JP5963830B2 - 腫瘍性疾患を治療するための組成物及び方法 - Google Patents
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Description
タンパク質のプロテアソーム分解は、26Sプロテアーゼの19S制御サブユニットによるポリユビキチン化タンパク質の認識、及びその後の低ポリペプチドへの加水分解により進行する。ボルテゾミブは、トリプシン活性又はカスパーゼ様プロテアソーム活性を変更することなく、主にキモトリプシン活性を抑制する。NF−kBの抑制に加えて、ボルテゾミブは、1)細胞周期制御タンパク質;2)形質細胞分化因子X−ボックス結合タンパク質−1(XBP−1)の転写活性を調節することによるUPR経路;3)p53媒介性アポトーシス/MDM2;4)DNA修復メカニズム;5)内因性(カスパーゼ−9媒介性)及び外因性(カスパーゼ−8媒介性)細胞死カスケードの両方による古典的ストレス−応答経路を標的化することによりMM生物学に対して多面発現的作用を有する。具体的には、ボルテゾミブはJNKを活性化し、これがミトコンドリア・アポトーシスシグナル伝達:ミトコンドリアからサイトゾルへのチトクローム−c(cyto−c)及びカスパーゼの二次ミトコンドリア活性剤(Smac)の放出と、その後のカスパーゼ−9及びカスパーゼ−3の活性化を誘発する。しかしながら内因性の耐性及び後天性耐性は共にすでに観察されており、現在、ボルテゾミブ耐性を克服するための療法は存在しない。
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを腫瘍性疾患患者に投与することを包含する、腫瘍性疾患の治療方法であり、腫瘍性疾患が少なくとも1つの他の化学療法剤に対する耐性になりやすい。
合には、プロドラッグが親薬剤より投与するのが容易であり得るため、プロドラッグはしばしば有用である。例えばプロドラッグは経口投与により生物学的利用可能であるが、一方、親薬剤はそうではない。プロドラッグは、親薬剤を上回る薬学的組成物中での改善された溶解度を有し得る。プロドラッグの一例は、水溶性が移動度にとって有害である細胞膜を通る透過を促進するためにエステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、次に、水溶性が有益である細胞内に一旦入ると、活性実体(active entity:アクティブエンティティ)であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物であるが、これに限定されな
い。プロドラッグのさらなる例は酸基に結合される短いペプチド(ポリアミノ酸)であり得るが、このペプチドは代謝されて、活性部分を示す。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手法は、例えば「Design of Prodrugs」(H. Bundgaard編, Elsevier, 1985)(これは、その全体において参照により本明細書中で援用される)に記載されている。
複数の他の薬剤と組合せて用いられ得る。
、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(炭素環を介して結合される)及びヘテロ脂環式(炭素環を介して結合される)から成る群から独立して選択され、nは0又は1である)を有する化学的部分を指す。
版, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999(これは参照にその全体においてより本明
細書中で援用される)のような参考文献出典に容易に見出され得る。
本明細書中に示される実施例により実証されるように、式(I)の化合物は、キモトリプシン様、トリプシン様及びカスパーゼ様プロテアソーム活性を阻害する。これに対してボルテゾミブは、キモトリプシン様プロテアソーム活性のみを阻害することが示されている(Goldberg, A.L. & Rock, K. (2002) Nat Med 8, 338-40及びAdams, J. (2004) Nat Rev
Cancer 4, 349-60を参照されたい)(これらは共に、全体において参照により本明細書
中で援用される)。式(I)の化合物は、ボルテゾミブとは異なる作用メカニズムを有することがさらに実証される。さらに、式(I)の化合物は、種々の多発性骨髄腫細胞株、例えばデキサメタゾン感受性MM.1S、デキサメタゾン耐性MM.1R、RPMI−8226、OPM2、U266及びドキソルビシン耐性Dox−40(これらに限定されない)においてアポトーシスを誘導する。式Iの化合物は、デキサメタゾン、ボルテゾミブ及びサリドマイドを用いた複数の従来の療法後に再発したヒト多発性骨髄腫から得られる細胞株におけるアポトーシスも誘導した。したがって式(I)の化合物は、他の化学療法剤、例えばデキサメタゾン、ドキソルビシン、ボルテゾミブ/PS−341及びサリドマイドに耐性であるMM細胞に対して有効である。
)1(Dx)2(式中、(D)1及び(D)2は、組合せて用いられる場合にx作用を有する薬剤1及び薬剤2の用量であり;(Dx)1及び(Dx)2は単独で用いられる場合、同じx作用を有する薬剤1及び薬剤2の用量である)に従ってチョウ・タラレイ(Chou-Talalay)法により、確定され得る。
別の態様では、本発明の開示は、生理学的に許容可能な界面活性剤、担体、希釈剤、賦形剤、平滑化剤、懸濁剤、皮膜形成物質及びコーティング助剤或いはその組合せ;並びに本明細書中に開示される化合物又は組合せを含む薬学的組成物に関する。治療的使用のための許容可能な担体又は希釈剤は製薬業界で既知であり、そして、例えば「Remington's Pharmaceutical Sciences」,第18版, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)(これはその全体において参照により本明細書中で援用される)に記載されている。防腐剤、安定剤、染料、甘味剤、芳香剤、香味料等が、薬学的組成物中に提供される。例えば安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、並びにp−ヒドロキシ安息香酸のエステルは、防腐剤として付加され得る。さらに、酸化防止剤及び懸濁剤が用いられ得る。種々の実施形態では、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコール等は界面活性剤として用いられ得る;スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶化セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等は賦形剤として用いられ得る;ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等は平滑化剤として用いられ得る;ヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、落花
