JP5942923B2 - シリルアミン化合物を用いたシリル化方法 - Google Patents

Description

本発明は、アミノ基、水酸基等の活性水素を有する基をシリル化する方法に関するものである。活性水素を有する基がシリル化された化合物は、医薬品類や農薬類の合成中間体等として有用である。

シリル化による活性水素を有する基の保護は、有機合成において確立された手法であり、活性水素を有する基がシリル化された化合物は医薬品類や農薬類の合成中間体として有用である。

上記活性水素を有する基の保護に用いられるシリル基の中でも、嵩高いシリル基であるｔ−ブチルジメチルシリル基やトリイソプロピルシリル基は、導入後の化合物が各種反応条件下で安定であり、更にフッ素アニオンで容易に脱保護できることから、活性水素を有する基の保護基として有用である。

ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基のような嵩高いシリル基を導入する際に用いられるシリル化剤としては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７９，９９．（非特許文献１）、特開２００９−１４９８号公報（特許文献１）、特開２００９−１３７８５８号公報（特許文献２）記載のようなｔ−ブチルジメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン等の分子内にケイ素−塩素結合を有する化合物、いわゆるクロロシラン化合物が一般的に用いられる。

しかしながら、上記クロロシラン化合物を用いたシリル化方法にはいくつかの欠点がある。まず、この反応は脱塩酸反応であり、反応がある段階で平衡に達するため、塩化水素を除去しないと反応が完結しない。そのため塩化水素を除去するためにトリエチルアミン等の塩基性化合物をクロロシラン化合物に対して等モル以上添加する必要があり、コストが高くなってしまう。更に、この方法ではシリル化後にトリエチルアミン塩酸塩等の塩が大量に生じるため、撹拌を維持するために大量の溶媒を必要とする。また、生じた塩を取り除く工程が必要であり、この塩が廃棄物として排出されることも問題となる。更に生じた塩を取り除いても時間の経過と共に塩が析出したり、蒸留時に昇華し、塩が混入したりする問題点も有している。

特開２００９−１４９８号公報 特開２００９−１３７８５８号公報

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９７９，９９．

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、アミン塩酸塩等が生成せず、効率的に活性水素を有する基をシリル化することができる方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、特定のシリルアミン化合物が、アミン塩酸塩等の望ましくない副生物を生成せず、効率的に活性水素を有する基をシリル化することが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。

従って、本発明は、下記に示すシリル化方法を提供する。
［１］下記一般式（１）

（式中、ｉ）Ｒ¹が炭素数４〜２０の置換又は非置換の３級の炭化水素基であり、この場合、Ｒ²、Ｒ³は炭素数１〜２０の置換若しくは非置換の１価炭化水素基であり、又はｉｉ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³のいずれもが炭素数３〜２０の置換若しくは非置換の２級の炭化水素基であり、いずれの場合もＲ⁴、Ｒ⁵は、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかである。）
で示されるシリルアミン化合物を用いて、活性水素を有する基をシリル化することを特徴とするシリル化方法。
［２］活性水素を有する基を持つ化合物が、１級アルコール化合物、２級アルコール化合物、３級アルコール化合物、フェノール化合物、多価アルコール化合物、１級アミン化合物、２級アミン化合物、多価アミン化合物、水酸基とアミノ基を有する化合物、カルボン酸化合物、チオール化合物から選ばれるものである［１］記載のシリル化方法。
［３］前記活性水素を有する基が、アミノ基及び／又は水酸基である［１］又は［２］記載のシリル化方法。
［４］ルイス酸を含む酸化合物を触媒として用いる［１］〜［３］のいずれかに記載のシリル化方法。
［５］Ｒ¹がｔ−ブチル基、Ｒ²、Ｒ³がメチル基であるか、又はＲ¹、Ｒ²、Ｒ³がいずれもイソプロピル基である［１］〜［４］のいずれかに記載のシリル化方法。

