薬組成物。
  18. 該病状が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性痴呆、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ボクサー痴呆、カルシウム沈着を伴うびまん性神経細線維もつれ、ダウン症候群、家族性英国型痴呆、家族性デンマーク型痴呆、第１７染色体と連鎖しているパーキンソニズムを伴う前頭側頭型痴呆（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、グアダループ人パーキンソニズム、ハラーフォルデン−シュパッツ病（脳内鉄分蓄積を伴う神経変性、１型）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィ、ニーマン−ピック病（Ｃ型）、淡蒼球脳橋黒質変性、グアムピック病の複合型パーキンソニズム−痴呆（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、プリオン病（例えば、クロイツフェルト−ヤーコブ病（ＣＪＤ）、異型クロイツフェルト−ヤーコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症およびクールー）、進行性超皮質性グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性汎脳炎、神経原線維型痴呆、ハンティングトン病、パーキンソン病、統合失調症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ニューロパシー（例えば、末梢性ニューロパシー、自律性ニューロパシー、神経炎、および糖尿病性ニューロパシー）、または緑内障からなる群の１つ以上から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 該病状が心臓障害である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  20. 該心臓障害が、虚血；出血；循環血液量減少性ショック；心筋梗塞；介入的心臓病措置；心臓バイパス術；線溶療法；血管形成術；およびステント留置からなる群の１つ以上から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 該病状が、アルツハイマー病である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  22. 該病状が、パーキンソン病である、請求項１７に記載の医薬組成物。
  23. 該病状が、進行性核上麻痺である、請求項１７に記載の医薬組成物。
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