生油、ダイズ油は、懸濁剤又は滑剤として用いられ得る;セルロース又は糖のような炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロース、若しくはポリビニルの誘導体としてのメチルアセテート・メタクリレートコポリマーは、懸濁剤として用いられ得る;そして可塑剤、例えばフタル酸エステル等は懸濁剤として用いられ得る。
経皮(電気輸送を含めた)パッチ等でも投与され得る。
担体を用いて、従来の様式で処方され得る。適切な処方物は、選択される投与経路によって決定する。任意の既知の技法、担体及び賦形剤は、当該技術分野で、例えば上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesにおいて適切に、且つ理解されるように用いられ得る
。
ミン酸ナトリウム、塩酸システイン等である。さらに、所望により、注射可能な薬学的組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤、pH緩衝剤等を含有し得る。生理学的適合性緩衝液としては、ハンクス溶液、リンガー溶液又は生理食塩緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。所望により、吸収増強調製物(例えばリポソーム)が利用され得る。
及び任意に安定剤との混合物中に活性成分を含有し得る。軟質カプセル中では、活性化合物は、適切な液体、例えば脂肪油、液体パラフィン又は液体ポリエチレングリコール中に溶解されるか、又は懸濁され得る。さらに、安定剤が付加され得る。経口投与のための処方物はすべて、このような投与に適した投与量であるべきである。
処方物(Alm他, Prog. Clin. Biol. Res., 312: 447-58 (1989))、及びマイクロスフェ
ア(Mordenti, Toxicol. Sci., 52(1): 101-6 (1999));並びに眼球挿入物が挙げられる(上記の参考文献はすべて、その全体において参照により本明細書中で援用される)。このような適切な薬学的処方物は、最も頻繁に、且つ好ましくは安定性及び快適性のために滅菌性で、等張性でありそして緩衝化されるよう処方される。鼻内送達のための薬学的組成物は、正常繊毛作用の維持を保証するために多くの点で鼻分泌物をシミュレートするようにしばしば調製される液滴及び噴霧剤も含み得る。Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)(これはその全体において参
照により本明細書中で援用される)に開示されたように、そして当業者に既知であるように、適切な処方物は最も頻繁に、及び好ましくは等張性で、5.5〜6.5のpHを維持するためにわずかに緩衝化され、そして最も頻繁で、且つ好ましくは、抗細菌性防腐剤及び適切な薬剤安定剤を含む。耳内送達のための薬学的処方物としては、耳における局所的適用のための懸濁剤及び軟膏が挙げられる。このような耳用処方物に一般的な溶媒としては、グリセリン及び水が挙げられる。
/vのベンジルアルコール、8%w/vの非極性界面活性剤ポリソルベート80(商標)及び65%w/vのポリエチレングリコール300の溶液である。当然の帰結として、共溶媒系の割合は、その溶解度及び毒性特質を破壊することなくかなり変化し得る。さらに、共溶媒構成成分の同一性は変更され得る:例えば他の低毒性非極性界面活性剤が、ポリソルベート80(商標)の代わりに用いられ得る;ポリエチレングリコールの画分サイズは、変化し得る;他の生体適合性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンが、ポリエチレングリコールに取って代わり得る;そして他の糖又は多糖がデキストロースの代わりになり得る。
化合物又は薬学的組成物は、任意の適切な手段により患者に投与され得る。投与方法の非限定的な例としては、とりわけ、(a)経口経路による投与、この投与としてはカプセル、錠剤、顆粒、スプレー、シロップ又は他のこのような形態での投与が挙げられる;(b)非経口経路、例えば直腸、膣、尿道内、眼球内、鼻内又は耳内による投与、この投与としては水性懸濁液、油状調製物等として、又はドリップ、スプレー、座薬、サルブ(salve)、軟膏等としての投与が挙げられる;(c)注射による皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内
、皮内、眼窩内、きょう膜内、脊髄内、胸骨内等、例えば注入ポンプ送達による投与;(d)局在的、例えば腎臓又は心臓域での直接的注射による、例えばデポー剤埋込みによる投与;並びに(e)局所的投与、本発明の化合物を生存組織と接触させるのに適していると当業者に思われるようなもの、が挙げられる。
特定の投与方式は、治療される哺乳類の年齢、体重及び種類、用いられる特定化合物、並びにこれらの化合物が用いられる特定用途によって変わる。有効投与量レベル、即ち所望の結果を達成するのに必要な投与量レベルの確定は、決められた薬理学的方法を用いて、当業者により成し遂げられ得る。一般的には、製品のヒト臨床適用は低投与量レベルで開始され、投与量レベルは所望の作用が達成されるまで増大される。代替的には、確立された薬理学的方法を用いて本発明の方法により同定される組成物の有用な用量及び投与経路を確立するために、許容可能なin vitro試験が用いられ得る。
本明細書中に開示される化合物を投与する必要があり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、連続治療期間、例えば1週間以上、又は数ヶ月若しくは数年間、投与される。
の特質及び投与経路によって変わる。しかしながらHPLC検定又はバイオアッセイを用いて、血漿濃度を確定し得る。
性を確定することにより確立され得る。このような試験の結果により、動物、例えば哺乳類、さらに具体的にはヒトにおける毒性をしばしば予測できる。代替的には動物モデル、例えばマウス、ラット、ウサギ又はサルにおける特定の化合物の毒性は、既知の方法を用いて確定され得る。特定化合物の有効性は、いくつかの認識された方法、例えばin v