本発明により提供されるシリルアミン化合物を用いたシリル化方法は、望ましくない副生物を生成せず、効率的に活性水素を有する基をシリル化することが可能であるため、活性水素基を有する化合物のシリル化方法として有用である。

本発明のシリルアミン化合物を用いるシリル化方法は、下記一般式（１）

（式中、ｉ）Ｒ¹が炭素数４〜２０の置換又は非置換の３級の炭化水素基であり、この場合、Ｒ²、Ｒ³は炭素数１〜２０の置換若しくは非置換の１価炭化水素基であり、又はｉｉ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³のいずれもが炭素数３〜２０の置換若しくは非置換の２級の炭化水素基であり、いずれの場合もＲ⁴、Ｒ⁵は水素原子、メチル基、エチル基のいずれかである。）
で示されるシリルアミン化合物を用いて活性水素を有する基をシリル化するものである。

上記一般式（１）において、ｉ）Ｒ¹が炭素数４〜２０の置換又は非置換の３級の炭化水素基の場合、Ｒ²、Ｒ³は炭素数１〜２０の置換若しくは非置換の１価炭化水素基であり、Ｒ¹としてはｔ−ブチル基、テキシル基、メチルシクロヘキシル基等の３級アルキル基が例示され、特にｔ−ブチル基が好ましい。また、炭化水素基の水素原子の一部又は全部が置換されていてもよく、該置換基としては、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、（イソ）プロポキシ基等のアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；シアノ基；アミノ基；フェニル基、トリル基等の炭素数６〜１８のアリール基；ベンジル基、フェネチル基等の炭素数７〜１８のアラルキル基、炭素数２〜１０のアシル基、更に各アルキル基、各アルコキシ基が炭素数１〜５のトリアルキルシリル基、炭素数１〜５のトリアルコキシシリル基、炭素数１〜５のジアルキルモノアルコキシシリル基もしくはモノアルキルジアルコキシシリル基が挙げられ、更にエステル基（−ＣＯＯ−）、エーテル基（−Ｏ−）、スルフィド基（−Ｓ−）等が介在していてもよく、これらを組み合わせて用いることもできる。

また、ｉｉ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³のいずれもが炭素数３〜２０の置換若しくは非置換の２級炭化水素基の場合、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³としてはイソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の２級アルキル基、フェニル基、トリル基等のアリール基が例示される。このうち、２級アルキル基、特にイソプロピル基が好ましい。また、炭化水素基の水素原子の一部又は全部が置換されていてもよく、該置換基としては、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、（イソ）プロポキシ基等のアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子からなる基、シアノ基、アミノ基、フェニル基、トリル基等の炭素数６〜１８のアリール基、ベンジル基、フェネチル基等の炭素数７〜１８のアラルキル基、炭素数２〜１８のアシル基、アルキルシリル基、アルコキシシリル基が挙げられ、更にエステル基、エーテル基、スルフィド基等が介在していてもよく、これらを組み合わせて用いることもできる。

上記一般式（１）で示されるシリルアミン化合物としては、具体的にはｔ−ブチルジメチルシリルアミン、テキシルジメチルシリルアミン、トリイソプロピルシリルアミン、トリｓｅｃ−ブチルシリルアミン、トリシクロヘキシルシリルアミン、ｔ−ブチルジメチルシリルメチルアミン、テキシルジメチルシリルメチルアミン、トリイソプロピルシリルメチルアミン、トリｓｅｃ−ブチルシリルメチルアミン、トリシクロヘキシルシリルメチルアミン、ｔ−ブチルジメチルシリルエチルアミン、テキシルジメチルシリルエチルアミン、トリイソプロピルシリルエチルアミン、トリｓｅｃ−ブチルシリルエチルアミン、トリシクロヘキシルシリルエチルアミン、ｔ−ブチルジメチルシリルジメチルアミン、テキシルジメチルシリルジメチルアミン、トリイソプロピルシリルジメチルアミン、トリｓｅｃ−ブチルシリルジメチルアミン、トリシクロヘキシルシリルジメチルアミン、ｔ−ブチルジメチルシリルジエチルアミン、テキシルジメチルシリルジエチルアミン、トリイソプロピルシリルジエチルアミン、トリｓｅｃ−ブチルシリルジエチルアミン、トリシクロヘキシルシリルジエチルアミン等が例示され、特にｔ−ブチルジメチルシリルアミン、トリイソプロピルシリルアミン、ｔ−ブチルジメチルシリルメチルアミン、トリイソプロピルシリルメチルアミン、ｔ−ブチルジメチルシリルエチルアミン、トリイソプロピルシリルエチルアミン、ｔ−ブチルジメチルシリルジメチルアミン、トリイソプロピルシリルジメチルアミン、ｔ−ブチルジメチルシリルジエチルアミン、トリイソプロピルシリルジエチルアミンが好ましい。

