JP5952392B2 - 医薬用高分子及び同医薬用高分子を含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、抗フリーラジカル医薬用高分子に関する。より具体的には、アミノチオール部分を有する抗フリーラジカル医薬用高分子に関する。
(R1NH(CH2)nNH(CH2)mSR2)x (I)
(式中、R1は水素原子、炭素数1〜7のアルキル基、炭素数2〜7のアルケニル基、炭素数2〜7のアルキニル基、炭素数5〜7のアリール基、又は炭素数2〜7のアシル基であり、R2は水素原子又はホスフェート基であり、nは1〜10の整数であり、mは1〜10の整数であり、xは1〜5の整数である。)
(R1NH(CH2)nNH(CH2)mSR2)x (I)
(式中、R1は水素原子、炭素数1〜7のアルキル基、炭素数2〜7のアルケニル基、炭素数2〜7のアルキニル基、炭素数5〜7のアリール基、又は炭素数2〜7のアシル基であり、R2は水素原子又はホスフェート基であり、nは1〜10の整数であり、mは1〜10の整数であり、xは1〜5の整数である。)
(R1NH(CH2)nNH(CH2)mSR2)x (I)
(式中、R1は水素原子、炭素数1〜7のアルキル基、炭素数2〜7のアルケニル基、炭素数2〜7のアルキニル基、炭素数5〜7のアリール基、又は炭素数2〜7のアシル基であり、R2は水素原子又はホスフェート基であり、nは1〜10の整数であり、mは1〜10の整数であり、xは1〜5の整数である。)
米国特許出願第12/970,026号には、薬剤と結合する担体としてグリコペプチド(GP)が示されている。GPの分布は肺、腎臓、肝臓、炎症部分、赤色骨髄、及び腫瘍部位を含むことが知られている。ここでは、PET(陽電子放射断層撮影法)スキャンを使用し、VX−2腫瘍細胞を注入されたニュージーランドウサギにおける、二種類の異なる造影剤68Ga−GP(左)及び18F−FTG(右)の局在化を検出した。
本発明の医薬用高分子の調製は下記反応スキーム1に示される。
・ポリ−L−グルタミン酸溶液を得る。これは、0.585gのポリ−L−グルタミン酸を25mLの水に溶解したものである。このポリ−L−グルタミン酸溶液のpH価を、約7.1に調節する。
・キトサン溶液を得る。これは、0.74gのキトサンを18mLの水に溶解したものである。このキトサン溶液のpH価も、約7.1に調節する。
・0.743gのEDC(N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)を、上記ポリ−L−グルタミン酸溶液と混合する。
・上記ポリ−L−グルタミン酸溶液に、0.57gのアミホスチンを溶解する。
・上記キトサン溶液と上記ポリ−L−グルタミン酸溶液とを混合し、この混合液を24時間撹拌する。
・当該混合液を、2回の透析(使用した膜の分子量は10k)により精製する。
・上記混合物を凍結乾燥し、本実施例における、本発明の医薬用高分子である生成物を得る。この生成物を、以下の段落又は実験において、それぞれGP−アミホスチン(GP−A)及びGP−WR1065と呼ぶ。
本実施例においては、GP−Aを過テクネチウム酸ナトリウム(Na99mTcO4)で標識し、これを、経口投与の0.5時間後、2時間後、及び4時間後にPETで検出することにより、ラットにおけるGP−Aの生体内局在化を監視した。
上記実施例3の結果によって、本発明のGP−Aは、滞留時間がより長く、かつ特異的に局在(蓄積)する、という利点を有することが実証された。本実施例では、アミホスチン上のグリコペプチドを修飾することで、アミホスチン固有のフリーラジカル消去能力に影響があるかを確かめる。アミホスチン及びGP−アミホスチンの還元力を調べるため、ヨウ素滴定実験を行った。ここで、還元力は、フリーラジカル消去能力の指標であると考えられる。
本実施例においては、GP−Aが、過酸化水素(H2O2)及びUVへの曝露からプラスミドDNAを保護する能力を調べた。フリーラジカルはDNA構造を攻撃する傾向があるため、この能力もまた、フリーラジカル消去能力の指標となる。アミホスチン、GP−アミホスチン、及びGPを、それぞれ様々な濃度となるよう脱イオン蒸留水(dd−water)に溶解させた。下記表2に示すように、9つの実験グループを作成した。
Claims (11)
- ポリペプチド及び前記ポリペプチドに共有結合する少なくとも1つのグリコシド部分を有するグリコペプチドと、