itro方法、動物モデル又はヒト臨床試験を用いて確立され得る。認識されたin v
itroモデルは、ほとんどすべてのクラスの症状、例えば癌、心臓血管性疾患及び種々の免疫不全(これらに限定されない)に存在する。同様に、許容可能な動物モデルは、このような症状を治療するための化学物質の有効性を確立するために用いられ得る。有効性を確定するためにモデルを選択する場合、適切なモデル、投与量及び投与経路、並びにレジメンを選択するように最先端の技術により当業者は指導され得る。もちろん、ヒト臨床試験も、ヒトにおける化合物の有効性を確定するために用いられ得る。
又はディスペンサー装置中に提供され得る。このパックは、例えば金属又はプラスチック箔(例えばブリスター包装)を含み得る。パック又はディスペンサー装置は、投与のための取扱説明書を添付し得る。パック又はディスペンサー装置は、薬剤の製造、使用又は販売を規制する政府機関により規定される形態で容器に関連する表示も添付され得るが、この表示は、ヒト投与又は動物投与のための薬剤の形態についての政府機関による承認を反映する。例えばこのような表示は、処方薬剤に関して米国食品医薬品局により認可された標識付け、又は認可製品挿入物であり得る。適合性の薬学的担体で処方した本発明の化合物を含む組成物も調製し、適切な容器に入れて、指示症状の治療のために標識付けし得る。
細胞培養及び試薬
Dex感受性MM.1S及びDex耐性MM.1RヒトMM細胞株を、Steven Rosen博士(Northwestern University, Chicago, IL)から入手した(Moalli, P.A., Pillay, S.,
Weiner, D., Leikin, R. & Rosen, S.T. (1992) Blood 79, 213-22及びChauhan, D., Catley, L., Hideshima, T., Li, G., Leblanc, R., Gupta, D., Sattler, M., Richardson,
P., Schlossman, R.L., Podar, K., Weller, E., Munshi, N. & Anderson, K.C. (2002)
Blood 100, 2187-94参照)(これらは共に、その全体において参照により本明細書中で
援用される)。RPMI−8226及びドキソルビシン(Dox)耐性(Dox−40)細胞を、William Dalton博士(Moffit Cancer Center, Tampa, FL)から入手した。U2
66及びOPM2 MM細胞株を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(Rockville, MD)から入手した。ヒト腫瘍細胞株DU145、HT−29、ジャーカット、LoVo、MDA−MB−231、MIA PaCa−2、NCI−H292、OVCAR
−3、PANC−1及びPC−3は、ATCC(Manassas, VA)から購入した。10%熱不活性化ウシ胎仔血清(FBS)、100単位/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン及び2mMのL−グルタミンを補充したRPMI−1640培地中で、MM細胞株を増殖させた。複数回の以前の療法、例えばデキサメタゾン(Dex)、メルファラン、サリドマイド又はボルテゾミブ後に再発している患者から、MM細胞を新たに単離した。CD138(シンデカン−1)マイクロビーズ及び自動MACS磁気細胞選別機(Miltenyi Biotec Inc., Auburn, CA)を用いて、CD138陽性選択法により、患者の骨髄試料からMM細胞を精製した(Chauhan, D., Catley, L., Hideshima, T., Li, G., Leblanc, R., Gupta, D., Sattler, M., Richardson, P., Schlossman, R.L., Podar, K., Weller, E., Munshi, N. & Anderson, K.C. (2002) Blood 100, 2187-94参照)(これはそ
の全体において参照により本明細書中で援用される)。正常ヒト皮膚線維芽細胞CCD−27skをATCCから入手して、10%熱不活性化FBS、100単位/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、4mMのL−グルタミン及び1mMのピルビン酸ナトリウムを補充したDMEM中で増殖させた。種々の濃度の式II(X=Cl)の化合物(NereusPharmaceuticals, Inc, San Diego, CA)、ボルテゾミブ又はDex(Sigma Chemical Co, St. Louis, MO)で細胞を処理した。
製造業者の取扱説明書(Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN)に従って、及びChauhan, D., Catley, L., Hideshima, T., Li, G., Leblanc, R., Gupta, D., Sattler, M., Richardson, P., Schlossman, R.L., Podar, K., Weller, E., Munshi, N. & Anderson, K.C. (2002) Blood 100, 2187-94(これはその全体において参照により本明細
書中で援用される)に記載されているように、臭化3−(4,5−ジメチルチオゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム(MTT;ChemiconInternational Inc., Temecula, CA)検定により、細胞生存度を評価した。細胞死の検出ELISAplusを利用して、製造業者の取扱説明書(Roch Applied Sciences, Indianapolis, IN)に従
って、細胞死を定量した。
Stein, R.L., Melandri, F. & Dick, L. (1996) Biochemistry 35, 3899-908及びLightcap, E.S., McCormack, T.A., Pien, C.S., Chau, V., Adams, J. & Elliott, P.J. (2000)