上記シリル化方法において、シリル化される活性水素基を有する基としては、水酸基、アミノ基、メルカプト基、カルボキシル基等が例示され、生成物の有用性の点から水酸基、アミノ基がより好ましい。

ここで、活性水素基を有する化合物としては、アルコール、フェノール性の水酸基、１級アミノ基、２級アミノ基、メルカプト基、カルボキシル基を有する化合物であれば特に限定されない。また、置換基としてメトキシ基、エトキシ基、（イソ）プロポキシ基等のアルコキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；シアノ基；アミノ基；フェニル基、トリル基等の炭素数６〜１８のアリール基；ベンジル基、フェネチル基等の炭素数７〜１８のアラルキル基、炭素数２〜１０のアシル基、更に各アルキル基、各アルコキシ基が炭素数１〜５のトリアルキルシリル基、炭素数１〜５のトリアルコキシシリル基、炭素数１〜５のジアルキルモノアルコキシシリル基もしくはモノアルキルジアルコキシシリル基が挙げられ、更にエステル基（−ＣＯＯ−）、エーテル基（−Ｏ−）、スルフィド基（−Ｓ−）等が介在していてもよく、これらを組み合わせて用いることもできる。

上記活性水素基を有する化合物としては、具体的にはメタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−オクタノール、２−エチルヘキサノール、１−デカノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、アリルアルコール、３−ブテン−１−オール、５−ヘキセン−１−オール、３−ヘキセン−１−オール、１０−ウンデセン−１−オール、２−クロロエタノール、２−ブロモエタノール、３−クロロプロパノール、２−ジエチルアミノエタノール等の１級アルコール化合物、２−プロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−ヘキサノール、２−オクタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール等の２級アルコール化合物、ｔ−ブチルアルコール、ｔ−アミルアルコール、１−メチルシクロヘキサノール等の３級アルコール化合物、フェノール、クレゾール等のフェノール化合物、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，４−ブタンジオール等の多価アルコール化合物、プロピルアミン、イソプロピルアミン、アリルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、オクチルアミン、２−エチルヘキシルアミン、ベンジルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、アニリン、トルイジン、キシリジン等の１級アミン化合物、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジアリルアミン、ジブチルアミン、ジヘキシルアミン、ジオクチルアミン、ジ（２−エチルヘキシル）アミン、エチレンイミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、イミダゾール、Ｎ−メチルアニリン、ジフェニルアミン等の２級アミン化合物、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、キシリレンジアミン等の多価アミン化合物、エタノールアミン、ジエタノールアミン等の水酸基とアミノ基を有する化合物、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、ヘキサン酸、ステアリン酸、シュウ酸、マロン酸、安息香酸、フタル酸、テレフタル酸、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、マレイン酸モノエステル、フマル酸、フマル酸モノエステル、イタコン酸、クロトン酸等のカルボン酸化合物、メタンチオール、エタンチオール、プロパンチオール、チオフェノール等のチオール化合物等が例示される。