少なくとも1つのアミノ基を有するアミノチオール部分とを含む医薬用高分子であって、
前記アミノチオール部分の前記少なくとも1つのアミノ基は、前記グリコペプチドに共有結合し、
前記アミノチオール部分は、下記式(I):
(R1NH(CH2)nNH(CH2)mSR2)x (I)
(式中、R1は水素原子、炭素数1〜7のアルキル基、炭素数2〜7のアルケニル基、炭素数2〜7のアルキニル基、炭素数5〜7のアリール基、又は、炭素数2〜7のアシル基であり、R2は水素原子又はホスフェート基であり、nは1〜10の整数であり、mは1〜10の整数であり、xは1〜5の整数である。)
で表され、
前記ポリペプチドは、少なくとも1つのカルボン酸基を有し、
前記アミノチオール部分の前記少なくとも1つのアミノ基は、前記ポリペプチドの前記少なくとも1つのカルボン酸基に共有結合しており、かつ
前記ポリペプチドは、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、又は、これらの組み合わせを含む医薬用高分子。 - 前記少なくとも1つのグリコシド部分は、前記ポリペプチドの前記少なくとも1つのカルボン酸基に共有結合している
請求項1に記載の医薬用高分子。 - 前記ポリペプチドは、グルタミン酸、アスパラギン酸、又は、これらの組み合わせを含む少なくとも1つのサブユニットを有する
請求項1に記載の医薬用高分子。 - 前記医薬用高分子の分子量は、6,300〜12,000ダルトンである
請求項1に記載の医薬用高分子。 - 前記少なくとも1つのグリコシド部分は、少なくとも1つのアミノ基を有する
請求項1に記載の医薬用高分子。 - 前記少なくとも1つのグリコシド部分の前記少なくとも1つのアミノ基は、前記ポリペプチドの前記少なくとも1つのカルボン酸基に共有結合する
請求項5に記載の医薬用高分子。 - 前記少なくとも1つのグリコシド部分は、キトサン、コラーゲン、コンドロイチン、ヒアルロン酸塩、ヘパリン、又は、これらの組み合わせを含む
請求項1に記載の医薬用高分子。 - 前記アミノチオール部分は、2−[(アミノプロピル)アミノ]エタンチオール(WR−1065)、3−(3−メチルアミノプロピルアミノ)プロパンチオール二塩酸塩(WR−151326)、S−3−(3−メチルアミノプロピルアミノ)プロピルホスホロチオ酸(WR151327)、S−1−(アミノエチル)ホスホロチオ酸(WR638)、S−[2−(3−メチルアミノプロピル)アミノエチル]ホスホロチオ酸(WR3689)、S−2−(4−アミノブチルアミノ)エチルホスホロチオ酸(WR2822)、3−[(2−メルカプトエチル)アミノ]プロピオンアミド p−トルエンスルホネート(WR−2529)、S−1−(2−ヒドロキシ−3−アミノ)プロピルホスホロチオ酸(WR77913)、2−[3−(メチルアミノ)プロピルアミノ]エタンチオール(WR−255591)、S−2−(5−アミノペンチルアミノ)エチルホスホロチオ酸(WR2823)、1−[3−(3−アミノプロピル)チアゾリジン−2−Y1]−D−グルコ−1,2,3,4,5ペンタン−ペントール二塩酸塩(WR−255709)、[2−[(アミノプロピルアミノ]エタンチオール]N,N’−ジチオジ−2,1−(エタンジイル)ビス−1,3−プロパンジアミン(WR−33278)、S−2−(3−アミノプロピルアミノ)エチルホスホロチオ酸(WR2721(アミホスチン))、その塩、水和物、活性代謝物、及び、プロドラッグ、並びに、これらの組み合わせからなる群より選択される
請求項1に記載の医薬用高分子。 - 前記アミノチオール部分は、アミホスチンである
請求項1に記載の医薬用高分子。 - 請求項1に記載の医薬用高分子と、
医薬的に許容される担体と
を含む医薬組成物。 - 前記医薬的に許容される担体は、グルコース、サッカロース、ラクトース、フルクトース、デンプン、デキストリン、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、チロース、ケイ酸、セルロース、セルロース誘導体、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又は、これらの組み合わせである
請求項10に記載の医薬組成物。
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