Clin Chem 46, 673-83(これらは共にその全体において参照により本明細書中で援用さ
れる)に記載されているように、20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性を測定した。精製したヒト赤血球由来の20Sプロテアソームを、Biomol, Plymouth Meeting, PAから入手した。それぞれペプチド基質としてSuc−LLVY−AMC、Z−LLE−AMC(Boston Biochem, Cambridge, MA)及びBoc−LRR−AMC(Bachem Bioscience, King of Prussia, PA)を用いて、20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性、
カスパーゼ様活性及びトリプシン様活性を測定した。Fluoroskan Ascen
t96ウェルマイクロプレートリーダー(Thermo Electron, Waltham, MA)を用いて、切断ペプチド基質の蛍光を測定した。S字形用量応答可変勾配モデルを用いて、プリズム(
GraphPad Software)により、EC50値を算定した。最大相対蛍光の50%が阻害される
薬剤濃度としてEC50値を定義した。結果(図1にプロットした)は、式(II)(X=Cl)の化合物が異なる濃度ではあるが、3つのプロテアソーム活性すべてを阻害することを示した。
プロテアソーム活性の分析
式(II)(X=Cl)の化合物がin vivoでプロテアソーム活性を阻害するか否
かを直接的に確定するために、100%DMSO中に式(II)(X=Cl)の化合物を溶解し、5%ソルトール(ソルトール(登録商標)HS15;ポリエチレングリコール660 12−ヒドロキシステアレート、BASF、Shreveport, LA)中に順次希釈して、2%
DMSOという最終濃度を生じた。対照ビヒクルは、2%DMSO及び98%(5%ソルトール(登録商標)HS15)で構成された。10mL/kgの容量で静脈内に又は経口的に種々の濃度の化合物を用いて、Bolder BioPATH, Inc. (Boulder, CO)で、雄Swiss−Websterマウス(5匹/群、体重20〜25g)を処理した。1群の動物は、プロテアソーム活性のベースラインを確立するために、未処理であった。化合物投与の90分後に、動物を麻酔し、心臓穿刺により血液を抜き取った。パックした全血液細胞を遠心分離により回収し、PBSで洗浄し、ex vivoプロテアソーム活性の測定のた
めにドライアイス上で凍結した。ペプチド基質suc−LLVY−AMCを用いて、白血球(WBC)溶解物中の20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性を測定した。細胞溶解物のタンパク質濃度を用いて、相対蛍光単位(RFU)を正常化した。個々のマウスの20Sプロテアソーム活性を、平均活性を表す水平バーを用いて、図2に示す。ベースラインは、未処理マウスから調製されたWBC溶解物中で観察された20Sプロテアソーム活性を表す。結果(図2に図示)は、式(II)(X=Cl)の化合物が、用量依存的に白血球中の20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性を阻害することを示す。重要なことに、これらの発見により、化合物が経口的に活性で、in vivoでプロテアソ
ーム活性を阻害することが確立された。
式(II)(X=Cl)の化合物がin vitroで多発性骨髄腫細胞中のプロテアソ
ーム活性に影響を及ぼすか否かの確定を、AdaY125Iahx3L3VSとの競合実験を
用いて実行した。この検定では、式(II)(X=Cl)の化合物により標的化されない部位は、AdaY(125I)Ahx3L3VSにより標識化され、オートラジオグラフィー
により可視化されるが、一方、式(II)(X=Cl)の化合物により標的化される部位はオートラジオグラムでは観察され得ない。MM.1S MM細胞を式(II)(X=C
l)(7nM)の化合物と共に、30分間、1時間、3時間又は6時間インキュベートし、細胞溶解をガラスビーズを用いて実施した。タンパク質抽出物60μgをヨウ化プロテアソーム阻害薬AdaY125Iahx3L3VSと共に37℃で2時間インキュベートした
。次に、還元試料緩衝液中で煮沸することによりタンパク質を変性させ、12.5%SDS−PAGEゲル上で分離した後、オートラジオグラフィーを行った。図3で示され得るように、プロテアソームのベータ−5(β−5)サブユニットは、対照細胞より処理細胞中で顕著に低くAdaY(125I)Ahx3L3VSにより標識化される。β−5サブユニ
ットがキモトリプシン様活性を媒介するので、これらの結果は、式(II)(X=Cl)の化合物がβ−5サブユニットと結合し、それによりMM.1S細胞中のキモトリプシン様活性を阻害することを示唆する。さらに化合物(7nM)によるMM.1S細胞の6時間の処理は、β−2サブユニット(トリプシン活性)及びβ−1サブユニット(カスパーゼ様活性)の標識化も低減させた(データは示されていない)。
すべての活性プロテアソームサブユニットを共有結合的に修飾するダンシル−Ahx3L3VSを伴う競合実験を用いて、プロテアソーム活性のin vivo測定を実行した。こ
の阻害薬は、ダンシル部分に対する抗体を用いて免疫ブロット法により可視化され得るダンシルスルホンアミドヘキサノイルハプテンを含有する。MM.1S細胞を式(II)(X=Cl)(7nM)の化合物で、30分間、1時間又は3時間処理し、その後、5μMダンシル−Ahx3L3VSと共に37℃で1時間インキュベートした。それらをNP−40溶解緩衝液(50mMのトリス−HCl(pH8.0)、150mMのNaCl、1%NP−40)中で30分間インキュベートすることにより、細胞を溶解し、その後、5分間遠心分離して、膜画分、核及び細胞残屑を除去した。タンパク質抽出物60μgを12.5%SDS−PAGEゲルにより分離し、その後、ポリクローナル抗ダンシルポリクローナル抗体(1:7500、ウサギ、Molecular Probes)及びホースラディッシュペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギ二次抗体(Southern Biotech)を用いて免疫ブロット分析した。増感化学発光(Western Lightning, Perkin-Elmer)により、ブロットを展開した。