特に、水酸基及び／又はアミノ基を有する化合物、具体的にはメタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−オクタノール、２−エチルヘキサノール、１−デカノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、アリルアルコール、３−ブテン−１−オール、５−ヘキセン−１−オール、３−ヘキセン−１−オール、１０−ウンデセン−１−オール、２−クロロエタノール、２−ブロモエタノール、３−クロロプロパノール、２−ジエチルアミノエタノール等の１級アルコール化合物、２−プロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−ヘキサノール、２−オクタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール等の２級アルコール化合物、ｔ−ブチルアルコール、ｔ−アミルアルコール、１−メチルシクロヘキサノール等の３級アルコール化合物、フェノール、クレゾール等のフェノール化合物、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，４−ブタンジオール等の多価アルコール化合物、プロピルアミン、イソプロピルアミン、アリルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、オクチルアミン、２−エチルヘキシルアミン、ベンジルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、アニリン、トルイジン、キシリジン等の１級アミン化合物、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジアリルアミン、ジブチルアミン、ジヘキシルアミン、ジオクチルアミン、ジ（２−エチルヘキシル）アミン、エチレンイミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、イミダゾール、Ｎ−メチルアニリン、ジフェニルアミン等の２級アミン化合物、エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、キシリレンジアミン等の多価アミン化合物、エタノールアミン、ジエタノールアミン等の水酸基とアミノ基を有する化合物が好ましい。

活性水素基を有する化合物と、一般式（１）で示されるシリルアミン化合物の配合比は特に限定されないが、反応性、生産性の点から、活性水素基を有する化合物の活性水素基１モルに対し、一般式（１）で示されるシリルアミン化合物０．５〜２モル、特に０．８〜１．２モルの範囲が好ましい。

上記反応の反応温度は特に限定されないが、０〜２５０℃、特に２０〜１８０℃が好ましく、反応時間も特に限定されないが、１〜４０時間、特に１〜２０時間が好ましい。

なお、上記反応は無溶媒でも進行するが、溶媒を用いることもできる。用いられる溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等の塩素化炭化水素系溶媒等が例示される。これらの溶媒は１種を単独で使用してもよく、あるいは２種以上を混合して使用してもよい。

また、本反応において、反応速度を向上させる目的で触媒を用いることもできる。用いられる触媒としては硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸化合物、塩酸、硝酸、及び上記酸の塩、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化亜鉛等のルイス酸化合物が例示される。

使用量は特に限定されないが、反応性、生産性の点から、活性水素基を有する化合物の活性水素基１モルに対し０．０００１〜０．１モル、特に０．００１〜０．０５モルの範囲が好ましい。

以下、実施例及び比較例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。

［実施例１］２−オクタノールのトリイソプロピルシリルアミンによるシリル化
撹拌機、還流器、滴下ロート及び温度計を備えたフラスコに、２−オクタノール６５．１（０．５モル）、トリフルオロメタンスルホン酸０．７５ｇ（０．００５モル）を仕込み、１３０℃に加熱した。内温が安定した後、トリイソプロピルシリルアミン９１．０ｇ（０．５３モル）を１時間かけて滴下し、更にその温度で２時間撹拌した。この時点での、ガスクロマトグラフィー分析による、目的物である２−トリイソプロピルシロキシオクタンと、原料である２−オクタノールの質量比は９９：１であった。反応液を蒸留し、２−トリイソプロピルシロキシオクタンを沸点１２５℃／０．４ｋＰａの留分として１３１．５ｇ得た（収率９２％）。得られた留分は無色透明であった。

［比較例１］２−オクタノールのトリイソプロピルクロロシランによるシリル化
撹拌機、還流器、滴下ロート及び温度計を備えたフラスコに、２−オクタノール６５．１（０．５モル）、トリエチルアミン５５．７ｇ（０．５５モル）、トリフルオロメタンスルホン酸０．７５ｇ（０．００５モル）を仕込み、７０℃に加熱した。内温が安定した後、トリイソプロピルクロロシラン１０１．２ｇ（０．５２モル）を１時間かけて滴下した。滴下途中で生成した塩酸塩により撹拌が困難となったため、トルエン１５０ｇを追加した。滴下後その温度で２時間撹拌した。この時点での、ガスクロマトグラフィー分析による、目的物である２−トリイソプロピルシロキシオクタンと、原料である２−オクタノールの質量比は９９：１であった。得られた反応液中の塩酸塩をろ過により除去した後蒸留した。２−トリイソプロピルシロキシオクタンを沸点１２５℃／０．４ｋＰａの留分として１２６．３ｇ得た（収率８８％）。得られた留分には昇華した塩酸塩が混入し、白濁していた。