図4で見られ得るように、式(II)(X=Cl)の化合物によるMM.1S細胞の処理は、β−5サブユニットのダンシルAhx3L3VS標識化を低減する。さらに、この化合物は、より高濃度(それぞれ1nM及び20nM)ではあるが、β−1サブユニット及びβ−2サブユニットのダンシルAhx3L3VS標識も低減する。これに対して、より高用量のボルテゾミブによるMM.1Sの処理は、β−2サブユニットを抑制しない(データは示されていない)。総合すると、これらの発見は、MM細胞中での3つのプロテアソーム活性すべてを阻害する式(II)(X=Cl)の化合物の能力を実証する。
製造業者の取扱説明書(Roch Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN)に従って、
そしてChauhan, D., Catley, L., Hideshima, T., Li, G., Leblanc, R., Gupta, D., Sattler, M., Richardson, P., Schlossman, R.L., Podar, K., Weller, E., Munshi, N. &
Anderson, K.C. (2002) Blood 100, 2187-94に記載されているように(これらはその全
体において参照により本明細書中で援用される)、臭化3−(4,5−ジメチルチオゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム(MTT;ChemiconInternational Inc., Temecula, CA)検定により、細胞生存度を評価した。式(II)(X=Cl)の化合物による24時間のMM.1S(−■−)、Dex耐性MM.1R(−□−)、RPMI−8226(−●−)、ドキソルビシン耐性Dox−40(−◆−)、OPM2(−○−)及びU266(−◇−)細胞の処理後の細胞生存度を図5Aに示す。結果は、3つの個々の実験からの平均±SDである(P<0.005;すべての細胞株に関してn=3)。すべての細胞株における細胞生存度の用量依存性の有意の低減が観察された(IC50範囲7〜24nM)。
MM細胞は主として骨髄微小環境中に局在し、BMSCとのそれらの相互作用はMM細胞の増殖を媒介し、且つ薬剤誘導性アポトーシスに対して防御するサイトカインの産生を誘導する(Anderson, K.C. (2003) Cancer 97, 796-801(これはその全体において参照により本明細書中で援用される)参照)。したがって5人の患者MM由来のBMSCに及ぼす式(II)(X=Cl)の化合物の作用を確定した。図6に示すように、DNA断片化検定により立証されるようなこれらの細胞におけるアポトーシスを、式(II)(X=Cl)の化合物(20nM)による24時間のBMSC(患者番号1〜5)の処理は誘導しない。示した陽性対照は、検定に関する内部対照である。5人のMM患者のうちの2人から精製したMM細胞(CD138+)も同じ実験内で調べた。結果は、三重反復実験試料からの平均±SDである。化合物は、精製(CD138陽性)患者MM細胞のアポトーシスの有意の(10〜12倍)増大を誘発した。これらの結果は、式(II)(X=Cl)の化合物がMM細胞に直接的に作用するが、BMSCには直接的に作用しないことを示唆する。
BMSCへのMM細胞の付着は、BMSCからのIL−6及びIGF−I分泌を誘導し、これはMM細胞の増殖を調節するだけでなく、化学療法に対して防御する(Hardin, J., MacLeod, S., Grigorieva, I., Chang, R., Barlogie, B., Xiao, H. & Epstein, J. (1994) Blood 84, 3063-70及びChauhan, D., Kharbanda, S., Ogata, A., Urashima, M., Teoh, G., Robertson, M., Kufe, D.W. & Anderson, K.C. (1997) Blood 89, 227-234(こ
れらは共にその全体において参照により本明細書中で援用される)参照)。したがって、rhIL−6又はrhIGF−Iが式(II)(X=Cl)の化合物により誘導されるMM細胞におけるアポトーシスを抑制するか否かを評価した。rhIL−6(10ng/ml)又はrhIGF(50ng/ml)の存在下又は非存在下で、式(II)(X=Cl)の化合物(7nM)又はDex(0.5μM)で24時間、MM.1S細胞を処理した。24時間目に細胞を回収し、MTT検定により生存度を分析した。図7に示すように、平均細胞生存度は、化合物単独での処理後では47±2.3%;化合物+rhIL−6では51.2±3.2%(P=0.26、ウィルコクソン試験)及び化合物+rhIGF−Iでは50.3%±2.0%(P=0.28)であった。平均生存度は、Dexでの処理後で51±2.1%、Dex+rhIL−6に関しては92±5.5%(P=0.05、片側ウィルコクソン順位和試験により測定した場合)であった。結果は、3つの個々の実験の平均±SDである。これらの発見は、IL−6もIGF−Iも式(II)(X=Cl)の化合物の抗MM活性を阻害しないことを示唆する。これに対して、他の試験では、IL−6及びIGF−Iは共にDex誘導性低減化MM.1S細胞生存度を阻害する(Chauhan, D., Hideshima, T. & Anderson, K.C. (2003) Int J Hematol78, 114-20及びMitsiades, C.S., Mitsiades, N., Poulaki, V., Schlossman, R., Akiyama, M., Chauhan, D.,
Hideshima, T., Treon, S.P., Munshi, N.C., Richardson, P.G. & Anderson, K.C. (2002) Oncogene 21, 5673-83(これらは共にその全体において参照により本明細書中で援用される)参照)。したがって、式(II)(X=Cl)の化合物は、MM細胞に及ぼすIL−6及びIGF−Iの増殖及び防御作用を克服し、MM細胞に対するこの化合物及びDexに関して異なる作用メカニズムを示すことをデータは示唆する。高血清レベルのIL−6は、IL−6又はIGF−Iの存在下でさえMM細胞アポトーシスを誘導する、式(II)(X=Cl)の化合物の能力と結びつけられる臨床的化学耐性及び治療の失敗をもたらすという報告は、この化合物が進行型MMを有する患者における薬剤耐性を克服し得ることを示唆する(Kyrstsonis, M.C., Dedoussis, G., Baxevanis, C., Stamatelou, M.
& Maniatis, A. (1996) Br J Haematol 92, 420-422(これはその全体において参照によ
り本明細書中で援用される)参照)。
VEGFは骨髄微小環境中で増大され、MM細胞における移動、増殖及び新血管形成を誘発する(Podar, K., Tai, Y.T., Lin, B.K., Narsimhan, R.P., Sattler, M., Kijima, T., Salgia, R., Gupta, D., Chauhan, D. & Anderson, K.C. (2002) J Biol Chem 277, 7875-81(これはその全体において参照により本明細書中で援用される)参照)。したがって式(II)(X=Cl)の化合物がMM細胞のVEGF誘導性移動を変えるか否かを評価した。この化合物(7又は10nM)の存在下又は非存在下で、VEGF誘導性移動を実験した。Podar, K., Tai, Y.T., Davies, F.E., Lentzsch, S., Sattler, M., Hideshima, T., Lin, B.K., Gupta, D., Shima, Y., Chauhan, D., Mitsiades, C., Raje, N., Richardson, P. & Anderson, K.C. (2001) Blood 98, 428-35(これはその全体において参照により本明細書中で援用される)でこれまでに記載されるように細胞移動を検定した。図8に示すように、式(II)(X=Cl)の化合物は、MM.1S MM細胞のVEG
F誘導性移動を有意に(P<0.05)低減させる。これらの発見は、この化合物が、骨髄へのMM細胞の回帰(horming)及び末梢血中へのそれらの放出(egress)の両方を負に調
節し得ることを示す。
Bcl2は、癌細胞、例えばMMにおいて従来の治療に対する耐性を付与する(Cory, S.
& Adams, J.M. (2002) Nat Rev Cancer 2, 647-56及びGazitt, Y., Fey, V., Thomas, C. & Alvarez, R. (1998) Int J Oncol13, 397-405(これらはその全体において共に参照
により本明細書中で援用される)参照)。Bcl2は、ボルテゾミブ誘導性アポトーシスを適度に減衰し得る。したがってMM.1S細胞のBcl2の異所性発現が式(II)(X=Cl)の化合物に対する応答性に影響を及ぼすか否かを評価した。MM.1S細胞を安定的にBcl2構築物でトランスフェクトして、MTT検定を用いて細胞生存度の変化に関して分析した。図9に示すように、式(II)(X=Cl)の化合物は、用量依存的に、Bcl2トランスフェクト化MM.1S細胞の細胞生存度を有意に低減する(P<0.005)。それにもかかわらず、この化合物は、エンプティーベクター(empty vector
:空ベクター)トランスフェクト化MM.1S細胞と比較して、15±1.1%低いBc
l2トランスフェクト化細胞の細胞死を誘導した。結果は、3つの個々の実験の平均±SDである。これらの発見は、この化合物がBcl2媒介性防御を克服し得ることを示唆する。
6週齢の三重免疫欠損ベージュ・ヌード・xid(BNX)マウスを、Frederick Cancer
Research and Development Center (Frederick, MD)から入手した。動物試験はすべて、Animal Ethics Committee of the Dana-Farber Cancer Instituteにより認可されたプ
ロトコルに従って実行した。毒性の徴候に関して、マウスを毎日観察した。イソフロウラン(isoflourane)吸入を用いて麻酔下で末端放血を実行し、CO2窒息により動物を屠殺した。式(II)(X=Cl)の化合物のin vivo抗MM活性を測定するために、
21匹のBNXマウスに、RPMI−1640培地100μl中の3×107個のRPM
I8226MM細胞を側腹部に皮下接種した。腫瘍が測定可能になったら、式(II)(X=Cl)の化合物0.25mg/kg(n=7)、0.5mg/kg(n=7)を摂取する処理群又はビヒクルのみを摂取する対照群(n=7)にマウスを割り当てた。測定可能腫瘍の発現後に、薬剤処理を開始した。薬剤(0.25mg/kg又は0.5mg/kg)を、週2回、経口的に投与した。垂直直径の連続的なカリパスによる測定を1日おき
に実行して、以下の式:4/24×(最小直径)2×(最大直径)を用いて腫瘍容積を算定した。腫瘍が2cm以上になるか、又は壊死性になった場合、動物を屠殺した。腫瘍増殖試験のために、7匹のマウスを各群で用いた。
、延命させることを示す。
式(II)の化合物及びボルテゾミブのin vivo活性を比較するために、上記のよ
うなマウスモデルを、週に2回、式(II)(X=Cl)の化合物(0.15mg/kg(静脈内))又はボルテゾミブ(1.0mg/kg(静脈内))で処理した。両方の薬剤は有意に腫瘍進行を低減し(p<0.01)、延命させた(p=0.0137)(図10F及び図10G)。
ミトコンドリアは、ストレス中のアポトーシス誘導に重要な役割を果たす(Bossy-Wetzel, E. & Green, D.R. (1999) Mutat Res 434, 243-51及びChauhan, D. & Anderson, K.C. (2003) Apoptosis 8, 337-43(これらは共に参照により本明細書中で援用される)参照)。血清飢餓MM.1S細胞を式(II)(X=Cl)の化合物(7nM)で12時間処理し、最後の20分間CMXRosと共にインキュベートし、37℃で20分間、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の親油性陽イオン性染料CMXRos(Mitotracker Red)(Molecular Probes, Eugene, OR)で染色し、フローサイトメトリーにより