［実施例２］オクチルアミンのｔ−ブチルジメチルシリルアミンによるシリル化
撹拌機、還流器、滴下ロート及び温度計を備えたフラスコに、オクチルアミン１２．９ｇ（０．１モル）、メタンスルホン酸０．１ｇ（０．００１モル）を仕込み、１３０℃に加熱した。内温が安定した後、ｔ−ブチルジメチルシリルアミン１３．１ｇ（０．１モル）のトルエン１３．１ｇ溶液を１時間かけて滴下し、更にその温度で３時間撹拌した。この時点での、ガスクロマトグラフィー分析による、目的物であるｔ−ブチルジメチルシリルオクチルアミンと、原料であるオクチルアミンの質量比は９９：１であった。

［実施例３］オクチルアミンのトリイソプロピルシリルアミンによるシリル化
撹拌機、還流器、滴下ロート及び温度計を備えたフラスコに、オクチルアミン１２．９ｇ（０．１モル）、メタンスルホン酸０．１ｇ（０．００１モル）を仕込み、１３０℃に加熱した。内温が安定した後、トリイソプロピルシリルアミン１７．３ｇ（０．１モル）を１時間かけて滴下し、更にその温度で８時間撹拌した。この時点での、ガスクロマトグラフィー分析による、目的物であるトリイソプロピルシリルオクチルアミンと、原料であるオクチルアミンの質量比は９６：４であった。

［実施例４］アニリンのトリイソプロピルシリルアミンによるシリル化
撹拌機、還流器、滴下ロート及び温度計を備えたフラスコに、アニリン９．３ｇ（０．１モル）、トリフルオロメタンスルホン酸０．１５ｇ（０．００１モル）を仕込み、１３０℃に加熱した。内温が安定した後、トリイソプロピルシリルアミン１７．３ｇ（０．１モル）を１時間かけて滴下し、更にその温度で５時間撹拌した。この時点での、ガスクロマトグラフィー分析による、目的物であるトリイソプロピルシリルアニリンと、原料であるアニリンの質量比は９７：３であった。

Claims (5)

1. 下記一般式（１）
   

   

   （式中、ｉ）Ｒ¹が炭素数４〜２０の置換又は非置換の３級の炭化水素基であり、この場合、Ｒ²、Ｒ³は炭素数１〜２０の置換若しくは非置換の１価炭化水素基であり、又はｉｉ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³のいずれもが炭素数３〜２０の置換若しくは非置換の２級の炭化水素基であり、いずれの場合もＲ⁴、Ｒ⁵は、水素原子、メチル基、エチル基のいずれかである。）
   で示されるシリルアミン化合物を用いて、活性水素を有する基をシリル化することを特徴とするシリル化方法。
2. 活性水素を有する基を持つ化合物が、１級アルコール化合物、２級アルコール化合物、３級アルコール化合物、フェノール化合物、多価アルコール化合物、１級アミン化合物、２級アミン化合物、多価アミン化合物、水酸基とアミノ基を有する化合物、カルボン酸化合物、チオール化合物から選ばれるものである請求項１記載のシリル化方法。
3. 前記活性水素を有する基が、アミノ基及び／又は水酸基である請求項１又は２記載のシリル化方法。
4. ルイス酸を含む酸化合物を触媒として用いる請求項１〜３のいずれか１項記載のシリル化方法。
5. Ｒ¹がｔ−ブチル基、Ｒ²、Ｒ³がメチル基であるか、又はＲ¹、Ｒ²、Ｒ³がいずれもイソプロピル基である請求項１〜４のいずれか１項記載のシリル化方法。