分析して、ΔΨm(ミトコンドリア膜電位)の変化に関して検定した。最後の15分間、膜透過性染料ジヒドロエチジウム(HE)で細胞を染色することにより、スーパーオキシド(O2 -)産生を測定した。スーパーオキシドアニオンはHEを蛍光エチジウムに酸化し、フローサイトメトリーによる分析を可能にする。
の放出と、それによるカスパーゼ9及びカスパーゼ3の誘発に関連する(Du, C., Fang, M., Li, Y., Li, L. & Wand, X. (2000) Cell 102, 33-42及びLiu, X., Naekyung Kim, C., Yang, J., Jemmerson, R. & Wang, X. (1996) Cell 86, 147-157(これらはその全体
において共に参照により本明細書中で援用される)参照)。
される)参照)。したがって、MM.1S又はMM.1R MM細胞を式(II)(X=
Cl)の化合物(7nM)で24時間処理し、PARP及びカスパーゼ−3切断検定の両方によりアポトーシスに関して評価した。全タンパク質溶解物をSDS−PAGE分析に供した。抗PARP(上方のパネル)又は抗カスパーゼ−3(下方のパネル)抗体を用いて、溶解物の免疫ブロット分析を実施した。「FL」は「全長」を示し、「CF」は切断断片を意味する。このデータはさらに、式(II)(X=Cl)の化合物がカスパーゼ−3及びPARP切断を誘発することを示す(図11F)。
sp60又はBax(BD Bioscience Pharmingen, San Diego, CA)に対する抗体を用い
て、免疫ブロット分析を実施した。増感化学発光(ECL;Amersham Arlington Heights, IL)により、ブロットを現像した。
カスパーゼ−9阻害薬(LEHD−FMK)、カスパーゼ−8阻害薬(IETD−fmk)又はカスパーゼ−3阻害薬(Z−Val−Ala−Asp−フルオロメチルケトン、z−VAD−fmk)の存在下又は非存在下で、式(II)(X=Cl)の化合物又はボルテゾミブでMM.1S細胞を処理した。図12Aに示すように、カスパーゼ−3阻害は、式(II)(X=Cl)の化合物及びボルテゾミブ誘導性アポトーシスの両方を顕著に抑
制する。結果は、4つの個々の実験の平均±SDである(P<0.004)。カスパーゼ−8の阻害は式(II)(X=Cl)の化合物により誘発される細胞死の有意の低減をもたらした(P<0.005、n=4)が、一方、カスパーゼ−9のみの阻害はこの化合物により誘発されるMM.1S細胞の生存度の低減を中等度に阻害した。これに対して、MM.1S細胞におけるボルテゾミブ誘導性の生存度の低減は、カスパーゼ−8阻害薬又はカスパーゼ−9阻害薬の存在下で等しく阻害される(P<0.005)。同時に、これらのデータは、カスパーゼ−8及びカスパーゼ−9の活性化はボルテゾミブ誘発性の細胞死中に等しく一因となるが、一方、式(II)(X=Cl)の化合物により誘発されるアポトーシスは主にカスパーゼ−8シグナル伝達経路を経由して進行することを示唆する。
ofectoキットVを用いてMM.1S細胞を一過的にトランスフェクトし、緑色蛍光タンパク質(GFP)単独を含有するベクターで同時トランスフェクトした。トランスフェクト後、GFP陽性細胞をフローサイトメトリーにより選択し、式(II)(X=Cl)の化合物又はボルテゾミブで処理し、生存度に関して分析した。式(II)(X=Cl)の化合物(IC50、7nM)によるDN−カスパーゼ−8トランスフェクト化MM細胞の処理は、DN−カスパーゼ−9でトランスフェクトされた細胞と比較して、これらの細胞の生存を顕著に増大させた(図12B)。これに対して、ボルテゾミブ(IC50、5nM)を用いたDN−カスパーゼ−8又はDN−カスパーゼ−9トランスフェクト化MM.1S細胞の処理は、生存を同程度に増大させた。これらの細胞中のカスパーゼ−9(Dex)及びカスパーゼ−8の既知の誘導物質(抗Fas MoAb)(Chauhan他, 1997)を用いたMM.1S細胞の処理により、DN−カスパーゼ−8又はDN−カスパーゼ−9の機能的特異性を確認した(図12C)。これらのデータは、(1)式(II)(X=Cl)の化合物誘導性MM細胞アポトーシスは主にカスパーゼ−8により媒介され;そして(2)ボルテゾミブ誘導性アポトーシスはカスパーゼ−8及びカスパーゼ−9活性化の両方を必要とすることを示唆する。
細胞中での式(II)の化合物対ボルテゾミブの作用の示差的メカニズムを確認する。
はボルテゾミブで処理し、ミトコンドリアタンパク質抽出物を抗Bax又は抗Hsp60抗体を用いた免疫ブロット分析に供した。図12Eに示すように、式(II)(X=Cl)の化合物は、ミトコンドリア中のBaxレベルの増大を、例えあったとしても、ほとんど誘導しない。ブロットは、3つの個々の実験を代表する。ボルテゾミブがミトコンドリア中のBaxの有意な蓄積を誘発することは重要である。
ボルテゾミブ療法は、患者における毒性と関連している。したがって正常細胞に及ぼす式(II)(X=Cl)の化合物及びボルテゾミブの影響を比較した。5人の健常ドナーからのリンパ球を、種々の濃度(0〜20nM)の式(II)(X=Cl)の化合物又はボルテゾミブ(0〜20nM)で72時間処理し、MTT検定により細胞傷害性に関して分析した。図13に示すように、式(II)(X=Cl)の化合物は、より高い用量(20nM)でさえ、正常リンパ球の生存を有意に低減しない(P=0.27、J−T傾向検定から)。結果は、3つの個々の実験の平均±SDである。これに対して、ボルテゾミブは、6〜10nMの低濃度でさえ、リンパ球の生存度を有意に低減させる。患者MM細胞のIC50は、正常リンパ球に影響を及ぼさない式(II)(X=Cl)の化合物の濃度で達成されるが、一方、MM細胞に関するボルテゾミブのIC50は正常リンパ球の生存度の50%の低減を誘発することは注目すべきである。同時に、これらのデータは、式(II)(X=Cl)の化合物は選択的な抗MM活性を有し、特に、それはボルテゾミブより正常細胞に対して低毒性であることを示唆する。
ソーム活性を阻害した(データは示されていない)。
アポトーシス中、BaxはBcl−2の抗アポトーシス機能を中和し、それによりcyto−c放出及びカスパーゼ−9活性化を促す。Bcl−2は、癌細胞、例えばMMにおける薬剤耐性を付与し、ボルテゾミブ誘導性致死に対する部分的防御を提供する。したがってMM.1S細胞におけるBcl−2の異所性発現が、MM細胞における細胞傷害性及び後ミトコンドリア・アポトーシスシグナル伝達を誘発する式(II)の化合物又はボルテゾミブの能力に影響を及ぼすか否かを評価した。Bcl−2の過剰発現は、両方の薬剤で処理された細胞の生存度の適度の増大を促進した:式(II)(X=Cl)の化合物に関しては、Bcl−2トランスフェクト化細胞の生存度50%±2.6%対ベクタートランスフェクト化細胞の生存度39%±1.5%(p<0.05);及びボルテゾミブに関しては、Bcl−2トランスフェクト化細胞の生存度61%±2.9%対ベクタートランスフェクト化細胞の生存度40%±2.1%(p<0.05)(図14A)。ボルテゾミブに応答するBcl−2トランスフェクト体の生存増大は、式(II)(X=Cl)の化合物に応答するもの(11%)より大きかった(21%)(p<0.04;n=3)(図14A)。さらにボルテゾミブは対照ベクタートランスフェクト化細胞における有意なカスパーゼ−9切断を誘発したが、これは、Bcl−2−トランスフェクト化細胞では顕著に減衰される(濃度計で3倍低減)。これに対して、式(II)(X=Cl)の化合物誘導性カスパーゼ−9切断は、Bcl−2過剰発現により最小限に影響される(図14B)。これらの発見は、生存度結果と合わせて考えると、Bcl−2は式(II)の化合物より多くのボルテゾミブに対する防御を提供することを示唆する。
図15に示すように、式(II)(X=Cl)の化合物をボルテゾミブと組合せて用いた24時間のMM.1S又はMM.1R MM細胞の処理は、相乗的増殖抑制を誘導する。
結果は、3つの個々の実験の平均±SDである(P<0.005)。「CalcuSyn」ソフトウエアプログラム(Biosoft, Ferguson, MO及びCambridge, UK)によるアイソボログラム分析を用いて、式(II)(X=Cl)の抗MM薬剤及びボルテゾミブ間の相互作用を分析した。細胞生存度検定(MTT)のデータを、薬剤処理細胞対未処理細胞において増殖が影響された細胞の画分(FA)として表した。CalcuSynプログラムは、以下の方程式:「CI=(D)1/(Dx)1+(D)2/(Dx)2+(D)1(D)2/(Dx)1(Dx)2」(式中、(D)1及び(D)2は、組合せて用いた場合に×作用を有する薬剤1及び薬剤2の用量であり、(Dx)1及び(Dx)2は、単独で用いた場合に、同じ×作用を有する薬剤1及び薬剤2の用量である)に従ってチョウ・タラレイ法に基づいている。CI=1である場合、この方程式は保存アイソボログラムを表し、相加的作用を示す。1.0未満のCI値は、相乗的作用を示す。ボルテゾミブ+NPI−0052に関して1.0未満の組合せ指数(CI)を得たが、これは相乗的作用を示す。さらに、他の治療計画というよりむしろ、併用して投与された場合、最大の抗MM活性を得た。低用量の式(II)(X=Cl)の化合物とボルテゾミブとの併用は、正常PBMNCの生存度に有意に影響を及ぼさない(データは示されていない)。したがってボルテゾミブと式(II)(X=Cl)の化合物とによる組合せ療法は、1)毒性以下(sub-toxic)濃度の各薬剤の使用を可能にし、2)薬剤耐性の発現を遅延するか又は防止し、3
)これらの薬剤の相乗的用量の増大を可能にして、アポトーシス閾値を増大させることができる。
Claims (10)
- Xが塩素である、請求項1に記載の医薬。
- 前記腫瘍性疾患が癌である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬。
- 前記癌が乳癌、肉腫、白血病、卵巣癌、子宮癌、膀胱癌、前立腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、内分泌癌、皮膚癌、黒色腫、血管腫、及び脳又は中枢神経系(CNS)癌から成る群から選択される、請求項4に記載の医薬。
- 前記癌が多発性骨髄腫、結腸直腸癌、前立腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌及び卵巣癌又は黒色腫から成る群から選択される、請求項5に記載の医薬。
- 前記癌が多発性骨髄腫である、請求項6に記載の医薬。
- 前記患者がヒトである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬。
- 前記腫瘍性疾患がデキサメタゾンに耐性である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬。
- 前記腫瘍性疾患がサリドマイドに耐性である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬。
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